Добірка наукової літератури з теми "Dose Biologique"

Cet article discute des aspects chimiques et physiologiques du devenir des composés organométalliques chez les organismes aquatiques et est basé sur les résultats de travaux ayant porté sur la pharmacocinétique et l'organotropisme du tributylétain (TBT) et du méthylmercure (MeHg) ingérés avec la nourriture chez deux prédateurs benthiques : la plie canadienne (Hippoglossoides platessoides) et le crabe des neiges (Chionoecetes opilio). Les principales observations ont été les suivantes; - 1o l'efficacité d'assimilation (EA) du MeHg est élevée (ca. 90 %) et il est lentement (t0.95 " 40 d) et uniformément distribué dans l'organisme de la plie et du crabe, - 2o la demie-vie biologique du MeHg est beaucoup plus longue que celle du TBT (t0.5 " 600 d et 50 d, respectivement), et ce pour les deux espèces, - 3o la plie canadienne assimile moins efficacement le TBT que le crabe des neiges (EA=47 % et 92 %, respectivement), - 4o le TBT est rapidement (t0.95=7 d) et uniformément distribué dans l'organisme de la plie canadienne, alors que chez le crabe des neiges une faible fraction de la dose de TBT administrée avec la nourriture est retrouvée dans les tissus autres que l'hépatopancréas. Certaines de ces observations peuvent être conciliées en tenant compte des propriétés physiques et chimiques du TBT et du MeHg, tels que l'encombrement stérique, la stabilité en milieu biologique, et l'affinité pour certains ligands biologiques. Cependant, des facteurs physiologiques doivent être invoqués pour concilier d'autres observations, comme l'étendue et la vitesse de la distribution du TBT chez la plie canadienne comparativement au crabe des neiges. Par exemple, bien que le TBT soit métabolisé au niveau hépatique chez les deux espèces, la structure du système dans lequel le TBT est distribué diffère fondamentalement. Ainsi, chez la plie canadienne, une importante proportion du TBT absorbé est distribuée à l'ensemble de l'organisme sans être capté par le foie, site de métabolisation, alors que chez le crabe la totalité du TBT absorbé doit d'abord traverser le site de métabolisation, l'hépatopancréas, avant d'être distribué au reste de l'organisme. Dans ce dernier cas, ceci peut avoir pour résultat de limiter le transfert du TBT vers les tissus autres que l'hépatopancréas. Ces résultats montrent que les facteurs ayant une influence dominante sur le transfert trophique et le devenir des organométaux chez les prédateurs benthiques peuvent différer selon le composé considéré; du fait de sa stabilité, le devenir du MeHg semble être presqu'exclusivement contrôlé par ses propriétés chimiques, alors que dans le cas du TBT ce sont les 'propriétés physiologiques' des organismes considérés qui ont une plus grande influence sur son devenir.

Objectif : Deux herbicides « Action 80® » de matière active le Diuron (3-(3,4-Dichlorophenyl)-1,1- Dimethylurea) à 80 % et « Lumax® SE » de formulation (125 g/L de Terbuthiron, 37,5 g/L de Mesotrione et 375 g/L de S-Métolachlore) ont été testés en vue d’évaluer l’efficacité biologique de chaque produit et sa dose minimale efficace sur le contrôle des adventices dans la culture du Teck. Méthodologie et résultats : Pour pallier le déficit en main d’œuvre et résoudre le problème des adventices difficiles à maîtriser en entretien manuel, une série d’essais herbicides a été initiée dans les pépinières sèches de Tectona grandis L. dans la forêt classée de la Sangoué. Plusieurs doses des herbicides Lumax® et Action 80® ont été testées en traitement de pré émergence des adventices. Conclusion et application des résultats : Ces herbicides ont montré une bonne efficacité, la persistance des traitements varie entre 4 et 6 mois. Par ailleurs, la dose minimale efficace est de l’ordre de 3 l/ha pour Lumax® et de 4 kg/ ha pour l’Action 80®. Mots clés : adventices, contrôle chimique, reboisement, Teck, pépinières sèches Biological efficacy of ACTION® and LUMAX® herbicides in weed control in dry nurseries of Tectona grandis in Sangoué, Côte d'Ivoire ABSTRACT Objective: Two herbicides, "Action 80®" with active ingredient Diuron (3- (3,4-Dichlorophenyl) -1,1- Dimethylurea) at 80% and “Lumax® SE” of formulation (125 g/L of Terbuthiron, 37,5 g/L of Mesotrione and 375 g/L of S-Metolachlor) have been tested to assess the biological efficacy of each product and its minimum effective dose for weed control in Teak cultivation. Methodology and results: To overcome the deficit of man power and resolve the weed problem difficult to control in manual maintenance, a series of herbicide trials was initiated in the dry nurseries of Tectona grandis L. in the classified forest of Sangoué. Several doses of the herbicides Lumax® and Action 80®were tested for weed pre-emergence treatment. Kone et al., J. Appl. Biosci. 2020 Efficacité biologique des herbicides ACTION 80® et LUMAX® dans le contrôle des adventices dans les pépinières sèches de Tectona grandis à Sangoué en Côte d’Ivoire 15757 Conclusion and application of results: These herbicides have shown good efficacy, the persistence of treatments varies between 4 and 6 months. In addition, the minimum effective dose is around 3 l / ha for Lumax® and 4 kg / ha for Action 80®. Key-words: Weeds, chemical control, reforestation, teak, dry nurseries.

Abstract Sigmoidal dose-response curves were derived for Meloidogyne incognita, Tylenchulus semipenetrans, and Heterodera schachtii treated with methyl iodide or methyl bromide under laboratory and field conditions. Laboratory dose-response experiments were conducted in 1.9 dm3 fumigation jars in three soil types. Field experiments were conducted in a San Emigdio sandy loam and a Carsetas loamy sand previously infested with M. incognita. Muslin sample bags containing either roots or soil infested with T. semipenetrans and H. schachtii were buried in each field plot. M. incognita was bioassayed on tomato roots and survival of other nematodes was assayed by Baermann funnel extraction. A comparison of the methyl bromide: methyl iodide ratios at the EC(ED)90 rates indicated that, averaged over all treatments, methyl iodide was 4.67 and 1.77 times more potent than methyl bromide in laboratory and field experiments, respectively. Efficacite de la fumigation des sols au iodure de methyle pour le controle de Meloidogyne incognita, Tylenchulus semipenetrans et Heterodera schachtii - Des courbes sigmoides dose-reponse ont ete etablies pour Meloidogyne incognita, Tylenchulus semipenetrans et Heterodera schachtii traites au iodure de methyle ou au bromure de methyle au laboratoire et au champ. Les experimentations dose-reponse au laboratoire ont ete faites dans des conteneurs de 1,9 dm3 avec trois types de sol. Les experimentations au champ ont ete realisees sur limon sableux San Emiglio et sable limoneux Carsetas prealablement infestes par M. incognita. Des sacs a echantillon en mousseline contenant ou bien des racines ou bien du sol infestes par M. incognita, T. semipenetrans et H. schachtii ont ete enterres dans chaque parcelle. La survie de M. incognita a ete evaluee par un test biologique sur des racines de tomate et celle des autres nematodes par extraction au Baerman. Une comparaison des rapports bromure de methyle/iodure de methyle aux taux EC(ED)90 a montre que, en moyenne sur tous les traitements, l'iodure de methyle a ete respectivement 4,67 et 1,77 fois plus efficient que le bromure de methyle au laboratoire et au champ, respectivement.

L'hadronthérapie est une modalité d'irradiation récente particulièrement attractive. Les ions, par leur profil caractéristique de dépôt de dose dans la matière et leur efficacité biologique accrue, sont des particules parfaitement adaptées pour le traitement du cancer. C'est une modalité émergente et les travaux de recherche et de développement qui en font l'objet se poursuivent de manière soutenue. Cependant, il n'existe à ce jour aucun outil permettant de quantifier pour le patient le gain clinique associé aux améliorations proposées, comme l'apport d'une gantry par exemple. Nous proposons dans ce travail de concevoir un module de planification inverse du traitement pour un but prospectif. Détachée des contraintes usuelles de précision et de temps de calcul, notre méthode d'optimisation se base sur un algorithme génétique afin d'approcher d'une solution globale vis-à-vis d'un grand nombre de paramètres balistiques (champs d'irradiation libres) et en associant les diverses régions d'intérêt dosimétrique. La stratégie d'optimisation retenue est progressivement complexifiée afin de prendre en compte de manière efficace les différents enjeux de la planification. La robustesse du plan vis-à-vis des incertitudes inhérentes au traitement, primordiale en hadronthérapie, est évaluée. Dans toutes les situations testées, il apparaît que l'inclusion dans l'optimisation de paramètres habituellement fixés manuellement permet une amélioration de la qualité de traitement. Nous proposons au terme de cette étude un outil prospectif d'optimisation au réglage simple et capable de mener des études comparées sur la pertinence de nouvelles modalités d'irradiation.

Les progrès en imagerie fonctionnelle ouvrent de nouvelles perspectives dans la délimitation des volumes cibles en radiothérapie. Il est envisagé d’adapter les doses d’irradiation sur l’activité tumorale et de réaliser une escalade de dose. Nos objectifs étaient caractériser la détectabilité en TEP, en quantifiant les incertitudes de contour du GTV, de mettre en place la géométrie appropriée, d’évaluer l’impact dosimétrique de ce nouveau protocole et de vérifier la bonne délivrance de cette irradiation. 3 fantômes originaux et 2 fantômes virtuels avec les 3 niveaux de dose recherchés ont été spécialement conçus. Le diamètre de 1cm pour le niveau 3 a pu être atteint. Une escalade de 20Gy a été possible. L’impact dosimétrique sur deux cas réels était satisfaisant. Les tolérances cliniques ont été respectées. Toute la chaîne de traitement a été évaluée et validée. Cependant de telles doses doivent être évaluées avec précaution avant d’être prescrites et des progrès sont attendus en imagerie
The progress in functional imaging opens new perspectives in the delineation of target volumes in radiotherapy. We can intend to adapt the irradiation doses on the tumor activity and to perform a dose escalation. Our objectives were (i) to characterize the TEP thresholding, by quantifying the uncertainties of the target volume contour, (ii) to set up the geometry suited, (iii) to estimate the dosimetric impact of this new protocol and (iv) to verify that dosimetry is perfectly distributed. 3 original phantoms and 2 virtual phantoms containing 3 dose levels were specially created. The diameter of 1cm for the 3rd level was able to be reached. A dose escalation of 20Gy was possible. The dosimetric impact on two real cases was suitable. The clinical tolerances were respected. So all the treatment process was estimated and validated. However such doses should be carefully estimated before being prescribed clinically and progress is also expected in imaging

Les progrès récents en imagerie fonctionnelle par Tomographie d'Emission de Positons (TEP) ouvrent de nouvelles perspectives dans la délimitation des volumes cibles en radiothérapie. L'information fonctionnelle est capitale, on peut envisager d'adapter les doses d'irradiation sur l'activité tumorale (AT) et de réaliser une escalade de dose. Nos objectifs étaient caractériser la détectabilité en TEP, en quantifiant les incertitudes de contour du volume cible en fonction de la taille des lésions et du seuillage appliqué, de mettre en place la géométrie appropriée pour réaliser une forte irradiation hautement précise basée sur l'AT, d'évaluer l'impact dosimétrique de ce nouveau protocole et de vérifier la bonne délivrance de cette irradiation. Trois fantômes originaux ont été spécialement conçus pour satisfaire aux contraintes rencontrées, ainsi que deux fantômes virtuels contenant les 3 niveaux de dose recherchés (niveau3=AT). Nos résultats ont montré l'importance de l'effet seuil-volume sur la planification en radiothérapie. Afin d'utiliser cette méthode d'irradiation, le diamètre de 1cm pour le 3ème niveau a pu être atteint. Une escalade de 20Gy a été possible entre le 2ème (70Gy) et le 3ème niveau (90Gy). L'impact dosimétrique évalué sur deux cas réels était satisfaisant (augmentation de COIN de 0,6 à 0,8 et diminution de NTCP d'un facteur 5). En dosimétrie absolue et relative, les tolérances cliniques ont été respectées. Ainsi toute la chaîne de traitement, allant du diagnostic, avec la TEP pour déceler l'AT, au traitement du patient effectué au préalable sur fantôme, en passant par la balistique et le calcul de dose, a été évaluée et validée selon notre objectif d'adapter l'irradiation aux hétérogénéités biologiques. Cependant de telles hautes doses doivent être évaluées avec précaution avant d'être prescrites en clinique, et des progrès sont aussi attendus en imagerie, puisque la taille minimale que l'on peut irradier est à la limite de la résolution TEP.

L'exposition aux rayonnements ionisants est une composante inévitable de la vie moderne. Il est bien établi qu'il existe une grande variabilité inter-individuelle de la radiosensibilité chez les individus sains et chez des patients atteints de cancer. Cependant, les mécanismes impliqués dans l'hétérogénéité des réponses biologiques radio-induites ne sont pas encore bien compris, et une approche biologique permettant d’établir de façon fiable le niveau de radiosensibilité reste à développer. Dans cette thèse, nous avons étudié l'ampleur et l'impact de la radiosensibilité individuelle chez les individus sains dans les contextes de dosimétrie d'urgence et de radiothérapie. Nous avons également examiné les différents rôles des télomères dans la prédiction de la radiosensibilité individuelle et des risques pour la santé humaine à long terme (spécifiquement, en ce qui concerne les maladies cardiovasculaires et/ou les cancers) après irradiation. Tout d'abord, dans le contexte de la dosimétrie dans le cas d'une situation d'urgence (lorsqu’il est nécessaire d’estimer rapidement la dose d’irradiation reçu par un individu), nous avons démontré que l'impact de la radiosensibilité individuelle peut être négligeable en utilisant des mesures globales de fluorescence de γH2AX via cytométrie en flux dans des fibroblastes humains et des lymphocytes à 4 heures après exposition ; cette méthode peut être un outil de biodosimétrie efficace et rapide qui peut aider au tri des personnes irradiées dans une situation d'urgence basées sur les niveaux individuels d'exposition. Dans un second temps, nous avons étudié l'ampleur et l'influence de la radiosensibilité individuelle sur l'induction d'aberrations chromosomiques après une irradiation de 2 Gy de rayons γ, correspondant à une fraction de radiothérapie conventionnelle, dans les lymphocytes d'individus sains. Pour ces analyses, nous définissons la radiosensibilité individuelle par rapport à la fréquence des cassures double-brin (CDB) radio-induite, qui ont été calculées à partir de la quantification des aberrations chromosomiques visualisées par hybridation in situ des télomères et centromères (TC-FISH). Ce marquage améliore et simplifie la technique « gold standard » de dosimétrie biologique (la quantification des chromosomes dicentriques). Nous avons également estimé la radiosensibilité individuelle à l’irradiation carbone, ions lourds utilisés en radiothérapie, et l'efficacité biologique relative (EBR) des ions carbone par rapport à une irradiation γ. Nous avons fourni des courbes dose-réponse pour ces deux types d’irradiations en fonction de la fréquence des CDB radio-induite par exposition à une gamme de doses. De plus, nous avons estimé l'EBR d'un troisième type de rayonnement également utilisé en radiothérapie d'ions lourds (protons) par rapport à une irradiation γ, et nous avons comparé la radiosensibilité individuelle de ces trois types d'irradiation avec énergies différentes. Ensuite, nous avons évalué les rôles des télomères et de leur maintien pour la prédiction de la radiosensibilité individuelle. Nous avons constaté que la longueur moyenne des télomères, en combinaison avec leurs modifications radio-induites, peuvent être un bon prédicteur de la radiosensibilité individuelle. Enfin, nous avons montré comment les télomères pourraient être liés à des risques sanitaires à long terme après une irradiation: nous avons démontré que le raccourcissement des télomères pouvait être un nouveau facteur de prédiction de maladies cardiovasculaires après radiothérapie, et nous avons discuté par la suite, les télomères comme des acteurs clés dans le processus de cancérogenèse radio-induite. En conclusion, nous proposons un modèle présentant la façon dont les télomères pourraient jouer un rôle crucial dans ces deux pathologies radio-induite, et nous délibérons des relations entre le maintien des télomères, les effets biologiques radio-induites, et la radiosensibilité individuelle
Exposure to ionizing radiation (IR), from both natural and man-made sources, is an inevitable part of modern life. It is well established that there are considerable inter-individual variations in sensitivity to IR among healthy individuals and cancer patients. However, the mechanisms involved in the heterogeneity of biological responses to IR are not well understood, and a reliable biodosimetric and clinical approach to measure and rank radiosensitivity remains to be established. In this thesis, we study the extent and impact of individual radiosensitivity in healthy individuals in the contexts of emergency dosimetry and radiotherapy, and we explore the roles of telomeres in the prediction of individual radiosensitivity and long-term human health risks following IR exposure (specifically, cardiovascular diseases and/or cancer). First, in the context of dosimetry in the event of an emergency situation (when rapid dose estimates of each individual in an irradiated population are needed), we demonstrate that the impact of individual radiosensitivity can be negligible using global cellular measurements of γH2AX fluorescence via flow cytometry in human fibroblasts and lymphocytes at 4 hours post-irradiation; this method could be an effective and rapid biodosimetry tool that can aid in the medical triage of irradiated individuals in an emergency setting based on individual levels of exposure. Second, we study the extent and influence of individual radiosensitivity on the induction of chromosomal aberrations following a routinely administered dose of 2 Gy during conventional fractionated photon radiotherapy (γ-rays) in lymphocytes of healthy individuals. For these analyses, we define individual radiosensitivity based on the frequency of IR-induced DNA double strand breaks (DSBs), which were calculated from the scoring of chromosomal aberrations visualized with telomere/centromere-fluorescence in situ hybridization (TC-FISH). This TC-FISH staining of metaphasic chromosomes enhances the “gold standard technique” of biodosimetry (the dicentric chromosome assay) with the visualization of telomeres and centromeres and thereby provides improved simplicity and sensitivity to the classical cytogenetic assay. We also compare individual radiosensitivity following γ-irradiation to that following carbon irradiation, an up-and-coming ion species currently being used in heavy ion radiotherapy. We provide dose response curves for both γ- and carbon irradiations based on the calculated frequency of IR-induced DNA DSBs at a range of doses, and estimate the relative biological effectiveness (RBE) of carbon irradiation relative to γ-irradiation. We then estimate the RBE of a third type of IR also frequently used in heavy ion radiotherapy (proton beams) in comparison to γ-irradiation, and compare individual radiosensitivity to each of these three types of IR with different IR energies. Third, we evaluate the roles of telomeres and telomere maintenance in the prediction of individual radiosensitivity; we find that inherent mean telomere length in combination with the IR-induced change in mean telomere length may be a strong predictor of individual radiosensitivity. Finally, we show how telomeres could be linked to long-term health risks following IR exposure: we demonstrate that telomere shortening could be a new prognostic factor for cardiovascular disease following radiotherapy, and discuss how telomeres could be key players in the process of radiation-induced carcinogenesis. In conclusion, we deliberate the relationships between telomere maintenance, radiation effects, and individual radiosensitivity, and propose a model of how telomeres could play crucial roles in the development of cardiovascular diseases and the process of IR-induced carcinogenesis

Un des challenges en hadronthérapie est l'estimation de la dose biologique. Les systèmes de planification de traitement (TPS) doivent optimiser les faisceaux de traitement en prenant en compte la prédiction de la dose biologique en plus de la prédiction de la dose physique. Pour estimer la dose biologique, des modèles biophysiques ont été développés tels que les modèles mMKM et NanOx. Les paramètres d'entrée de ces modèles peuvent être estimés grâce à des codes de calculs Monte Carlo en structure de trace. Nous utilisons les codes Geant4-DNA et LPCHEM et les comparons pour évaluer leurs différences. Les deux codes peuvent simuler les radiations ionisantes jusqu'à l'eV ainsi que la production d'espèces radiolytiques suite à la radiolyse de l'eau entre la picoseconde et la microseconde. Les modèles biophysiques permettent des calculs de dose complexes à l'échelle du voxel en les couplant à des codes de calcul Monte Carlo. Nous avons développé un outil pour la plateforme de calcul Monte Carlo GATE, le "Biodose actor", dans le but d'estimer la dose biologique pour des pics de Bragg étalés issus de lignes cliniques et précliniques, irradiant avec des faisceaux de protons, d'ions hélium et d'ions carbone. Nous avons comparé les codes Geant4-DNA et LPCHEM pout la simulation de spectres nanodosimétriques dans le cœur de trace d’ion et la production d'espèce radiolytiques dans l’eau par des particules chargées (10 MeV protons). Les spectres totaux d’énergie spécifique dans des cibles nanométriques ainsi que les rendements d’espèces radiolytiques pour les deux codes sont en bon accord. En plus de l’implémentation du BioDose actor dans GATE, l’outil a été testé et validé avec des données expérimentales de survie cellulaire obtenues grâce à différents pics de Bragg étalés. Cet outil facilitera les comparaisons et évaluation des diffèrents modèles biophysiques
One of the current challenges in hadrontherapy is the evaluation of the biological effects due to microscopic pattern of energy deposition of ions. Treatment Planning Systems (TPS) should optimize beam parameters taking into account their predictions through the calculation of the biological dose in addition to the physical dose. To estimate the biological dose, biophysics models have been developed such as the mMKM and NanOx models. Some input parameters of the models are generally estimated with Monte Carlo Track Structure Codes such as Geant4-DNA and LPCHEM codes. Both codes are able to perform the simulation of ion and electron transport in water down to some eV as well as the evaluation of the chemical species generated during water radiolysis between 10-12 and 10-6 s. In this work, we first compared the outcome of LPCHEM and Geant4-DNA in terms of specific energy in nano and micro targets as well as yields of chemical species (input of the biophysical models). Then, we enhanced the GATE Monte Carlo simulation platform by creating a “Biodose actor” in order to estimate the biological dose for different clinical Spread-out Bragg Peaks (SOBP) with hydrogen, helium and carbon ion beams. We performed the first comparison between the LPCHEM and Geant4-DNA codes for the simulation of nanodosimetry spectra in the track core and the production of chemical species yields for water irradiations with charged particles (10 MeV protons). The total specific energy spectra in nanometric targets and the chemical yields predicted by the two codes are in good agreement. Besides the implementation of the BioDose actor in GATE has been tested and validated with comparison against experimental cell survival obtained in several SOBP. This tool paves the way of facilitated benchmarking between different models and evaluation approaches

En dépit des récentes avancées thérapeutiques, l’infection par le VIH pour être contrôlée nécessite le maintien à vie d’un traitement antirétroviral (ARV). De ce fait, des stratégies d’allègements destinées à réduire la « charge chimique » sont proposées afin de maintenir l’efficacité antivirale tout en améliorant le profil de tolérance. Les compartiments profonds tels que le compartiment central ou le tractus génital se révèlent des sanctuaires de réplication virale et nécessitent pour son contrôle, une pénétration optimisée des ARV depuis la circulation générale. Nous avons d’abord évalué la pénétration de maraviroc, raltégravir et rilpivirine dans les sécrétions génitales (liquide séminal et fluide cervico-vaginal) dans le cadre de stratégies antirétrovirales conventionnelles. Nous avons montré une bonne pénétration séminale de maraviroc et raltégravir et plus faible de rilpivirine. Ensuite, nous avons évalué, d’une part, l’exposition plasmatique de darunavir/ritonavir lors de l’allègement de dose quotidienne administrée de darunavir (essai ANRS-165 DARULIGHT), puis d’autre part, la pénétration séminale de darunavir avant et après allègement. Nous avons également pu caractériser une interaction réciproque complexe d’ordre pharmacocinétique entre darunavir et ritonavir. En effet, aucune différence significative d’exposition plasmatique et séminale n’a pu être démontrée malgré la réduction de moitié de la dose de darunavir. Ces résultats mettent en avant l’absence de linéarité des expositions plasmatiques respectives de darunavir et ritonavir dans l’explication de l’interaction. Enfin, nous avons évalué la pénétration séminale d’étravirine, raltégravir et son métabolite inactif glucuroconjugué, à partir d’une stratégie de maintenance en terme d’allègement du nombre d’ARV (essai ANRS-163 ETRAL). Si aucune interaction médicamenteuse métabolique n’était à redouter entre étravirine et raltégravir, nous avons montré qu’une interaction via les transporteurs d’efflux pouvait modifier la pénétration séminale de raltégravir et de son métabolite glucuroconjugué. Au final, les résultats de l’ensemble de ces travaux ont permis de préciser l’influence de la liaison aux protéines plasmatiques et aux protéines séminales (moindre) dans la pénétration et l’accumulation des ARV dans le tractus génital mâle et l’implication potentielle des transporteurs d’efflux
Despite the recent advances in HIV therapy, antiretroviral (ARV) treatment remains for life in order to control the HIV infection. Thus, maintenance strategies, developed to decrease the chemical burden of ARV, are evaluated to enhance the long-term tolerance with a similar efficacy to standard triple therapy. Anatomical sanctuaries such as central nervous system or genital compartment are sites of HIV replication. The penetration of ARV, from the systemic compartment to the deep compartments, is essential to control the HIV infection in these sanctuaries. First, we assessed the penetration of maraviroc, raltegravir and rilpivirine in genital fluids (seminal and cervico-vaginal fluids) in standard triple therapy. We reported a good penetration of maraviroc and raltegravir and mild penetration of rilpivirine in both genital fluids. Then, in a second project, we evaluated the plasma exposure of darunavir/ritonavir in a reduced daily-dose of darunavir in the ANRS-165 DARULIGHT study and the seminal penetration at both dosing regimen. We reported a complex pharmacokinetic interaction between darunavir and ritonavir: no significant difference was observed in both plasma and seminal exposure of darunavir, despite the 50% decrease of darunavir daily-dose. These results highlight the absence of linearity of both darunavir and ritonavir plasma exposures in the explanation of the interaction mechanism. Finally, we assessed the plasma exposure and the seminal penetration of etravirine, raltegravir and its inactive glucuronide metabolite in the ANRS-163 ETRAL study. No metabolic interaction was expected between etravirine and raltegravir. Nevertheless, we reported a probable interaction through the efflux transporters which might impact the seminal penetration of raltegravir and its metabolite. To summarize, our results from the different projects allowed to precise the influence of blood and seminal (in a lesser extent) plasma proteins in the penetration or accumulation of ARV in the male genital tract and the probable role of efflux transporteurs. Our results from the different projects contribute to assess the seminal penetration of ARV in relation with the respective plasma protein binding but also the elimination half-life and the probable role of efflux transporters

Commercialisées depuis 1996, les plantes génétiquement modifiées produisant une toxine insecticide (toxine Cry) dérivée de Bacillus thuringiensis et appelées plantes Bt ciblent certains Lépidoptères ou Coléoptères ravageurs. Au fil des ans, les surfaces cultivées en plantes Bt sont de plus en plus importantes et contrôlent de larges populations d'insectes. Pour limiter le risque de développement de populations résistantes, une stratégie agricole appelée 'Haute Dose / Zone Refuge' est actuellement recommandée aux Etats-Unis par l'Environmental Protection Agency. Cette stratégie préventive nécessite la plantation d'une 'zone refuge' composée de plantes non-Bt utilisables par le ravageur ciblé et plantée à proximité de la 'zone Bt' qui synthétise une haute dose de toxine Cry.

Mon projet de recherche s’inscrit dans le cadre de l’évaluation de l'efficacité de cette stratégie et s’articule en deux phases :une phase expérimentale et une phase théorique. La première se concentre sur la caractérisation en laboratoire de l'impact des toxines Cry sur la biologie d'un ravageur. Cette phase constitue un support au volet théorique :la mise au point d’un modèle mathématique évaluant l'efficacité de la stratégie HD/R. L'originalité de ce projet repose entre autre sur l'interactivité entre ces deux volets.

Volet expérimental. Impact des toxines Cry sur la biologie de Plodia interpunctella. Nous évaluons séparément l'impact d'une gamme de concentrations de deux toxines Cry (CryXX et CryYY) sur une série de paramètres comportementaux et biologiques d'un insecte commun des denrées stockées: Plodia interpunctella (Hübner) (Lepidoptera :Pyralidae). Ces paramètres sont sélectionnés car leur variation pourrait avoir un impact sur l'efficacité de la stratégie HD/R dans le contrôle de la résistance. Il est donc pertinent de les quantifier pour intégrer dans le modèle des ordres de grandeur réalistes et générer des résultats qui ne sont pas uniquement basés sur des spéculations théoriques.

Volet théorique A. Efficacité de la stratégie HD/R pour des plantes Bt synthétisant une ou deux toxines simultanément. La stratégie 'HD/R' a été développée pour prévenir la résistance envers les plantes Bt synthétisant une seule toxine. Or, depuis 2003, de nouvelles variétés de coton Bt synthétisant simultanément deux toxines Cry sont commercialisées (BollgardII® et WidestrikeTM). Nous évaluons, grâce au modèle que nous avons développé, l'efficacité de cette stratégie lors d'une utilisation exclusive de plantes Bt synthétisant une ou deux toxines.

Volet théorique B. Impact du ralentissement du développement des insectes sur les plantes Bt sur l'efficacité de la stratégie HD/R. Le volet expérimental met en évidence un allongement de la durée du développement des larves se nourrissant sur une diète contaminée en toxine Cry. Ce ralentissement induit une séparation temporelle entre l'émergence des adultes de la zone Bt et de la zone refuge et perturbe une hypothèse principale de la stratégie HD/R: le croisement aléatoire entre adultes, indépendamment du génotype et de la zone d'origine. Dans ce troisième chapitre, nous étudions l'impact de la perturbation du croisement aléatoire sur l'efficacité de la stratégie HD/R. Nous testons également deux options pour optimiser la stratégie en cas d'asynchronie: l'utilisation de plantes Bt synthétisant une faible concentration en toxine (atténuant le décalage entre l'émergence des adultes) ou l'augmentation de la taille de la zone refuge (favorisant la survie des individus porteurs d'allèle de sensibilité et donc optimisant la dilution de la résistance à la génération suivante).

Ce travail s'intègre dans une problématique actuelle et utilise des outils de biologie théorique (théories de la dynamique et de la génétique des populations) ainsi que le développement d'un modèle mathématique. Il apporte des éléments de réponse et de réflexion sur l'optimisation de la gestion de la résistance des insectes mais c'est aussi une illustration de la complémentarité entre la biologie expérimentale et théorique.

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On the market since 1996, genetically modified plants synthesizing an insecticidal toxin (Cry toxin) stemmed from Bacillus thuringiensis, called Bt plants, target several insect pests (Lepidoptera or Coleoptera). Bt crops cover increasingly larger areas and control important pest populations The Insect Resistance Management Strategy (IRM) strategy currently recommended in the U.S.A. to limit the development of resistant populations is the High Dose / Refuge zone (HD/R) strategy. This pre-emptive strategy requires a refuge zone composed by non-Bt plants, usable by the target insect and in close proximity of the Bt zone synthesizing a high toxin concentration.

My research project contributes to the effectiveness assessment of this HD/R strategy. It is structured on two main parts: an experimental, and a theoretical section. The first part characterizes the impact of Cry toxins on the biology of an insect pest. It is the basis of the theoretical part: the implementation of a mathematical model, which evaluates the effectiveness of the HD/R strategy.

The originality of this project is based on the interactivity of these two components.

Experimental section. Impact of the Cry toxins on the biology of Plodia interpunctella. We assess the impact of a range of concentrations of two Cry toxins (CryXX et CryYY) on several behavioural and biological parameters of a common pest of stored products: Plodia interpunctella (Hübner) (Lepidoptera :Pyralidae). These parameters are selected because their variation could influence the effectiveness of a HD/R strategy. So, it is important to quantify these parameters so that realistic values can be integrated in our model. The results of the model are thus not based on theoretical assumptions alone.

Theoretical section A. Effectiveness of a HD/R strategy with Bt plants synthesizing one or two toxins. Initially, the HD/R strategy has been developed to limit the resistance towards Bt plants synthesizing one toxin. However, since 2003, new Bt cotton varieties synthesize two toxins simultaneously (BollgardII® et WidestrikeTM). We assess, with our model, the effectiveness of this strategy for Bt plants synthesizing one or two toxins.

Theoretical section B. Impact of the slowing down of the insect development reared on Bt plants on the effectiveness of the HD/R strategy. The experimental part demonstrates that larvae reared on a Bt diet have a protracted development duration. The consequence of this is a temporal separation between adult emergence in the two zones (Bt zone and refuge zone). This could affect the main assumption of the HD/R strategy, i. e. random mating independently of the genotype and of the native zone. In this third chapter, we study the impact of random mating disruption on the effectiveness of a HD/R strategy. We test two options to optimise the strategy in case of asynchrony: the use of Bt plants synthesizing a lower toxin concentration (limiting emergence asynchrony) or increasing the refuge zone size (favouring the survival of insect carrying one or two susceptible allele and thus optimising the dilution of resistance at the next generation).

This work is applied to a current issue. It uses some of the tools of theoretical biology (theories of population dynamics and population genetics) and develops a mathematical model. It provides some responses and some elements of thought about insect resistance management. It is also an illustration of the complementarity between experimental and theoretical biology.

Doctorat en Sciences
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L'effet du debit de dose sur la survie des populations cellulaires soumises a une irradiation continue a bas debit est demontre in vitro. En clinique, en 1952, r. Paterson a recommande d'adapter la dose au debit. L'effet du debit n'a cependant pas ete confirme cliniquement. Le but de ce travail est d'etudier l'influence du debit de dose sur les resultats cliniques. L'analyse d'une population de 398 adenocarcinomes mammaires irradies par telecobalt (45 gy/5 semaines), puis par iridium 192 (37 gy) a montre une relation significative entre debit et taux de controle local (qui augmente de 60% a 84%, a 15 ans, de 0,3 a 0,9 gy/h). L'analyse de 279 curietherapies exclusives par iridium 192 de carcinome epidermoides de la cavite buccale (60-70 gy, 0,3-0,9 gy/h), a montre que: 1) le debit de dose est correle avec les probabilites d'echec local et de necrose; 2) une reduction de la dose aboutit a une reduction du taux de controle local (independamment du debit), et une diminution du debit a un moindre risque de necrose sans modification significative du controle local (independamment de la dose); 3) le meilleur compromis pour obtenir une guerison sans complications est de deliver une dose elevee (65-70 gy) a un debit bas (0,3-0,5 gy/h); 4) la correction de dose recommandee par r. Paterson peut entrainer une degradation significative du taux de controle local sans diminution significative du risque de necrose, tandis qu'une reduction du debit, a dose conservee, peut aboutir a une reduction significative du taux de necroses sans diminution du taux de controle local. Ce travail montre donc un effet clinique du debit de dose, dont la reduction se traduit par une augmentation de l'effet differentiel entre tissus sains et malins; il conduit a recommander une dose elevee delivree a un debit faible. Le debit peut etre ajuste en modifiant l'activite lineique ou l'ecartement des lignes radioactives (entre 0,9 et 2 cm)

Il existe une variabilité interindividuelle de la relation dose - effet chez les patients atteints de maladies inflammatoires rhumatismales traités par les inhibiteurs du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a). Dans la première partie de cette thèse, la physiopathologie du TNF-a dans le processus inflammatoire est présentée. Ensuite, le travail se concentre sur la relation concentration-effet en utilisant la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) modèles. À la fin, après une discussion sur les biomarqueurs d'imagerie, la thèse traite de l'utilité d'une nouvelle technique permettant de détecter la réponse précoce au traitement, à savoir la tomographie par émission de positons (TEP). En résumé, ce travail décrit la relation PK-PD dans les maladies inflammatoires rhumatismales traitées par anticorps monoclonaux en utilisant les marqueurs cliniques et biologiques, et démontre également l'influence de fortes concentrations d'anticorps monoclonaux pour la maintenance au traitement. La TEP est une technique prometteuse pour identifier la réponse précoce aux antagoistes du TNF-a
There is an interindividual variability of the dose - response relationship in patients with inflammatory rheumatic diseases treated by Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) inhibitors. In the first part of this thesis, the pathophysiology of TNF-a in inflammatory processes is presented. Then, the work focuses on the concentration-effect relationship using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models. At the end, after discussion on imaging biomarkers, the thesis discusses the usefulness of a new technique to detect the early response to treatment, namely the positron emission tomography (PET). In summary, this work describes the PK-PD relationship in rheumatic inflammatory diseases treated by monoclonal antibodies using clinical and biological markers and demonstrates also the influence of high concentrations of monoclonal antibodies on maintenance to treatment. PET is a promising technique to identify early response to TNF-a antagonists