Добірка наукової літератури з теми "Foie – Maladies rares"

Certaines anomalies de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (β-OAG) apparaissent jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de plusieurs maladies communes (diabète, obésité, maladies cardiaques). Des déficits génétiques touchant la β-OAG sont également à l’origine d’un ensemble de maladies rares de phénotypes très variables, allant de défaillances cardio-hépatiques fatales chez le nourrisson à des myopathies chez l’adulte. Ces différentes pathologies sont révélatrices du rôle clé de la β-OAG dans plusieurs organes à forts besoins en ATP (cœur, muscle, foie, rein). Des données récentes suggèrent que la β-OAG participerait également à d’autres fonctions complexes (modifications de la chromatine, contrôle de l’activité de cellules souches, devenir de cellules cancéreuses).

Objective: Since 1999, international reports of hepatotoxicity associated with the antidepressant nefazodone (Serzone) have increased. In June 2001, a manufacturer's safety advisory notified Canadian physicians of “very rare reports of severe liver injury temporally associated with the use of nefazodone HC1.” We undertook this study to determine the prevalence of adverse drug reactions to nefazodone reported in a Canadian database. Method: We requested the Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Programme (CADRMP) database for nefazodone and analyzed it for suspected hepatic complications reported and entered from the time of marketing to June 30, 2001. Results: We found 32 cases of liver injury associated with nefazodone, with 26 (81.3%) classified as “severe.” Patients ranged in age from 30 to 69 years and took 100 to 600 mg of nefazodone daily. Most (68.8%) of the patients were women. Eleven patients were prescribed only nefazodone, and 20 took it concomitantly with other drugs. Of affected patients, 88% developed liver injury within 6 months of starting nefazodone. At the time of reporting, 17 patients recovered without sequelae, 12 patients had not yet recovered, and the outcomes for 3 were unknown. There were 3 cases of hepatic failure, 1 of hepatocellular degeneration, 1 of hepatic necrosis, and 1 of fulminant hepatitis. Conclusion: In common with similar databases, the CADRMP database includes only a small proportion of suspected drug reactions. In view of 32 reported cases of hepatotoxicity associated with nefazodone in Canada, 81.3% of which were severe, caution should be exercised if nefazodone is prescribed with other drugs, especially those metabolized by CYP4503A4. Nefazodone should not be prescribed to patients with preexisting liver disease. Baseline and regular liver function tests should be obtained in all patients on nefazodone therapy in the first 6 months, and the drug should be discontinued if abnormalities are found. Patients should be advised of symptoms of hepatotoxicity, and to report them immediately to their physician. Objectif: Depuis 1999, les rapports internationaux sur l'hépatotoxicité associée à l'antidépresseur néfazodone (Serzone) se sont multipliés. En juin 2001, l'avis de sécurité d'un fabricant avertissait les médecins canadiens de « très rares cas de lésion grave au foie associée dans le temps à l'utilisation de néfazodone HC1 ». Nous avons entrepris cette étude pour déterminer la prévalence des réactions indésirables à la néfazodone déclarées dans la base de données canadienne. Méthode: Nous avons interrogé la base de données du Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM) à propos de la néfazodone, et avons analysé les données sur les complications hépatiques soupçonnées qui ont été déclarées et entrées depuis le moment de la mise en marché jusqu'au 30 juin 2001. Résultats: Nous avons trouvé 32 cas de lésions au foie associées à la néfazodone, dont 26 (81,3 %) étaient classés graves. l'âge des patients variait de 30 à 69 ans et ceux-ci prenaient entre 100 et 600 mg de néfazodone par jour. La plupart des patients (68,8 %) étaient des femmes. Onze patients n'avaient que de la néfazodone prescrite et 20 d'entre eux prenaient aussi d'autres médicaments. Parmi les patients affectés, 88 % ont développé une lésion au foie dans les 6 mois après avoir commencé à prendre de la néfazodone. Au moment de leur déclaration, 17 patients étaient rétablis sans séquelles, 12 patients n'étaient pas encore rétablis et les résultats n'étaient pas connus pour les 3 autres. Il y avait 3 cas d'insuffisance hépatique, 1 cas de dégénérescence hépatocellulaire, 1 cas de nécrose hépatique et 1 cas d'hépatite fulminante. Conclusion: Comme d'autres bases de données semblables, la base de données du PCSEIM n'inclut qu'une faible proportion des réactions aux médicaments soupçonnées. En fonction des 32 cas déclarés d'hépatotoxicité associée à la néfazodone au Canada, dont 81,3 % étaient des cas graves, il faut faire preuve de prudence en prescrivant la néfazodone avec d'autres médicaments, surtout ceux qui sont métabolisés par CYP4503A4. La néfazodone ne devrait pas être prescrite aux patients ayant des maladies du foie pré-existantes. Il faut obtenir des tests de base et de la fonction hépatique de tous les patients traités à la néfazodone dans les 6 premiers mois, et le médicament devrait être cessé si des anomalies sont découvertes. Les patients devraient être avertis des symptômes d'hépatotoxicité et de les déclarer immédiatement à leur médecin.

La lutte contre la propagation des maladies infectieuses et les conséquences de celles-ci de manière préventive est particulièrement importante en santé des espèces aquacoles, du fait des difficultés d’éradication des maladies une fois qu’elles sont introduites, notamment en milieu marin. Par conséquent, la modélisation en tant qu’outil prédictif est particulièrement justifiée. Une revue bibliographique a été menée dans le cadre du projet européen DIPNET en vue de dresser l’inventaire des modèles utilisés dans le domaine de la santé des espèces aquacoles. L’appréciation quantitative des risques commence à se développer pour certaines maladies des salmonidés d’Europe du nord, visant à garantir les transferts, aider les programmes, surveiller et prévenir l’apparition de maladies émergentes. Les modèles dynamiques de maladies commencent à être utilisés pour la gestion du risque, pour les salmonidés et pour les coquillages (USA) mais sont, suivant leur complexité, coûteux en données et en temps d’élaboration. Les modèles dynamiques sont indispensables cependant, quand on veut tester prédictivement l’effet de telle ou telle mesure, dans un système complexe de causalité. Les études épidémiologiques rigoureuses sont rares en santé des espèces aquacoles, malgré leurs intérêts démontrés dans le domaine de la santé. Les modèles décrivant le phénomène d’un point de vue spatial, les conséquences écologiques et économiques sont également rares en santé des espèces aquacoles. Ceci est paradoxal compte tenu des fortes interactions entre l’hôte et son environnement dans le milieu aquatique, et compte tenu de l’intérêt pour le gestionnaire de risque. Ces approches nécessitent cependant un travail impliquant des compétences multidisciplinaires, qu’il n’est pas forcément facile de réunir pour les productions aquacoles.

La mucoviscidose, encore appelée fibrose kystique du pancréas (cystic fibrosis) ou "maladie des mucus visqueux", est une maladie génétique transmise selon le mode autosomique récessif. C'est une maladie grave ubiquitaire, très fréquente chez les caucasiens. Dans cette population blanche, les auteurs s'accordent sur une fréquence de 1 sur 2 500 nouveau-nés, correspondant à une fréquence de porteurs hétérozygotes de 1/25. Dans les autres races, la fréquence serait 20 à 40 fois moindre. Si dans les pays développés la prévalence est assez bien établie grâce à des études sans cesse renouvelées, en Afrique, particulièrement la zone subsaharienne, les données sont plutôt rares. Au Sénégal, seuls quelques cas isolés ont été rapportés dont un cas en 1983 par Fall et ses coll. Il s'agit ici d'une étude rétrospective et descriptive d'un cas clinique d'une adolescente atteinte de mucoviscidose colligé et suivi en Pédiatrie à l'Hôpital Principal de Dakar au courant de septembre-octobre 2013. Dans le cadre d'une collaboration, notre patiente a également été suivie en pneumologie pédiatrique à l'hôpital d'Enfants Albert Royer de Dakar. Le diagnostic de Mucoviscidose a été posé devant les arguments cliniques et confirmé sur la base du test de la sueur et des tests génétiques par recherche de mutation du gène CFTR. La Mucoviscidose est une pathologie très rarement diagnostiquée dans les populations noires des pays en développement. Il faut tout de même savoir y penser devant toute pathologie respiratoire trainante associée le plus souvent à une dénutrition.

Au cours des trente dernières années, des progrès majeurs ont été réalisés dans la prise en charge des enfants souffrant d’une maladie rénale chronique (MRC). Cependant, les données épidémiologiques existantes proviennent essentiellement des registres de traitement de suppléance de l’insuffisance rénale terminale. L’incidence et la prévalence aux stades plus précoces de MRC restent donc mal connues, mais de rares études en population suggèrent que la prévalence de la MRC, tous stades confondus, pourrait concerner jusqu’à 1 % de la population pédiatrique. Les désordres congénitaux, incluant les hypodysplasies rénales et uropathies malformatives (CAKUT) et les néphropathies héréditaires, sont responsables de la moitié aux deux tiers des cas de MRC de l’enfant dans les pays industrialisés, alors que les néphropathies acquises prédominent dans les pays en développement. La progression de la MRC est plus lente chez les enfants avec une maladie congénitale que chez ceux ayant une néphropathie glomérulaire, et d’autres facteurs de risque de progression ont également été identifiés. Alors que la survie des enfants présentant une MRC s’est continuellement améliorée au cours du temps, la mortalité reste 20 à 30 fois supérieure à celle de la population générale pédiatrique.

L’aviculture est une activité socio-économique très répandue et importante au Sénégal car c’est un secteur qui pourvoie des emplois. L’étude s’est déroulée auprès de 150 aviculteurs à travers une enquête formelle dans la commune de Bambey, région de Diourbel au Sénégal. Les enquêtes ont porté sur les caractéristiques socio-économiques des éleveurs, la conduite technique et économique des élevages mais aussi sur l’analyse des contraintes. Elle est constituée de 70,7% d’hommes et 29,3% de femmes dont 75% sont mariés ,19% sont célibataires et 6% sont veufs avec une moyenne d’âge de 38,6±13,5 ans. L’activité est exercée notamment par des fonctionnaires (22,7%), des étudiants (17 ,3%), des commerçants, des ménagères et des ouvriers à 14,7% pour chaque groupe. Ceux dont l’aviculture est leur activité principale ne représentent que 8%. La motivation des aviculteurs est plus qu’économique (53,3%) et passionnelle (25,3%). L’appropriation de la volaille revient à 88% des enquêtés, à 6,7% aux membres de la famille et à 4% aux enfants. Les élevages sont de type mono spécifique (52%) et plurispécifique (48%). Les espèces élevées sont les poulets (locaux et exotiques), les pigeons, les canards, les dindes, les oies, les pintades et les cailles. La quasi-totalité des éleveurs (73,3%) alimentent leurs volailles au moins une fois par jour alors que 26,7% laissent leurs animaux en divagation. La reproduction est mieux contrôlée chez les espèces de races exotiques. La vaccination est pratiquée par 64,6% des enquêtés. Les pathologies dominantes sont la maladie de Newcastle (47,6%), le parasitisme (18,4%), la variole (13,4%) et le coryza (10,3%), Les principales contraintes sont les maladies, la cherté des aliments, la chaleur, le manque de formation. Cependant, le développement de l’aviculture nécessite la mise en place d’un programme de conseil. La subvention et l’implication de tous les acteurs du système est nécessaire pour son développement.

Introduction: Le syndrome de l'anse borgne désigne classiquement les complications des montages chirurgicaux en cul-de-sac de l'intestin grêle (stase entérale, prolifération microbienne, anémie mégaloblastique par malabsorption de la vitamine B12). Le but de ce travail est d'attirer l'attention sur d'autres étiologies, plus rares. Patients et méthode: Ces 20 dernières années, nous avons opéré 9 malades: 5 après anastomose latéro-latérale iléo-iléale et 4 après iléo-transversostomie termino-latérale (2) ou latéro-latérale (2). Leur résection de l'intestin grêle avait été motivée dans 8 cas par l'infarcissement d'une anse grêle sur une bride post-opératoire (appendicectomie 7 fois, opération gynécologique 1 fois) et dans 1 cas par une tumeur. Les manifestations cliniques du syndrome de l'anse borgne ont été: douleurs abdominales en crampes, vomissements, amaigrissement important, diarrhées, asthénie, anémie, altération de l'état général. Le diagnostic a été très tardif, posé en moyenne 18 ans après la résection intestinale. Résultats: Tous les patients ont été traités par antibiothérapie au long cours, résection de leur anastomose latéro-latérale ou termino-latérale et rétablissement termino-terminale de la continuité digestive. Conclusion: Une anastomose iléo-iléale ou iléo-transverse latéro- ou termino-latérale peut créer un cul-de-sac responsable d'une stase fécale avec pullulation bactérienne. Outre une antibiothérapie, le traitement doit rétablir une continuité intestinale termino-terminale.

La tuberculose (TB) est une maladie bactérienne chronique chez les humains et les animaux. Elle se caractérise par le développement progressif de lésions granulomateuses spécifiques dans les organes affectés. La tuberculose humaine est endémique dans l’est du Soudan. Cependant, les connaissances sur l’épidémiologie de la tuberculose chez les ruminants sont rares. Dans le cadre d’une étude de six mois menée de juin à novembre 2014, 2 304 carcasses de bovins, d’ovins, de caprins et de chameaux abattus dans les abattoirs de Gaash Est et Ouest de Kassala ont été inspectées afin d’enquêter sur la prévalence de la tuberculose. Seulement 0,1 % (n = 2) des carcasses présentait des lésions suspectes de tuberculose. Ces lésions n’ont été retrouvées que dans les carcasses de moutons, dans le foie, les poumons et la cavité péritonéale. Les échantillons prélevés sur les lésions ont été analysés pour détecter la présence de mycobactéries. Celles-ci ont été retrouvées dans l’une des deux carcasses. Cet isolat a été soumis à un test par sonde linéaire (GenoType Mycobacterium CM) et à un séquençage de l’ADNr 16S et du gène ITS, ainsi qu’à un séquençage du génome entier (WGS). Cependant, aucune de ces méthodes n’a permis d’identifier cette souche comme une espèce de Mycobacterium valide. Néanmoins, la séquence 16S a attribué cet isolat à des mycobactéries à croissance lente. Ni Mycobacterium bovis, ni M. caprae ni M. tuberculosis n’ont été retrouvés dans les lésions granulomateuses collectées. En conclusion, la prévalence globale des lésions évocatrices de tuberculose chez les ruminants à Kassala était très faible. Des études approfondies combinant l’utilisation de tests cutanés à la tuberculine et des enquêtes menées dans les abattoirs devraient être conduites pour la surveillance de la tuberculose chez les ruminants au Soudan.

Avant-Propos : Anomalies génétiques Les anomalies génétiques sont observées depuis toujours par les éleveurs et ont été décrites depuis longtemps par les chercheurs. Toutefois, elles ont toujours eu une situation à part dans la sélection des espèces d’élevage. Si la sélection s’est structurée, organisée, raffinée, elle n’a le plus souvent concerné que des caractères économiquement importants mais dits « quantitatifs », c’est-à-dire des caractères au déterminisme génétique complexe soumis à la fois à des effets du milieu et un nombre important de gènes. Parfois, des gènes à effet majeur ont également été pris en compte (gène culard, gène « sans cornes », coloration, absence de plumes…). Mais les anomalies ont toujours été considérées comme un problème inévitable, éventuellement à cacher. Elles ont été peu prises en compte en sélection, elles ne font pas l’objet de déclarations dans le cadre du contrôle de performances usuel et, au contraire, jusqu’à récemment, faisaient plutôt l’objet d’éliminations, volontairement ou non, sans déclaration. Considérées comme rares, elles ont été intégrées dans les incompressibles pertes d’élevage. La situation se complique en général lorsqu’un reproducteur largement diffusé s’avère porteur d’une anomalie. L’anomalie change alors de statut : d’inconvénient inéluctable mais peu important, elle apparaît comme un problème majeur pour les éleveurs, source de contentieux, porteur d’une mauvaise image. Son éradication rapide devient prioritaire, et l’élimination des reproducteurs porteurs est généralement préconisée. Au cours des années 1990 et 2000, quelques cas dans l’espèce bovine, finalement peu nombreux, ont marqué les esprits par l’impact qu’ils ont eu dans les populations concernées quand les meilleurs taureaux du moment se sont révélés porteurs. De plus, aucun réseau « du déclarant au généticien » n’étant mis en place, il a fallu du temps entre la déclaration des premiers cas et la disponibilité d’un test moléculaire permettant une éradication réellement efficace. Les anomalies génétiques sont inéluctables. Elles résultent de mutations de l’ADN qui sont un phénomène normal source de la diversité génétique. Souvent neutres, parfois fonctionnelles, les mutations peuvent dans des cas rares être responsables d’anomalies. Les populations d’élevage étant des populations génétiquement petites (malgré des effectifs physiques parfois très élevés), elles présentent des conditions favorables pour la diffusion et l’expression de ces anomalies, du fait de la dérive génétique et de la consanguinité. Contrairement à ce qui est parfois supposé, la sélection ne crée pas les anomalies, mais elle peut favoriser leur diffusion (l’augmentation de leur fréquence allélique et l’apparition de cas), de façon analogue aux antibiotiques qui ne créent pas de résistance, mais sélectionnent les populations bactériennes résistantes. On pense également à tort que les populations génétiquement petites présentent plus d’anomalies. Il est plus exact de dire qu’à effectif d’animaux identique, les populations génétiquement petites présentent un nombre d’anomalies différentes plus faible, mais un nombre de cas par anomalie plus élevé. Alors que la sélection est un modèle de rationalité, les anomalies sont longtemps restées hors de ce cadre. Une des raisons était sans doute le manque d’outils pour les éliminer. Une mise en place progressive depuis quinze ans et une accélération certaine des techniques de dépistage depuis le début des années 2010 a permis de définir un nouveau cadre pour intégrer les anomalies dans le processus de sélection. Tout d’abord, il est essentiel de disposer d’un système d’observation des anomalies. Les cas étant souvent rares et dispersés, il est essentiel que ce système soit largement implanté sur le terrain et que les informations soient centralisées, de façon à détecter les émergences le plus tôt possible, à partir de cas considérés éventuellement à tort comme sporadiques. Différents observatoires dédiés, souvent distincts du contrôle de performances classique, ont été mis en place à travers le monde et dans différentes espèces d’élevage ou de compagnie. Nous présentons dans ce dossier l’Observatoire National des Anomalies Bovines – ONAB ; https://www.onab.fr/ – (Grohs et al 2016) et la situation chez le porc (Riquet et al 2016). Ces dispositifs ont réellement montré toute leur efficacité lorsque les outils moléculaires les plus récents, de génotypage et séquençage, ont été disponibles, permettant de caractériser rapidement une anomalie à partir de quelques cas (Duchesne et al 2016). Ces outils génomiques peuvent même être utilisés pour orienter la recherche des anomalies avant leur observation (Fritz et al 2016). Enfin, il convient d’insister sur le fait que l’analyse de cas mais aussi de leurs ancêtres n’est possible que si d’excellentes collections d’échantillons sont stockées, comme c’est le cas pour l’ONAB ou pour le Centre de Ressources Biologiques pour les animaux domestiques (CRB-Anim ; https://www.crb-anim.fr/). La situation est bien sûr très variable selon les espèces. L’impact d’une anomalie, et donc la prise de conscience des sélectionneurs, est plus élevé dans les espèces conduites en race pure et quand l’individu a une forte valeur. L’espèce bovine est caractérisée par un double réseau de phénotypage associé au conseil en élevage et au travers des vétérinaires, par une conduite en race pure quasi-exclusive, par une sélection puissante, devenue génomique. Elle connaît une évolution récente favorisant la détection des anomalies. La situation est également très avancée chez le chien, une espèce bénéficiant d’une bonne supervision vétérinaire et organisée en de nombreuses races pures d’effectifs génétiques très petits et souvent sujettes à des anomalies spécifiques. Aujourd’hui, la situation a beaucoup évolué, de sorte qu’un nombre croissant d’anomalies est mis en évidence, dans toutes les races, quel que soit le mode de reproduction prédominant (monte naturelle ou insémination artificielle). En revanche, leur prise en compte reste encore partielle, et rarement à la hauteur (c’est-à-dire parfois trop, parfois trop peu) de leur importance réelle. Nous proposons dans Boichard et al (2016) différentes approches pour inclure les anomalies de façon objective dans la sélection. Pour le chercheur, les anomalies sont des objets d’étude hors du commun. L’anomalie, en provoquant une perturbation sévère en dehors de la gamme physiologique normale, permet parfois de comprendre un mécanisme habituellement peu variable et donc peu étudiable autrement. On comprend ainsi mieux le rôle des gènes au travers de leurs effets lorsqu’ils sont mutés. Les mécanismes mis en jeu touchent souvent des voies fondamentales du vivant et, à ce titre, sont souvent transposables entre espèces. Les connaissances sont bien sûr bien plus avancées chez l’Homme ou les espèces modèles comme la souris et nous bénéficions de ces informations pour caractériser rapidement les mutations découvertes dans les espèces d’élevage. Mais parfois, une anomalie observée dans une espèce d’élevage peut aussi contribuer à résoudre des questions chez l’Homme, par exemple pour des maladies très rares alors que la structure des populations d’élevage avec de grandes familles permet l’étude de cas familiaux. Il arrive alors que l’espèce d’élevage, de même que le chien, prenne le rôle d’espèce modèle de pathologies humaines.

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A>G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente
Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A>G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

ABCB11/BSEP (Bile Salt Export Pump) est exprimé à la membrane canaliculaire des hépatocytes. Sa fonction de transport d’acides biliaires dans la bile est essentielle à la sécrétion biliaire. Près de 400 variations du gène ABCB11 ont été identifiées et sont associées à des maladies hépatobiliaires rares, la plus sévère étant la cholestase intrahépatique progressive familiale de type 2 (PFIC2). L’efficacité des traitements médicaux est limitée. Par conséquent, une transplantation hépatique est indiquée avant l’âge adulte pour près de deux tiers des patients. Dans ce contexte, l’identification de thérapies alternatives est un enjeu capital.Cette thèse s’intéresse à la recherche de stratégies thérapeutiques personnalisées permettant de corriger les conséquences pathologiques de certaines variations d’ABCB11 identifiées chez des patients. Dans le cadre d’une stratégie de traitement par des molécules potentiatrices, nous avons étudié les variations A257V, G562D et T463I d’ABCB11 par modélisation moléculaire 3D. L’étude de l’expression et de la fonction de ces variants dans différents modèles cellulaires a confirmé que ces variations étaient responsables d’un défaut de fonction du transporteur Abcb11. L’ivacaftor (VX 770, Kalydeco®), approuvé cliniquement pour le traitement de la mucoviscidose, corrigeait le défaut d’activité de ces trois variants.Des effets similaires ont été observés avec les molécules GLPG1837, SBC040 et SBC219, connues comme potentiateurs de CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Dans une optique de thérapie combinatoire, nous avons également mis en évidence la capacité de ces potentiateurs à corriger le défaut de fonction des variants R1090C et R1090W, produits potentiels de la translecture du variant non-sens R1090X. Nous avons également évalué les molécules correctrices elexacaftor (VX-445) et tezacaftor (VX-661). Ces correcteurs, en monothérapie ou en combinaison, permettaient de restaurer l’adressage du variant R1128C, s’accompagnant d’une augmentation significative du transport de taurocholate. De façon intéressante, l’addition de molécules potentiatrices réduisait ces effets.L’ensemble de ces travaux constitue une preuve de concept que les défauts de certains variants d’ABCB11 peuvent être corrigés par ces molécules potentiatrices à haut potentiel thérapeutique. Ce type de traitements pourrait être envisagé pour les patients atteints de déficit en ABCB11 et permettrait ainsi d’augmenter la pharmacopée disponible pour traiter ce genre de pathologies et ainsi repousser voir palier à la transplantation hépatique pour les cas les plus sévères
ABCB11/BSEP (Bile Salt Export Pump) is expressed at the canalicular membrane of hepatocytes. It ensures bile acids secretion into bile which is essential for biliary secretion. Nearly 400 variations of the ABCB11 gene have been identified and are associated with rare hepatobiliary diseases, the most severe being progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 (PFIC2). The effectiveness of medical treatments is limited. Consequently, liver transplantation is required before adulthood for almost 2/3 of PFIC2 patients. In this context, the identification of alternative therapies is a major challenge.This thesis focuses on personalized therapeutic strategies to correct the pathological consequences of some ABCB11 variations identified in patients. The A257V, G562D and T463I variations of ABCB11 were studied by 3D molecular modelling. These variations were responsible for a defect in Abcb11 transport function. Ivacaftor (VX-770, Kalydeco®), a clinically approved cystic fibrosis treatment, corrects the activity defect of the three variants.Similar effects were observed with GLPG1837, SBC040 and SBC219, known as potentiators of CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).From a combinatory therapy perspective, we also demonstrated the ability of these potentiators to correct the transport defect of the R1090C and R1090W variants, potential readthrough products of the R1090X nonsense variant. We also evaluated the ability of Elexacaftor (VX-445) and Tezacaftor (VX 661) correctors of CFTR. These correctors, alone or in combination, restored trafficking of the R1128C missense variant, leading to a significant increase in the transport function. Interestingly, the addition of potentiators abolishes this effect.Altogether, this thesis constitutes a proof of concept that molecules with high therapeutic potential can correct the molecular defects of ABCB11 variants. These treatments could increase the pharmacopoeia available for patients with ABCB11 deficiency and thus delay or even suppress the need for liver transplantation

L’histiocytose langerhansienne est une maladie rare causée par la prolifération et l’infiltration d’un ou plusieurs organes, par des cellules dendritiques de type Langerhans. Elle s’exprime par des manifestations cliniques extrêmement polymorphes et peut toucher l’os, la peau, l’hypophyse, les poumons, le système nerveux central, et plus rarement le foie et le système digestif. Elle a été initialement décrite chez les enfants. L’histiocytose langerhansienne de l’adulte présente une entité particulière tant par ses manifestations cliniques que par sa prise en charge. Le cas présenté est celui d’un patient âgé de 53ans, en bon état de santé apparent et non fumeur, qui s’est présenté à la consultation pour des lésions nécrotiques et douloureuses des muqueuses gingivales mandibulaires et maxillaires, associées à des mobilités dentaires sévères. L’examen exobuccal ne révélait aucune asymétrie faciale ni adénopathies. L’examen endobuccal confirmait la présence de lésions nécrotiques gingivales et une parodontite sévère au niveau mandibulaire antérieur et maxillaire postérieur. Le secteur maxillaire antérieur présentait un parodonte sain. L’examen radiologique panoramique et Cone Beam CT , révélaient des lyses osseuses moyennes à terminales s’étendant de la 44 à la 38 et au niveau des molaires maxillaires droites et gauches. Les dents antérieures ne présentaient quant à elles pas de lyse. Par ailleurs des images lacunaires à l’emporte pièce siégeaient au niveau du secteur mandibulaire édenté. Ces manifestations évoquaient un lymphome ou une manifestation orale d’une infection virale type VIH. L’examen biologique révélait une légère hyperleucocytose et une augmentation de la vitesse de sédimentation à la première heure. L’examen anatomopathologique des lésions muqueuses, a rapporté la présence d’éléments histiocytaires se regroupant en nodules, concluant en une histiocytose langerhasienne de l’adulte. Le bilan d’extension ne révélait aucune atteinte associée, concluant en une histiocytose localisée. L’étude moléculaire a montré la présence d’une mutation V600E du gène BRAF (Facchetti et al, European journal of pathology, 471(4); 2017). Ce dernier est situé sur le chromosome 7, et il est impliqué dans l’envoi des signaux qui déterminent la croissance cellulaire. L’évolution et le pronostic de cette maladie sont étroitement liés à l’âge et aux organes atteints. Les régressions spontanées ont été rapportées, et peuvent être induites par un curetage ou par une simple biopsie. (Goncalves et al, Biomedical research notes,9(19); 2016) Pour notre cas, les extractions des dents mobiles avec curetage des lésions ont permis une cicatrisation complète. La thérapeutique médicamenteuse peut comprendre une corticothérapie locale ou systémique, des bisphosphonates, voire même une radiothérapie. Par ailleurs la confirmation de la mutation BRAF permet d’oser un traitement spécifique par inhibition de l’enzyme produite par ce gène. (Martıénez et al, Revisita Odontologica Mexicana, 16(2 ); 2012)