Дисертації: "Douleur liée au cancer des os"

1

Cuménal, Mélissa. "Recherche de nouvelles cibles moléculaires pour le traitement de la douleur osseuse du cancer de la prostate." Electronic Thesis or Diss., Université Clermont Auvergne (2021-...), 2021. http://theses.bu.uca.fr/nondiff/2021UCFAC114_CUMENAL.pdf.

Повний текст джерела

Анотація:

Les cancers de la prostate (CaP), du sein et des poumons sont souvent de diagnostic difficile notamment en raison de leur caractère initial asymptomatique. Rarement douloureux aux stades primaires, ces cancers ont une forte propension à métastaser vers le microenvironnement osseux. Cliniquement, à ce stade, cela se traduit par des douleurs qui sont à la fois très invalidantes et résistantes aux traitements antalgiques de référence, y compris aux morphiniques. La difficulté provient en partie du caractère multifactoriel de ces douleurs qui associent composantes nociceptive et neuropathique. Parmi les acteurs de cette douleur, un rôle essentiel est attribué au dérèglement du système nerveux (périphérique et central) et à la croissance tumorale qui affecte tous deux le microenvironnement osseux.Le glutamate, neurotransmetteur excitateur majeur du système nerveux, est récemment apparu comme une cible potentielle dans la prise en charge de certains cancers, dont le CaP. Le riluzole, une molécule anti glutamatergique, possédant déjà une autorisation de mise sur le marché dans le traitement de la SLA, a démontré un effet antalgique dans plusieurs modèles de douleur inflammatoire et neuropathique et un effet antiprolifératif in vitro. C’est pourquoi, nous avons recherché si cette molécule pouvait avoir des effets bénéfiques dans le traitement des douleurs osseuses induites par le CaP, et comment il pouvait influer sur le développement du CaP métastatique osseux. Nous avons utilisé un modèle de douleur osseuse par injection intratibiale de cellules humaines de CaP, les cellules PC3-luc, et administré de riluzole dans l’eau de boisson. Chez ce modèle, le riluzole a démontré un effet antalgique significatif impliquant le canal TREK-1, canal sélectif pour l’ion potassium. De plus, le riluzole diminue significativement la viabilité des cellules in vitro et ralentit la croissance tumorale in vivo sans affecter le remodelage osseux. L’effet antiprolifératif du riluzole impliquerait une augmentation de l’expression des canaux TREK-1 dans les cellules PC3 participant à leur hyperpolarisation.En conclusion, ce travail permet de mettre en évidence l’intérêt du riluzole en tant que molécule d’intérêt pour le traitement des douleurs osseuses du CaP dont le mécanisme d’action implique certainement le canal potassique fond TREK-1
Prostate (PCa), breast and lung cancer are often difficult to diagnose due to their initial asymptomatic nature. Rarely painful in the primary stages, these cancers have a high propensity to metastasize to the bone microenvironment. Clinically, at this stage, this translates into pain that is both very disabling and resistant to standard analgesic treatments, including morphine. The difficulty comes from the multifactorial nature of this pain, which combines nociceptive and neuropathic components. Among the factors attributed to cancer pain, an essential role is attributed to the disruption of the nervous system (peripheral and central) and to tumor growth, both of which affect the bone microenvironment.Glutamate, a major excitatory neurotransmitter of the nervous system, has recently emerged as a potential target in the management of solid cancers, including PCa. Riluzole, an anti glutamatergic molecule, which is authorized for the treatment of ALS, has demonstrated an analgesic effect in several inflammatory and neuropathic pain models and an antiproliferative effect in vitro. Therefore, we investigated whether this molecule could have beneficial effects in the treatment of PCa-induced bone pain, and how it could influence the development of bone metastatic PCa. We used a bone pain model by intratibial injection of human PCa cells, PC3-luc cells, and administered riluzole in the drinking water. In this model, riluzole demonstrated a significant analgesic effect involving the TREK-1 channel, a selective channel for potassium ions. In addition, riluzole significantly decreased cell viability in vitro and slowed tumor growth in vivo without affecting bone remodeling. The antiproliferative effect of riluzole would imply an increase in the expression of TREK-1 channels in PC3 cells participating in their hyperpolarization.In conclusion, this work highlights the importance of riluzole as a molecule of interest for the treatment of PCa bone pain whose mechanism of action certainly involves the TREK-1 potassium channel