Дисертації: "Facteurs d'activation des macrophages"

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Gomes, Machado Marina. "The role of acetate in macrophage`s response against Streptococcus pneumoniae." Thesis, Université de Lille (2022-....), 2022. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2022/2022ULILS001.pdf.

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Анотація:

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont des métabolites produits principalement par le microbiote intestinal. Ils jouent un rôle important dans la régulation des réponses immunitaires et inflammatoires. L'acétate, le principal AGCC, est décrit pour disséminer dans l’organisme et réguler la fonction d’organes distaux tels que les poumons. Des travaux récents indiquent une fonction dans le contrôle des agents pathogènes, notamment d’origine bactérienne. Notre groupe a précédemment démontré que l'acétate augmente l’élimination de Streptococcus pneumoniae dans le cadre d'une infection secondaire post-virale. Cette protection est médiée par les macrophages alvéolaires, la première ligne de défense pulmonaire. Ainsi, notre objectif était d'évaluer l'effet de l'acétate sur l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires et d’identifier les mécanismes impliqués dans cette réponse. Nous montrons ici que la supplémentation en acétate dans l'eau de boisson module la sécrétion de protéines de défense par les cellules pulmonaires murines et conduit à une réduction de la charge de S. pneumoniae. Nous montrons par analyse transcriptomique (RNAseq) que l’acétate induit une signature spécifique de défense de l’hôte au sein des macrophages alvéolaires conditionnés en présence de S. pneumoniae. Cet effet s’accompagne par l’augmentation de l’activité bactéricide des macrophages mediée pour l'oxyde nitrique (NO). L’augmentation de NO induit par acétate dépendait de l'augmentation des niveaux d'IL-1β. De manière surprenante, la production d'IL-1β déclenchée par l'acétate est indépendante de son récepteur de surface (Free-Fatty Acid Receptor 2) et des enzymes responsables de son métabolisme (Acetyl-CoA Synthetases 1/2). En contrepartie, l'acétate a modulé le profil glycolytique des macrophages induisant l’activation de HIF-1α, qui aboutit à la transcription de l’IL-1β. De plus, l'augmentation de la sécrétion de l’IL-1β déclenchée par l'acétate reposait sur l'activation de l'inflammasome NLRP3. En conclusion, nous avons identifié un nouveau mécanisme conduisant à l’élimination des bactéries par les macrophages alvéolaires traité avec l’acétate. L'acétate augmente la production et la sécrétion d'IL-1β selon un mécanisme dépendant de l'axe glycolyse/HIF-1α et de NLRP3, respectivement. Par conséquent, des niveaux plus élevés d'IL-1β conduit à une augmentation de la production de NO et une meilleure activité bactéricide des macrophages
Short chain fatty acids (SCFAs) are metabolites produced mainly by the gut microbiota with a known role in immune regulation. Acetate, the major SCFA, is described to disseminate to distal organs such as the lungs. Moreover, the literature supports that acetate modulates inflammation and improves bacterial clearance. Our group has previously demonstrated that acetate improves Streptococcus pneumoniae clearance in the context of a secondary post-viral infection. This protection is mediated by alveolar macrophages, the first line of pulmonary immune defense. Thus, our aim was to evaluate the effect of acetate on the killing ability of alveolar macrophages and to delineate the mechanisms involved in this response. Here we show that acetate supplementation in drinking water modulated the secretion of host defense proteins by murine pulmonary cells and led to reduced S. pneumoniae loads in the lungs. To understand the mechanisms of bacterial clearance, alveolar macrophages were used. Transcriptomic analysis (RNAseq) revealed that acetate induced a specific signature of host defense in S. pneumoniae conditioned macrophages. This associates with the improved killing ability of acetate treated macrophages mediated by nitric oxide (NO) production. Increased NO concentration triggered by acetate was dependent on augmentation of IL-1β levels. Surprisingly, IL-1β production led by acetate was neither dependent on its cell surface receptor (Free-Fatty Acid Receptor 2), nor on the enzymes responsible for its metabolism (Acetyl-CoA Synthetase 1 and 2). Alternatively, acetate enhanced the glycolytic profile of macrophages resulting in greater HIF-1α activity which culminated in higher transcription of IL-1β. Moreover, the increased secretion of IL-1β triggered by acetate relied on NLRP3 inflammasome activation. In conclusion, we unravel a new mechanism of bacterial killing by acetate-activated macrophages. We show that acetate increased IL-1β production and secretion in a mechanism dependent on the axis glycolysis/HIF-1α and NLRP3, respectively. Consequently, higher levels of IL-1β resulted in augmented NO production and improved killing ability of alveolar macrophages

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Besse, Arnaud. "Etude de la production de M-CSF par les cellules stromales médullaires et les lymphocytes T." Limoges, 2000. http://www.theses.fr/2000LIMO105E.

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Pillet, Pascal. "Syndrome d'activation macrophagique dans les maladies rhumatismales de l'enfant : intérêt de la ciclosporine." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR23015.

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Fath, Isabelle. "Etude du mode d'activation des protéines RAS par les facteurs d'échange." Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA11T045.

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Lagente, Vincent. "Etude des effets des antagonistes du facteur d'activation des plaquettes (PAF) dans les réactions allergiques immédiates et retardées du système bronchopulmonaire." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P603.

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Queraux, François-Yves. "Syndrome d'activation macrophagique avec hemophagocytose : à propos de trois observations." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M024.

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Defossez, Pierre-Antoine. "Mécanismes d'activation transcriptionnelle par ERM, un nouveau membre de la famille ETS." Lille 1, 1996. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1996/50376-1996-326.pdf.

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Анотація:

La famille ets est un ensemble de gènes codant des facteurs de transcription, dont on trouve des représentants chez tous les eucaryotes métazoaires. Ses membres jouent des rôles fondamentaux dans la multiplication et la différenciation cellulaire. Certains d'entre eux sont des proto-oncogènes dont l'altération peut conduire au cancer. Nous avons cloné un nouveau membre de la famille ets, erm. Avec pea3 et er81, deux gènes fort proches identifiés auparavant, il appartient au groupe pea3 au sein des gènes ets. Nous avons étudié les mécanismes par lesquels erm assure sa fonction de régulateur transcriptionnel. Son domaine ets de 85 acides aminés suffit à assurer la liaison spécifique à l'ADN. Cette activité est inhibée de façon intramoléculaire par deux régions d'erm. Nous avons identifié deux domaines transactivateurs au sein d'erm. Ad1, situé côté n-terminal, est riche en résidus acides. Des tests d'interférence transcriptionnelle montrent qu'il est fonctionnellement apparenté aux domaines de transactivation acides comme celui de la protéine virale vp16. Le deuxième domaine transactivateur, ad2, est situé dans la queue c-terminale et se superpose à une région inhibitrice de la liaison à l'ADN. Ad2 n'appartient pas à la classe des activateurs acides, et exerce un effet coopératif avec ad1. Nous montrons que le transactivateur acide ad1 contient une hélice alpha d'une quinzaine d'acides aminés nécessaire à sa fonction. Il apparaît qu'une partie des domaines de transactivation acides contiennent une hélice alpha potentielle. Nous proposons que l'hétérogénéité fonctionnelle des transactivateurs acides reflète leur hétérogénéité structurale. Enfin, l'activité de ad1 et ad2 est soumise à une inhibition intramoléculaire ; nous suggérons qu'erm peut présenter une conformation fermée dans laquelle il est inactif, et une conformation ouverte ou les domaines fonctionnels sont accessibles. La transition entre ces états pourrait être modulée par modification post-traductionnelle ou interaction avec un cofacteur

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Ben, Hamida-Rebaï Meriam. "Etude du mécanisme d'activation de la petite protéine G ArF1." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077042.

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Анотація:

Arf 1 appartient à la grande famille des petites protéines G. Ces protéines sont impliquées dans un grand nombre de processus cellulaires fondamentaux tels que la transduction du signal, le réarrangement du cytosquelette et la formation des vésicules de transport. Elles ont la caractéristique d'alterner dans la cellule entre une forme inactive liée au GDP et une forme active liée au GTP. L'activation de Arf 1 nécessite l'éjection du GDP au profit de la fixation du GTP. Elle est catalysée par les facteurs d'échanges (GEFs) alors que l'inactivation est régulée par les protéines GAP. Notre étude porte sur l'utilisation de simulations de dynamique moléculaire pour comprendre le mécanisme d'activation de Arf1 et plus précisément le rôle du facteur d'échange dans le mécanisme d'éjection du nucléotide. Pour cela, des simulations de dynamique moléculaire sous contraintes RMSD puis sous contraintes de distance du complexe Arfl-GDP-GEF ont été établies. Ainsi, nous avons mis en évidence que certains résidus et changements conformationnels du facteur d'échange étaient impliqués dans le mécanisme d'activation. Un autre volet de cette thèse a consisté à étudier le rôle du magnésium dans le mécanisme d'activation de Arfl. Les résultats que nous avons obtenus montrent que cet ion bivalent stabilise les phosphates du GDP dans leur site de fixation, De plus, il empêcherait par déstabilisation électrostatique le rapprochement de certains résidus du facteur d'échange impliqués dans l'éjection du nucléotide. Ce cation semblerait donc devoir s'éloigner du nucléotide pour permettre au facteur d'échange déjouer son rôle catalytique
Arf1 is a member of the small-G-protein superfamily. Small G proteins are involved in various cellular functions such as signal transduction, cytoskeletal rearrangement and formation of transport vesicles. Small G proteins cycle in the cell between an inactive GDP-bound form and an active GTP-bound form. Activation of Arf1 occurs by GDP/GTP exchange. The activation reaction is catalyzed by exchange factors (GEFs) whereas inactivation is regulated by proteins of the GAP family. In our work, we used molecular dynamics simulations to better understand the mechanism of activation of Arf1 and the role of exchange factors in GDP ejection. We developed restrained molecular dynamics approaches to study GDP extraction from the Arf 1-GDP-GEF complex as well as the related conformational transition. We identified key residues and conformational changes involved during in the activation process. These methods also permitted a better understanding of the role of the magnesium ion in the mecanism of Arf1 activation. Our results showed that Mg ion stabilizes the GDP phosphates in the Arf1 binding site. In addition, it seemed to prevent the approach of critical residues in the exchange factor necessary for nucleotide ejection because of electrostatic destabilisation. It would seem to be necessary that this cation dissociate in order to permit the exchange factor to play its catalytic role in nucleotide ejection

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Lhuillier, Alice. "Identification de programmes d'activation macrophagique et microgliale dans les formes progressives de la sclérose en plaques." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01056829.

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Анотація:

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neuro-inflammatoire chronique, première cause de handicap chez le jeune adulte. Actuellement, aucun traitement ne freine l'aggravation des symptômes liée aux formes progressives. Bien que connue, l'implication des macrophages et de la microglie dans la démyélinisation et l'atteinte axonale doit être plus finement caractérisée. Ce d'autant plus que la plasticité fonctionnelle de ces cellules suggère une réponse spécifique selon la pathologie, la localisation des lésions et le stade évolutif de la maladie. Ce travail de thèse a consisté en une caractérisation moléculaire des programmes d'activation macrophagique/ microgliale dans deux types d'altérations tissulaires du système nerveux central des patients SEP : les zones partiellement démyélinisées bordant les plaques de la moelle épinière et les lésions corticales. Cette étude a été réalisée sur des tissus post-mortem de patients atteints de formes progressives, formes dans lesquelles les lésions médullaires et corticales sont nombreuses et impliquées dans le handicap progressif et irréversible. Nous avons identifié des spécificités moléculaires caractérisant l'activation macrophagique/microgliale au cours de la SEP en comparant, par une approche in silico, les profils caractérisés à ceux observés dans des pathologies neuro-dégénératives à composantes inflammatoires, la maladie d'Alzheimer et de Parkinson notamment. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'activation chronique des macrophages/cellules microgliales contribue à l'extension à bas bruit des lésions médullaires et corticales pendant la phase progressive de la SEP et proposent de nouvelles cibles thérapeutiques

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Jouan, Alain. "Le complexe NADPH-oxydase producteur d'ions superoxyde des neutrophiles : étude immunochimique des facteurs cytosoliques d'activation." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1995. http://www.theses.fr/1995GRE10154.

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Анотація:

Le complexe nadph-oxydase producteur d'ions superoxyde des neutrophiles est compose de sous-unites cytosoliques et membranaires qui s'assemblent au cours du processus d'activation de l'enzyme. La proteine g monomerique rac stimule considerablement l'activation. Nous avons produit des anticorps monoclonaux, polyclonaux et anti-peptides contre les constituants cytosoliques de ce complexe (facteurs cytosoliques), et contre le systeme des proteine g monomeriques associees au complexe. Les anticorps nous ont permis de mettre au point une technique elisa hypersensible de detection et de dosage des deux facteurs cytosoliques p47 et p67, applicable au suivi de ces facteurs au cours de leur purification. Un anticorps monoclonal anti-p67 nous a permis d'immunoprecipiter a partir du cytosol un complexe contenant p47 et p67, fonctionnel dans l'activation de l'oxydase. Nous avons montre que la proteine g monomerique rac n'est pas associee a ce complexe dans le cytosol ce qui suggere qu'elle joue un role au niveau membranaire. Nous avons enfin suivi l'apparition des differents constituants du complexe nadph-oxydase au cours de la differenciation de cellules hl60 de promyelocytes immatures en neutrophiles et correle cette apparition moleculaire a celle de l'activite oxydase. Les constituants qui apparaissent le plus tardivement sont les facteurs cytosoliques p47 et p67. Leur expression maximale est necessaire pour l'activite oxydase optimale

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Breton, Yann. "Identification de facteurs de régulation du VIH-1 chez les macrophages humains." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27342.

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Анотація:

Lors d'une exposition au VIH-1, bien qu'une seule petite proportion des macrophages soit infectée, il est proposé que ces cellules jouent un rôle important dans l'infection et la propagation du VIH-1. Pour approfondir nos connaissances dans ce domaine, des analyses transcriptomiques et protéomiques ont été effectuées afin de comparer les MDMs (Macrophages Dérivés de Monocytes) infectés aux non infectés. Ces analyses ont mené à la sélection de 50 gènes dont l'expression est modulée chez les cellules infectées pour effectuer un criblage par siRNA pour leurs rôles fonctionnels dans le cycle viral. Huit cibles ont été identifiées comme des régulateurs de l'infection chez les MDMs, mais seulement le gène MDM2 agissait comme un facteur de susceptibilité. Ce gène a donc été l'objet d'études plus approfondies. L'inhibition de l'expression de MDM2 induit une diminution de moitié de l'expression virale. Nos résultats indiquent que la résistance accrue au VIH-1 associée à l’interférence de MDM2 est maintenue même si le niveau d'ARNm est rétabli, suggérant que cette protéine serait impliquée indirectement dans l'infection par le VIH-1. L'identification des cofacteurs viraux régulés par MDM2 mènera à une compréhension des évènements signalétiques contrôlant la réplication du VIH-1 dans les macrophages.
Upon exposure to HIV-1, only a small proportion of macrophages are infected whereas most remain uninfected. It is proposed that these cells play an important role in the establishment and propagation of HIV-1 infection. To further our knowledge in this field, transcriptomic and proteomic comparative analyses of uninfected and HIV-1-infected MDMs (Monocyte-derived macrophages) were performed. These analyses led to the selection of 50 genes that were tested for their functional roles in HIV-1 replication by siRNA screen. Eight genes were identified as regulators of HIV-1 infection in MDMs, but only MDM2 acted as a susceptibility factor. The knockdown of MDM2 decreased HIV-1 expression by two folds. Our results indicate that the resistance to HIV-1 upon MDM2 silencing is maintained in MDMs even if MDM2 mRNA level is restored, thus suggesting that this protein might be indirectly involved in HIV-1 infection. Identification of viral cofactors regulated by MDM2 will bring a new understanding of signaling events controlling HIV-1 replication in macrophages.

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Flajollet, Sébastien. "Etude du mécanisme d'activation de la transcription en réponse aux rétinoïdes." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S041.

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Анотація:

Le récepteur à l'acide rétinoïque (RAR) est un facteur de transcription qui module l'expression de gènes impliqués dans différents processus biologiques tels que l'homéostasie cellulaire, le développement embryonnaire, la croissance et la reproduction. RAR interagit, en réponse aux rétinoïdes avec une pléthore de protéines corégulatrices qui participent pleinement au mécanisme complexe et très contrôlé de la transcription. Leur implication dans le remodelage de la chromatine, dansla formation du complexe d'initiation de la transcription ainsi que dans l'activation des différents protagonistes, montre l'importance de la contribution des coactivateurs. Au cours de mon doctorat, je me suis intéressé au recrutement de trois principaux complexes coactivateurs : le complexe p160, le complexe médiateur et le complexe SWI/SNF. Leur implication dans le mécanisme de la transcription induite par les rétinoïdes, bien que connue, était faiblement caractérisée. Mes travaux dans les cellules P19 de carcinome embryonnaire de souris et utilisant la technique d'interférence par ARN ont permis de définir le rôle distinct de SRC1 et med1/DRIP205 dans la réponse aux rétinoïdes. D'autre part ces travaux ont abouti à un modèle de recrutement des coactivateurs et de formation du complexe d'initiation de la transcription au niveau du promoteur du gène suppresseur de tumeur RAR2. Enfin, l'intégration du complexe SWI/SNF dans mon étude a permis de déterminer par des techniques de biologie moléculaire l'interaction physique et fonctionnelle avec le récepteur RAR. Ce travail apporte un éclairage dans la compréhension du mécanisme subtile d'activation de la transcription régulée par les récepteurs aux rétinoïdes
The Retinoic Acid Receptor (RAR) is a ligand activated transcription factor which modulates the expression of retinoic acid-target genes. These genes are implied in fundamental biological processes such as cellular homeostasis, embryogenesis, growth and reproduction. RAR recruits a plethora of coregulators with multiple functions in response to retinoids. These multiprotein complexes are key structural components in the complex and controlled transcription mechanism. Many of them participate in remodeling of chromatin, while otehrs are implied transcription complex formation. This underlines the importance of these coactivators in transcriptional activation. Yet their contribution to RAR-mediated transactivation remains poorly studied. This PhD thesis focused on the recruitment of three coactivator complexes : P160, mediator and SWI/SNF complex. These proteins are implied in distinct steps of the RAR-mediated process. I investigated this question by assessing the respective role of these coactivators by using molecular and cellular biology approaches in the P19 embryonal carcinoma cell line, an appropriate developmental system to study the role of RARs. Results of knock-down of SRC1 and med1 by RNA interference have demonstrated distinct roles of these coactivator complexes in retinoid-induced biological responses. This allowed us to propose a model summarizing complex formation during transcription initiation at the RARBeta2 promoter, a prototypical retinoic acid-regulated gene. Finally the study of the interaction between the ATP-dependent chromatin remodeling SWI-SNF complex and RAR identified us an additional step in the regulation of transcription by retinoids. Characterization of the role of each coactivators provide important information to better understand this complex regulation of RA-induced transcription

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Dion, Valérie. "Mécanismes d'activation de la transcription : interactions de l'activateur Gal4-VP16 avec le complexe TFIIA-TBP-TFIIB." Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 2002.

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De, Paoli Fédérica. "Rôle des facteurs de transcription NOR1 et TLE1 dans les macrophages alternatifs humains." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S006/document.

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Анотація:

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire à évolution lente et silencieuse dont les principaux facteurs de risque sont les dyslipidémies, l’obésité, le diabète et le tabagisme. Les macrophages jouent un rôle crucial dans le développement et la progression de cette maladie. Ils sont issus de la différentiation des monocytes et ils ne constituent pas une population homogène. On peut reconnaître au moins deux sous-populations: les macrophages pro-inflammatoire M1 et les macrophages alternatifs ou M2 qui montrent des propriétés anti-inflammatoires. Les fonctions des macrophages sont régulées par des facteurs de transcription. Mon laboratoire d’accueil a réalisé une analyse transcriptomique sur les facteurs de transcription régulés dans les macrophages alternatifs et parmi les plus induits dans les M2 il y a NOR1 (Neuron-derived Orphan Receptor 1) et TLE1 (Transducin Like Enhancer of Split 1). Pour cette raison nous les avons choisis pour en étudier le rôle dans les macrophages alternatifs humains. Etude de l’expression et rôle de NOR1 dans les macrophages alternatifsNOR1 fait partie de la famille NR4A3 ensemble à deux autres membres, Nurr1 et Nur77 : les trois sont exprimés dans les macrophages au sein de la lésion d’athérosclérose humaine. Cependant l’expression et le rôle de NOR1 dans les macrophages alternatifs n’a pas encore été étudié. En utilisant le model en vitro des macrophages primaires alternatifs humains polarisée en présence de l’IL-4, nous avons démontré que l’expression de NOR1 est induite dans les macrophages M2 chez l’homme, tandis que cette régulation n’est pas vérifiée chez la souris. D’ailleurs l’expression de NOR1 est plus importante dans les zones de la lésion atherosclerotique humaine enrichies par les macrophages CD68+MR+ . En utilisant l’approche de diminution de l’expression de NOR1 par un siRNA spécifique, nous démontrons que l’expression de certaines marqueurs de la polarisation alternative tels que Mannose Receptor (MR), Interleukin-1 receptor antagonist (IL1Ra), CD200 receptor (CD200R), coagulation factor XIII A1 polypeptide (F13A1), interleukin 10 (IL10) and the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARg) sont diminués. De plus, l’expression et l’activité de la matrix metallopeptidase 9 (MMP9) sont induites suite au silencing de NOR1, cette régulation est confirmé par l’approche de surexpression de NOR1 par infection adenovirale. Ces données identifient NOR1 parmi les facteurs de transcription induits dans les macrophages alternatifs humains et permettent de mettre en évidence comme NOR1 soit capable de modifier le phénotype alternatif des macrophages.Etude de l’expression et fonctions potentielles de TLE1 dans les macrophages alternatifsTLE1, appartenant à la grande famille appelée chez la Drosophile avec le nome de Groucho, est connu pour être un répresseur incapable de se fixer directement à l’ADN et que par conséquence agit par interaction avec des autres facteurs de transcription. Aucune donnée n’est disponible quant à l’expression ou aux fonctions de TLE1 dans les macrophages. Nos résultats montrent que TLE1 est parmi les facteurs de transcription les plus exprimés dans les macrophages alternatifs humains. Cette régulation est aussi observée dans les macrophages de souris. Nous avons aussi montré que TLE1 est fortement exprimé dans les zones enrichies en macrophages M2 au sein de la plaque athérosclérotique humaine ainsi que dans les macrophages à phénotype mixte qui infiltrent le tissu adipeux (ATM). Nous avons caractérisé l’expression génique de TLE1 dans les patients obèses avec ou sans diabète et nous montrons que l’expression de TLE1 varie selon le statut métabolique du donneur
Atherosclerosis is an inflammatory disease in which macrophages play a crucial role. Macrophages are derived from the differentiation of circulating monocytes and they are not an homogenous population. We can distinguish at least two types of macrophages: The pro-inflammatory M1 macrophages and the alternative anti-inflammatory macrophages M2. Functions of macrophages are controlled by transcriptional factors. My laboratory has realised a transcriptomic analysis of transcriptional factors differently regulated among RM and M2 macrophages. Among the most regulated transcriptional factors there is NOR1 (Neuron-derived Orphan Receptor 1) and TLE1 (Transducin Like Enhancer of Split 1). According to these data, we have chose these two transcriptional factors in order to determine their role in human alternative macrophages. The neuron-derived orphan receptor 1 (NOR1) is induced upon human alternative macrophage polarization and stimulates the expression of markers of the M2 phenotypeThe neuron-derived orphan receptor 1 (NOR1), together with Nur77 and Nurr1, is a member of the NR4A orphan nuclear receptor family expressed in human atherosclerotic lesion macrophages. However, the expression and the functions of NOR1 in human alternative macrophages have not been studied yet. Using an in vitro model of IL-4 polarized primary human alternative macrophages we demonstrate that NOR1 expression increased in alternative M2 macrophages in humans but not in mice. Moreover NOR1 expression is also most abundant in CD68+MR+ alternative macrophage-enriched areas of human atherosclerotic plaques in vivo. Silencing NOR1 expression in human alternative macrophages decreases the expression of a panel of M2 markers such as the Mannose Receptor (MR), Interleukin-1 receptor antagonist (IL1Ra), CD200 receptor (CD200R), coagulation factor XIII A1 polypeptide (F13A1), interleukin 10 (IL10) and the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARg). Moreover, expression and enzymatic activity of MMP9 are induced by NOR1 silencing in M2 macrophages, a regulation confirmed in NOR1 gain of function experiments. These data identify NOR1 among the transcription factors induced during alternative differentiation of human macrophages and demonstrate that NOR1 modifies the alternative macrophage phenotype. Study of TLE1 expression and potential functions in human alternative macrophagesTLE1 is a member of the Groucho family and it is mainly described as a transciptional co-repressor. Although lacking in DNA binding activity of their own, this protein is recruited to gene promoters through interaction with other factors. No data are available regarding the expression or role of TLE1 in macrophages. Our results show that TLE1 is among the highest expressed transcriptional factors in human alternative macrophages. This regulation is verified also in murine macrophages. Histological analysis showed that TLE1 expression in human carotid atherosclerotic lesions in vivo co-localizes with the macrophage marker CD68 and the alternative maker MR. Q-PCR analysis of macrophage-enriched areas isolated by LCM showed that the mRNA levels of TLE1 are higher in zones of alternative CD68+MR+ macrophages compared to zones enriched in CD68+MR- macrophages. Moreover we have shown that TLE1 expression is higher in adipose tissue macrophages (ATM) compared to resting macrophages isolated from blood of the same patients. Finally we have characterised the mRNA expression of TLE1 in obese patients affected or not by diabetes and we have shown that TLE1 expression is influenced by the metabolic state of the patients

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Morin, Pierre. "Identification des voies d'activation transcriptionnelle induites par l'infection virale : Rôle des facteurs régulateurs d'interféron 3 et 7." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05S015.

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L'infection des cellules eucaryotes par un virus induit l'expression transitoire des gènes interférons (IFN-A, IFN-B et IFN-G) et des gènes stimulés par les interférons (ISG) qui conduisent à la réponse immunitaire antivirale. L'activation transcriptionnelle des gènes IFN-A est sous le contrôle des facteurs régulateurs d'interférons IRF-3 et IRF-7. L'analyse du promoteur du gène IFN-A4 murin fortement exprimé en réponse au virus et du promoteur du gène IFN-A11 faiblement exprimé, nous a permis de déterminer les bases moléculaires de leur expression différentielle. .
Viral infection of eukaryotic cells causes the transient expression of interferon genes (IFN-A, IFN-B and IFN-G) and IFN-stimulated genes (ISG) and leads to the synthesis of a specific set of proteins mainly participating in the stimulation of antiviral immune response. Transcriptional activation of the IFN-A multigenic family members is mediated by interferon regultory factors, especially IRF-3 and IFR-7. .

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Pinelli, Eric. "Mécanisme d'activation de l'hyperactivité oxydative des macrophages par le gamma-hexachlorocyclohexane : rôle du calcium et de la protéine kinase C." Toulouse, INPT, 1993. http://www.theses.fr/1993INPT028A.

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Анотація:

L'hexachlorocyclohexane (lindane) entraîne un influx important de calcium (Ca2+) dans les macrophages péritonéaux de souris. Cet influx de ca2+ est responsable de l'activation des phospholipases C (PLC) et D (PLD) suivie de la production des seconds messagers, inositol 1,4,5-trisphosphate (insP3), diacylglycérol 5DAG) et acide phosphatidique (PA), mis en évidence par des méthodes radio-isotopiques. L'InP3 induit la mobilisation des réserves de Ca2+ et est à l'origine des oscillations de Ca2+ cytosoliques observées par la techniquede vidéo-microscopie de fluorescence digitalisée. Le seuil de Ca2+ nécessaire à l'activation de la PLC et la vitesse d'entrée du Ca2+ dans ces cellules sont dépendants du stade de différenciation des macrophages. [. . . ]

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Morin-Boymond, Carole. "Étude in vitro du mécanisme d'activation des macrophages alvéolaires de rat : effet de la vectorisation d'un dérivé lipophile du muramyldipeptide." Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA114808.

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Meunier, Étienne. "Étude des différents signaux d'activation de l'inflammasome dans les monocytes-macrophages : implication dans la réponse inflammatoire vis-à-vis des nanotubes de carbone et de Leishmania infantum." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1869/.

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La vision de l'immunité en tant qu'entité discriminant les éléments du soi à protéger et du non soi à combattre a évolué ces dernières années avec la découverte des signaux de dangers endogènes et certains de leurs récepteurs associés. Ainsi, toute condition pouvant être délétère pour l'hôte, associée à une émission de signaux de dangers endogènes, est susceptible de produire une réaction immunitaire mobilisant les acteurs capable de promouvoir un retour à l'homéostasie. La réponse inflammatoire est initiée par le système immunitaire inné suite à la reconnaissance de signaux de danger d'origines exogènes et endogènes. Les macrophages, de part l'expression d'un large spectre de récepteurs et leur position stratégique dans les tissus jouent un rôle prépondérant dans la mise en place de cette réponse. L'exposition répétée à des particules environnementales comme l'amiante se traduit par la mise en place d'une réaction inflammatoire stérile et chronique qui s'avère être extrêmement délétère pour l'organisme et dans laquelle les macrophages jouent un rôle à la fois d'initiation et d'entretiens. L'étude de l'impact de nanoparticules manufacturées, les DWCNTs, sur la réponse inflammatoire des macrophages nous a conduits à isoler un complexe cytoplasmique, l'inflammasome Nlrp3. L'activation de l'inflammasome Nlrp3 se traduit par l'activation de la protéase caspase-1 et conduit à la libération spécifique d'IL-1ß et d'IL-18, cytokines hautement inflammatoires. Nous avons ainsi isolé l'efflux de potassium, le processus de phagocytose, la maturation de phagosome et la cathepsine-B comme des signaux de dangers cellulaires responsables de l'activation de l'inflammasome Nlrp3 en réponse à ces nanoparticules. Ce travail est publié dans le journal Nanomedicine. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires d'activation de l'inflammasome par un agent pathogénique, le parasite Leishmania infantum(L. I) responsable de la Leishmaniose viscérale. Nos résultats démontrent que L. I est capable d'induire la sécrétion d'IL-ß selon un processus nécessitant la protéase caspase-1 via l'engagement du récepteur membranaire Lectine de type C, Dectine-1. Nous isolons ainsi la tyrosine kinase Syk, le processus de phagocytose et les ROS comme signaux de dangers capables d'induire l'activation de la caspase-1 et la sécrétion d'IL-1 beta. Ce travail est actuellement soumis pour publication. Au final, l'ensemble des données de ce manuscrit témoignent de la capacité originale de l'inflammasome à reconnaître des signaux de stress cellulaire induits par des éléments d'origine et de propriétés différentes. Cela se traduit par la libération d'IL-1 beta dans les macrophages et le développement d'une réponse inflammatoire
The vision of the immunity as whole discriminating elements of the self to protect and non-self to fight has evolved the last years with the discovery of endogenous danger signals. Thus, any condition that may be deleterious to the host, associated with an endogenous danger signal emission, is likely to produce an immune response able to mobilizing actors to promote homeostasis. The inflammatory response is initiated by the innate immune system following the recognition of exogenous and endogenous danger signals. Macrophages, due to the expression of a broad spectrum of receptors and their strategic position in the tissues play a key role in the development of this response. Repeated exposure to environmental particles such as asbestos results in the establishment of a sterile and chronic inflammatory response known to be extremely harmful to the body. The study of the impact of nanoparticles, the DWCNTs, on the inflammatory response of macrophages led us to isolate a cytoplasmic complex, Nlrp3 inflammasome. Formation of Nlrp3 inflammasome results in the activation of the protease caspase-1 and leads to the specific release of IL-1ß and IL-18, both highly inflammatory cytokines. We have isolated the efflux of potassium, the process of phagocytosis, phagosome maturation and cathepsin B as endogenous dangers signals responsible for the activation of Nlrp3 inflammasome. In the second part of this work, we investigated the molecular mechanisms of activation of the inflammasome by a pathogenic agent, the parasite Leishmania infantum (L. I) responsible of visceral leishmaniasis. Our results showed that L. I is able to promote the secretion of IL-ß in a process requiring C-type lectin receptor Dectine-1 engagement and protease caspase-1 activation. Thus, we isolated the tyrosine kinase Syk, phagocytosis process and ROS as cellular dangers signals involved in the caspase-1 activation and IL-1 beta release. To conclude, all these data show the original and unique capacity of the inflammasome to recognize cellular stress signals induced by features different by their chemical and structural structures. This results in the release of IL-1 beta by monocytes/macrophages and the development of an inflammatory response

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Villeneuve, Jérôme. "Influence de l'immunité et des facteurs angiogéniques sur la croissance des glioblastomes." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27183/27183.pdf.

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Nicolas, Alain. "Etude des caracteristiques electrophysiologiques des phases d'activation transitoire au cours du sommeil humain. Influence de facteurs intrinseques (sexe, age, gemellite) et de facteurs environnementaux (stimulations sonores intermittentes)." Strasbourg 1, 1995. http://www.theses.fr/1995STR13093.

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De nos jours, la recherche dans le domaine du sommeil humain est arrivee a un tel niveau de developpement que les outils classiques d'analyse ne suffisent plus pour aborder les mecanismes fondamentaux du sommeil. L'etude des evenements phasiques permet une approche plus precise des phenomenes physiologiques survenant au cours du sommeil. Parmi ceux-ci, les phases d'activation transitoire (pat) font partie des rares grapho-elements prenant en compte le fonctionnement global de l'organisme. Ce travail consiste a faire le point des connaissances existant dans le domaine des evenements phasiques puis a analyser en detail les caracteristiques electrophysiologiques des pat. L'etude a ete menee chez 38 sujets au cours de 172 nuits (10 adultes, 10 enfants, 10 personnes agees et 5 couples de jumelles homozygotes). Nos resultats montrent que les caracteristiques des pat sont plus a meme de mettre en evidence les differences inter-sexes, les ressemblances inter-jumeaux et les effets du bruit au cours du sommeil que l'evaluation habituelle du sommeil, faite selon les criteres de rechtschaffen et kales. De plus nous avons mis en evidence l'interet des pat sans mouvement qui semblent etre tres sensibles aux effets de l'age comme aux effets du bruit, alors que ce type de pat est generalement neglige. Enfin, on peut dire que les pat constituent un outil de choix pour l'analyse des variations du niveau d'activation de l'organisme pendant le sommeil. En effet, leurs caracteristiques varient en fonction du stade de survenue, de l'age et du contexte de stimulation exogene. En conclusion, les pat pourraient etre considerees comme etant des unites activatrices de base permettant des explorations periscopiques regulieres de l'etat de l'organisme et de celui de son environnement. Leur but serait aussi bien d'assurer la protection du dormeur que de maintenir la continuite du sommeil. De nombreux champs d'exploration sont ouverts a ce type d'etude aussi bien dans le domaine de la physiologie du sommeil que sur le terrain des troubles du sommeil ou de celui de l'influence des produits psychotropes sur la microstructure du sommeil

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Villard, Elise. "Impact de facteurs génétiques et métaboliques sur la fonction et la structure des HDL." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066284.

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A partir de l’observation que des patients déficients pour la CETP ont des taux très élevés de HDL-C, des molécules pharmacologiques inhibitrices de la CETP ont été développées afin de réduire les MCV. Cependant, les évaluations cliniques de phase III concernant deux de ces inhibiteurs CETP (Torcetrapib et Dalcetrapib) n’ont pas démontré l’efficacité de ces traitements sur la réduction de l’incidence des MCV. Pourtant ces molécules augmentent les taux de HDL-C et améliorent de façon significative la capacité des particules HDL à assurer l’efflux cellulaire de cholestérol du macrophage, en favorisant la fonctionnalité des HDL de grande taille ou celle de taille réduite. Ces observations soulignent que la biologie de la capacité d’efflux des particules HDL est un mécanisme complexe et multifactoriel. L’objectif de mon travail a donc été d’identifier l’impact de facteurs génétiques, cliniques et métaboliques sur la structure et la capacité d’efflux des particules HDL. De plus, dans le contexte où l’inhibition de la CETP s’avère être inefficace pour réduire les MCV, il est important de considérer que la CETP semble assurer des fonctions athéroprotectrices, qu’il est nécessaire d’identifier et de préserver. En effet les études d’associations entre les taux circulants de CETP et le risque de MCV conduisent à des conclusions contradictoires indiquant que la CETP exerce des effets pro et anti-athérogènes et que selon le contexte métabolique des individus, les actions de la CETP s’expriment davantage vers un effet global bénéfique ou délétère. L’objectif de mon travail a donc également été d’identifier dans quelles situations l’activité CETP s’avère particulièrement délétère afin de proposer des stratégies thérapeutiques adaptées pour réduire les MCV. Mes travaux de recherche contribuent à une meilleure compréhension de l’impact de facteurs métaboliques et génétiques sur la fonction d’efflux des particules HDL et suggèrent qu’une thérapie visant à améliorer la fonctionnalité d’efflux des particules HDL pourrait présenter des effets différents selon le sexe, le contexte métabolique et les déterminants génétiques des sujets. De plus, dans le contexte de l’échec des inhibiteurs de la CETP, j’ai montré que la CETP exerce des effets bénéfiques en améliorant la capacité d’efflux des plasmas sur le macrophage humain et en réduisant la réponse inflammatoire postprandiale
The high HDL-C plasma levels observed in CETP-deficient subjects have afforded a rational to the development of pharmacological CETP inhibitors to increase HDL-C and to reduce cardiovascular diseases. However, clinical evaluation of 2 CETP inhibitors (Torcetrapib and Dalcetrapib) revealed that those treatments were surprisingly not able to reduce cardiovascular diseases. Indeed, these molecules induce significant elevation of plasma HDL-C levels and improve HDL efflux capacity, improving large HDL or small HDL particle function. These observations highlight the complexity of HDL function biology, which is modulated by many factors. Thus, my PhD work focused on the modulation of HDL structure and efflux capacity by clinical, genetic and metabolic factors. Furthermore, in the current context of CETP inhibitors failure, it is important to keep in mind the potent atheroprotective functions of CETP; those may be preserved to manage cardiovascular diseases. Indeed, this concept is supported by the contradictory conclusions reached by association studies between CETP and cardiovascular risk. Hence, CETP may have pro and anti-atherogenic functions, which result in either a global benefic or deleterious effect, according to individual metabolic context. Consequently, my PhD project aims to identify the extent of CETP atherogenicity in order to propose a relevant therapeutic strategy to prevent its deleterious effects and broadlier CAD development. My PhD research work affords a better understanding of HDL efflux capacity modulation by genetic and metabolic factors, highlighting that HDL-based therapy could have different effect according to metabolic and genetic context of treated patients. Moreover, as a putative explanation of CETP inhibitor failure, I demonstrated that CETP acts as an anti-atherogenic protein, as it improves plasma efflux capacity from human macrophage and modulates the postprandial inflammatory response

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Paternot, Sabine. "Différents mécanismes d'activation de la CDK4 par l'AMP cyclique et les facteurs de croissance dans les cellules épithéliales thyroïdiennes." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210826.

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La progression dans le cycle cellulaire est gouvernée par l’activation séquentielle d’une série de complexes cycline/CDK. La CDK4 initie le passage du point de restriction (point R, à partir duquel l’achèvement du cycle cellulaire devient indépendant des facteurs extracellulaires) en phosphorylant les protéines « antioncogéniques » de la famille pRb. Dans les thyrocytes de chien en culture primaire, l’AMPc (TSH ou forskoline) induit la prolifération et la différenciation alors que la voie mitogénique des facteurs de croissance (l’EGF, par exemple) est associée à une dédifférenciation. Dans ce modèle physiologiquement relevant, la stimulation mitogénique par l’AMPc diffère des cascades des facteurs de croissance puisqu'elle n’induit pas les cyclines D mais au contraire augmente l’accumulation de l’inhibiteur de CDK p27 kip1. Le contrôle positif du cycle cellulaire par l’AMPc requiert néanmoins l’activité de la CDK4. L’AMPc stimule l’assemblage des complexes cycline D3-CDK4 ainsi que leur translocation nucléaire associée à leur liaison à p27. Notre but était d’élucider les différents mécanismes menant au passage du point de restriction dans les cellules épithéliales thyroïdiennes stimulées par l’AMPc ou les facteurs de croissance.

Dans ce travail, nous montrons que l’arrêt de la stimulation des thyrocytes de chien par l’AMPc entraîne une diminution rapide de la phosphorylation de pRb et de l’activité de la CDK4 sans affecter la formation des complexes cycline D3-CDK4-p27. Par une approche utilisant le haut pouvoir de résolution de l’électrophorèse bidimensionnelle, nous avons identifié la phosphorylation activatrice de la CDK4 comme cible du contrôle par l’AMPc du passage du point de restriction. Ceci constitue un premier exemple d’une régulation de la phosphorylation et de l’activité de la CDK4 indépendante de son association avec une cycline ou un inhibiteur de CDK. Ces résultats contrastent avec l’absence de modulation d’expression, de localisation subcellulaire et d’assemblage des complexes cycline H-CDK7-Mat1, la CAK considérée comme responsable de la phosphorylation activatrice de la CDK4. Ceci suggère que les CAKs régulées activant la CDK4 n’ont pas encore été identifiées.

D’autre part, alors que la TSH induit une accumulation de p27, nous montrons à présent que l’expression de la p21 apparentée est augmentée par l’EGF + sérum et réprimée par la TSH. En réponse à l’EGF + sérum ou à la TSH, respectivement, la p21 ou la p27 supportent la localisation nucléaire, la phosphorylation et l’activité de la CDK4. Les « inhibiteurs » de CDK p21 et p27 pourraient donc être utilisés différentiellement comme régulateurs positifs de la CDK4 lors des stimulations des cellules épithéliales thyroïdiennes de chien par la TSH (p27) ou par l’EGF + sérum (p21).

Nous avons également montré que les complexes cycline D1-CDK4 et cycline D3-CDK4 phosphorylent pRb sur des sites partiellement différents. Cette nouvelle observation a été reproduite pour des complexes cycline D-CDK4 surexprimés en cellules CHO ainsi que pour des complexes exprimés de manière endogène dans différents types cellulaires. Cette différence de spécificité de substrat entre la cycline D1 et la cycline D3 conduit à différents profils de phosphorylation de pRb dans les thyrocytes de chien stimulés par la TSH ou les facteurs de croissance, ce qui est dû à l’utilisation préférentielle de la cycline D3 dans les thyrocytes stimulés par la TSH alors que les facteurs de croissance induisent surtout la cycline D1. Comme différentes fonctions de pRb sont régulées par phosphorylation sur différents résidus, ce résultat indique que les complexes cycline D1-CDK et cycline D3-CDK pourraient affecter de manière partiellement différente la fonction de cette protéine.

Enfin, nous avons comparé les stimulations mitogéniques par la TSH ou l’EGF + sérum dans les thyrocytes humains normaux en culture primaire. En accord avec leurs modulations différentes, la cycline D3 et la cycline D1 sont utilisées différentiellement dans les voies mitogéniques stimulées par la TSH ou l’EGF + sérum respectivement. De plus, ce système nous a permis de confirmer la régulation de l’activité de la CDK4 au niveau de sa phosphorylation activatrice comme mécanisme déterminant de la réponse mitogénique.

Doctorat en sciences biomédicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Aziz, Athar. "Rôle des facteurs de transcription bZip MafB et c-Maf dans le développement des macrophages : la différenciation macrophagique." Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22020.pdf.

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Nous montrons ici que l’expression des facteurs de transcription MafB et c-Maf restreint la prolifération des monocytes matures et des macrophages, avec pour conséquence de les conduire au stade terminal de différenciation. En absence de MafB ou de c-Maf, le développement des macrophages est normal. Toutefois, une absence combinée de MafB et de c-Maf (DKO) induit la prolifération des macrophages différenciés en réponse au M-CSF. Ce potentiel prolifératif n’est pas restreint aux seuls macrophages dérivés du foie foetal puisque les monocytes triés à partir de sang de souris reconstituées ou les macrophages tissulaires présentent également ce potentiel prolifératif en réponse au M-CSF. La prolifération de ces cellules différenciées est dépendante de Myc et Klf4 mais indépendante de p16 et p19. Enfin, les monocytes DKO triés peuvent être clonés et re-clonés avec une grande efficacité. Bien que les cellules DKO aient la possibilité de proliférer ex vivo, ils conservent leur qualité de macrophages matures et ne sont pas transformés. De plus, lorsqu’elles sont injectées dans des souris syngéniques, les cellules DKO sont détectées dans les tissus périphériques. L’ensemble de nos résultats suggère que MafB et c-Maf restreignent le potentiel prolifératif des monocytes matures, les rendant post-mitotiques. Nous décrivons donc un rôle nouveau pour MafB et c-Maf dans le contrôle du cylce cellulaire des monocytes matures
We have shown here that expression of MafB and c-Maf restricts the ability of mature monocytes and macrophages to proliferate and lead them to the terminal differentiated state. In absence of MafB or c-Maf macrophages terminal differentiation was unaffected; however, combined deficiency of both MafB and c-Maf led differentiated macrophages to proliferate upon M-CSF stimulation. In addition, this proliferation potential was not restricted to fetal liver derived macrophages as MafB/c-Maf double deficient (DKO) sorted monocytes from peripheral blood of reconstituted mice or tissue macrophages also had potential to proliferate on M-CSF stimulation. Proliferation of terminally differentiated cells was c-Myc and Klf4 dependent, but was independent of p16, and p19. Finally DKO sorted monocytes could be cloned and re-cloned with a high efficiency. Although DKO macrophages have proliferation potential ex vivo, they remain mature macrophages and untransformed. Furthermore, they could be detected in the peripheral tissue of intra venously syngenic mice. Taken together, our data suggest a novel role of MafB and c-Maf in terminal monocytic differentiation by keeping the macrophages out of cell cycle when mitogenic M-CSF stimulus of M-CSF is given

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Buisson, Anthony. "Etude du comportement des macrophages vis-à-vis des Escherichia Coli adhérents et invasifs islés de patients atteints de maladie de Crohn en fonction des facteurs de susceptibilité de l'hôte." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2016. http://www.theses.fr/2016CLF1MM16.

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La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), dont la physiopathologie résulterait d’une interaction anormale entre le microbiote intestinal et le système immunitaire de l’hôte sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux. Au sein de ce microbiote, les E. coli adhérents et invasifs (AIEC) colonisent la muqueuse iléale des patients atteints de la MC et sont capables de survivre et se multiplier à l’intérieur des macrophages. Par ailleurs, les objectifs thérapeutiques de la MC et notamment la cicatrisation muqueuse endoscopique nécessitent des endoscopies répétées, peu acceptables du point de vue des patients. Parmi les moyens alternatifs, la calprotectine fécale est le marqueur fécal de référence même si ses performances semblent diminuées dans certaines situations comme la maladie iléale pure. Le premier objectif de ces travaux étaient de comparer la capacité des macrophages dérivés de monocytes (MDM) issus de patients atteints de MC, de rectocolite hémorragique (RCH) ou de sujets sains à contrôler l’infection par les AIEC et d’identifier les facteurs associés à cette multiplication des AIEC et notamment le rôle des polymorphismes génétiques associés à la MC en lien avec l’autophagie. Les AIEC se multipliaient de manière plus importante que la souche non pathogène K12 dans les macrophages quel que soit leur origine. L’entrée des AIEC (1h post- infection) ne variait pas en fonction de la provenance des macrophages. La survie des AIEC était augmentée dans les MDM issus de patients MC comparés à ceux issus de RCH ou de sujets contrôles. En analyse multivariée, cette survie était positivement corrélée à la sécrétion d’IL1β mais était diminuée en présence des variants à risque pour ULK1 (p=0,046) et XBP1 (p=0,014). Les MDM issus de patients MC étaient incapable de contrôler la multiplication des AIEC contrairement à ceux issus de RCH ou de sujets contrôles d’autant plus en présence du variant à risque pour IRGM (p=0,045). L’infection des MDM de patients MC par les bactéries AIEC induit un profil de sécrétion cytokinique pro-inflammatoire. La deuxième partie de ces travaux avait pour but de comparer les performances de la chitinase 3-like 1 fécale (CHI3L1), une protéine de l’hôte interagissant avec un facteur de virulence des AIEC, et la métalloprotéase matricielle 9 (MMP-9) pour détecter l’activité inflammatoire endoscopique de la MC en comparaison du marqueur fécal de référence, la calprotectine. Les taux de CHI3L1, de MMP-9 et de calprotectine fécales étaient corrélés au ‘Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity’ (CDEIS) et étaient significativement augmentés en présence d’ulcérations endoscopiques. En cas d’atteinte iléale pure, la CHI3L1 fécale semblait mieux corrélée au CDEIS que la calprotectine fécale. Le seuil de CHI3L1 fécale de 15 ng/g présentait de meilleures performances que la calprotectine fécale pour détecter la présence d’ulcérations endoscopiques. La MMP-9 étaient un marqueur performant pour détecter la présence de lésions endoscopiques dans les MICI. En conclusion, nous avons montré qu’il existe un défaut des macrophages à contrôler l’infection par les bactéries AIEC chez les patients atteints de MC en rapport avec les variants à risque impliqués dans l’autophagie conduisant à un phénotype de macrophages pro-inflammatoires. La CHI3L1 fécale, connue comme une protéine de l’hôte interagissant avec un facteur de virulence des AIEC, tout comme la MMP-9 semblent être de bons marqueurs d’activité endoscopique dans les MICI
Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease (IBD) whose pathophysiology results from an abnormal interaction between the gut microbiota and the host's immune system under the influence of genetic and environmental factors. . Within this microbiota, adherent and invasive E. coli (AIEC) colonize the ileal mucosa of patients with CD and are able to survive and multiply within macrophages. Moreover, the therapeutic objectives of CD, and especially endoscopic mucosal healing, require repeated endoscopies, which are not acceptable from the patients' point of view. Among alternative means, fecal calprotectin is the fecal marker of reference even if its performance seems to be diminished in certain situations like pure ileal disease. The primary objective of this work was to compare the ability of monocyte-derived macrophages (MDM) from patients with CD, ulcerative colitis (UC) or healthy subjects to control AIEC infection and to identify associated with this multiplication of AIEC and in particular the role of genetic polymorphisms associated with CD in connection with autophagy. AIEC multiplied more than non-pathogenic strain K12 in macrophages irrespective of their origin. The entry of the AIEC (1h post-infection) did not vary according to the origin of the macrophages. The survival of AIEC was increased in MDM from MC patients compared to those from HCR or control subjects. In multivariate analysis, this survival was positively correlated with the secretion of IL1β but was decreased in the presence of the variants at risk for ULK1 (p = 0.046) and XBP1 (p = 0.014). MDM from MC patients were unable to control the multiplication of AIEC, unlike those from HCR or control subjects, especially in the presence of the variant at risk for IRGM (p = 0.045). Infection of MDM from MC patients by AIEC bacteria induces a pro-inflammatory cytokine secretion pattern. The second part of this work aimed to compare the performance of faecal chitinase 3-like 1 (CHI3L1), a host protein interacting with AIEC virulence factor, and matrix metalloprotease 9 (MMP-9). to detect the endoscopic inflammatory activity of MC in comparison with the standard fecal marker, calprotectin. Fecal CHI3L1, MMP-9 and calprotectin levels were correlated with Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) and were significantly increased in the presence of endoscopic ulcerations. In case of pure ileal involvement, fecal CHI3L1 seemed better correlated with CDEIS than fecal calprotectin. The fecal CHI3L1 threshold of 15 ng / g showed better performance than faecal calprotectin in detecting the presence of endoscopic ulcerations. MMP-9 was a powerful marker for detecting the presence of endoscopic lesions in IBD. In conclusion, we have shown that there is a macrophage defect to control infection by AIEC bacteria in patients with CD related to atopic risk variants involved in autophagy leading to a pro-inflammatory macrophage phenotype . Fecal CHI3L1, known as a host protein interacting with AIEC virulence factor, as well as MMP-9 appear to be good markers of endoscopic activity in IBD

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Sirois, Mélissa. "INTERACTIONS VIH-HÔTE : Modulation de l'expression de facteurs cellulaires." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28492/28492.pdf.

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Fisson, Sylvain. "Etude in vitro et in vivo des mécanismes moléculaires d'activation lymphocitaire T et microgliale : identification de nouveaux marqueurs de sous-populations microgliales et de discrimination macrophagique." Angers, 2001. http://www.theses.fr/2001ANGE0038.

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La voie costimulatrice B7/CD28, indispensable à l'activation optimale des lymphocytes T (LT) et à la prévention de leur anergie, peut être manipulée pour augmenter ou diminuer les réponses immunitaires et ainsi concevoir des nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement respectif des cancers ou des maladies autoimmunes. L'obtention de tels traitements nécessite une meilleure compréhension des mécanismes de transduction associés à la molécule CD28, ainsi que leur relation avec le complexe TCR/CD3. Aussi, l'ADNc de la molécule CD28 humaine a été transfectée dans des thymomes murins exprimant ou non le complexe TCR/CD3. La caractérisation des transfectants obtenus démontre que la production d'IL2 induite via CD28 nécessite l'expression du complexe TCR/TD3 mais que l'association de la PI3-kinase et la mobilisation calcique qui en découle est indépendante de ce complexe. Au sein du système nerveux central (SNC), les cellules microgliales (principales cellules immunocompétentes résidentes) sont des partenaires privilégiés des LT pour leurs actions effectrices. Dans le but de mieux caractériser leurs mécanismes moléculaires d'activation et de présentation antigénique, les messagers différentiellement exprimés dans 2 clones de cellules microgliales murines activées, potentialisant différemment l'activation lymphocytaire T auxiliaire et cytoxique, ont été isolés par hybridation soustractive (technique RDA). Seize messagers ont ainsi été obtenus dont 15 n'avaient jamais été décrits dans la microglie. Certaines de ces molécules semblent pouvoir servir de marqueurs d'activation et/ou de distinction de certaines ou de toutes les sous-populations microgliales. De plus, trois messagers permettent de discriminer les cellules microgliales des monocytes/macrophages in vitro, ainsi que de distinguer ces cellules dans le modèle animal de la Sclérose en Plaques, l'EAE.

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Bourak, Mohammed. "Possibilités et limites de la catalyse par transfert de phase en synthèse organique, étude physico-chimique des facteurs d'activation et de sélectivité." Grenoble 2 : ANRT, 1986. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37596352k.

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Marics, Irène. "Etude structurale et mécanisme d'activation de séquences transformantes humaines : caractérisation d'un nouveau membre de la famille des facteurs de croissance du fibroplaste." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX22022.

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Nous avons recherche la presence d'oncogenes actives en utilisant deux types de test: l'essai de tumorigenicite et l'essai de foyers en faible concentration de serum. Leur utilisation a permis la detection de sequences tranformantes, en dehors des genes ras. Nous avons etudie le mecanisme d'activation de l'oncogene c. Erbb2/neu, qui appartient a la famille des recepteurs a l'activite tyrosine kinase. Ce gene n'est pas rearrange dans sa partie codante; de plus aucune mutation n'a ete detectee dans aucun des domaines sequences (transmembranaire, intracytoplasmique, promoteur). Aussi envisageons-nous un autre mecanisme d'activation. Nous avons caracterise deux genes transformants de la famille fgf: le gene hst, localise en 11q13 et amplifie dans une tumeur melanique, et un nouveau gene, fgf6. Fgf6 est un gene transformant codant pour un polypeptide mitogene de 208 acides amines et secrete par les cellules transformees. Fgf6 est localise sur le chromosome 12 (en 12p13), et ce gene n'a pas pour l'instant ete retrouve amplifie dans les tumeurs humaines

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Bourak, Mohammed. "Possibbilités et limites de la catalyse par transfert de phase en synthèse organique : étude physico-chimique des facteurs d'activation et de sélectivité." Université Paul Cézanne (Aix-Marseille). Faculté des sciences et techniques de Saint-Jérôme, 1986. http://www.theses.fr/1986AIX30055.

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Maurais, Tony. "Interactions paracrines macrophages/cellules tumorales : l'activation du système CD40/CD154 module l'expression de facteurs pro-tumoraux et l'invasion tumorale /." Thèse, Trois-Rivières : Université du Québec à Trois-Rivières, 2008. http://www.uqtr.ca/biblio/notice/resume/30024870R.pdf.

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Maurais, Tony. "Interactions paracrines macrophages/cellules tumorales : l'activation du système CD40/CD154 module l'expression de facteurs pro-tumoraux et l'invasion tumorale." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2008. http://depot-e.uqtr.ca/1540/1/030024870.pdf.

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Mabondzo, Aloïse. "Facteurs humoraux, anticorps bispecifiques et macrophages humains au cours des infections a virus de l'immunodeficience humaine de type 1." Paris 6, 1993. http://www.theses.fr/1993PA066601.

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Le but de cette etude a ete de preciser les implications des parametres humoraux dans la physiopathologie de l'infection a vih-1. De plus, des strategies visant a proteger les macrophages et les cellules apparentees de l'infection virale ont ete testees. Il ressort de nos investigations que la molecule cd4, cd33 et les antigenes du cmh de classe i facilitent l'infection des macrophages par le vih. Le ciblage specifique des particules virales par le biais des anticorpsbispecifiques vers le recepteur fcgri est susceptible d'induire une activite neutralisante alors que l'anticorps monoclonal d'origine n'etait pas neutralisant. De plus, cette approche experimentale nous a permis de montrer que ce type de couplage fonctionnel des anticorps, est susceptible d'exacerber in vitro les processus cytolytiques assures par les macrophages humains vis a vis des lymphocytes infectees par le vih-1. Au total, l'utilisation de telle chimere d'anticorps pourrait trouver sa place dans les strategies therapeutiques futures. Par ailleurs, l'analyse des titres de neutralisation et des titres en anticorps apportant la fonction adcc dans un groupe de 35 meres seropositives a permis de suggerer un role non protecteur des anticorps vis a vis de la transmission maternofoetale du vih-1

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Melloni, Boris. "Etude de la production d'activités mitogéniques par les macrophages alvéolaires stimules par la silice pour les pneumocytes II in vitro : régulation et caractérisation partielle des facteurs produits par les macrophages." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05CD01.

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Une prolifération des pneumocytes alvéolaires de type II est observée au niveau de l'épithélium alvéolaire après agression du poumon profond par la silice. Le macrophage alvéolaire est reconnu être une cellule clef dans la réponse inflammatoire pulmonaire. Des pneumocytes alvéolaires de type II ont été isolés de poumons fœtaux de rats et cultivés pour les expériences. Une caractérisation complète du modèle cellulaire a été effectuée. Les cellules épithéliales présentent de nombreux caractères communs avec les cellules provenant de poumons adultes. L'objectif de ce travail était de voir si les macrophages alvéolaires activés par la silice libéraient des activités mitogéniques pour les pneumocytes de type II in vitro. Les surnageants de macrophages normaux de moutons ou de sujets sains stimulent la croissance des pneumocytes alvéolaires de type II in vitro. Les milieux conditionnés des mêmes macrophages, incubés in vitro avec de faibles doses de silice, augmentent la croissance des pneumocytes II. L'effet obtenu est supérieur à celui observé avec les surnageants des macrophages non stimulés. Les milieux conditionnés des mêmes macrophages incubés, soit en présence de dioxyde de titane, soit de silice enrobée d'aluminium, induisent le même effet mitogénique que les surnageants de macrophages non stimulés. De plus, les surnageants de macrophages alvéolaires provenant de moutons exposés chroniquement à la silice in vivo augmentent significativement la prolifération des pneumocytes II. Une caractérisation partielle de l'activité mitogénique des milieux conditionnés de macrophages a été faite par chromatographie de séparation par poids moléculaire. Cette approche a été couplée au traitement biochimique de chaque pic mitogénique isolé. La nature de chaque pic isolé a été également étudiée à l'aide d'une neutralisation par anticorps ou antisérum. Parmi les facteurs de croissance connus, les activités mitogéniques isolées ont des propriétés compatibles avec des molécules comme le PDGF, le FGF et l'IGF-1. Ces facteurs de croissance pourraient être impliqués dans les mécanismes de réparation de l'épithélium alvéolaire et contribuer à la régulation de la croissance des pneumocytes alvéolaires de type II
The proliferation of lung type II epithelial cells is a prominent feature of lung tissue following silica-induced lung injury. Alveolar macrophages are known as a central cell to the lung inflammatory response. For bioassay, type II cells were isolated from fetal rat lungs. Fetal type II cells were well characterized and the cells shown some identical aspects of adult type II cells. In this study, we investigated the role of silica-activated alveolar macrophages to release soluble factors stimulating type II cell proliferation in vitro. A growth-promoting activity for fetal type II cells was observated in supernatants from sheep or human instimulated alveolar macrophages. When macrophages from control sheep or normal volunteers were incubated in vitro with low doses of silica, macrophage condioned media induced a significant increase in type II cell DNA synthesis and cell number over that seen with instimulated macrophage supernatants. Supernatants from titanium dioxyde or aluminium-treated silica dust-exposed alveolar macrophages had the same effects as unstimulated macrophage supernatants. In addition, conditoned media from in vivo exposed sheep alveolar macrophages increased significantly type II cell growth. Partial characterization of conditionned media was performed by molecular weight chromatography. These investigations were coupled with biochimical treatments of each mitogenic activity peak. In addition, neutralising antibodies or antisera were used to specify the nature of the growth-promoting activity. Ammong the well-known growth factors, alveolar macrophage-drived growth fractions had characteristics consistent with PDGF, FGF and IGF-1 like molecules. These macrophage-derived cytokines could have a significant contribution to the regulation of he alveolar epithelium repair through their activities on epithelial type II cells

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Lahmar, Qods. "Analyse du potentiel des macrophages double-déficients en MafB et c-Maf en tant qu'agent de thérapie cellulaire." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4029.

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Анотація:

Chez les métazoaires, les cellules spécialisées se caractérisent par la sortie du cycle cellulaire alors que les cellules souches et progénitrices se caractérisent par un intense potentiel d'auto-renouvellement, lequel est perdu durant la différenciation. L'auto-renouvellement est contrôlé par une combinaison de facteurs intrinsèques et extrinsèques qui déclenchent une prolifération cellulaire équilibrée. Dans ce contexte, nous avons montré que le knock-out des facteurs de transcription MafB et c-Maf dans les monocytes, résulte en une expansion prolongée des monocytes et macrophages matures en culture, sans aucun signe de perte du phénotype différencié ou de la fonction. Etant donné que les macrophages sont impliqués dans la majorité des maladies dégénératives, les maladies inflammatoires ainsi que la biologie du cancer, l'amplification de macrophages consisterait en un atout considérable pour les applications thérapeutiques. Dans cette optique, et comme les macrophages sont également connus pour promouvoir le développement tumoral, nous avons étudié le comportement des macrophages Maf-DKO dans le contexte tumoral. Initialement, nous avons montré que les macrophages Maf-DKO sont capables d'empêcher l'installation de la tumeur ainsi que de réduire une masse tumorale établie, et ce indépendamment du model tumoral étudié. Ceci consiste en une nouvelle approche thérapeutique contre le cancer. Nous nous sommes ensuite intéressés à fournir une « preuve de principe » quant à la prolifération des monocytes humains après inhibition de l'expression des gènes MafB et c-Maf humains et à étudier leur potentiel dans des applications thérapeutiques
In metazoans, specialized cells are typically withdrawn from the cell cycle, whereas stem cells and progenitor cells have extensive self-renewal potential that is usually lost on differentiation. Self-renewal is controlled by a combination of cell-intrinsic and extrinsic signals that trigger balanced cellular proliferation. In this context, we previously reported that the knock-out of two monocytic transcription factors, MafB and c-Maf, enables extended expansion of mature monocytes and macrophages in culture without loss of differentiated phenotype and function. As macrophages are involved in degenerative diseases, inflammatory diseases and cancer biology, amplified macrophages may provide potential therapeutic applications. In this context and since macrophages are also known to enhance tumor development, we aim to investigate Maf-DKO macrophages behavior in a tumor context Initially, we have shown that regardless of tumor model (ID8 ovarian carcinoma or B16 melanoma), Maf-DKO macrophages have the ability to prevent tumor growth and reduce established tumor mass in tumor bearing mice. The potential provides a novel therapeutic approach for cancer cell therapies. Next we aimed to provide a proof of principle for the amplification of human monocytes by the inhibition of MafB/c-Maf genes and to investigate their potential in therapeutic applications. So far, we have shown that the down-regulation of MafB and c-Maf in human monocytes results in a colony formation in semi-solid medium, reflecting that the knock down of MafB and c-Maf results in proliferative advantage

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Félix, de Melo Juliana. "Molécules de fusion et facteurs de transcription dans les macrophages et cellules musculaires squelettiques de rats : l'effet de la dénutrition néonatale." Compiègne, 2012. http://www.theses.fr/2012COMP2000.

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Анотація:

Cette thèse en co-tutelle a été effectuée à l’Université de Technologie de Compiègne (UTC - France) et à l’Université Fédérale de Pernambuco (UFPE - Brésil). En France, les activités ont été réalisées dans l’unité de Biomécanique-Bioingénierie (CNRS UMR 6600) de l’UTC, et au Brésil, dans le Laboratoire de Physiologie de la Nutrition Naíde Teodósio (LAFINNT) du Département de Nutrition de l’UFPE, dans le Laboratoire d’Immunopathologie Keizo Asami (LIKA-UFPE) et au sein du Centre de Recherche Aggeu Magalhães (Fiocruz PE). Une déficience nutritionnelle pendant la période critique du développement des systèmes organiques, comme par exemple les systèmes immunitaire et musculaire squelettique, peut générer des conséquences délétères au niveau structural et fonctionnel de ces systèmes chez l’adulte (OZANNE et HALES, 2002 ; LUCAS, 2005). Ainsi, il a été mis en évidence qu’une dénutrition protéino-calorique provoquait une réduction de l’immunité à médiation cellulaire, de la fonction phagocytaire, de celle du système du complément, de la production d'anticorps, de la libération de cytokines et de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire (CHANDRA, 2002 ; LANDGRAF et al. , 2005). Dans cette situation, les mécanismes de défense pulmonaire sont touchés avec une diminution du nombre de macrophages alvéolaires (MA). De plus, plusieurs fonctions des macrophages sont affectées par la dénutrition néonatale (MELO et al. , 2008; FERREIRA E SILVA et al. , 2009). Pour combattre l’infection, les macrophages peuvent fusionner en réponse à des agents pathogènes et corps étrangers, donnant lieu à des ostéoclastes (os) ou des cellules géantes multinucléées (CGM) (dans divers tissus). Des études montrent que la Ecadhérine contribue à la formation des CGM par l’intermédiaire de la cytokine IL-4 (MORENO et al. , 2007; HELMING et GORDON, 2009). En plus de l’IL-4, l’interféron γ (IFN-γ) peut également induire la formation des CGM (HELMING et GORDON, 2008, 2009). D’autre part, une dénutrition précoce est capable de diminuer la capacité de différenciation des cellules musculaires et de réduire le nombre de fibres présentes dans le muscle (WILSON et al. , 1988; BAYOL et al. , 2004). Les rats dont les mères ont été dénutries par un régime à base de caséine 8% présentent une réduction du nombre de fibres musculaires et une diminution de la formation de myotubes secondaires (WILSON et al. , 1988). De plus, Bayol et al. (2004) ont montré que la dénutrition pendant la gestation réduisait la cellularité dans le muscle après 3 semaines de restauration nutritionnelle. Cependant, peu d’études ont été consacrées à l’effet d’une dénutrition infligée pendant la période de lactation, sur les propriétés des cellules musculaires de l’adulte. Certaines molécules d'adhésion cellulaire telles que les cadhérines et les intégrines sont importantes pour la première phase de fusion des cellules musculaires squelettiques (myoblaste x myoblaste), conduisant à la néoformation de myotubes. Horsley et al. (2003) ont démontré que ces myotubes primaires sécrétaient de l’IL-4, qui interagit avec son récepteur (IL-4Rα) présent sur les myoblastes pour promouvoir leur fusion avec les myotubes préexistants (myoblaste x myotube), augmentant ainsi la taille des myotubes. Les facteurs de transcription Pax7 et myogénine sont importants pour le développement musculaire. Pax7 est exprimé dans les cellules satellites quiescentes et en phase de prolifération (FOSCHINI et al. , 2004). La myogénine est exprimée dans tous les myoblastes depuis le début de leur différenciation et son expression est maintenue lors de la fusion des cellules, marquant aussi la fin de la prolifération des myoblastes (TE PAS et al. , 1999). Le but de notre étude a été de déterminer quelle influence pouvait, chez des rats jeunes et adultes, avoir l’application d’un régime hypoprotéiné au cours de la période de lactation, sur l’expression/production des molécules de fusion dans les macrophages alvéolaires et sur celle de protéines-clés impliquées dans le développement et la différenciation des cellules musculaires squelettiques. Nous avons utilisé 36 rats, mâles, Wistar, allaités par des mères ayant été nourries avec un régime contenant 17% de caséine dans le groupe contrôle (C) ou 8% de caséine dans le groupe dénutri (D), pendant la période de l’allaitement. Après le sevrage, les animaux ont été restaurés avec l’alimentation Labina ou de Teklad Global, jusqu’à 42 jours (n=12), 60 jours (n=12) et 90 jours (n=12). La moitié de ces animaux (n=18) a subi une trachéotomie dans le but de pratiquer un lavage bronchoalvéolaire pour ensuite cultiver des macrophages alvéolaires pendant 4 jours. L’autre moitié (n=18), a servi à prélever tous les muscles des deux pattes postérieures de l’animal et à maintenir en culture les cellules musculaires squelettiques pendant 10 jours. Le poids des rats a été enregistré tous les cinq jours pendant les 21 premiers jours après la naissance, puis une fois par semaine, afin de surveiller le gain de poids pendant la phase de récupération nutritionnelle. Le nombre total de cellules a été évalué indirectement par la libération de l’enzyme lactate déshydrogénase (LDH) après lyse cellulaire provoquée. Nous avons examiné l’expression de Pan-cadhérine (dans les macrophages) et de Pan-cadhérine, β1-intégrine, IL-4Rα, Pax7 et myogénine (dans les cellules musculaires) par Western Blot. Les productions d’IL-4 (dans les macrophages et les cellules musculaires) et IFN-γ (dans les macrophages) ont été mesurées par ELISA. Les résultats de cette thèse sont rapportés dans (02) articles originaux. Le premier (développé à l’UFPE) intitulé “Long-term effects of a neonatal low-protein diet in rats on the number of macrophages in culture and the expression/production of fusion proteins” indique que la dénutrition pendant la lactation affecte le nombre de macrophages dans les cultures cellulaires et la production de protéines de fusion chez les rats jeunes et adultes, mais ne modifie pas l’expression des cadhérines. Le deuxième (développé à l’UTC), intitulé “Effect of a neonatal low-protein diet on the morphology of myotubes in culture and the expression of key proteins that regulate myogenesis in young and adult rats” montre que la dénutrition néonatale ne modifie pas l’expression de protéines clés du processus myogénique mais change la morphologie et réduit le nombre de myotubes dans les cultures obtenues à partir des animaux âgés de 60 jours. Des analyses complémentaires portant sur les paramètres de contraction des myotubes mesurés chez les animaux dénutris et leurs témoins ont été réalisées dans le cadre du projet de thèse de Simone Fraga. En conclusion, la dénutrition néonatale provoque des séquelles chez les organismes jeunes et adultes, même après restauration nutritionnelle. Ces changements observés à partir de cultures cellulaires sont évidents dans le développement des macrophages alvéolaires et dans la myogenèse. Comme perspectives de ce travail, il peut être envisagé d’évaluer les répercussions de la dénutrition induite dans la période pré-natale sur la fusion des macrophages et des cellules musculaires squelettiques lorsque les animaux sont soumis à une activité physique, mais aussi chez des animaux rendus septiques (durant l’infection on peut noter une perte de muscle généralisée et l’activité physique pourrait moduler ce processus); de réaliser des co-cultures de macrophages alvéolaires et de myotubes nouvellement formés et vérifier l’effet de la dénutrition précoce sur l’index de fusion de ces cellules in vitro. En effet, selon Chargé (2003), la voie de signalisation qui active la fusion des cellules musculaires active aussi celle des macrophages, ce qui suggère la possibilité de fusion illégitime entre macrophages et myotubes
In this thesis, we evaluated the late effects of neonatal undernutrition on the expression/production of fusion molecules and transcriptional factors in alveolar macrophages and skeletal muscle cells. Thirty-six male Wistar rats were suckled by mothers fed diets containing 17% casein, control group (C) or 8% casein, undernourished group (UN) during lactation. After weaning, all animals received a normoproteic diet (Labina or Teklad Global), at 42 days (n=12), 60 days (n=12) and 90 days (n=12). Half of these animals (n=18) were submitted to a tracheostomy for the removal of bronchoalveolar lavage and subsequent culture of alveolar macrophages for 4 days. In the other half (n = 18), all muscles of both legs were removed and the skeletal muscle cells cultured for 10 days. This resulted in two original articles. The first of these, entitled “Long-term effects of a neonatal low-protein diet in rats on the number of macrophages in culture and the expression/production of fusion proteins”, allowed us to observe that undernutrition during lactation altered the number of macrophages in culture and the production of fusion proteins in young and adult rats, but did not modify the expression of cadherin adhesion molecules. The second article, entitled “Effect of a neonatal low-protein diet on the morphology of myotubes in culture and the expression of key proteins that regulate myogenesis in young and adult rats”, demonstrated that neonatal undernutrition did not modify the expression of key proteins of the myogenic process but altered the morphology and reduced the number of myotubes in culture from 60-day-old rats. In conclusion, neonatal undernutrition caused sequelae in young and adult organisms, even after nutritional recovery. These changes were evidenced in the development of alveolar macrophages in culture and myogenesis

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Veillat, Véronique. "Régulation et mécanismes d'action du facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) dans l'endométriose." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27082/27082.pdf.

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Bantignies, Frédéric. "Mecanismes d'activation de la transcription par la proteine tax du virus htlv-i : caracterisation genetique de facteurs cellulaires impliques dans l'activation du promoteur viral htlv-i." Lyon, École normale supérieure (sciences), 1996. http://www.theses.fr/1996ENSL0045.

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Htlv-i est un retrovirus humain qui infecte les lymphocytes t cd4#+cd8#-. Son genome code pour la proteine regulatrice tax, qui active la transcription de genes viraux et cellulaires. En ce qui concerne le promoteur viral d'htlv-i, tax agit en stimulant fortement l'activite enhancer d'un motif tre1. Afin de mieux comprendre les mecanismes de transactivation du tre1 par tax dans un contexte cellulaire, nous avons developpe le systeme du simple hybride dans la levure. Ce systeme genetique a tout d'abord permis d'identifier les facteurs cellulaires qui permettent l'association de tax sur le tre1. Il s'agit des facteurs de transcription a domaine bzip, creb, crem et atf-1. D'autres facteurs de transcription capables de se fixer directement au tre1 ont pu etre ensuite isoles. L'un d'entre-eux est un facteur a doigts de zinc qu'on a appele hebp. En completant nos observations in vivo par des experiences biochimiques, nous avons pu montrer que hebp interagit specifiquement avec tax et qu'elle forme vraisemblablement un complexe quaternaire avec tax et creb au niveau du tre1. En parallele, le systeme du double hybride dans la levure nous a permis d'identifier d'autres cibles cellulaires importantes de tax, notamment des sous-unites du proteasome et la proteine int-6

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Moussouni, Malika. "Facteurs bactériens impliqués dans la survie intramacrophagique de Pseudomonas aeruginosa et recherche d’inhibiteurs spécifiques : du modèle expérimental cellulaire au modèle vertébré Danio rerio." Thesis, Montpellier, 2020. http://www.theses.fr/2020MONTT003.

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Pseudomonas aeruginosa, fait partie des bactéries pathogènes classées par l’OMS «hautement prioritaires», résistantes aux antibiotiques et pour lesquelles il est urgent d’identifier de nouveaux moyens de lutte. P. aeruginosa, responsable d’infections aiguës ou chroniques, est impliqué dans des infections nosocomiales et est également le principal pathogène responsable de la morbidité et la mortalité des patients atteints de mucoviscidose, maladie génétique à transmission récessive, liée à des mutations du gène cftr. Le macrophage est en première ligne de la défense immunitaire innée. Le rôle dans l’infection de la capacité de P. aeruginosa à résister à l’action bactéricide des macrophages est un aspect mal connu, que ce soit dans le contexte de la mucoviscidose ou pas. Des facteurs de virulence comme MgtC et OprF, ont récemment été identifiés comme important dans la survie intramacrophagique de P. aeruginosa. Notre projet a pour objectif principal de mieux comprendre le rôle de ces facteurs dans l’établissement de l’infection à P. aeruginosa, de tester la contribution du canal CFTR à ce niveau, et de développer une stratégie thérapeutique innovante. L’intérêt étant de mieux contrôler l’infection, nous proposons de développer une nouvelle stratégie, en complément de l’antibiothérapie, qui vise à limiter la capacité de P. aeruginosa à survivre dans le macrophage. Cette approche se base sur la cible MgtC et un inhibiteur naturel MgtR. Nous avons testé ici pour la première fois, l’effet d’un peptide synthétique MgtR sur P. aeruginosa. MgtR réduit la survie bactérienne dans les macrophages, via son effet sur la protéine MgtC, validant ainsi, l’effet biologique du peptide synthétique. Cette approche antivirulence est couplée à une approche structurale, afin de caractériser l’interaction MgtC/MgtR d’un point de vue moléculaire et d’étudier l’effet de MgtR sur la dimérisation de MgtC. Ceci pourrait permettre in fine d’optimiser le peptide MgtR afin de pouvoir le tester dans un modèle animal (des études préliminaires dans l’embryon de poisson-zèbre s’étant avérées infructueuses). J’ai de plus contribué à une étude visant à caractériser les facteurs bactériens de P. aeruginosa impliqués dans le stade intramacrophagique. Ces travaux ont montré l’implication de MgtC et OprF dans l’expression du SST3, lui-même responsable d’un phénomène de lyse des macrophages par les bactéries intracellulaires. L’utilisation du mutant oprF comme « indicateur » du rôle intramacrophagique in vivo, nous a permis de montrer l’importance de l’action bactéricide du macrophage (e.g. l’acidification du phagosome) dans le contrôle de l’infection à P. aeruginosa, dans des macrophages en culture et dans l’embryon de poisson-zèbre. Ce modèle vertébré est pertinent non seulement pour l’étude de l’infection à P. aeruginosa, mais également pour l’implication du CFTR. Les embryons cftr-/- semblent être particulièrement susceptibles à l’infection par P. aeruginosa, et ce modèle pourrait permettre de déterminer la contribution spécifique du CFTR à l’action bactéricide du macrophage. En conclusion, une meilleure compréhension de la phase intramacrophagique de P. aeruginosa et des facteurs bactériens impliqués, pourraient permettre de mieux contrôler l’infection à P. aeruginosa
The increased number of antibiotic-resistant bacteria is a real challenge for medical research. WHO has published a list of very high priority pathogens, which includes Pseudomonas aeruginosa, a bacterium responsible for acute and chronic infections. P. aeruginosa is involved in nosocomial infections and is also the main pathogen responsible of the morbidity and mortality of patients with cystic fibrosis, a genetic disorder caused by mutations in the cftr gene.The macrophage is in the first line of the innate immune defense. The role during infection of the ability of P. aeruginosa to resist to the bactericidal action of macrophages is poorly understood, both in the context of cystic fibrosis or in normal conditions. Virulence factors such as MgtC and OprF have been recently identified as important in the intramacrophage survival of P. aeruginosa. The main objective of our project is to better understand the role of these factors in the establishment of P. aeruginosa infection, to test the contribution of the CFTR channel at this stage, and to develop innovative therapeutic strategy.Since it is important to better control the infection, we propose here to develop a new strategy, in addition to antibiotic therapy, which aims to limit the ability of P. aeruginosa to survive within macrophages. This approach is based on the MgtC target and a natural MgtR inhibitor.We have tested for the first time the effect of MgtR synthetic peptide on P. aeruginosa. MgtR reduces bacterial survival in macrophages, through its action on the MgtC protein, thus validating the biological effect of the synthetic peptide. This antivirulence strategy is combined with a structural approach, to characterize the MgtC/MgtR interaction from a molecular point of view and to study the effect of MgtR on MgtC dimerization. This could ultimately lead to optimize the MgtR peptide in order to test it in an animal model (preliminary studies in the embryo of zebrafish were inconclusive).In addition, I contributed in a study to characterize the bacterial factors involved in the intramacrophage stage of P. aeruginosa. This work revealed the involvement of MgtC and OprF in the expression of the T3SS, itself responsible for a lysis of macrophages by intracellular bacteria. The use of oprF mutant as an "indicator" of the intramacrophage role in vivo, allowed us to show the importance of bactericidal action of macrophage (e.g. phagosomal acidification) in the control of P. aeruginosa infection, both in cultured macrophages and in zebrafish embryo. This vertebrate model is relevant for the study of P. aeruginosa infection, but also for the involvement of CFTR. cftr-/- embryos appear to be highly susceptible to P. aeruginosa infection, and this model could determine the specific contribution of CFTR to the bactericidal action of macrophage.In conclusion, a better understanding of the intramacrophage stage of P. aeruginosa and the bacterial factors involved, may provide a better control of P. aeruginosa infection

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Lapierre, Martin. "L'endomètre, un milieu potentiellement favorable au développement tumoral : action des facteurs solubles de macrophages polarisés sur l'activation des cellules du cancer endométrial." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2009. http://depot-e.uqtr.ca/1688/1/030106891.pdf.

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Olagnier, David. "Rôle des facteurs de transcription PPARgamma et Nrf2 dans la modulation de l'expression du récepteur scavenger CD36 des macrophages : implication dans la physiopathologie du paludisme." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1308/.

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Le paludisme demeure la maladie parasitaire la plus meurtrière à travers le monde. La mise en place de nouvelles approches thérapeutiques dans la lutte contre ce pathogène semble indispensable. Les macrophages via le récepteur CD36 jouent un rôle crucial dans la reconnaissance et l'élimination des hématies infectées par P. Falciparum. Ainsi, le maintien d'un niveau élevé d'expression du récepteur CD36 à la surface des macrophages est un élément capital dans la lutte contre le parasite. L'établissement de l'infection est toujours associé à une production excessive de médiateurs pro-inflammatoires. Dans ce travail, nous montrons in vitro que les processus inflammatoires régulent négativement l'expression du récepteur CD36 à la surface des macrophages humains et murins et diminuent la clairance des hématies infectées. Dans ces conditions inflammatoires, nous démontrons que les ligands du récepteur nucléaire PPARgamma sont inefficaces pour promouvoir l'expression du récepteur CD36, phénomène directement associé à un défaut d'expression et d'activation de PPARgamma. Cependant, nous mettons en évidence pour la première fois que l'activation du facteur de transcription Nrf2 permet de restaurer indépendamment de PPARgamma l'expression et les fonctions antiplasmodiales du récepteur CD36. L'ensemble de ces résultats ont été reproduits in vivo dans un modèle de paludisme murin où seulement les activateurs de Nrf2 et non les ligands de PPARgamma contribuent à améliorer l'évolution de l'infection. Ces données soulignent le rôle important du facteur de transcription Nrf2 dans le traitement du paludisme via la modulation d'expression du récepteur CD36 des macrophages
Malaria remains the deadliest parasitic disease in the world. The introduction of new pharmacological approaches in the fight against this pathogen is essential. Macrophages through the expression of CD36 receptor play a crucial role in the recognition and the elimination of P. Falciparum infected erythrocytes. Therefore, maintaining an elevated level of CD36 receptor on the surface of macrophages is a crucial element in the struggle against the parasite. The establishment of malaria infection is always associated with an excessive production of pro-inflammatory mediators. In this work, we show in vitro that inflammatory processes negatively regulate the expression of CD36 receptor on the surface of human and mouse macrophages and hence decrease the clearance of parasitized erythrocytes. In these inflammatory conditions, we demonstrate that PPARgamma activators are ineffective to promote CD36 expression on macrophages, a phenomenon directly associated with a defect of both PPARgamma expression and activation. However, we highlight here for the first time that the activation of the Nrf2 transcription factor controls independently of PPARgamma the expression of CD36 receptor and its antiplasmodial function. All these results have been reproduced in vivo in a murine malaria model where only Nrf2 activators and not PPARgamma ligands contribute to improve the outcome of infection. Collectively, these data highlight the important role of the Nrf2 transcription factor in the control of malaria through the modulation of CD36 expression on macrophages

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Fouque, Françoise. "Effets du PAF-acéther seul ou associe à l'adrénaline sur les plaquettes humaines : interférences pharmacologiques." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA077118.

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Extrait : "Le PAF-acéther est un produit médiateur lipidique de l'inflammation et de l'hypersensibilité. Les plaquettes constituent un modèle pour l'étude des mécanismes responsables, partiellement au moins, de l'hémostase, de l'athérosclérose, de la thrombose et des métastases cancéreuses. Cette cellule sanguine, anuclée, de 2 µm de diamètre, d'un volume de 5 à 7 µm3, d'une durée de vie de 10 jours, libère de nombreuses substances lorsqu'elle est activée. La plaquette discorde change de forme et devient échinocytaire, elle agrège et sécréte tout en mobilisant du calcium. De nombreux stimuli peuvent exister in vivo: l' ADP, l'adrénaline, le collagène, la thrombine, l'acide arachidonique, et ses dérivés ainsi que le PAF-acéther. Ces agents stimulants déclenchent le changement de forme, l'adhésion, puis l'agrégation des plaquettes les unes aux autres, avec la sécrétion de leurs matériels granulaires et peuvent provoquer ainsi la formation d'un thrombus". . .

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Spérandio, Daniel. "Étude des facteurs de virulence et de l'implication des phénomènes de variations phénotypiques dans la pathogénie d'une souche hospitalière de Pseudomonas fluorescens MFN1032." Rouen, 2010. http://www.theses.fr/2010ROUES020.

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Les Pseudomonas fluorescens sont des bacilles à Gram négatif, ubiquitaires, généralement considérés comme non-pathogènes, du fait de leur caractère psychrotrophe. Cependant, des souches de Pseudomonas fluorescens sont parfois identifiées en milieu hospitalier chez des patients atteints d'infections nosocomiales. La souche clinique de P. Fluorescens MFN1032, a été isolée chez un patient souffrant d'une pneumopathie. Elle possède une activité hémolytique sécrétée dans laquelle sont impliqués des biosurfactants. MFN1032 est sujette à des variations phénotypiques induites par les conditions de milieu. Deux groupes distincts de variants, dont un point commun est la perte de la capacité à produire des biosurfactants, ont été mis en évidence. Ceci suggère que leur production est soumise à une régulation fine chez cette souche. Dans un groupe, la variation résulte de la perturbation du système GacA/GacS et pourrait permettre à la souche d'être adaptée à une phase d’infection aiguë. L'autre groupe semble impliquer une variation, non élucidée, du taux de c-di-GMP et confère un phénotype compatible avec des infections chroniques. De plus, MFN1032 possède une activité hémolytique cellule-associée, indépendante de l'activité hémolytique sécrétée, maintenue chez les différents variants. Cette activité est thermorégulée, inhibée par le quorum sensing et est régulée négativement par GacA/GacS. MFN1032 est aussi virulente vis-à-vis de l'amibe Dictyostelium discoideum et est cytotoxique sur une lignée cellulaire de macrophages, phénotypes indépendants de la présence de biosurfactants. Une interruption d'un opéron contenant les gènes hrcRST, homologues à ceux de l'opéron hrpU du système de sécrétion de type III (T3SS) des Pseudomonas de la rhizosphère, entraîne la perte de ces activités. Les résultats obtenus lors de cette étude rapportent donc, pour la première fois, l'implication de la partie basale d'un T3SS dans la virulence d'une souche hospitalière de P. Fluorescens
Pseudomonas fluorescens is a ubiquitous Gram negative bacterium with a high adaptation capacity. Due to its psychrotrophic character, this species is usually considered as nonpathogen. Nevertheless, strains of Pseudomonas fluorescens were identified in hospital in patients suffering from nosocomial diseases. A clinical strain of Pseudomonas fluorescens, MFN1032, was isolated from patient suffering from a lung infection. This strain has a secreted hemolytic activity involving biosurfactants. This strain was subject to phenotypic variation. Two groups of phenotypic variants are defective in biosurfactant production. This suggests biosurfactant production is highly regulated. The phenotypic modification of one variants group results from the disruption of GacA/GacS and could enhance fitness for acute infection. The second group variant may involve a c-di-GMP level variation, which is not yet understood, and shows a phenotype adapted to chronic infection. However, MFN1032 possesses a cell-associated hemolytic activity independent of secreted hemolytic activity, maintained in variants. This activity is thermoregulated and is inhibited by quorum sensing. The GacS/GacA system is a negative regulator of this activity. MFN1032 is virulent towards Dictyostelium discoideum and shows cytotoxicity on macrophage cell line, phenotypes that are independent from biosurfactants. The interruption of an operon containing hrcRST genes, homologous to hrpU operon genes of type three secretion system (T3SS) of Pseudomonas rhizospheric bacteria, provokes the loss of these activities. These results report, for the first time the involvement of T3SS basal part in Pseudomonas fluorescens virulence

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Cordeiro, Olga. "From lymph node embryogenesis to homeostasis : new insights into the functions of stromal RANKL (TNFSF11)." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ075/document.

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RANKL et RANK sont membres de la superfamille des TNF et de la superfamille des TNF-récepteurs, respectivement. Ils sont connus pour jouer un rôle important dans la régulation de la masse osseuse et dans le développement et la fonction du système immunitaire. Cependant des questions restent. Nous avons utilisé des souris génétiquement modifiées pour répondre à certaines de ces questions, en particulier en utilisant une souris dont les cellules stromales réticulaires marginales manquent RANKL dans les ganglions lymphatiques. Les résultats obtenus lors de cette thèse fournissent de nouvelles informations importantes sur l'impact positif de RANKL stromal sur les macrophages des ganglions lymphatiques concomitantes avec une fonction des cellules B amélioré et une pathogénicité virale réduit. Nous avons constaté que RANKL stromal régule l'expression de lymphotoxine et CXCL13, deux molécules clés de l'homéostasie des cellules B et de l'intégrité cellulaire des organes lymphoïdes secondaires. L’activité du RANKL semble suivre une hiérarchie temporelle sur lymphotoxine/TNFα, vu que le phénotype causé par le déficit en RANKL a une pénétrance augmenté avec l'âge. De plus, nous démontrons que RANKL active les cellules endotheliales lymphatiques des ganglions lymphatiques et on a trouvé que l'intégrine ITGA2b est un nouvel indicateur pour les cellules endotheliales lymphatiques activés. Ainsi, avec MAdCAM-1, ITGA2b sert comme un nouveau marqueur pour les cellules endothéliales lymphatiques qui sont constitutivement activés par le RANKL stromal. Au total, les données confirment l'importance de RANKL pour l'homéostasie des ganglions lymphatiques et dévoile les mécanismes ci-inconnus des fonctions de RANKL. À la lumière de cela et le fait que RANKL est sensible aux hormones féminines, nous avons étudié le rôle de RANKL dans le syndrome de Sjögren, une maladie inflammatoire chronique des glandes salivaires et lacrymales avec une forte polarisation de sexe féminin. Nous apportons la preuve que la neutralisation du RANKL réduit la taille des organes lymphoïdes tertiaire. En perspective, une éventuelle diaphonie entre les cellules endothéliales lymphatiques et les macrophages ou les cellules réticulaires marginales reste à clarifier. En outre, d'autres travaux sont nécessaires pour élucider le mécanisme par lequel RANKL stimule les maladies inflammatoires chroniques présentant des structures lymphoïdes tertiaires, afin de faire RANKL une nouvelle cible pour la thérapie
RANKL and RANK are members of the TNF-superfamily and TNF-receptor superfamily, respectively. They are known to play an important role in the regulation of bone mass and in the development and the function of the immune system. However questions still remain. We have used genetically modified mice to address some of these questions, in particular by using a mouse whose lymph node marginal reticular stromal cells lack RANKL. The results obtained during this PhD provide important new insights into the positive impact of stromal RANKL on lymph node macrophages concomitant with enhanced B cell function and reduced viral pathogenicity. We found that stromal RANKL regulates lymphotoxin and CXCL13 expression, two key molecules for B cell homeostasis and secondarylymphoid organ cellular integrity. RANKL activity seems to follow a temporal hierarchy over lymphotoxin/TNFα, as the phenotype caused by stromal RANKL-deficiency has increased penetrance with age. Furthermore, we demonstrate that RANKL activates lymph node lymphatic endothelial cells and found that the integrin ITGA2b is a new indicator for activated lymphatic endothelial cells. Thus, together with MAdCAM-1, ITGA2b serves as a novel marker for those lymphatic endothelial cells that are constitutively activated by stromal RANKL. Altogether, the data reinforce the importance of RANKL for the lymph node homeostasis and uncover here to unknown mechanisms of RANKL functions.In light of this and the fact that RANKL is responsive to female hormones, we studied the role of RANKL in the Sjögrens syndrome, a chronic inflammatory disease of salivary and lacrimal glands with a strong female sex bias. We provide evidence that RANKL neutralization reduces tertiary lymphoid organ size. On the perspective side, a possible cross talk between lymph node lymphatic endothelial cells and macrophages or marginal reticular cells remains to be clarified.Furthermore, further work is required to elucidate the mechanism by which RANKL stimulates chronic inflammatory diseases presenting tertiary lymphoid structures, in order to make RANKL a new target for therapy

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Lagraoui, Mouna. "Étude des interactions cellulaires lors de co-cultures, neutrophiles/synoviocytes et neutrophiles/macrophages (RAW264.7) : implication des facteurs de croissance dans la survie et les fonctions cellulaires du neutrophile." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape4/PQDD_0014/NQ52165.pdf.

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Gonzalez, Herrera Irma Gabriela. "Etude in vivo de la régulation traductionnelle de l'expression du facteur FGF-2." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30097.

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Dans le premier chapitre, une étude bibliographique présente les carbènes stables, en mettant l'accent sur progrès réalisés depuis leur isolation. Dans le second chapitre, le réarrangement original d'un amino-aryl-carbène est présenté. L'interconversion entre les amino-carbènes et les ylures d'azométhine est discutée. Dans le troisième chapitre, une étude bibliographique présente les propriétés des NHC comme ligands des métaux de transition. La complexation d'un amino-anthryl-carbène sur des fragments métalliques est ensuite décrite. Des analyses par diffraction des rayons X menées sur ces complexes montrent que ce ligand a des propriétés électroniques analogues à celles des NHC. Dans le quatrième chapitre, la synthèse de nouveaux amino-hydrazino-carbènes est envisagée. Trois réarrangements originaux sont observés. Des études par DFT ont permis de mieux comprendre ces réactions, et de proposer des mécanismes radicalaires en chimie des diamino-carbènes

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Wallon, Christine. "Étude des mécanismes d'activation des lymphocytes T au cours d'une réponse anticorps in vitro chez l'homme vis-a-vis de l'antigène TNP-PAA." Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112094.

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Dans un modèle de réponse anticorps spécifique in vitro chez l'homme, induite par un antigène synthétique particulaire le TNP-PAA, nous avons étudié le rôle et les mécanismes d'activation des lymphocytes T. La réponse anti-TNP est de type IgM, spécifique de l'haptène TNP. Les monocytes ne jouent pas le rôle de cellules présentant l'antigène. Cette réponse est T-dépendante, sans restriction allogénique apparente pour la coopération monocytes-cellules T et cellules T-B. Seuls les lymphocytes T4 ont un effet amplificateur. Dans ce modèle, il existe une prolifération T mais nos résultats n'apportent aucun argument en faveur d'une activation T antigène induite, antigène-spécifique. Le rôle de différentes molécules de surface a été étudié de façon indirecte à l'aide d'anticorps monoclonaux, en analysant leur effet fonctionnel dans l'activation T. Les anticorps OKT4A et anti-DR inhibent de façon parallèle la réponse anti-TNP, la prolifération T non induite par l'antigène et la RML autologue, mais sont sans effet sur une prolifération T induite par les mitogènes. Ces résultats montrent que l'activation T non spécifique est dépendante d'une interaction entre la molécule T4A portée par les lymphocytes T et les cellules non T DR+ et proche de celle observée au cours d'une RML autologue. Nous montrons également que des anticorps dirigés contre la chaine Œ de la molécule LFA1 inhibent la réponse anti-TNP et plusieurs arguments suggèrent que cette molécule joue un rôle non spécifique dans l'interaction cellulaire directe T-B. Enfin l'effet amplificateur des lymphocytes T peut être donné aux lymphocytes B par des lymphokines non spécifiques, indépendamment du signal spécifique donné directement par l'antigène aux lymphocytes B.

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Haidar, Malak. "Rôle du facteur de croissance transformant (TGF-β2) dans la virulence des macrophages infectés par Theileria annulata". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T044.

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Les parasites Theileria (Theileria. annulata and T. parva) sont des protozoaires intracellulaires qui font partie du phylum des Apicomplexa. Theileria infecte les leucocytes bovins et les transforment en cellules cancéreuses, induisant un genre de leucémie chez le bovin et conduisant à la mort de l’animal. Les cellules infectées par Theileria démontrent certaines caractéristiques de cellules cancéreuses telles qu’une importante capacité d’invasion et de migration cellulaire. Cependant, le traitement de cellules infectées avec une drogue Theiléricide spécifique (buparvaquone) permet l'élimination du parasite et la réversion du phénotype transformé. De plus, la virulence peut être atténuée par passages répétés sur culture cellulaire. La similitude entre les cellules transformées par Theileria et la leucémie humaine fait de Theileria un modèle très important permettant l’étude des mécanismes cellulaires induits par le parasite au cours de la transformation de la cellule hôte. Mon laboratoire d’accueil a publié une augmentation significative de TGF-β2 dans les cellules virulentes et a constaté que parmi les 1158 cibles de TGF-β, 68 gènes ont été reconnus d'avoir modifié leurs niveaux de transcription concomitante avec l'atténuation. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les voies de signalisations impliquées dans la régulation de l’adhésion et l’invasion des cellules infectées par Theileria. Nous nous sommes particulièrement intéressés à l’étude de la voie de signalisation TGF-β2 et ses effecteurs. Nos résultats montrent que l’activation de la voie de signalisation de TGF-β2 par Theileria entraîne une augmentation de l’invasion et de l’adhérence des cellules transformées par deux mécanismes différents, soit en activant la voie de signalisation PGE2/EP4/cAMP/PKA/EPAC/CREB, soit en stimulant la voie GRB2/PI3-K/AP-1. Les macrophages atténués infectés par Theileria sont plus stressés oxydativement ce qui diminue leur adhérence et leur invasion cellulaire. Ceci nous a amené à étudier en collaboration avec un autre doctorant (Mehdi Metheni) le rôle de TGF-β2 dans la régulation du stress oxydatif dans les macrophages infectés par Theileria. Nos données montrent que les niveaux élevés de TGF-β2 stimule l’expression de la catalase, une enzyme anti-oxydante qui convertit le H2O2 en H2O et la baisse de H2O2 favorise la virulence en augmentant l’invasion et l’adhésion des cellules infectées par Theileria (résultats supplémentaires). De plus, nous avons examiné le statut de stress oxydatif et le type de glycolyse utilisé par les cellules infectées par Theileria. Les cellules transformées par Theileria agissent comme des cellules cancéreuses, elles consomment énormément de glucose. La protéine BAD joue un rôle important dans l’apoptose ainsi que dans la voie de glycolyse. Son activité est régulée par phosphorylation en réponse à des facteurs de croissance et de survie. BAD peut être phosphorylée par la PKA sur le résidu sérine 155. Durant ma thèse, nous avons examiné le rôle de la phosphorylation de BAD par la PKA dans la régulation du métabolisme cellulaire des macrophages infectés par Theileria. Nos résultats montrent que l’abolition de la phosphorylation de BAD par la PKA dissocie le complexe mitochondrial formé entre BAD et HK2, ce qui induit l’ubiquitynation et la dégradation de HK2 par le protéasome. La baisse de HK2 stimule la voie de phosphorylation oxydative en faveur de l’effet Warburg dans les cellules infectées par Theileria
Theileria parasites (Theileria. annulata and T. parva) are intracellular protozoa and members of the phylum Apicomplexa. Theileria parasites are the only eukaryotes that possess the property of being able to transform another eukaryote, their leukocyte host cells. Transformed leukocytes show many characteristics of tumour cells such as heightened invasive capacity; however the tumour-like phenotype can be totally reversed upon drug induced parasite death and attenuated by multiple in vitro passages. Such multiple-passaged attenuated lines are used as live vaccines against tropical theileriosis. The similarities in tumour hyper-invasiveness between Theileria-transformed leukcocytes and human lymphomas imply that observations on Theileria-induced leukocyte transformation have the potential to give generally applicable insights into the mechanisms underpinning tumour virulence. My host laboratory described higher TGF-β2 levels in virulent infected macrophages and following microarray analysis of virulent compared to attenuated macrophages found that among the 1158 TGF-β-targets, 68 genes had altered transcript levels concomitant with attenuation. In this study, we investigate the signalling pathways involved in the regulation of cellular adhesion and invasiveness of Theileria-infected cells. We were especially interested in the study of TGF-β2 signalling in Theileria-transformed virulent versus attenuated macrophages. My results indicate that following Theileria infection of macrophages, the TGF-β2 signalling pathway is activated and induces an increase in adhesion of virulent transformed macrophages through two different mechanisms: either by activating a PGE2 / EP4 / cAMP / PKA / EPAC / CREB signaling pathway, or by stimulating a GRB2 / PI3-K / AP-1 pathway. As attenuated macrophages display heightened oxidative stress, which underpins their loss of adhesion and invasiveness, in collaboration with another PhD student (Mehdi Metheni) we investigated the role of TGF-β2 in the regulation of the oxidative stress status of Theileria-infected macrophages. Our data show that high levels of TGF-β2 increase the expression of catalase, an anti-oxidant enzyme that converts H2O2 into H2O and the drop in H2O2 output results in regain of the virulence trait heightened adhesion of Theileria-transformed macrophages to fibronectin. Theileria-transformed macrophages display many features of cancer cells such as their consumption of larger quantities of glucose. The BCL-2 family protein BAD has an alternative function in glucose metabolism separate from its role in apoptosis. The activity of BAD is regulated by phosphorylation in response to growth/survival factors. BAD can be phosphorylated on Ser155 by PKA. So during my thesis studies I examined the role of PKA mediated phosphorylation of BAD in the regulation of the cellular metabolism of Theileria-transformed macrophages. My results showed that ablation of BAD S155 phosphorylation dissociates the mitochondrial complex of BAD and HK2 and cytosolic HK2 becomes ubiquitinated and degraded by the proteasome. Loss of HK2 switches the metabolism of Theileria-transformed leukocytes from Warburg-like to OXPHOS-like glycolysis

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Rivas, Christelle. "Immunité de la résistance et de la sensibilité génétique à un lymphome T viro-induit chez le poulet : étude du profil des cytokines et de l'implication des macrophages." Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR4006.

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Dans un lymphome T viro-induit du à un herpes virus (MDV) spécifique du poulet, nous avons démontré l'importance des macrophages dans la résistance par leur déplétion in vivo par le Cl2MBP, qui réduit la production de NO. La L-arginine est le substrat de la NOSi pour produire le NO (à effet antiviral et antitumoral) ou des arginases pour produire de la L-ornithine (précurseur des polyamines à effet protumoral). Une immunosuppression de la réponse en IFN- et , plus précoce dans la sensibilité (haplotype B13) que dans la résistance génétique (haplotype B21), non liée à une augmentation de la transcription de TGF-, suit l'infection par le MDV. Une transcription forte et durable de l'IFN- est liée à celle de la NOSi et de l'ARG II aviaire (non identifiée précédemment) dans la résistance. Il n'y pas de profil transcriptionnel de cytokines de type Th2 (IL-4) liée à la sensibilité. Le traitement par des adénovirus recombinants pour l'IFN- ou le TGF-1 humain ne modifie pas la maladie
Marek's disease virus (MDV) is an herpesvirus inducing T lymphoma in chickens. Intravenous treatment with Cl2MBP liposomes depleting spleen macrophages was shown to increase viremia and tumor development in resistant (B21 haplotype) chickens infected with MDV. Reduction of NO production was observed. NOSi produces NO (antiviral and antitumoral) from L-arginine and arginases (ARG) produces L-ornithine (precursor of protumoral polyamines) in macrophages. MDV infection suppressed IFN- and  transcription in blood during the first week, but earlier in susceptible (B13 haplotype) than in resistant chickens. This immunosuppression was not linked to TGF- transcription. Strong and long-lasting IFN- transcription was linked to NOSi and ARG II transcription in resistance. However susceptibility did not display Th2 (IL-4) cytokine pattern. Treatment with recombinant avian IFN- or suppressive human TGF-1 delivered via adenovirus had no effect on disease progression

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Lê-Bury, Gabrielle. "Infection des macrophages par le VIH-1 : facteurs moléculaires impliqués dans la production virale et dans le développement de bactéries opportunistes The HIV-1 protein Vpr impairs phagosome maturation by controlling microtubule-dependent trafficking Pronounced stealth phenotype and differential pyroptosis induction by invasive Salmonella Typhimurium revealed by coinfection of human macrophages with HIV Role of Solute Carriers in efficient HIV-1 production by human macrophages." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB094.

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Le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) infecte les macrophages. Contrairement aux lymphocytes T CD4+, les macrophages résistent aux effets cytotoxiques du virus et représentent un réservoir pour ce pathogène. Dans ces cellules, le virus est produit et stocké dans un compartiment intracellulaire spécifique appelé VCC (Virus-Containing Compartment). Ce compartiment à pH neutre, transitoirement connecté à la membrane plasmique, reste cependant très peu caractérisé. Par ailleurs, le VIH-1 induit une perturbation des fonctions des macrophages, permettant ainsi le développement de bactéries opportunistes, telles que des souches particulières de Salmonella Typhimurium. Nous avons étudié en particulier des souches de Salmonella Typhimurium invasives non typhiques qui se sont développées, chez des patients séropositifs. Les objectifs de ma thèse ont donc été d'étudier, dans les macrophages primaires humains, les facteurs moléculaires impliqués dans la production du VIH-1 et le développement de souches invasives de Salmonella Typhimurium. Dans un premier temps, j'ai contribué à étudier les effets de l'infection par le VIH-1 sur les fonctions des macrophages. Leur fonction majeure est la phagocytose qui est un mécanisme de défense contre les pathogènes permettant leur internalisation et leur dégradation. Il avait déjà été montré au laboratoire que l'étape d'internalisation était en partie inhibée par le facteur de virulence Nef dans les macrophages infectés. Dans ce travail, nous avons montré que l'infection de ces cellules par le VIH-1 inhibe également la maturation des phagosomes, mais via la protéine virale Vpr. Nous avons aussi mis en évidence que le VIH-1 conduit le macrophage dans en état de pré-activation, mais empêche la cellule de répondre à un stimulus ultérieur comme une surinfection bactérienne. Dans un second temps, j'ai participé à l'étude des coinfections entre VIH-1 et les bactéries Salmonella Typhimurium invasives, qui ont émergé avec l'infection par le virus, en comparaison avec des souches de référence. Ce travail nous a permis de montrer que les bactéries, pour leur survie, n'exploitent pas le compartiment viral dans les macrophages co-infectés. J'ai ensuite observé que la souche invasive de Salmonella Typhimurium induit moins de mort cellulaire par pyroptose qu'une souche de référence. J'ai alors déterminé les voies de signalisation en amont de cette mort cellulaire qui est associée à un mécanisme inflammatoire. Ainsi, j'ai mis en évidence que la souche invasive de Salmonella détourne les mécanismes de pyroptose et survit mieux dans les macrophages, ce qui pourrait expliquer la dissémination observée chez les patients. Enfin, j'ai initié l'étude de nouveaux facteurs cellulaires impliqués dans la production virale par les macrophages. À la suite d'une analyse transcriptomique sur des macrophages primaires humains infectés ou non par le VIH-1, nous avons identifié un nombre important de transporteurs membranaires appelés SLC (Solute Carrier) dont l'expression est modulée par l'infection. Après la sélection de candidats, j'ai pu mettre en évidence que certains de ces SLC étaient importants pour la production virale par les macrophages. En conclusion, l'ensemble de ces travaux contribue à définir comment le VIH-1 infecte les macrophages et diminue leurs fonctions d'activation et de clairance, et comment se développent des bactéries opportunistes pathogènes
Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infects macrophages. In contrast to CD4+ T cells, macrophages are resistant to the cytotoxic effects of the virus and represent a reservoir for the pathogen. In these cells, the new virions are produced and stored in a specific intracellular compartment called Virus-Containing Compartment (VCC). This non-acidic compartment, transiently connected to the plasma membrane, remains poorly characterized. In addition, HIV-1 induces an alteration of macrophage function, allowing the development of opportunistic bacteria, such as specific strains of Salmonella Typhimurium. In particular, we studied invasive non-typhoidal Salmonella Typhimurium (iNTS) strains that developed in HIV-positive patients. The aims of my thesis have been to identify the molecular factors involved in the production of HIV-1 in primary human macrophages and to study the development of the invasive strains of Salmonella Typhimurium. First, I participed in studying the effects of HIV-1 infection on macrophage function. Their main role is phagocytosis, which is a defense mechanism enabling internalization and degradation of pathogens. It has previously been shown in the host laboratory that in HIV-1 infected macrophages, the internalization step is partially inhibited by the virulence factor Nef. In this work, we have shown that the infection of these cells by HIV-1 also inhibits the maturation of phagosomes, in this case, via the viral protein Vpr. Further, we have demonstrated that HIV-1 leads to a pre-activation state of the macrophage, while preventing the cell from responding to subsequent stimuli, such as bacterial superinfection. Secondly, I studied the coinfections between HIV-1 and an invasive strain of Salmonella Typhimurium that was compared to reference strains. This work demonstrated that bacteria do not hijack the viral compartment for their survival in co-infected macrophages. Additionally, the invasive strain of Salmonella Typhimurium was observed to induce less cell death by pyroptosis than a reference strain. The signaling pathways upstream of this cell death were determined to be associated with an inflammatory mechanism. Hence, it was demonstrated that the invasive strain of Salmonella hijacks the mechanism of pyroptosis to survive in macrophages. This may explain the dissemination observed in patients. Finally, a study of new cellular factors involved in viral production in macrophages was conducted. Following a transcriptomic analysis of human primary macrophages infected, or not, with HIV-1, we identified a large number of membrane transporters called SLC (Solute Carrier) whose expression was modulated by the infection. After selecting some of the candidates for further study, I have demonstrated that some of these SLCs are important for viral production in macrophages. In conclusion, this work contributes to defining how HIV-1 infects macrophages and disturbs their activation and clearance functions, and how opportunistic pathogenic bacteria develop

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Guyonnet, Léa. "Rôle du récepteur myéloïde à l’endothéline (ETB) au cours de l’hypertension artérielle." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB018.

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L’hypertension artérielle (HTA) est un problème de santé publique. Largement répandue dans le monde, elle touchait 40% des adultes âgés de plus de 25 ans et causait 9.4 millions de décès en 2008. Cette pathologie est la cause la plus commune de décès dans les pays développés et constitue un facteur de risque majeur d’atteintes cardiaques, rénales et cérébrales. Bien qu'étudiés depuis maintenant plus d'un demi-siècle, les mécanismes des atteintes systémiques liées à l'hypertension restent encore peu connus. L'augmentation de la pression artérielle est multifactorielle et découle aussi du dérèglement de certains systèmes tels le système rénine-angiotensine et le système endothéline. De récentes études ont suggéré un rôle de l’immunité innée dans le développement de l’HTA et des lésions qui y sont associées. L’endothéline-1 est un puissant vasoconstricteur. Sa production est déclenchée par différents stimuli dont l’AngII et des cytokines pro-inflammatoires. L’ET-1 agit via deux récepteurs : ETAR et ETBR. Pour ce projet, nous avons généré des souris ne possédant pas le récepteur ETB myéloïde (LysM-Cre Ednrb lox/lox). Ces souris ont été soumises à une perfusion chronique d’AngII associée à un régime hyper-sodé. Nous avons observé que les deux groupes de souris développent la même hypertension et les mêmes atteintes cardiaques. En revanche les atteintes des organes cibles sont moins importantes chez les souris LysM-Cre Ednrb lox/lox. La fonction rénale de ces dernières est préservée et, histologiquement, moins de lésions sont observées. Cette protection semble être due à l’incapacité des cellules myéloïdes à infiltrer les reins. En effet, la chimioattraction des cellules myéloïdes vers ET-1 est dépendante du récepteur ETB myéloïde. De plus, les cellules inflammatoires qui sont observées dans les reins des souris LysM-Cre Ednrb lox/lox présentent un phénotype anti-inflammatoire contrairement à leur contrôles
Arterial hypertension is a major risk factor for atherosclerosis, coronary artery disease, stroke, and chronic kidney disease (CKD) and is one of the most prominent contributors to death worldwide. However, despite the frequency of hypertension, its cause in the majority of adults is unknown. Hypertension is complex, with no single mechanism entirely explaining the blood pressure (BP) rise in any given model. The past 50 years have seen growing evidence implicating the immune system. Recent data suggest that macrophages (M)/monocytes contribute to, and protect from, hypertension and its associated end organ injury. Endothelin-1 (ET-1) is the most potent endogenous vasoconstrictor. Its production is triggered by multiple stimuli including Ang II and pro-inflammatory cytokines. ET-1 acts by binding to two distinct receptors, the endothelin-A (ETA) and the endothelin-B (ETB) receptors. Interestingly, ET antagonism can blunt BP elevation in an Ang II model suggesting that ET-1 largely mediates the effects of Ang II. Here, we have generated mice specifically lacking ETB receptors on myeloid cells. We have shown that the development of hypertension associated with Ang II infusion is not dependent on these cells. Similarly, the cardiac dysfunction seen after 6 weeks of Ang II was similar between knockout and control mice. Interestingly, mice deficient of ETB receptors on myeloid cells alone were protected from Ang II induced vascular dysfunction and kidney injury. This protection appeared to relate to an inability for ETB receptor deficient Mto infiltrate the kidneys due to impaired chemokinesis towards ET-1. Furthermore, the Minfiltrating he kidney in response to Ang II in myeloid ETB receptor deficient mice overwhelmingly possessed an anti-inflammatory phenotype

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