Добірка наукової літератури з теми "Épendymomes"

Nous recherchons l'expression des cinq sous-types de récepteurs à la somatostatine dans une série de médulloblastomes et d'épendymomes. Vingt deux médulloblastomes et vingt huit épendymomes sont étudiés. Les données cliniques et l'évolution sont précisées. Les tumeurs sont caractérisées par une étude en microscopie optique et immunohistochimique. L'expression de l'ARNm des cinq sous-types de récepteurs à la somatostatine est recherchée par RT-PCR et celle de la protéine de sst1, sst2A, sst2B par immunohistochimie sur certains médulloblastomes et épendymomes. L'effet anti-prolifératif de la somatostatine est évalué in vitro par l'incorporation de thymidine tritiée sur une lignée de médulloblastome et sur des cellules tumorales de médulloblastome. Des corrélations entre l'expression des différents transcrits et des données histologiques et cliniques sont recherchées : grade, différenciation cellulaire, âge, métastase, récidive, survie. La fiabilité de la scintigraphie à l'octréotide marqué pour le diagnostic et le suivi est étudiée sur huit médulloblastomes et dix épendymomes. Les résultats sont comparés avec ceux obtenus par l'imagerie par résonance magnétique. Tous les récepteurs sont présents à des niveaux variables dans les différentes tumeurs. Dans les deux types histologiques l'ARNm du sst2 est le plus exprimé. La quantité de transcrits codant ce récepteur est deux fois plus importante dans les médulloblastomes que dans les épendymomes. Dans ce dernier type de tumeur, l'ARNm de sst1 est également fortement exprimé. En immunohistochimie, le marquage de sst1 et surtout de sst2A est plus intense dans les médulloblastomes que dans les épendymomes. La localisation observée pour le récepteur sst1 est identique pour les deux types de tumeur et est essentiellement cytoplasmique. En revanche, la localisation de sst2 est essentiellement membranaire pour les médulloblastomes et exclusivement cytoplasmique pour les épendymomes. Aucune corrélation n'est constatée entre l'évolution clinique, l'histologie et l'expression des transcrits des différents récepteurs. In vitro, la somatostatine exerce un effet anti-prolifératif significatif sur la lignée et les cellules tumorales de médulloblastome. La scintigraphie à l'octréotide marqué s'est révélée fiable sur 17 des 23 examens réalisés. Ces résultats ouvrent des perspectives pour le suivi des patients opérés de médulloblastomes et d'épendymomes.

Au cours des dernières années, un nouveau mécanisme du développement tumoral a été décrit; l'hyperméthylation des gènes suppresseurs de tumeur (GST). Les modifications « épigénétiques » ont été peu étudiées dans les cancers de l'enfant et aucune grande série de tumeurs pédiatriques existait avant 2002. Nous avons recherché ce type altérations dans deux groupes de tumeurs de l'enfant: les ependymomes et les neuroblastomes. Les ependymomes (EP) représentent la troisième tumeur la plus fréquente du système nerveux central (SNC) de l'enfant et n'a pas de marqueurs biologiques pronostiques identifiés. Le neuroblastome, quant à lui, est la tumeur solide extra crânienne la plus fréquente chez l'enfant et présente des anomalies génétiques et moléculaires qui ont été clairement liées au pronostic. Nos objectifs étaient de décrire un profil de méthylation de ces deux cancers de l'enfant et chercher des relations possibles avec l'évolution clinique. Dans la première étude, une série de 27 enfants avec un EP intracrânien et 7 avec papillome du plexus choroïde a été étudiée. Nous avons décrit et comparé le statut de méthylation de 19 gènes. Dans la deuxième étude, 62 neuroblastomes (NB) ont été évalués pour le statut de la méthylation de ces gènes. Nous n'avons pas trouvé de relation statistiquement significative entre la méthylation et l'évolution clinique, mais les méthylations ne semblent pas être distribuées sous une forme aléatoire dans les EP et les NB et peut représenter un mécanisme de développement et d'évolution tumorale. L'hyperméthylation a été corrélée au stade clinique des NB: stades 1, 2 et 4s étaient moins fréquemment méthylés que les stades 3 et 4 (p = 0. 002). En conclusion, les résultats de nos séries indiquent que la méthylation des gènes suppresseurs peut avoir un rôle dans l'évolution et le développement des cancers de l'enfant. L'étude des altérations épigénétiques est nécessaire pour améliorer la comprehension des mécanismes de la carcinogenèse dans les tumeurs pédiatriques. Ces altérations pourraient, donc, être utilisées comme des marqueurs de maladies ou d'évolutivité et les gènes méthylés pourraient être considérés comme des nouvelles cibles thérapeutiques
During the last 10 years, a new mechanism of tumor development has been described: the hypermethylation of tumor suppressor genes. These epigenetic modifications were rarely studied in childhood cancer and large series of patients didn't exist before 2003. We studied two groups of childhood tumors; ependymoma and neuroblastome. Ependymomas (EP) represent the third most frequent type of central nervous system (CNS) tumor of childhood. No prognostic biological markers are available, and differentiation from choroid plexus papilloma (CPP) is difficult. On the other hand, neuroblastoma, the most common extracranial solid cancer diagnosed in infancy and childhood, has some genetic abnormalities that are clearly related to prognosis as NMYC amplification. Our objectives were to describe a methylation profile in these two childhood cancers and try to find a relationship between genes methylation and clinical evolution. In the first study, for a sample of 27 children with intracranial EP and 7 with CPP, we described and compared the methylation status of 19 genes. On the second study, 62 neuroblastomas were studied in terms of the methylation status of the same genes. Although we did not observe a statistical relationship between methylation and clinical outcome, the methylation pattern does not appear to be randomly distributed in ependymoma and in neuroblastoma and may represent a mechanism of tumor development and evolution. Hypermethylation was related to clinical stage in neuroblastoma: stages 1, 2 and 4s were less frequently methylated than those at stages 3 and 4 (p = 0. 002). In conclusion, the results from our series indicate that hypermethylation of tumor suppressor genes may be important in the development and evolution of childhood cancers. Thus, these epigenetic alterations could be used as a marker of the disease and genes regulating methylation should be considered as possible novel therapeutic targets

Les gliomes de haut grade pédiatriques (pHGG) et les épendymomes de la fosse postérieure de type A (EPN-PFA) représentent l'un des plus grands défis de la neuro-oncologie pédiatrique. Leur singularité se manifeste par une remarquable hétérogénéité inter- et intra-tumorale qui complique le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Afin d'améliorer les perspectives cliniques pour les patients atteints de ces cancers, il est impératif de disposer de modèles pré-cliniques capables de refléter fidèlement les principales caractéristiques de leurs tumeurs d'origine. Au cours de mon doctorat, j'ai élaboré un protocole pour la création et la conservation de tumoroïdes pHGG (pHGG_O) et de tumoroïdes de EPN-PFA (EPN-PFA_O). Ces modèles peuvent être cultivés plusieurs mois/années. De plus, des analyses histologiques et moléculaires approfondies ont permis de montrer que ces modèles préservent l'hétérogénéité inter- et intra-tumorale de leur tumeur d'origine, et ce même après plusieurs passages en culture et cryopréservation. J'ai également démontré que ces modèles peuvent servir à l'évaluation de la réponse aux traitements qui reste comparable à celle observée chez les patients. De plus, ces modèles ont révélé leur potentiel pré-clinique (1) en permettant d'identifier l'ONC201, un inhibiteur de DRD2, comme un agent thérapeutique d'intérêt pour les tumeurs H3K27 nonaltérées, et (2) en contribuant à élaborer des stratégies de combinaison visant à amplifier la réponse thérapeutique à l'ONC201. Ces modèles sont donc des outils pré-cliniques robustes et puissants, en particulier pour l'appréciation des profils de réponses aux traitements et la recherche de nouvelles combinaisons de médicaments efficaces
Pediatric high-grade gliomas (pHGG) and posterior fossa type A ependymomas (EPN-PFA) remain one of the biggest challenges in pediatric oncology. They exhibit vast inter- and intra-tumoral heterogeneity, complicating the development of effective therapeutic strategies. Then to improve their clinical outcome, we absolutely need pre-clinical models that recapitulate key features of their corresponding parental tumors. During my PhD, I developed an optimized protocol for the establishment and biobanking of pHGG organoids (pHGG_O) and EPN-PFA organoids (EPN-PFA_O). These models can be grown long-term and comprehensive histological and molecular analyses showed that they recapitulate inter- and intra-tumoral heterogeneity of their parental tumor even after several passages and cryopreservation as 3D cultures. I further showed that they can be employed to test responses to standard of care therapy as well as new therapeutic options, including drugs from clinical trials as they accurately capture the clinical phenotypes of their respective parental tumors. Moreover, these models led to the identification of the DRD2 inhibitor ONC201 as an unexpected potential therapeutic agent for H3K27M non-altered pediatric brain tumors and helped identify combination strategies to increase the therapeutic response to ONC201. Thus, those models are positioned to support powerful and innovative preclinical studies, particularly those related to personalized assessments of treatment response profiles and identification of novel efficient drug combinations

La machinerie Polycomb, par ses activités de régulation de la chromatine, maintient la répression transcriptionnelle de nombreux gènes du développement. L'altération de sa fonction compromet le développement embryonnaire et est fréquemment observée dans des pathologies telles que le cancer. Nous avons précédemment montré que EZHIP est un interacteur direct du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2) et qu'il inhibe son activité enzymatique, limitant ainsi le dépôt de H3K27me3. Il est important de noter qu'EZHIP est principalement exprimé dans les gamètes et que son knock-out chez la souris entraîne une réduction de la fertilité féminine (Ragazzini et al 2019). En poursuivant l'étude du rôle d'EZHIP dans les gamètes, nous avons observé que le stock maternel d'EZHIP est important pour réguler un ensemble de gènes soumis à une empreinte transitoire dans les embryons préimplantatoires. En l'absence d'EZHIP, les deux allèles sont exprimés. Ces changements d'expression sont corrélés à des modifications importantes du dépôt global de H3K27me3. Il est important de noter que l'absence d'EZHIP a également des conséquences importantes sur l'expression des gènes liés au chromosome X. Nous présenterons notre caractérisation extensive des changements du transcriptome et des altérations de H3K27me3 qui révèlent le rôle crucial d'EZHIP comme nouveau composant maternel de la machinerie Polycomb dans le développement précoce de la souris
The Polycomb machinery, through its chromatin regulating activities, maintains gene silencing of many developmental genes. Alteration of its function impairs embryonic development and is frequently reported in pathologies including cancer. We previously showed that EZHIP is a direct interactor of the Polycomb Repressive Complexe 2 (PRC2) and inhibits its enzymatic activity, thereby limiting H3K27me3 deposition. Importantly, EZHIP is primarily expressed in gametes and its knockout in mice result in reduced female fertility (Ragazzini et al 2019). Further investigating the role of EZHIP in gametes, we observed that the maternal pool of EZHIP is important to regulate a set of transiently imprinted genes in preimplantation embryos. In the absence of EZHIP, both parental alleles are expressed, in correlation with important changes with global H3K27me3 deposition. Importantly, absence of EZHIP has also important consequences on X linked gene expression. We will present our extensive characterization of transcriptome changes and H3K27me3 alterations which reveal the crucial role of EZHIP as a new maternal component of the Polycomb machinery in early mouse development

Les services de Neurochirurgie du Groupement Hospitalier Est de Lyon ont une expérience reconnue pour l’exérèse des tumeurs des régions périventriculaires du système nerveux central notamment au niveau de la région pinéale. Dans ce contexte neurochirurgical favorable et avec l’opportunité d’utiliser des techniques de biologie moléculaire, notre objectif a été l’identification de marqueurs diagnostiques pour chaque type tumoral par une étude transcriptomique en microarray, la caractérisation d’un sous-type de tumeur du parenchyme pinéal (TPP) pléïomorphe, l’évaluation de la synthèse de mélatonine par les TPP et l’étude du transcriptome de certains organes circumventriculaires (OCV) microdisséqués chez le rat. L’analyse du transcriptome des tumeurs périventriculaires a permis de regrouper les tumeurs par leur signature moléculaire et d’identifier des marqueurs diagnostiques pour chaque type tumoral. De nouveaux marqueurs pronostiques potentiels (HoxD13, Prame, CD24 et Pou4f2 et gènes de la voie Aurora kinase B) sont proposés en vue d’améliorer la classification des TPP. Pour ces dernières, une étude multicentrique a permis de caractériser un sous-type tumoral, les tumeurs pléïomorphes, souvent surgradées. L’étude des TPP ex vivo et in vivo montre leur capacité de synthèse de mélatonine. Toutefois, nous n’avons pu obtenir une lignée de cellules tumorales stable. La microdissection des OCV du rat, parfois vestigiaux chez l’homme et qui pourraient être à l’origine de tumeurs périventriculaires, a permis d’étudier leur transcriptome et de mettre en évidence des marqueurs nouveaux ou déjà associés dans la littérature à ces structures
Neurosurgery of periventricular tumors, especially of pineal region tumors, is well developed at the Neurosurgical Hospital in Lyon. Taking opportunity of this background, our objective was identification of new diagnostic markers for each of these tumors using microarray transcriptome analysis, characterisation of a pleomorphic pineal parenchyma tumor (PPT) subtype, evaluation of melatonin synthesis in PPTs and the microarray analysis of molecular signature of some of circumventricular organs (CVO) after their laser microdissection in rat. The microarray analysis of periventricular tumors allowed molecular classification of the tumours and revealed different diagnostic markers for each type of tumors. Potentially new prognostic candidate genes (HoxD13, Prame, CD24 and Pou4f2 and Aurora kinase B pathway genes) are proposed for improvement of PPT classification. A PPT multicenter study allowed the characterisation of a pleomorphic subtype frequently managed as a higher grade tumour in the literature. The study of PPT ex vivo and in vivo showed their preserved capacity for melatonin production. However a stable PPT cell line culture could not be obtained. The laser microdissection of OCV in rat, sometimes vestigial in humans and potentially at the origin of the periventricular tumors, associated with a microarray study highlighted some potentially new or already described specific markers of these structures

Biomarkers for the classification, clinical management and prognosis of pediatric brain tumors (ependymoma and high grade glioma, (HGG)) are lacking. To address this, biomarkers were developed and explored in view of classification, prognostication, target identification and prediction of the efficacy of treatment for patients with such tumors.We show that overexpression of neuronal markers distinguishes supratentorial from infratentorial ependymoma, and among the former higher immunoexpression of neurofilament 70 (NEFL) is correlated with better progression free survival (PFS). Tenascin-C (TNC) is significantly overexpressed in infratentorial ependymoma. A multi-institutional European ependymoma collaboration group was established and analyses were performed in a pediatric cohort of 250 patients, where immunohistochemistry (IHC) for TNC showed to be a robust marker of poor overall survival (OS) and PFS, particularly among children under 3 years, this being further validated in an independent cohort. Techniques and scoring performed in different laboratories were highly reproducible. IHC for NEFL and TNC could be used for prognostication of pediatric ependymoma.The analysis of putative predictive markers for the response to targeted therapies in pediatric HGG in the setting of a clinical trial with the anti-EGFR agent erlotinib was performed by IHC and fluorescent in situ hybridization. The frequent loss of PTEN in diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and the confirmation of the biological singularity of the certain subgroups (expressing EGFR, displaying oligodendroglial differentiation) which seem to be associated with better response to erlotinib have helped our group to establish the design of the next Phase III protocol for this disease at our institution. We report mutations in PI3KCA constituting the first identification of oncogene mutations in some DIPG, which further highlight their biological heterogeneity. Further studies are needed to define the interaction between PTEN loss, EGFR overexpression, oligodendroglial differentiation, PI3KCA mutations and other recent findings such as PDGFRA/MET gains/amplification and TP53 mutations in these heterogeneous lesions and their relationship to the outcome of patients under new targeted therapies for this largely fatal disease.This thesis has allowed us to explore the molecular pathology in the context of biology and clinical setting of pediatric brain tumors.

Au cours des dernières années, un nouveau mécanisme du développement tumoral a été décrit;
l'hyperméthylation des gènes suppresseurs de tumeur (GST). Les modifications « épigénétiques » ont été peu étudiées dans les cancers de l'enfant et aucune grande série de tumeurs pédiatriques existait avant 2002. Nous avons recherché ce type altérations dans deux groupes de tumeurs de l'enfant: les ependymomes et les neuroblastomes. Les ependymomes (EP) représentent la troisième tumeur la plus fréquente du système nerveux central (SNC) de l'enfant et n'a pas de marqueurs biologiques pronostiques identifiés. Le neuroblastome, quant à lui, est la tumeur solide extra crânienne la plus fréquente chez l'enfant et présente des anomalies génétiques et moléculaires qui ont été clairement liées au pronostic. Nos objectifs étaient de décrire un profil de méthylation de ces deux cancers de l'enfant et chercher des relations possibles avec l'évolution clinique. Dans la première étude, une série de 27 enfants avec un EP intracrânien et 7 avec papillome du plexus choroïde a été étudiée. Nous avons décrit et comparé le statut de méthylation de 19 gènes. Dans la deuxième étude, 62 neuroblastomes (NB) ont été évalués pour le statut de la méthylation de ces gènes. Nous n'avons pas trouvé de relation statistiquement significative entre la méthylation et l'évolution clinique, mais les méthylations ne semblent pas être distribuées sous une forme aléatoire dans les EP et les NB et peut représenter un mécanisme de développement et d'évolution tumorale. L'hyperméthylation a été corrélée au stade clinique des NB: stades 1, 2 et 4s étaient moins fréquemment méthylés que les stades 3 et 4 (p = 0.002). En conclusion, les résultats de nos séries indiquent que la méthylation des gènes suppresseurs peut avoir un rôle dans l'évolution et le développement des cancers de l'enfant.
L'étude des altérations épigénétiques est nécessaire pour améliorer la comprehension des mécanismes de la carcinogenèse dans les tumeurs pédiatriques. Ces altérations pourraient, donc, être utilisées comme des marqueurs de maladies ou d'évolutivité et les gènes méthylés pourraient être considérés comme des nouvelles cibles thérapeutiques.