Дисертації з теми "Diagnostic et pronostic"

Le but de notre étude était d'évaluer si les marqueurs moléculaire pourrait détecter de façon sensible et pour aider à un diagnostic précoce et améliorer la survie des patients avec CCR. Dans ce travail, nous avons utilisé les méthodes courantes telles que la spectrométrie, la PCR, l'ELISA et PicoGreen® pour évaluer l'ADN circulant, l'intégrité de l'ADN circulante, l'ARN circulant, l'ARNm CA9 sérique, et la protéine CA9 circulant pour le diagnostic ou le suivi des CCR. Le niveau d'ARN sérique et celui d'ARNm CA9 sérique chez les patients atteints de CRCC sont plus élevés que chez les témoins sains. Chez les patients atteints de CRCC, le niveau de l'ARN circulant est indépendant de l'âge, du sexe, du stade TNM, du grade Fuhrman, et de la taille de la tumeur. Le niveau de l'ARNm CA9 sérique est indépendant de l'âge, du sexe et du grade Fuhrman, mais est corrélé au stade TNM, à la présence de métastases et à la taille de la tumeur. Selon nos résultats, l'ARN circulant et l'ARNm CA9 sérique peuvent être utilisés comme biomarqueurs diagnostiques du CRCC. Par spectrométrie et par la méthode PicoGreen®, la moyenne de l'ADN sérique chez les patients atteints de CRCC était plus élevée que chez les témoins sains, mais cette différence n'était pas significative. Nos résultats indiquent que la sensibilité et la spécificité de l'ADN sérique ne sont pas satisfaisantes pour le diagnostic de CCR. En outre, l'intégrité de l'ADN sérique chez les patients atteints de CRCC était meilleure que chez les patients atteints d'oncocytome rénal et que chez les témoins sains. L'intégrité de l'ADN dans le sérum pourrait constituer un marqueur pour le diagnostic de CRCC. Le niveau de la protéine CA9 chez les patients atteints de CRCC métastatique était plus élevé que chez les patients atteints de CRCC localisé et que chez les témoins sains. Le niveau élevé de la protéine CA9 suggère un risque élevé de récidive. La protéine CA9 sérique pourrait être utilisé pour guider le suivi post opératoire et peut être dans l'avenir indiquer un traitement adjuvant précoce des patients du groupe à haut risque de récidive

La sclérose en plaques (SEP) est la maladie chronique la plus fréquente parmi les pathologies neurologiques invalidantes non-traumatiques de l’adulte jeune en France. Le phénotype le plus fréquent est la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR). Le diagnostic de SEP-RR est fondé sur la démonstration de la dissémination des lésions dans l'espace et dans le temps après un premier événement clinique démyélinisant dénommé syndrome clinique isolé (SCI). Les 2 principaux objectifs de cette thèse étaient de déterminer des marqueurs prédictifs d'un diagnostic précoce de la SEP après un SCI typique, et de démontrer que l’atteinte cognitive pouvait être utilisée comme un marqueur pronostique dès les stades précoces de la maladie. Le premier article décrit les résultats d’une étude rétrospective de 114 patients atteints d'un SCI médullaire. Le diagnostic de la SEP a été prédit par 3 facteurs indépendants: âge ≤40 ans, présence de bandes oligoclonales surnuméraires dans le liquide céphalo-rachidien ou une élévation de l’index IgG, et ≥3 lésions périventriculaires lors du SCI. Ces 3 facteurs prédictifs ont été validés dans une étude prospective de 652 patients avec différentes topographies de SCI (article 2). Il a été retrouvé des performances égales ou supérieures à celles des critères de dissémination spatiale proposés par McDonald et coll. pour la prédiction du diagnostic de la SEP après un SCI. Une fois le diagnostic de SEP établi, le principal défi consiste à évaluer la gravité de la maladie. Il manque de marqueurs prédictifs du handicap à long-terme. La perte axonale représente le substrat anatomique du handicap accumulé dans la SEP. Par ailleurs, les troubles cognitifs sont fréquents dans la SEP, ont été détectés dès les stades précoces de la maladie, et ont été associés à des marqueurs d’imagerie reflétant l’atteinte diffuse cérébrale. Par conséquent, l’atteinte cognitive semble être un candidat intéressant comme marqueur pronostique aux stades précoces de la SEP. Dans le troisième article, la relation entre les troubles cognitifs et les paramètres d’IRM reflétant l’atteinte diffuse cérébrale a été confirmé dans une étude longitudinale sur 7 ans de 44 patients ayant une SEP-RR nouvellement diagnostiquée. Dans le quatrième article, il a été montré la capacité de l’atteinte cognitive détectée après le diagnostic de SEP-RR à prédire la progression du handicap physique au cours du temps, étayant la valeur pronostique des déficits cognitifs dans la SEP. Dans le cinquième article, les évaluations cognitives ont été effectuées chez des patients présentant 2 phénotypes cliniques de SEP aux pronostics différents: SEP-RR et SEP progressive primaire (SEP-PP). L'étendue et la sévérité des déficits cognitifs étaient plus élevées chez les 41 patients ayant une SEP-PP par rapport aux 60 patients atteints de SEP-RR. Dans le sixième article, la valeur pronostique de l’atteinte cognitive dans la SEP a été illustrée par les effets négatifs des déficits cognitifs sur la qualité de la vie et les statuts professionnels de 48 patients atteints de SEP suivis pendant 7 ans. Après avoir montré que les déficits cognitifs pouvaient prédire l'invalidité précoce chez les patients atteints de SEP, et sachant que le handicap précoce est un marqueur prédictif de l’invalidité à long terme, la détection des déficits cognitifs apparaît comme une priorité dans la gestion des patients ayant une SEP. Par ailleurs, la vitesse de traitement de l'information (VTI) est le principal domaine cognitif altéré dans la SEP. Dans le septième article, un nouvel outil cognitif développé dans notre unité de recherche appelé «computerised speed cognitive test» a été utilisé pour détecter un ralentissement de la VTI dans un échantillon de 101 patients atteints de SEP et 415 sujets sains. Ce test a été associé à une excellente fiabilité, une bonne validité écologique, et de bonnes performances pour détecter un ralentissement de la VTI chez les patients atteints de SEP<br>Multiple sclerosis (MS) is the most frequent chronic, disabling, non-traumatic neurologic disease of young adults in France. Relapsing-remitting MS (RRMS) is the most frequent phenotype of this disease. The diagnosis of RRMS is based on the demonstration of the dissemination of lesions in space and time after a first typical clinical event, which is called a clinically isolated syndrome (CIS). The 2 main objectives of this thesis were, first, to investigate predictors of an early diagnosis of MS after a typical CIS and, second, to provide support for cognitive impairment as a potentially useful prognostic marker in the early stages of MS. The first article reported the results obtained in a retrospective study that included a homogeneous sample of 114 patients with a spinal cord CIS. The diagnosis of MS was predicted by 3 independent factors: ≤40 years of age, positive for oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid or a raised IgG index, and ≥3 periventricular lesions at the time of the CIS. In the second article, a confirmation of the validity of these 3 predictive factors was provided through a large prospective study that included 652 patients with a CIS, regardless of the anatomical location of the lesions. Notably, these predictive factors achieved the same accuracy as the dissemination in space criteria which were proposed in the McDonald criteria for the prediction of the diagnosis of MS. Once an MS diagnosis is established, the main challenge is to assess the severity of the disease, and early clinical predictors of long-term disability are still lacking. The anatomical substrate of the disabilities that are accumulated in MS appears primarily to be cumulative axonal loss. Cognitive impairment is frequent in MS, even at the early stages of the disease, and has been associated with MRI markers of diffuse brain damage. Therefore, cognitive impairment appears to be an interesting candidate as a prognostic factor in the early stages of MS. In the third article, the relationship between cognitive impairment and MRI parameters reflecting early diffuse brain damage was confirmed in a 7-year longitudinal study of 44 newly diagnosed RRMS patients. In the fourth article, the ability of the cognitive impairment detected after RRMS diagnosis in this sample of patients to predict the progression of disability over time supported the prognostic value of cognitive deficits in early MS. In the fifth article, cognitive assessments were performed on patients with 2 clinical phenotypes of MS with different prognoses: RRMS and primary progressive MS (PPMS). The extent and the severity of cognitive deficits were greater in the 41 PPMS patients compared to the 60 RRMS patients; this finding supports the relationship between cognitive impairment and widespread brain damage. In the sixth article, the prognostic value of cognitive dysfunction in MS was illustrated through the negative impacts of cognitive deficits on the qualities of life and vocational statuses of 48 patients living with MS who were followed for 7 years. Finally, as cognitive deficits were shown to have the potential to predict early disability in patients with MS, and early disability is known to be relevant to predict long-term disability in MS, the detection of cognitive deficits appears to be a priority in managing patients with MS and adapting early-stage therapeutic strategies. Information processing speed (IPS) is the main cognitive domain impaired in MS that has clinical implications. In the seventh article, the ability of a new, in-house cognitive tool called the computerised speed cognitive test to detect lowered processing speed was assessed in a validation study using samples obtained from 101 patients with MS and 415 healthy subjects. This test was clinically relevant, and had excellent reliability, ecological validity, and predictive value for detecting IPS impairment in patients with MS

De nombreuses initiatives ont été mises en places pour caractériser d'un point de vue moléculaire de grandes cohortes de cancers à partir de diverses sources biologiques dans l'espoir de comprendre les altérations majeures impliquées durant la tumorogénèse. Les données mesurées incluent l'expression des gènes, les mutations et variations de copy-number, ainsi que des signaux épigénétiques tel que la méthylation de l'ADN. De grands consortium tels que “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) ont déjà permis de rassembler plusieurs milliers d'échantillons cancéreux mis à la disposition du public. Nous contribuons dans cette thèse à analyser d'un point de vue mathématique les relations existant entre les différentes sources biologiques, valider et/ou généraliser des phénomènes biologiques à grande échelle par une analyse intégrative de données épigénétiques et génétiques.En effet, nous avons montré dans un premier temps que la méthylation de l'ADN était un marqueur substitutif intéressant pour jauger du caractère clonal entre deux cellules et permettait ainsi de mettre en place un outil clinique des récurrences de cancer du sein plus précis et plus stable que les outils actuels, afin de permettre une meilleure prise en charge des patients.D'autre part, nous avons dans un second temps permis de quantifier d'un point de vue statistique l'impact de la méthylation sur la transcription. Nous montrons l'importance d'incorporer des hypothèses biologiques afin de pallier au faible nombre d'échantillons par rapport aux nombre de variables.Enfin, nous montrons l'existence d'un phénomène biologique lié à l'apparition d'un phénotype d'hyperméthylation dans plusieurs cancers. Pour cela, nous adaptons des méthodes de régression en utilisant la similarité entre les différentes tâches de prédictions afin d'obtenir des signatures génétiques communes prédictives du phénotypes plus précises.En conclusion, nous montrons l'importance d'une collaboration biologique et statistique afin d'établir des méthodes adaptées aux problématiques actuelles en bioinformatique<br>Several initiatives have been launched recently to investigate the molecular characterisation of large cohorts of human cancers with various high-throughput technologies in order to understanding the major biological alterations related to tumorogenesis. The information measured include gene expression, mutations, copy-number variations, as well as epigenetic signals such as DNA methylation. Large consortiums such as “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) have already gathered publicly thousands of cancerous and non-cancerous samples. We contribute in this thesis in the statistical analysis of the relationship between the different biological sources, the validation and/or large scale generalisation of biological phenomenon using an integrative analysis of genetic and epigenetic data.Firstly, we show the role of DNA methylation as a surrogate biomarker of clonality between cells which would allow for a powerful clinical tool for to elaborate appropriate treatments for specific patients with breast cancer relapses.In addition, we developed systematic statistical analyses to assess the significance of DNA methylation variations on gene expression regulation. We highlight the importance of adding prior knowledge to tackle the small number of samples in comparison with the number of variables. In return, we show the potential of bioinformatics to infer new interesting biological hypotheses.Finally, we tackle the existence of the universal biological phenomenon related to the hypermethylator phenotype. Here, we adapt regression techniques using the similarity between the different prediction tasks to obtain robust genetic predictive signatures common to all cancers and that allow for a better prediction accuracy.In conclusion, we highlight the importance of a biological and computational collaboration in order to establish appropriate methods to the current issues in bioinformatics that will in turn provide new biological insights

L'insuffisance rénale chronique (IRC) et son stade terminal sont associés à diverses complications, parmi lesquelles de nombreuses modifications du milieu intérieur : urémie, anémie, hyperparathyroïdie, rétention urémique… Les taux d'urée plasmatique ont longtemps été utilisés comme critère diagnostique de l'IRC, malgré l'absence de caractéristiques essentielles à un tel marqueur. Ces caractéristiques ont été discutées au regard de l'utilisation historique des déterminations d'urée. La caractérisation des altérations plasmatiques des patients en IRC est essentielle à la compréhension de la maladie et de leur lien avec la morbi-mortalité. Nous avons alors étendu notre champ d'intérêt à l'ensemble des solutés de rétention urémique, et sommes parvenus à identifier 56 nouveaux solutés à partir des études cliniques récemment publiées. L'évaluation diagnostique s'est poursuivie par l'étude des concentrations plasmatiques et urinaires en acides aminés et de leur association avec le stade d'IRC et ses complications, permettant alors la génération d'hypothèses sur l'origine métabolique de ces altérations. D'autre part, la mise en place d'une méta-analyse à montré une réduction du risque de décès chez les patients traités par dérivés de la vitamine D. La correction des comorbidités (hypovitaminose, perturbations du métabolisme phosphocalcique) et d'autres effets néphroprotecteurs expliqueraient ces bénéfices. Enfin, l'évaluation du protéome urinaire et du score CKD273 qui en résulte s'est avérée très intéressante pour l'identification des patients à risque de progresser, ce qui est un enjeu de santé publique. Ces travaux d'analyse bibliographique et de recherche clinique s'intègrent dans une volonté d'amélioration de la caractérisation de l'IRC et de l'évaluation de sa progression dans le but de prévenir ses complications. Ils sont le socle d'un projet plus large d'observation et d'analyse des caractéristiques des patients en IRC et de leur évolution<br>Chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) are associated with various complications, many of which occur within the internal environment: uremia, anemia, hyperparathyroidism, uremic retention… Plasma urea concentrations have long been used as a diagnostic criterion of CKD, despite the absence of some key characteristics. We discussed these features with regards to the historical uses of urea determinations. It is essential to characterize the plasma changes which occur in CKD to understand the disease and the relationship with comorbidities. We expanded our focus to all of uremic retention solutes, and identified 56 new solutes from recently published clinical studies. The study of plasma and urinary concentrations of amino acids and their association with CKD stage and complications further extended the study of CKD diagnosis, and allowed to generate hypotheses on the metabolic origin of these alterations. On the other hand, by meta-analysis, we showed a reduced risk of death in patients treated with vitamin D derivatives. Correcting comorbidities (hypovitaminosis, disturbances of bone and mineral metabolism) and other renoprotective effects may explain these benefits. Finally, the determination of the urinary proteome and the resulting CKD273 score was proved to be very useful for identifying patients at risk of progression, which is a public health issue. This work based on clinical research and literature analyses is part of an effort to improve the characterization of CKD and the evaluation of progression in order to avoid complications. It is the basis for a wider observational project: analyzing the characteristics of CKD patients and their changes over time

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une maladie auto-immune rénale rare (1,2/100.000 nouveaux cas par an), mais grave. C'est la principale cause de syndrome néphrotique chez l’adulte. L'évolution clinique des patients est variable, de la rémission spontanée à l'insuffisance rénale terminale. Malgré les recommandations internationales (KDIGO), le traitement de la GEM reste controversé et difficile. De meilleurs biomarqueurs sont nécessaires pour identifier les patients à risque de développer une maladie sévère, orienter le traitement et prédire sa réponse.D'un point de vue physiopathologique, la GEM est caractérisée par la formation de dépôts immuns le long la membrane basale glomérulaire, associés à des lésions podocytaires et une forte protéinurie. La double identification du récepteur des phospholipases A2 sécrétées (PLA2R1) comme l'auto-antigène majeur de la GEM pour environ 70% des patients puis de la thrombospondine 7A contenant des domaines de type 1 (THSD7A) comme second autoantigène pour un autre groupe de 2 à 5% des patients est considérée comme une avancée majeure. Ces découvertes ont non seulement apporté une nouvelle base moléculaire pour mieux comprendre la pathogenèse de la GEM, mais ont aussi rapidement fourni des essais cliniques pour mieux diagnostiquer et suivre la maladie. Des titres élevés d'anticorps anti-PLA2R1 sont associés à la gravité de la maladie et sont de mauvais pronostic.PLA2R1 est un récepteur membranaire glycosylé de 180 kDa comprenant 10 domaines extracellulaires dont un domaine riche en cystéine (CysR), un domaine fibronectine de type II (FnII) et huit domaines lectine de type C (CTLD). PLA2R1 lie et inhibe l'activité enzymatique des sPLA2 et joue un rôle dans différentes conditions inflammatoires. PLA2R1 pourrait également agir comme suppresseur de tumeurs. Cependant, sa fonction dans les podocytes reste inconnue. Plusieurs types d'autoanticorps ciblant trois domaines distincts de PLA2R1 (CysR, CTLD1 et CTLD7) ont été identifiés. Ces anticorps sont probablement produits par un mécanisme d'étalement épitopique et leur présence simultanée est associée à la gravité de la maladie et à un mauvais prognostic.L’objectif principal de cette thèse était de caractériser l'ensemble des épitopes PLA2R1 et d'évaluer leur pertinence clinique, en particulier comme prédicteurs d'évolution de la maladie et de la réponse au traitement. En utilisant différents outils de biologie moléculaire et cellulaire, nous avons montré que les autoanticorps de patients peuvent reconnaître jusqu'à 5 des 10 domaines PLA2R1. Le criblage par ELISA d'une cohorte de 142 patients ayant une GEM associée à PLA2R1 pour leur réactivité contre chacun des 10 domaines de PLA2R1 révèle différentes prévalences. Le titre des anticorps et la positivité pour certains épitopes apparaissent comme des biomarqueurs pertinents pour prédire le devenir des patients et la réponse au traitement. Nous avons également identifié les domaines CysR et CTLD1 comme deux épitopes immunodominants alternatifs, suggérant que la réponse autoimmune peut progresser de deux façons différentes. D'un intérêt clinique potentiel, les patients présentant une immunodominance CysR semblent avoir une évolution clinique plus favorable et une meilleure réponse au traitement que les patients présentant une immunodominance CTLD1. En conclusion, ces travaux permettent de mieux comprendre comment se développe la réponse auto-immune contre PLA2R1 et pourraient contribuer au développement de nouveaux tests diagnostiques vers une médecine plus personnalisée de la GEM<br>Membranous Nephropathy (MN) is a rare (1.2/100,000 new cases per year) but severe autoimmune kidney disease. It is also a common cause of nephrotic syndrome in adults. The clinical outcome of patients is complex and variable, going from spontaneous remission to end-stage renal disease (ESRD), with persistent high levels of proteinuria. Despite international KDIGO recommendations, MN treatment remains highly controversial and challenging. Better biomarkers are needed to identify patients at risk of severe disease, orient treatment decision and predict response to therapy.From the pathophysiological point of view, MN is characterized by the formation of immune complex deposits at the glomerular basement membrane leading to podocyte injury and proteinuria. A major breakthrough was the identification of the phospholipase A2 receptor 1 (PLA2R1) as the main autoantigen of MN for about 70% of the patients, followed by the identification of thrombospondin–type 1 domain containing 7A (THSD7A) as a second autoantigen in another group of 2-5% of patients. These discoveries not only gave a new molecular basis to better understand MN pathogenesis but also rapidly provided clinical assays to diagnose MN and monitor disease activity. Anti–PLA2R1 titers correlate with disease activity and have a prognostic value. Another major discovery was the identification of three distinct epitope-containing domains in PLA2R1-associated MN: CysR, CTLD1 and CTLD7. The severity of the disease and poor clinical outcome were found to be associated with multiple autoantibodies targeting these domains. These antibodies are likely produced by a mechanism of epitope spreading.PLA2R1 is a 180 kDa glycosylated transmembrane receptor with a large extracellular region comprising 10 distinct domains: a cysteine-rich domain (CysR), a fibronectin type II domain (FnII) and eight different C-type lectin-like domains (CTLDs). PLA2R1 binds sPLA2 and inhibits their enzymatic activity, thereby playing a role in immune and inflammatory conditions. PLA2R1 may also act as a tumor suppressor in cancer. However, its biological function in podocytes is largely unknown.The major aim of my thesis was to characterize the full set of PLA2R1 epitopes, and analyze their clinical relevance, in particular as predictors of clinical outcome and response to treatment. Using different molecular and cellular biology techniques, we have demonstrated that patients’ autoantibodies can recognize multiple epitopes in up to 5 of the 10 PLA2R1 domains. Further screening of a cohort of 142 PLA2R1-associated MN patients by ELISA, with each of the 10 individual domains of PLA2R1 indicated different prevalence towards each domain. In this cohort, anti-PLA2R1 titer and epitope positivity appear as relevant biomarkers to predict clinical outcome and response to treatment. We also identified the CysR and CTLD1 domains as two alternative immunodominant epitope-domains, suggesting that the driving force of the autoimmune response may progress towards two different pathways. Of potential clinical interest, patients with a CysR versus CTLD1 immunodominance had different response to treatment and clinical outcome. Together, this work provides a better understanding of the trajectory of the PLA2R1 autoimmune response within the pathogenesis of PLA2R1–associated MN, and might contribute to the development of specific diagnosis tests towards more personalized medicine

Dans ce mémoire, différentes architectures pour le contrôle et la surveillance des systèmes techniques complexes de grande dimension (STCGD) sont discutées. Les problématiques de maintenance conditionnelle et d'évaluation de l'état de santé sont définies. Les types de diagnostic et de pronostic sont présentés afin d'aboutir à une évaluation de l'état de santé des STCGD. Les études relatives au diagnostic décentralisé sont discutées puis les apports des NTIC et des technologies distribuées au diagnostic sont présentés. Par la suite, le diagnostic distribué et les travaux relatifs à ce mode de déploiement sont introduits. Les limites des approches centralisées et décentralisées du diagnostic sont présentées et confrontées à l'apport des approches distribuées. Les informations et/ou les connaissances supports aux diagnostic et au pronostic ainsi que leur modélisation afin de les exploiter sont décrites et formalisées. Une caractérisation des statuts que peut prendre un composant est proposée. Il est décrit les pré-requis nécessaires pour la couche de surveillance des STCGD et les principes du diagnostic et du pronostic sont ensuite présentés sous la forme de différents algorithmes. Enfin, une méthode d'évaluation de l'état de santé des STCGD est proposée. Plusieurs déploiements peuvent être envisagés pour l'évaluation de la santé des STCGD. Une plateforme de simulation a été développée pour évaluer les performances des déploiements centralisés et distribués. La plateforme a eu pour but de se comporter comme la couche de surveillance d'un STCGD. Un cas d'étude paramétrable est proposé pour chacun des deux déploiements et leurs performances sont comparées<br>In this dissertation, various architectures for the control and the monitoring of Large Scale Complex Technical Systems (LSCTS) are discussed. The problematic of condition-based maintenance and health status assessment is defined. A diagnostic and prognostic typology is presented leading to the assessment of the health status of LSCTSs. Decentralized diagnosis studies are discussed then the contributions of the ICT and of the distributed technologies for the diagnosis are presented. Thereafter, the distributed diagnosis and works relative to this kind of deployments are introduced. The limits of the centralized and decentralized diagnosis approaches are presented. Then the centralized approaches are compared to the distributed ones. Information and/or knowledge that support the diagnosis and the prognosis as well as their modeling in order to exploit them are described and formalized. A characterization is proposed for the different status of a component can be in. Requirements are described for the monitoring layer of the LSCTSs are described in order to implement the proposed diagnosis and prognosis principles that are then specified by the means of algorithms. Eventually, a health assessment method of the LSCTSs is also proposed. Several deployments can be considered to implement the health assessment of the LSCTSs. A simulation platform, which was developed to evaluate the performances of the centralized and the distributed deployments, is presented. Among the purposes of the platform, one is to behave as the monitoring layer of a LSCTS. A use case is proposed for two deployments and their performances are compared

L'insuffisance cardiaque (IC) est une maladie dont la prévalence est élevée, cette prévalence augmente avec l'âge. La découverte de la maladie se fait le plus souvent lors d'un épisode de décompensation (ou insuffisance) cardiaque aiguë (ICA). L'ICA est très fréquente chez les sujets âgés et est caractérisée par des difficultés diagnostiques quand le patient est admis avec une dyspnée aiguë. L'apport de biomarqueurs plasmatiques tels que le BNP ou le NT-proBNP a été majeur pour le diagnostic de l'ICA. La décompensation cardiaque aiguë est suivie d'un taux de réhospitalisations et d'une mortalité très élevés. Les objectifs de la thèse était 1- de préciser l'épidémiologie de l'ICA en France lors d'un observatoire d'une journée des hospitalisations pour ICA dans 170 hôpitaux français (OFICA), 2- d'identifier la puissance diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques lors de l'ICA, 3-de définir l'importance des modifications post-transcriptionnelles de ces PNs lors de l'ICA, 4- de rechercher de nouveaux biomarqueurs.La comparaison des propriétés diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques révèle que les 4 peptides natriurétiques commercialement accessibles (BNP, NT-proBNP, proBNP et MR-proANP) ont des qualités diagnostiques et pronostiques globalement très similaires. Néanmoins, proBNP et BNP semblent meilleurs pour le diagnostic tandis que MR-proANP apparaît meilleur pour son association avec la mortalité à 5 ans.Parmi les modifications post-transcriptionnelles du BNP, nous avons étudié l'impact de la glycosylation du pro-BNP. La O glycosylation en 71 inactive proBNP, qui est libéré hors de la cellule sans action préalable des enzymes de « cleavage » la corine ou la furine. En revanche, le proBNP non-glycosylé est scindé en BNP et NT-proBNP par la corine ou la furine. Nous avons pu montrer que la non-glycosylation du proBNP et l'activation de la furine étaient deux mécanismes très importants d'accélération de la production de peptides natriurétiques lors de l'ICA. On a pu également montrer que la production du NT-proBNP était beaucoup plus liée au niveau glycosylation du proBNP que ne l'est la production de BNP. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement d'utiliser le NT-proBNP pour toute étude future souhaitant explorer le concept de « biomarker-guided therapy » dans l'ICA.Pour la recherche de nouveaux biomarqueurs, nous avons exploré 1-la concentration plasmatique de 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), chez des patients avec dyspnée aiguë. Aucun de ces miR n'a de valeur diagnostique, en revanche, le miR-423-5p apparaît être un marqueur pronostique de réhospitalisation à un an ; 2-les conséquences de la congestion cardiaque sur le foie. Les marqueurs hépatiques étudiés étaient la phosphatase alcaline et les transaminases : les marqueurs de la cholestase étaient associés à une congestion hépatique tandis que ceux de la nécrose cellulaires (transaminases) étaient liés à l'hypotension artérielle et au bas débit cardiaque. L'augmentation des transaminases a été associée à divers critères dont une surmortalité à court terme<br>Heart failure (HF) is highly prevalent disease, and prevalence increases with age. HF is generally discovered on presentation of an acute episode of decompensation (or insufficiency). Acute decompensated heart failure (ADHF) is very frequent in elderly subjects and is difficult to diagnose when the patient is admitted with acute dyspnoea. The advent of plasma biomarkers, such as BNP or NT-proBNP represents a major advancement in the diagnostic of ADHF. ADHF leads to high rates of re-admission and mortality. The objectives of this doctoral thesis were: (1) to describe the epidemiology of ADHF in France in a one-day observational study of admissions for ADHF in 170 French hospitals; (2) to evaluate the prognostic and diagnostic value of natriuretic peptides (NPs) in ADHF; (3) to describe the extent of post-transcriptional modifications in these NPs in ADHF; and (4) to search for new biomarkers.The comparison of the prognostic and diagnostic properties of NPs showed that the 4 commercially available NPs (namely BNP, NT-proBNP, proBNP and MR-proANP) overall have very similar prognostic and diagnostic abilities. However, proBNP and BNP seem to be more useful for diagnosis, while MR-proANP appears to be better for the association with 5-year mortality.Amongthe post-transcriptional modifications of BNP, we studied the impact of glycosylation of pro¬BNP. Threonin 71 0-glycosylation prevents cleavage of proBNP into BNP and NT-proBNP, resulting in the release of proBNP from the cell without being cleaved. Conversely, non-glycosylated proBNP is cleaved into BNP and NT-proBNP by corin or furin. We showed that non-glycosylation of proBNP and activation of furin are two important mechanisms in the acceleration of production of NPs during ADHF. We also showed that production of NT-proBNP was more closely linked to the rate of glycosylation of proBNP than to the production of BNP. Thus, our results strongly suggest that NT-proBNP should be used in future studies exploring the concept of "biomarker-guided therapy" in ADHF.To investigate new biomarkers, we explored plasma concentrations of 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), in patients with acute dyspnoea. None of these microRNAs were shown to have any diagnostic value. Conversely, miR-423-5p appears to be a prognostic marker for re-admission at 1 year. Secondly, we investigated the consequences of cardiac congestion on the liver. The hepatic markers studied were alkaline phosphatise and transaminases. Markers of cholestasis were associated with hepatic congestive while markers of cellular necrosis (transaminases) were related to arterial hypertension and low cardiac output. An increase in transaminases was associated with various criteria of excess mortality in the short term

Le but du projet est le développement de nouvelles techniques d’imagerie pour le diagnostic et le traitement du cancer du rein. Nous avons évalué différentes techniques comprenant la tomographie en cohérence optique et l’imagerie moléculaire. Nous avons évalué différents marqueurs potentiels pour l’imagerie moléculaire en étudiant l’expression de différents marqueurs dans le cancer du rein et leur association avec le pronostic de la maladie. Enfin, nous avons évalué deux techniques d’imagerie moléculaire sur des modèles précliniques : l’Imagerie par Résonnance Magnétique moléculaire et l’échographie moléculaire<br>The aim of this project is the development of new imaging techniques for renal cancer diagnostic and treatment.We have assessed several techniques including optical coherence tomography and molecular imaging. We assessed a series of potential markers for molecular imaging by measuring some pre-defined markers expressions by immunohistochemistry in renal cell carcinoma and their association with disease’s prognostic. Finally, we assessed two molecular imaging techniques in pre-clinical models: Molecular Magnetic Resonance Imaging and Molecular Ultrasound Imaging

La pneumonie nosocomiale est l'infection la plus fréquente et la plus grave rencontrée en réanimation, notamment chez les patients sous ventilation mécanique invasive. L'objectif de ces travaux de thèse est d'élaborer des outils d'optimisation de la prévention des Pneumonies nosocomiales Acquises sous Ventilation Mécanique (PAVM) en utilisant les informations de la base de donnée OUCOMEREA. Ainsi, un score de PAVM a été construit à partir d'une régression logistique hiérarchique mixte à effet aléatoire permettant de comparer les structures de soin. Le modèle de régression logistique présentant quelques insuffisances, nos travaux ont été orientés vers les modèles multi-états. En particulier, nous avons étudié le modèle Progressive Disability à partir duquel la mortalité attribuable à la PAVM a été évaluée efficacement et les groupes de patients ayant une mortalité imputable très élevée ont été identifié. Ce modèle a été simplifié en modèle Disability. Par la suite, les covariables sont incluses via l'estimateur de Breslow et la mortalité imputable est ré-estimée. A partir du modèle Disability, une prédiction globale et individualisée de la PAVM dans les trois jours qui suivent l'instant d'observation est construite. La performance de la prédiction est évaluée par une fonction de perte pondérée par la fréquence des évènements au cours du temps<br>Nosocomial Pneumonia is the most frequent and severe infection encountered in intensive care unit, notably in patients under mechanical ventilation. The objective of this thesis is to develop tools to optimize the prevention of Ventilation Associated nosocomial Pneumonias (VAP) using the information of OUTCOMEREA database. Thus, a VAP score was built from a hierarchical logistic regression mixed model to compare the care structures. As the logistic regression model presenting a few shortcomings, we oriented our work towards multi-state models. In particular, we studied the Progressive Disability model from which the attributable mortality due to VAP was evaluated efficiently and patients groups with bad prognosis were identified. This model has been simplified to a Disability model. Thereafter, the covariates were included via the Breslow estimator and the mortality was re-estimated. From the Disability model, a global and individualized prediction of VAP in the three days following observation time was built. The prediction performance is evaluated by a loss function weighted by events frequency over time

La pneumonie nosocomiale est l'infection la plus fréquente et la plus grave rencontrée en réanimation, notamment chez les patients sous ventilation mécanique invasive. L'objectif de ces travaux de thèse est d'élaborer des outils d'optimisation de la prévention des Pneumonies nosocomiales Acquises sous Ventilation Mécanique (PAVM) en utilisant les informations de la base de donnée OUCOMEREA. Ainsi, un score de PAVM a été construit à partir d'une régression logistique hiérarchique mixte à effet aléatoire permettant de comparer les structures de soin. Le modèle de régression logistique présentant quelques insuffisances, nos travaux ont été orientés vers les modèles multi-états. En particulier, nous avons étudié le modèle Progressive Disability à partir duquel la mortalité attribuable à la PAVM a été évaluée efficacement et les groupes de patients ayant une mortalité imputable très élevée ont été identifié. Ce modèle a été simplifié en modèle Disability. Par la suite, les covariables sont incluses via l'estimateur de Breslow et la mortalité imputable est ré-estimée. A partir du modèle Disability, une prédiction globale et individualisée de la PAVM dans les trois jours qui suivent l'instant d'observation est construite. La performance de la prédiction est évaluée par une fonction de perte pondérée par la fréquence des évènements au cours du temps.

Le procédé de distillation est largement utilisé dans de nombreuses applications telles que la production pétrochimique, le traitement du gaz naturel, les raffineries de pétrole, etc. Généralement, la maintenance des réacteurs chimiques est très coûteuse et perturbe la production pendant de longues périodes. Tous ces facteurs démontrent réellement la nécessité de stratégies efficaces de diagnostic et de pronostic des défauts pour pouvoir réduire et éviter le plus grand nombre de ces problèmes catastrophiques. La première partie de nos travaux vise à proposer une méthode de diagnostic fiable pouvant être utilisée dans le régime permanent d’une procédure non linéaire. De plus, nous proposons une procédure modifiée de la méthode MFCM permettant de calculer la variation en pourcentage entre deux classes. L’utilisation de MFCM a pour objectif de réduire le temps de calcul et d’accroître les performances du classifieur. Les résultats de la méthode proposée confirment la capacité de classifier entre les différentes classes de défaillances considérées. Le calcul de la durée de vie du système est extrêmement important pour éviter les pannes catastrophiques. Notre deuxième objectif est de proposer une méthode fiable de pronostic permettant d’estimer le chemin de dégradation d’une colonne de distillation et de calculer le pourcentage de durée de vie de ce système. Le travail présente une approche basée sur le système d’inférence neuro-fuzzy adaptatif (ANFIS) combiné avec (FCM) pour prédire la trajectoire future et calculer le pourcentage de durée de vie du système. Les résultats obtenus démontrent la validité de la technique proposée pour atteindre les objectifs requis avec une précision de haut niveau. Pour améliorer les performances d’ANFIS, nous proposons la distribution de Parzen comme nouvelle fonction d’appartenance de l’algorithme ANFIS. Les résultats ont démontré l’importance de la technique proposée car elle s’est avérée efficace pour réduire le temps de calcul. En outre, la distribution de Parzen présentait la plus petite erreur quadratique moyenne (RMSE). La dernière partie de cette thèse se concentrait sur la proposition d’un nouvel algorithme pouvant être appliqué pour obtenir un système de surveillance en temps réel s’appuyant sur la prédiction de défauts ; cela signifie que cette méthode permet de prédire l’état futur du système, puis de diagnostiquer quelle est la source d’erreur probable. Elle permet d’évaluer la dégradation d’une colonne de distillation et de diagnostiquer par la suite les défauts ou accidents pouvant survenir à la suite de la dégradation estimée. Cette nouvelle approche combine les avantages d’ANFIS à ceux de RNA permettant d’atteindre un haut niveau de précision<br>The distillation process is largely used in many applications such a petrochemical production, natural gas processing, and petroleum refineries, etc. Usually, maintenance of the chemical reactors is very costly and it disrupts production for long periods of time. All these factors really demonstrate the fundamental need for effective fault diagnosis and prognostic strategies that they are able to reduce and avoid the greatest number of thes problems and disasters. The first part of our work aims to propose a reliable diagnostic method that can be used in the steady-state regime of a nonlinear procedure. Moreover, we propose a modified procedure of the fuzzy c-means clustering method (MFCM) where MFCM calculates the percentage variation between the two clustered classes. The purpose of using MFCM is to reduce the computing time and increase the performance of the classifier. The results of the proposed method confirm the ability to classify between normal mode and eight abnormal modes of faults. Our second goal aims to propose a prognosis reliable method used to estimate the degradation path of a distillation column and calculate the lifetime percentage of this system. The work presents an approach based on adaptive neuro-fuzzy inference system (ANFIS) combined with (FCM) to predict the future path and calculate the lifetime percentage of the system. The results obtained demonstrate the validity of the proposed technique to achieve the needed objectives with a high-level accuracy. To improve ANFIS performance we propose Parzen windows distribution as a new membership function for ANFIS algorithm. Results demonstrated the importance of the proposed technique since it proved to be highly successful in terms of reducing the time consumed. Additionally, Parzen windows had the smallest Root Mean Square Error (RMSE). The last part of this thesis was focusing on the proposing of new algorithm which can be applied to obtain real-time monitoring system which relies on the fault production module to reach the diagnosis module in contrast to the previous strategies ; this means this method predict the future state of the system then diagnosis what is the probable fault source. This proposed method has proven to be a reliable process that can evaluate the degradation of a distillation column and subsequently diagnose the possible faults or accidents that can emerge as a result of the estimated degradation. This new approach combines the benefits of ANFIS with the benefits of feedforward ANN. The results were demonstrated that the technique achieved with a high level of accuracy, the objective of prediction and diagnosis especially when applied to the data obtained from automated distillation process in the chemical industry

Dans le diagnostic médical, la surface ROC est l'outil statistique utilisée pour évaluer la précision d'un test diagnostic dans la discrimination de trois états d'une maladie, et le volume sous la surface ROC est l'indice utilisé pour la quantification de la performance du test. Dans certaines situations, différents facteurs peuvent affecter les résultats du test et ainsi les mesures de précision. Dans le cas des études longitudinales, le statut du patient peut changer au cours du temps. Dans ce manuscrit, nous avons développé des méthodes statistiques permettant d'évaluer les capacités discriminatoires des outils diagnostics et pronostics. Nous avons d'abord proposé une méthode semi-paramétrique pour estimer la surface ROC sous des modèles de rapport de densité. La construction de la méthode proposée est basée sur le modèle logit à catégories adjacentes et l'approche de vraisemblance empirique. Nous avons décrit la méthode bootstrap pour l'inférence des estimateurs obtenus. Ensuite, nous avons présenté une méthode d'estimation des surfaces ROC appelée famille de Lehmann des surfaces ROC. Cette méthode est basée sur la famille d'alternatives de Lehmann ou modèle à hasards proportionnels. Elle a l'avantage de prendre en compte les covariables qui peuvent affecter la précision d'un test diagnostic. En outre, nous avons développé une surface ROC covariable-spécifique basée sur la règle de Bayes. Pour cela, nous avons proposé un estimateur semi-paramétrique pour les surfaces ROC covariable-spécifique via des procédures de régression logistique polytomique et un modèle semi-paramétrique de localisation. Enfin, dans le cas où le statut du patient peut évoluer à travers différents stades d'une maladie, une méthode des surfaces ROC dépendant du temps a été développée. L'estimateur obtenu utilise l'approche "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW). Des simulations et des exemples sont fournis afin d'illustrer la performance des estimateurs proposés<br>In diagnostic medical, the receiver operating characteristic (ROC) surface is the statistical tool used to assess the accuracy of a diagnostic test in discriminating three disease states, and the volume under the ROC surface is the used index for the quantification of the performance of the test. In some situations, various factors can affect the test results and subsequently the accuracy measures. In the case of longitudinal studies, the patient's status may change over time. In this manuscript, we developed statistical methods to assess the discriminatory capabilities of diagnostic and pronostic tools. We first proposed a semiparametric method for estimating ROC surface under density ratio models. The construction of the proposed method is based on the adjacent-category logit model and the empirical likelihood approach. We described the bootstrap method for inference of the obtained estimators. Next, we presented a method for estimating ROC surfaces called Lehmann family ROC surfaces. This method is based on the family of Lehmann alternatives or proportional hazards model. It has the advantage of taking into account covariates that may affect the accuracy of a diagnostic test. Moreover, we have developed a covariate-specific ROC surface based on the Bayes rule. For that, we proposed semiparametric estimator for covariate-specific ROC surfaces via polytomous logistic regression procedures and a semiparametric location model. Finally, in the case where patient's status may evolve through different stages of disease a method of time-dependent ROC surfaces was developed. The proposed estimator uses the "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW) approach. Simulations and examples are provided to illustrate the performance of the proposed estimators

Le cancer du col uterin est un probleme majeur de sante publique, du fait de sa frequence et de son taux de mortalite. Des anomalies precancereuses peuvent etre detectees et traitees grace au depistage de masse, realisable par un frottis cervico-vaginal. Nous nous sommes interesses au diagnostic et au pronostic des lesions de bas grade du col uterin par la recherche conjointe de papillomavirus humain (hpv) et par l'etude de la quantification de l'adn par analyse d'image (ploidie cellulaire). Nous avons demontre clairement l'interet de ces deux etudes complementaires des diagnostics cytologiques et histologiques, dans les lesions de bas grade du col uterin. La detection d'hpv oncogenes et l'appreciation de leur integration potentielle sont des donnees permettant d'apprecier la persistance voire l'evolutivite des lesions. La quantification d'adn par analyse d'images nous a permis d'isoler trois profils principaux de ploidie : le profil diploide, le profil aneuploide compose lui meme de deux profils : aneuploide un pic et multiploide. La presence d'un hpv oncogene seul tout comme celle d'un profil aneuploide seul, ne permet pas toujours de predire l'evolution d'une lesion. En revanche, une lesion de bas grade presentant des hpv oncogenes, de surcroit integres, avec un profil aneuploide mais surtout multiploide, correspond a une lesion potentiellement maligne ; une lesion de haut grade pouvant d'autre part etre situee a proximite. En definitif, l'etude conjointe de la quantification d'adn par analyse d'image et de la detection d'hpv oncogenes, assure une nouvelle et meilleure approche du pronostic de l'evolution des lesions de bas grade mais aussi de haut grade du col uterin.

Une maintenance prévisionnelle efficace repose d’une part sur une modélisation précise de connaissances expertes préexistantes (AMDEC, Arbre de défaillance, etc.) et d’autre part sur des outils de supervision et de pronostic sensibles aux évolutions du procédé. La performance de ces outils repose sur l’analyse et l’estimation en temps réel de l’état du procédé, mais également sur la prévision de ses états futurs. Sur cette base, des indicateurs tels que les valeurs probabilistes issues du pronostic de défaillances peuvent être exploités pour la planification efficiente d’actions de maintenance. En partant des connaissances expertes préétablies, nous proposons une approche de supervision adaptative basée sur une technique de reconnaissance des formes, AUDyC (AUto-adaptive and Dynamical Clustering), qui est particulièrement adapté aux systèmes dynamiques évolutifs et complexes. Cette approche permet de suivre en temps réel l’état de fonctionnement du procédé, avec un minimum de connaissances a priori sur ses caractéristiques physiques, de détecter et de diagnostiquer tout changement de son comportement, même si le système évolue vers un état jusqu’alors inconnu et d’actualiser la base de connaissance par intégration de nouveautés. Une approche de pronostic de défaillance couplée au processus de supervision adaptative est alors proposée afin de fournir en temps réel, l’état futur d’un procédé tout en estimant la probabilité qu’une défaillance survienne à un instant futur ainsi que la fiabilité de ce pronostic. Cette architecture de supervision adaptative et de pronostic proposée est utilisée pour la maintenance prévisionnelle des composants d’un système réel de thermorégulation<br>An effective predictive maintenance relies on the one hand, on an accurate modeling of available expert knowledge (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis, Fault Tree, etc) and on the other hand, on monitoring tools that are sensitive to changes in the process under consideration. The performance of the monitoring tools consists not only in their ability to estimate and analyze the process state in real-time, but also in their capability to predict the future states. On this basis, indicators derived from the probabilistic prediction of failure occurrences can be exploited for the efficient planning of maintenance actions. Based on the predefined expert knowledge, we propose an approach of supervision based on a pattern recognition technique, the AUDyC algorithm (Auto-adaptive and Dynamical Clustering), which is particularly suitable for dynamic and complex systems monitoring. The proposed supervision approach allows us to (i) monitor the operational status of the system in real-time, with a minimum prior physical knowledge, (ii) detect and diagnose any change in the system behavior, even if the system evolves to a previously unknown state, (iii) update the basis of knowledge about the system by integrating new features into it. In order to provide in real-time an estimate of the future state of the system, a prognosis technique is coupled with the above mentioned supervision unit. This makes it possible to compute, with a certain reliability, the probability that a failure occurs at a given future time. Finally, the whole architecture for both supervision and prognosis is applied for the predictive maintenance of a real thermoregulation system

L'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) sporadique est une microangiopathie cérébrale, dont l'intérêt auprès des cliniciens et des chercheurs est grandissant. L'AAC est fréquente chez les sujets âgés et constitue une cause majeure et croissante d'hémorragie intracérébrale et de démence. Des avancées importantes ont été réalisées ces dernières années dans ce champ de recherche, permettant d'identifier de nouveaux biomarqueurs de la maladie, grâce aux progrès réalisés en neuroimagerie structurelle, fonctionnelle et moléculaire. Des thérapies anti-amyloïdes sont en cours de développement et des essais cliniques évaluant la meilleure stratégie vis à vis des traitements anticoagulants chez ces patients ont débuté, laissant entrevoir des possibilités thérapeutiques. Ainsi, l'évaluation de ces nouveaux biomarqueurs d'AAC semble particulièrement importante. L'objectif principal de cette thèse était d'apporter de nouvelles connaissances sur les biomarqueurs de neuroimagerie les plus récents et leurs applications potentielles en pratique clinique chez les patients avec AAC. Nous avons pour cela conduit 6 études de recherche clinique explorant des nouveaux biomarqueurs hémorragiques (hémosidérose corticale, hémorragie sous arachnoïdienne de la convexité) et non hémorragiques (espaces périvasculaires dilatés, TEP amyloïde et réseau de connectivité cérébrale) de la maladie. Nous évaluons ces biomarqueurs comme outils diagnostiques et leur pertinence clinique comme facteur pronostique<br>Sporadic cerebral amyloid angiopathy (CAA) is a common cerebral small vessel disease with growing interest among clinicians and researchers. CAA occurs frequently in elderly subjects and is a major and increasing cause of intracerebral hemorrhage and dementia. Over the last several years, important advances have been made in this research field, with the development of new biomarkers for the disease, thanks to advances in structural, functional and molecular neuroimaging. Anti-amyloid therapies are currently in development and clinical trial assessing anticoagulant strategy in these patients are ongoing, raising the perspective of future treatments. Hence, evaluating these new biomarkers of CAA seems particularly important. The main objective of this PhD thesis was to get insights into novel neuroimaging biomarkers and their potential clinical applications in patients with CAA. We conducted 6 clinical research studies exploring new hemorrhagic (cortical superficial siderosis, convexity subarachnoid hemorrhage) and non-hemorrhagic (enlarged perivascular spaces, amyloid PET, brain network connectivity) markers of the disease. Biomarkers are evaluated as diagnostic tools and their clinical relevance, as prognostic markers are investigated

Cette étude s’inscrit dans le domaine de la gestion de santé des systèmes, qui vise à développer des outils d’aide à la maintenance, mais également à améliorer les prises de décision en autonomie des systèmes en cas de pannes. Dans ce cadre, des techniques de diagnostic déterminent si et pourquoi le système est en panne, alors que des techniques de pronostic déterminent quand les pannes vont survenir et leurs conséquences. Si elles semblent être corrélées, elles sont généralement étudiées séparément, car les échelles de temps manipulées par les deux processus sont très différentes.Ces travaux ont pour objectif de développer un outil intégrant les méthodes de diagnostic et de pronostic pour la surveillance des système hybrides, dont les dynamiques sont à la fois continues et discrètes. La méthodologie proposée, basée sur les réseaux de Petri hybrides particulaires, est appliquée sur un rover planétaire pour démontrer son utilisabilité en cas réel à travers la gestion des incertitudes liées au système et aux données<br>This study takes place in the field of system health management, which aims at developing maintenance aid tools, but also at improving the systems autonomous decision-making in case of failures. In this context, diagnostic techniques determine whether and why the system is down, while prognostic techniques determine when failures will occur and their consequences. If they seem to be correlated, they are usually studied separately because the time scales manipulated by the two processes are very different. This work aims at developing a tool that integrates both diagnosis and prognosis methods for the monitoring of hybrid systems, whose dynamics are both continuous and discrete. The proposed methodology, based on hybrid particle Petri nets, is applied to a planetary rover to demonstrate its usability in real cases through the management of knowledge-based and data-based uncertainty

La complexification des systèmes et la réduction du nombre de capteurs nécessitent l’élaboration de méthodes de surveillance de plus en plus efficaces. Le travail de cette thèse s’inscrit dans ce contexte et porte sur le diagnostic et le pronostic des Systèmes à Événements Discrets (SED) temporisés. Les réseaux de Petri stochastiques partiellement mesurés sont utilisés pour modéliser le système. Le modèle représente à la fois le comportement nominal et le comportement dysfonctionnel du système. Il permet aussi de représenter ses capteurs à travers une mesure partielle des transitions et des places. Notre contribution porte sur l’exploitation de l’information temporelle pour le diagnostic et le pronostic des SED. À partir d’une suite de mesures datées, les comportements du système qui expliqueraient ces mesures sont d’abord déterminés. La probabilité de ces comportements est ensuite évaluée pour fournir un diagnostic du système en termes de probabilité d’occurrence d’un défaut. Dans le cas où une faute est diagnostiquée, une approche permettant d’estimer la distribution de sa date d’occurrence est proposée. L’objectif est de donner plus de détails sur cette faute afin de mieux la caractériser. Par ailleurs, la probabilité des comportements compatibles est exploitée pour estimer l’état actuel du système. Il s’agit de déterminer les marquages compatibles avec les mesures ainsi que leurs probabilités associées. À partir de cette estimation d’état, la prise en considération des évolutions possibles du système permet d’envisager la prédiction de la faute avant son occurrence. Une estimation de la probabilité d’occurrence de la faute sur un horizon de temps futur est ainsi obtenue. Celle-ci est ensuite étendue à l’évaluation de la durée de vie résiduelle du système. Enfin, une application des différentes approches développées sur un cas d’un système de tri est proposée<br>Due to the increasing complexity of systems and to the limitation of sensors number, developing monitoring methods is a main issue. This PhD thesis deals with the fault diagnosis and prognosis of timed Discrete Event Systems (DES). For that purpose, partially observed stochastic Petri nets are used to model the system. The model represents both the nominal and faulty behaviors of the system and characterizes the uncertainty on the occurrence of events as random variables with exponential distributions. It also considers partial measurements of both markings and events to represent the sensors of the system. Our main contribution is to exploit the timed information, namely the dates of the measurements for the fault diagnosis and prognosis of DES. From the proposed model and collected measurements, the behaviors of the system that are consistent with those measurements are obtained. Based on the event dates, our approach consists in evaluating the probabilities of the consistent behaviors. The probability of faults occurrences is obtained as a consequence. When a fault is detected, a method to estimate its occurrence date is proposed. From the probability of the consistent trajectories, a state estimation is deduced. The future possible behaviors of the system, from the current state, are considered in order to achieve fault prediction. This prognosis result is extended to estimate the remaining useful life as a time interval. Finally, a case study representing a sorting system is proposed to show the applicability of the developed methods

Les maladies cardiovasculaires représentent un enjeu majeur pour la santé humaine. D'après l'OMS, ce sont même la première cause de mortalité dans le monde. Ces maladies peuvent évoluer en insuffisance cardiaque (IC), c'est-à-dire en incapacité du cœur à fournir aux organes une quantité d'oxygène suffisante. Il n'existe pas de traitement curatif pour l'insuffisance cardiaque. Des traitements de plus en plus performants ont été développés pour prendre en charge les symptômes, améliorer la qualité de vie du patient et ralentir la progression de la pathologie. La Recherche s'oriente également vers des thérapies innovantes, comme stimuler la régénération des cardiomyocytes adultes ou encore la thérapie génique. Un biomarqueur est défini comme " une caractéristique mesurée de manière objective et évaluée comme un marqueur de processus biologiques, physiologiques, pathologiques ou de réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique ". Des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque sont déjà communément utilisés, en majorité sous leur forme circulante. De nombreuses études ont établi leur efficacité (diagnostic, pronostic, suivi thérapeutique) mais également leurs limitations (manque de spécificité, variabilité...). La recherche de nouveaux biomarqueurs a pour objectif de trouver des molécules performantes sans les limitations des biomarqueurs connus. Notre équipe possède plusieurs cohortes de patients, que nous avons-nous-même constitué en partenariat avec le service de cardiologie de l'hôpital universitaire Toulouse Rangueil ou grâce à des partenariats avec des équipes de recherche étrangères. Nous avons utilisé une approche de criblage sans à priori (protéome urinaire avec EC-SM) pour identifier de nouveaux biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque. Nous avons identifié une molécule d'intérêt, l'Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). J'ai étudié les capacités de diagnostic et de pronostic de cette molécule pour l'insuffisance cardiaque. J'ai également contribué à des essais cliniques avec des biomarqueurs déjà connus (Galectine-3 et sST2) avec l'objectif de répondre à des problématiques nouvelles. En parallèle, j'ai participé à une étude sur un modèle murin transgénique avec une surexpression cardiospécifique d'IGFBP2 afin de comprendre le(s) mécanisme(s) d'action de cette molécule et son rôle dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. J'ai par ailleurs participé à l'étude d'une molécule découverte par l'équipe, l'apolipoprotéine O (APOO) qui est régulée et participe aux mécanismes physiopathologiques mis en place dans le cœur en cas de stress tel que le diabète ou l'obésité. Les résultats ont montré une corrélation entre l'action de l'APOO et la régulation du métabolisme lipidique, de l'apoptose et de l'autophagie. Ces trois processus jouent un rôle dans le développement de l'insuffisance cardiaque, d'où l'hypothèse de considérer l'APOO comme un biomarqueur potentiel de l'IC. Nous souhaitons utiliser les cohortes de patients IC à notre disposition pour tester/valider la capacité de diagnostic ou pronostic de cette molécule. Nous souhaitons approfondir les études cliniques autour d'IGFBP2, en étudiant des sous-groupes de patients selon l'étiologie de l'insuffisance cardiaque par exemple. En mettant en place une étude prospective, nous pourrions déterminer l'intérêt d'un dosage en série d'IGFBP2 pour le suivi thérapeutique du patient IC. De nouveaux modèles d'étude pour la Recherche fondamentale (modèles murins, lignée de cardiomyocytes H9c2) nous permettront de comprendre le rôle physiopathologique d'IGFBP2<br>Cardiovascular diseases are a major concern for human health. According to the health word organization (HWO), they are the first cause of mortality. They can progress into heart failure, which is the inability of the heart to supply enough oxygen quantity for all the organs. There is no cure for heart failure, treatments more and more performing are developed to take care of symptoms, improve quality of life and stop the progression of the disease. Research is heading toward innovative therapies, like stimulating cardiomyocytes regeneration or gene therapy. A biomarker is defined as "a characteristic measured objectively and evaluated as a marker of biological, physiological, pathological processes or therapeutic response". Heart failure biomarkers are commonly used, mainly under circulating form. Several studies established their efficiency (diagnostic, prognostic, therapeutic adjustment) and their limitations (limited specificity, variability...). Discovery of new biomarkers aims to find performing molecules without those limitations. Our team has access to several cohorts of heart failure patients, our cohort (IBLOMAVED) recruited with our partnership with the cardiology unit of Toulouse University hospital and other cohorts furnished by partner teams. We use a screening approach (urinary proteome with CE-MS) to discover new biomarkers for heart failure. We identified a potential target, Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). I studied diagnostic and prognostic capacity of IGFBP2 in our cohorts. I participated to clinical trials with known heart failure biomarkers (Galectin-3 and sST2) in order to respond to new problematics. I also worked with transgenic mice over expressing IGFBP2 in the heart to obtain data on the possible role of IGFBP2 in the physiopathology of heart failure. The study of the apolipoprotein O (APOO) is a major research topic of the team. APOO is up-regulated in the heart during obesity or diabetes and participates to physio pathological mechanisms taking place in the heart in response to stress. The results showed a correlation between APOO function and the regulation of lipid metabolism, apoptosis and autophagy. These processes are involved in the development of heart failure, which suggests that APOO is as a potential biomarker. We intend to test/validate the diagnostic or prognostic capacity of APOO in our cohorts. We will continue our clinical trials with IGFBP2, by example investigating the prognostic capacity according to the etiology of heart failure or to the treatments received by the patients. With a prospective study, we could validate the usefulness of serial measurements of IGFBP2 for therapeutic adjustment. Novel models for fundamental research (mice, cell lines) will be used to get more information about the physio pathological role of IGFBP2

L'objectif general de notre travail etait de rechercher, grace a l'analyse d'images automatisee, de nouveaux parametres microscopiques quantitatifs susceptibles d'etre utilises pour ameliorer le diagnostic et les classifications histopathologiques des cancers prostatiques. Nous avons pratique une etude des cancers de la prostate, par analyse d'images automatisee des prelevements provenant des patients avec un carcinome de stade b en mesurant 100 parametres pour determiner ceux qui sont le mieux correles avec le pronostic. Cette etude a ete realisee sur des coupes de tissus fines. Avec seulement cinq parametres de texture nous avons pu separer completement les patients en deux groupes, ceux qui ont fait des metastases de ceux qui n'en ont pas fait. Ensuite nous avons essaye d'explorer les possibilites offertes par la microscopie confocale laser et l'analyse quantitative d'images tri-dimensionnelles. Nous nous sommes interesses aux parametres nucleaires (ploidie, volume et texture de la chromatine). Nous avons etudie des tissus presentant une hyperplasie benigne, une dysplasie et un carcinome prostatique. Nous avons travaille sur coupes epaisses (50 m) et la coloration utilisee etait la chromomycine a3. Nous avons developpe une methode de segmentation des noyaux en trois dimensions. Malgre la segmentation automatique, nous pouvons trouver des pics principaux sur nos histogrammes de la distribution de la quantite d'adn. En ce qui concerne le volume des noyaux, nous pouvons constater que pour le cas de dysplasie, le volume n'etait pas correle avec la quantite d'adn. Nous avons ensuite quantifie la distribution spatiale de la chromatine nucleaire, a l'aide des variables de texture. Nous avons utilise ces mesures pour classer les noyaux selon leur differenciation. Nous avons constate que les noyaux des cas d'hyperplasie sont bien classes (100%) quelque soit la dimension (2d ou 3d) consideree, par contre la discrimination entre les noyaux des blocs de dysplasie et ceux des blocs de cancer etait meilleure quand les noyaux entiers (3d) etaient consideres

Un groupe particulier de tumeurs cérébrales a été individualisé sous le nom de "Tumeur Neuro-Ectodemique Primitive (PNET)". Ce groupe représente la première cause de tumeurs solides en pédiatrie. Malgré une progression de la survie à 5 ans durant ces 30 dernières années, les PNETs sont les tumeurs dont le pronostic reste le plus souvent très sombre, à cause de la tumeur et ensuite à cause des effets introgènes des thérapeutiques proposées. Morphologiquement, les PNETs se présentent comme des tumeurs de blastème. C'est pour cette raison qu'ellles sont considérées comme provenant de cellules souches du système nerveux central. Afin d'améliorer notre compréhension de ces tumeurs, nous avons recherché au sein de 80 PNETs humaines, la présence ou non des protéines issues des gènes Pax-6 et Engrailed-2 qui sont deux facteurs de transcription exprimés précocement dans différents territoires du système nerveux central. Cette étude a montré une expression différente de ces deux gènes. PAX-6 est exprimé uniquement dans les plages tumorales totalement indifférenciées et de façon intéressante dans les plages indifférenciées présentant un index de prolifération élevé. Il a été montré que la suurexpression de Pax-6 peut transformer les cellules in vitro. Par contre, ENGRAILED-2 est observé dans les cellules différenciées ou dans des cellules présentant un aspect réactionnel. L'expression de ces deux facteurs de transcription au sein des PNETs ne peut que renforcer l'intérêt pour la biologie moléculaire dans l'étude des mécanismes pouvant expliquer la genèse et/ou l'évolution des tumeurs cérébrales.

Problématique : De nombreuses recherches sont actuellement menées afin de découvrir des biomarqueurs pour aider les pathologistes à poser des diagnostics et pour éclairer les cliniciens dans le choix du meilleur traitement pour le cancer du sein. Ces biomarqueurs sont de diverses natures et plusieurs sont issus des caractéristiques de la tumeur. Mon projet de recherche visait à déterminer la valeur pronostique de marqueurs de méthylation de gènes candidats (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) et TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) principalement impliqués dans le processus d’angiogenèse. Approches méthodologiques et résultats: Nous avons étudié une population de 254 patientes diagnostiquées d’un cancer du sein entre 1983 et 1993, pour lesquelles les spécimens tumoraux ont été fixés au Bouin et congelés. Les informations clinicopathologiques sont disponibles pour ces patientes (âge, indice de masse corporelle, ER, PgR, taille de la tumeur, grade histologique, statut des métastases ganglionnaires, type histologique et densité des microvaisseaux). Préalablement à l’analyse des spécimens de la population à l’étude, nous avons développé une approche quantitative afin d’évaluer le statut de méthylation des gènes candidats. Une fois l’ADN isolé par microdissection à partir des spécimens tumoraux congelés, celui-ci a été traité avec une enzyme de restriction spécifique aux sites méthylés et soumis à des réactions spécifiques de polymérisation en chaîne (PCR). La spécificité, la linéarité et la reproductibilité de cette approche ont été clairement démontrées par comparaison avec des échantillons standardisés ainsi que sur des lignées cellulaires. En parallèle, une approche immunohistochimique automatisée a été développée pour évaluer l’expression de marqueurs tumoraux du sein. Nous avons démontré qu’il est possible d’obtenir des résultats semblables soit en faisant des marquages immunohistochimiques sur des coupes histologiques de tissus fixés au Bouin et enrobés dans la paraffine en utilisant une technique validée soit en faisant des immunohistochimies sur des coupes histologiques de spécimens fixés dans le formol tamponné neutre. Cette étape était nécessaire afin d’évaluer l’expression de gènes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) reconnus pour la classification et la caractérisation des carcinomes mammaires. Enfin, l’étude du statut de méthylation de 3 gènes candidats a été effectuée sur les spécimens de la population à l’étude en utilisant les approches citées ci-haut. Une première observation révèle une association significative entre le statut de méthylation, du gène RECK et la survie spécifique au cancer du sein en analyse univariée (régression de Cox : rapport de risque (Hasard Ratio (HR) = 0.72; 95 % intervalle de confiance (IC), 0,53 to 0,98; P = 0,037) mais non significative en analyse multivariée (RR = 0,75; 95 % IC, 0,54 to 1,03; P = 0,075). Alors que l’atteinte ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic (RR = 6,07; 95 % IC, 4,30 to 8,55; P < 0,001), nous avons observé une interaction significative entre le statut des ganglions lymphatiques et celui du gène RECK (Pinteraction = 0,0011). En analyses multivariées, chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, une association significative est observée entre la présence de méthylation du gène RECK et une augmentation de la survie (HR = 0,30; 95 % IC, 0,14 to 0,64; P = 0,002). Cependant, chez les patientes avec métastases ganglionnaires, la présence de méthylation du gène RECK est associée à une diminution de la survie (HR = 1,51; 95 % IC, 1,00 to 2,3; P = 0,05). Une association entre la présence de méthylation du gène TIMP3 et une meilleure survie a été observée mais celle-ci est non significative. Le marqueur de méthylation uPA testé dans notre étude n’est pas associé à la survie. Conclusion: Nous avons démontré que la méthylation du gène RECK dans le cancer du sein est associée à la survie. Nous avons également observé que cette association varie selon le statut de l’envahissement ganglionnaire. Cette étude mériterait d’être répliquée dans une population indépendante présentant les mêmes caractéristiques.<br>Problématique : De nombreuses recherches sont actuellement menées afin de découvrir des biomarqueurs pour aider les pathologistes à poser des diagnostics et pour éclairer les cliniciens dans le choix du meilleur traitement pour le cancer du sein. Ces biomarqueurs sont de diverses natures et plusieurs sont issus des caractéristiques de la tumeur. Mon projet de recherche visait à déterminer la valeur pronostique de marqueurs de méthylation de gènes candidats (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) et TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) principalement impliqués dans le processus d’angiogenèse. Approches méthodologiques et résultats: Nous avons étudié une population de 254 patientes diagnostiquées d’un cancer du sein entre 1983 et 1993, pour lesquelles les spécimens tumoraux ont été fixés au Bouin et congelés. Les informations clinicopathologiques sont disponibles pour ces patientes (âge, indice de masse corporelle, ER, PgR, taille de la tumeur, grade histologique, statut des métastases ganglionnaires, type histologique et densité des microvaisseaux). Préalablement à l’analyse des spécimens de la population à l’étude, nous avons développé une approche quantitative afin d’évaluer le statut de méthylation des gènes candidats. Une fois l’ADN isolé par microdissection à partir des spécimens tumoraux congelés, celui-ci a été traité avec une enzyme de restriction spécifique aux sites méthylés et soumis à des réactions spécifiques de polymérisation en chaîne (PCR). La spécificité, la linéarité et la reproductibilité de cette approche ont été clairement démontrées par comparaison avec des échantillons standardisés ainsi que sur des lignées cellulaires. En parallèle, une approche immunohistochimique automatisée a été développée pour évaluer l’expression de marqueurs tumoraux du sein. Nous avons démontré qu’il est possible d’obtenir des résultats semblables soit en faisant des marquages immunohistochimiques sur des coupes histologiques de tissus fixés au Bouin et enrobés dans la paraffine en utilisant une technique validée soit en faisant des immunohistochimies sur des coupes histologiques de spécimens fixés dans le formol tamponné neutre. Cette étape était nécessaire afin d’évaluer l’expression de gènes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) reconnus pour la classification et la caractérisation des carcinomes mammaires. Enfin, l’étude du statut de méthylation de 3 gènes candidats a été effectuée sur les spécimens de la population à l’étude en utilisant les approches citées ci-haut. Une première observation révèle une association significative entre le statut de méthylation, du gène RECK et la survie spécifique au cancer du sein en analyse univariée (régression de Cox : rapport de risque (Hasard Ratio (HR) = 0.72; 95 % intervalle de confiance (IC), 0,53 to 0,98; P = 0,037) mais non significative en analyse multivariée (RR = 0,75; 95 % IC, 0,54 to 1,03; P = 0,075). Alors que l’atteinte ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic (RR = 6,07; 95 % IC, 4,30 to 8,55; P < 0,001), nous avons observé une interaction significative entre le statut des ganglions lymphatiques et celui du gène RECK (Pinteraction = 0,0011). En analyses multivariées, chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, une association significative est observée entre la présence de méthylation du gène RECK et une augmentation de la survie (HR = 0,30; 95 % IC, 0,14 to 0,64; P = 0,002). Cependant, chez les patientes avec métastases ganglionnaires, la présence de méthylation du gène RECK est associée à une diminution de la survie (HR = 1,51; 95 % IC, 1,00 to 2,3; P = 0,05). Une association entre la présence de méthylation du gène TIMP3 et une meilleure survie a été observée mais celle-ci est non significative. Le marqueur de méthylation uPA testé dans notre étude n’est pas associé à la survie. Conclusion: Nous avons démontré que la méthylation du gène RECK dans le cancer du sein est associée à la survie. Nous avons également observé que cette association varie selon le statut de l’envahissement ganglionnaire. Cette étude mériterait d’être répliquée dans une population indépendante présentant les mêmes caractéristiques.<br>Purpose: Studies are now conducted to find new biomarkers to help clinicians diagnose and treat breast cancers. The purpose of my research project was to determine the prognostic value of DNA methylation markers of selected genes (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) and TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) which are mainly involved in the process of angiogenesis. Methods and results: We studied a population of 254 patients diagnosed with breast cancer between 1983 and 1993, for which a part of the tumor specimens was fixed in Bouin and embedded in paraffin and the other part was frozen. The clinicopathological characteristics were available for these patients (age, body mass index, ER, PgR tumor size, histological grade, lymph node metastasis status, histological type and microvessel density). Prior to the analysis of specimens from the study population, we developed a quantitative approach to assess the methylation status of candidate genes. Once the DNA is isolated by laser-capture microdissection from frozen tumor specimens, it was treated with a methylation sensitive restriction enzyme and subjected to specific polymerase chain reaction (PCR). Specificity, linearity and reproducibility of this approach have been clearly demonstrated by comparison with standard samples and cell lines. In addition, an automated immunohistochemical approach has been successfully evaluated showing that the expression of tumor markers on histological sections of tissues fixed in Bouin and embedded in paraffin, is similar to that of specimens fixed in neutral buffered formalin. This step was necessary to evaluate the expression of genes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) recognized for the classification and characterization of breast carcinomas. Finally, the study of methylation status of three candidate genes was performed on specimens in the study population evaluated using the approaches above. A first observation showed a significant association between the methylation status of RECK gene and breast cancer-specific survival in univariate analysis (hazard ratio (HR) = 0.72, 95% confidence interval (CI), 0.53 to 0.98, P = 0.037) but not significant in multivariate analysis (HR = 1.01, 95% CI, 0.72 to 1.41, P = 0.96). While the lymph node is a bad prognostic factor (HR = 6.07, 95% CI, 4.30 to 8.55, P < 0.001), we observed a significant interaction between lymph node status and the RECK gene (Pinteraction = 0.0011). In multivariate analysis, among patients without nodal involvement, a significant association between the presence of methylation of RECK gene and an increase in survival was observed (HR = 0.30, 95% CI, 0.14 to 0.64, P = 0.002). For patients with lymph nodes metastasis, an association between the presence of methylation of RECK gene and a decrease in survival was observed (HR = 1.51, 95% CI, 1.00 to 2.3, P = 0.05). An association between the presence of methylation of TIMP3 gene and a better survival was observed but was not significant. The uPA methylation markers tested in our study are not associated with survival. Conclusion: We observed that the methylation status of RECK gene is associated with survival of patients with breast cancer. We also observed that this association varies with lymph node metastasis status. This study needs to be replicated in an independent population with similar characteristics.<br>Purpose: Studies are now conducted to find new biomarkers to help clinicians diagnose and treat breast cancers. The purpose of my research project was to determine the prognostic value of DNA methylation markers of selected genes (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) and TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) which are mainly involved in the process of angiogenesis. Methods and results: We studied a population of 254 patients diagnosed with breast cancer between 1983 and 1993, for which a part of the tumor specimens was fixed in Bouin and embedded in paraffin and the other part was frozen. The clinicopathological characteristics were available for these patients (age, body mass index, ER, PgR tumor size, histological grade, lymph node metastasis status, histological type and microvessel density). Prior to the analysis of specimens from the study population, we developed a quantitative approach to assess the methylation status of candidate genes. Once the DNA is isolated by laser-capture microdissection from frozen tumor specimens, it was treated with a methylation sensitive restriction enzyme and subjected to specific polymerase chain reaction (PCR). Specificity, linearity and reproducibility of this approach have been clearly demonstrated by comparison with standard samples and cell lines. In addition, an automated immunohistochemical approach has been successfully evaluated showing that the expression of tumor markers on histological sections of tissues fixed in Bouin and embedded in paraffin, is similar to that of specimens fixed in neutral buffered formalin. This step was necessary to evaluate the expression of genes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) recognized for the classification and characterization of breast carcinomas. Finally, the study of methylation status of three candidate genes was performed on specimens in the study population evaluated using the approaches above. A first observation showed a significant association between the methylation status of RECK gene and breast cancer-specific survival in univariate analysis (hazard ratio (HR) = 0.72, 95% confidence interval (CI), 0.53 to 0.98, P = 0.037) but not significant in multivariate analysis (HR = 1.01, 95% CI, 0.72 to 1.41, P = 0.96). While the lymph node is a bad prognostic factor (HR = 6.07, 95% CI, 4.30 to 8.55, P < 0.001), we observed a significant interaction between lymph node status and the RECK gene (Pinteraction = 0.0011). In multivariate analysis, among patients without nodal involvement, a significant association between the presence of methylation of RECK gene and an increase in survival was observed (HR = 0.30, 95% CI, 0.14 to 0.64, P = 0.002). For patients with lymph nodes metastasis, an association between the presence of methylation of RECK gene and a decrease in survival was observed (HR = 1.51, 95% CI, 1.00 to 2.3, P = 0.05). An association between the presence of methylation of TIMP3 gene and a better survival was observed but was not significant. The uPA methylation markers tested in our study are not associated with survival. Conclusion: We observed that the methylation status of RECK gene is associated with survival of patients with breast cancer. We also observed that this association varies with lymph node metastasis status. This study needs to be replicated in an independent population with similar characteristics.

Le Cytomégalovirus Humain (CMV) est membre de la famille des Herpesviridae. L’infection materno-fœtale par ce virus est la principale cause infectieuse de malformation congénitale, de retard mental et de surdité́. Environ la moitié des femmes enceintes ne sont pas immunisées en France. La transmission verticale du CMV est d’environ 30%. Les outils actuels permettent de diagnostiquer l’infection par le CMV chez la femme enceinte mais aussi chez le foetus et le nouveau-né. Les facteurs pronostiques de l’infection fœtale par le CMV sont mal connus. Nous avons pu mettre en évidence la valeur pronostique de l’étude du sang fœtal en montrant que la thrombopénie fœtale était un marqueur prédictif indépendant d’infection symptomatique par le CMV et avons confirmé la valeur pronostique forte de l’existence d’anomalies échographiques chez le fœtus. Par ailleurs, nous avons montré l’intérêt de la réalisation d’un examen d’Imagerie par Résonance Magnétique du cerveau fœtal en adjonction à l’examen échographique seul pour la détermination d’anomalies cérébrales fœtales. Ces données permettent ainsi d’affiner la détermination du pronostic des fœtus infectés. Nous avons également évalué la capacité réplicative de la souche CMV AD169 sur cellules transformées de cytotrophoblaste extravilleux HIPEC65. Nous avons montré que le CMV avait un cycle de réplication complet dans cette lignée qui apparaît au moins aussi permissive que le système cellulaire MRC5 utilisé à titre comparatif, durant la première semaine de culture. Ces résultats sont originaux et montrent que ce système est sûrement très intéressant pour étudier les caractéristiques de l’infection placentaire par le CMV<br>Human cytomegalovirus (CMV) is part of the herpesviridae family. The perinatal infection that can result from this virus is the leading infectious cause of congenital malformation, mental retardation and deafness. About half the pregnant women in France are not immune to CMV. Vertical transmission of CMV is about 30%. Current resources enable doctors to diagnose CMV infection in pregnant women as well as in the fetus and newborn. Prognostic factors for CMV fetal infection are poorly understood. We were able to demonstrate the prognostic value of fetal blood sampling by showing that fetal thrombocytopenia was an independent predictor of symptomatic CMV infection and have confirmed the strong prognostic value of the existence of fetal ultrasound abnormalities. Furthermore, we demonstrated the benefit of practicing magnetic resonance imaging of the fetal brain in addition to an ultrasound examination in order to determine fetal brain abnormalities. These data enable us to refine and determining the prognosis of infected fetuses. We also assessed the replicative capacity of CMV strain AD169 on transformed cells extravillous cytotrophoblast HIPEC65. We have shown that CMV has a complete replicative cycle in this line that appears at least as permissive as the MRC5 cell system used for comparison, during the first week of culture. These results are original and show that this system is certainly very interesting to study the characteristics of placental infection with CMV

Les biomarqueurs, tant le liquide cérébrospinal (LCS), l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) que la tomographie par émission de positons (TEP), ont acquis une place prépondérante dans la démarche diagnostique d’un trouble cognitif. Ils font partie intégrante des critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer (MA) et de son principal diagnostic différentiel, les démences frontotemporales (DFT). En 2021 cependant, l’analyse histologique, où les modifications pathologiques sont observées directement sur les tissus, reste souvent la seule méthode permettant un diagnostic de certitude.Le centre mémoire de ressource et de recherche (CMRR) de Lille a constitué dès 1992 le réseau des consultations mémoire du Nord Pas-de-Calais, Méotis, et mis en place une base de données qui compte à ce jour plus de 120 000 patients. Fort de cette file active conséquente, notre travail a consisté à étudier les caractéristiques cliniques et biochimiques des patients MA ou DFT à différentes échelles (cas rares mais parfaitement caractérisés, cohortes monocentriques de patients ayant subi une ponction lombaire, cohortes régionales ou internationales).Notre première étude s’est intéressée aux corrélations entre le profil biochimique du LCS et les observations post mortem. Nous avons pu montrer que les biomarqueurs amyloïde et tau sont moins sensibles aux pathologies correspondantes quand celles-ci ne sont pas encore complètement développées au sein du cortex, conduisant à une détection incomplète des patients présentant des changements neuropathologiques liés à une MA.Nous nous sommes par la suite intéressés aux patients MA avec des biomarqueurs Tau, pTau et Aβ42/40 dans le LCS pathologiques, associé à un Aβ42 est normal. Nous avons montré que le profil cognitif, morphologique et fonctionnel des patients avec une MA et un Aβ42 normal ne diffère pas de ceux avec un Aβ42 pathologique.Dans le cadre d’une DFT, les biomarqueurs du LCS sont utilisés pour écarter un diagnostic possible de MA. Néanmoins, si tel est cas, tout un spectre de pathologie reste envisageable tant les DFT sont hétérogènes. Il existe à l’heure actuelle peu de corrélations phénotype-pathologie établies, ce qui, à l’aube du développement d’un traitement ciblé, peut représenter une perte de chance pour ces patients. Nous avons souhaité constituer une cohorte multicentrique de patients avec une DFT confirmée post mortem, afin d’améliorer les corrélations clinicopathologiques. Ce travail préliminaire démontre la complexité du spectre des DFT, avec de nombreux recoupements phénotypiques et histologiques.En complément de cette étude, nous avons souhaité considérer l’ensemble de la file active DFT du réseau Méotis. Bien que cette maladie soit rare, la mise en commun de données nous a permis d’atteindre des effectifs importants et de démontrer que les DFT se différencient des MA, tant au niveau des caractéristiques initiales, de la vitesse de progression que sur les traitements. Malgré l’utilisation des derniers critères cliniques, ces pathologies restent sous-diagnostiquées et ne doivent plus être considérées comme circonscrites aux sujets jeunes.Bien que chaque centre mémoire soit dans la capacité de contribuer individuellement à améliorer la compréhension des maladies neurodégénératives, il semble à l’heure actuelle évident que la mise en commun des données de santé est indispensable. Nous avons travaillé dans le cadre du projet européen Human Brain Project à la mise en place d’un outil d’analyse de données fédérées. La Medical Informatics Plateform permet d’effectuer des analyses complexes à partir de bases de données éloignées géographiquement, évitant ainsi les transferts, et les risques de fuites, de données de santé entre les centres de recherche.Les données issues du soin courant sont abondantes et porteuses de nombreuses informations. A nous de les valoriser pour avancer dans la compréhension des maladies neurocognitives, défi des années à venir<br>Biomarkers, whether cerebrospinal fluid (CSF), magnetic resonance imaging (MRI), or positional emission tomography (PET), have acquired a prominent place in the diagnostic process of a cognitive disorder. They are an integral part of the diagnostic criteria for Alzheimer's disease (AD) and its main differential diagnosis, frontotemporal dementia (FTD). In 2021, however, histological analysis, where pathological changes are observed directly on tissues, often remains the only method allowing a diagnosis of certainty.In 1992, the Lille Memory Resource and Research Center (CMRR) set up a network of memory consultations in the Nord Pas-de-Calais region. In addition to standardizing care, it has set up a database that now includes over 120,000 patients. Based on this large active file, our work consisted in studying the clinical and biochemical characteristics of AD and FTD patients on different scales (rare but perfectly characterized cases of clinicopathological correlations, monocentric cohorts of patients having undergone lumbar puncture, regional or international cohorts).Our first study focused on the correlations between the biochemical profile of cerebrospinal fluid (CSF) and post-mortem findings. We were able to show that amyloid and tau biomarkers are less sensitive to the corresponding pathologies when these are not yet fully developed in the cortex, leading to incomplete detection of patients with AD-related neuropathological changes.We subsequently focused on AD patients with pathological tau and pTau biomarkers in the CSF, pathological Aβ42/Aβ40 ratio, but normal Aβ42 levels. We showed that the cognitive, morphological, and functional profile of patients with AD and normal Aβ42 does not differ from those with pathological Aβ42.In the setting of FTD, CSF biomarkers are used to rule out a possible diagnosis of AD. Nevertheless, if this is the case, a whole spectrum of pathology remains possible as FTD is so heterogeneous. There are currently few established phenotype-pathology correlations, which, at the dawn of the development of a targeted treatment, may represent a loss of chance for these patients. We wished to constitute a multicentric cohort of patients with confirmed post-mortem FTD, in order to improve clinicopathological correlations. This preliminary work demonstrates the complexity of the FTD spectrum, with many phenotypic and histological overlaps.In addition to this study of gold standard FTD patients, we wished to consider the entire FTD active file of the Nord Pas-de-Calais memory consultation network. Although this disease is rare, the pooling of data within the network allowed us to reach a large number of patients. This work allowed us to demonstrate that FTD differs from AD, both in terms of initial characteristics, speed of progression and treatment. Despite the use of the latest clinical criteria, these pathologies remain under-diagnosed and should no longer be considered as limited to young subjects.Although each memory center, individually, is in a position to contribute to the advancement of science and to help better understand neurodegenerative diseases, it seems obvious at this time that the pooling of health data is indispensable. Within the framework of the European Human Brain Project, we have worked on the implementation of a federated data analysis tool. The Medical Informatics Platform allows complex analyses to be carried out from geographically distant databases, thus avoiding transfers and the risk of health data leaks between research centers.Data from routine care is abundant and contains a lot of information. It is up to us to make the most of it to advance our understanding of neurocognitive diseases, a challenge for the years to come

Cette thèse porte sur le diagnostic et le pronostic pour l’aide à la maintenance de systèmes complexes. Elle présente deux approches de diagnostic/pronostic qui permettent de générer les indicateurs utiles pour l’optimisation de la stratégie de maintenance. Plus précisément, ces approches permettent d’évaluer l’état de santé et de prédire la durée de vie résiduelle du système. Les approches présentées visent en particulier à pallier le problème d’absence d’indicateurs de dégradation. Les développements sont fondés sur l’utilisation d’observateurs, de formalisme de Modèle de Markov Caché, des méthodes d’inférences statistiques et des méthodes de prédiction de séries temporelles à base d’apprentissage afin de caractériser et prédire les modes de fonctionnement du système. Les deux approches sont illustrées sur des exemples de dégradation d’un système de régulation de niveau d’eau, d’une machine asynchrone et d’une batterie Li-Ion<br>The research presented in this thesis deals of diagnosis and prognosis of complex systems. It presents two approaches that generate useful indicators for optimizing maintenance strategies. Specifically, these approaches are used to assess the level of degradation and estimate the Remaining Useful Life of the system. The aim of these approaches is to overcome for the lack of degradation indicators. The developments are based on observers, Hidden Markov Model formalism, statistical inference methods and learning-based methods in order to characterize and predict the system operating modes. To illustrate the proposed failure diagnosis/prognosis approaches, a simulated tank level control system, an induction motor and a Li-Ion battery were used

Les récentes améliorations des propriétés des batteries lithium-ion, notamment leur cyclabilité et leur capacité spécifique ont permis d’amorcer l’électrification du parc automobile. Avec un retard de quelques années, ce développement génère un gisement important de batteries usagées. En parallèle de leur recyclage, leur réutilisation au sein d’une seconde vie présente un intérêt économique et peut participer à l’intégration d’énergies intermittentes dans un réseau électrique. Dans ce travail de thèse, l’influence de la première vie sur la viabilité de la seconde vie des batteries Li-ion est étudiée. Des mécanismes de dégradation distincts sont générés volontairement, en imposant des protocoles de vieillissements différents à deux types de cellules 18650. Au terme de cette première vie artificielle, différents outils de diagnostics non destructifs (spectroscopie d’impédance, mesures de résistances, analyses de courbe de tension différentielles) sont confrontés à des analyses électrochimiques des électrodes afin d’évaluer leur justesse. Certaines de ces cellules sont ensuite soumises à une seconde vie, un protocole de cyclage en régime réduit dans le cas de cette étude. Indépendamment de la première vie, nous observons que la génération de lithium plating affecte les batteries durant leur seconde vie. Cependant, selon les dégradations engendrées en première vie, la cinétique d’apparition du plating est modifiée. La mesure de la résistance interne des batteries apparait comme un premier outil, simple à mettre en œuvre, de pronostic de leur seconde vie. Selon le type de cellule utilisé et l’application de seconde vie choisie, le régime de charge et la limite de tension maximale devra être en adéquation avec la mesure de résistance interne des cellules usagées. L’importance de l’état de santé des cellules, c’est-à-dire leur capacité résiduelle, apparait aussi importante et des outils d’estimation rapide de celui-ci sont proposés, à partir de mesures de capacité sur des fractions de la courbe de tension des cellules. Enfin, après l’enjeu lié à la longévité de seconde vie, celui de la sécurité de ces batteries est évalué, révélant l’impact délétère du lithium plating et pointant la nécessité d’une gestion thermique efficace<br>Recent improvements in the properties of lithium-ion batteries, including their cyclability and specific capacity, have enabled the electrification of the vehicle fleet to begin. With few years, this development generates a large stock of used batteries. Along with their recycling, their reuse in a second life is of economic interest and can participate in the integration of intermittent energies into the electrical network. In this thesis work, the influence of the first life on the viability of the second life of Li-ion batteries is studied. Distinct degradation mechanisms are deliberately generated, by imposing different aging protocols on two types of 18650 cells. At the end of this first artificial life, various non-destructive diagnostic tools (impedance spectroscopy, resistance measurements, differential voltage analysis) are subjected to electrochemical characterisations of the electrodes in order to evaluate their accuracy. Some of these cells are then subjected to a second life, a reduced rate cycling protocol in the case of this study. Regardless of the first life, we observe that the generation of lithium plating affects the batteries during their second life. However, depending on the degradation caused in the first life, the kinetics of the appearance of plating are modified. The measurement of the internal resistance of batteries appears to be a first tool, easy-to-implement, for the prognosis of their second life. Depending on the type of cell used and the second life application chosen, the charging rate and the maximum voltage limit must be in line with the internal resistance measurement of the used cells. The importance of the state of health of cells, that is to say their residual capacity, also appears important and tools for rapid estimation of this are proposed, from capacity measurements on fractions of the cell voltage curve. Finally, after the issue of second life longevity, that of the safety of these batteries is assessed, revealing the deleterious impact of lithium plating and pointing out the need for effective thermal management

Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une modélisation du pronostic et du diagnostic d'une maladie dont la propagation est très liée à l'organisation de la population. Compte tenu des hypothèses, on met en évidence le fait que les caractéristiques de susceptibilité (déterminées à partir de relations locales) engendrent un type d'organisation globale de la population et constitue un facteur essentiel pour le pronostic. La tremblante du mouton nous sert de support concret dans notre démarche. La prétopologie nous a permis de formaliser un premier modèle ensembliste de l'organisation de la population et suggère qu'une loi d'échelle structure le réseau des relations locales. Cette propriété conduit à rechercher un comportement autosimilaire dans la constitution des clusters. Les méthodes syntaxiques de la reconnaissance de forme nous ont permis de dégager un modèle grammatical de la constitution d'un cluster au sein d'un réseau de relations locales. Celui-ci met en évidence la propriété d'autosimilarité qui nous autorise à formuler notre objectif d'analyse de la structure globale dans le cadre de la géométrie fractale. L'adaptation de la loi de distribution de Zifp-Mandelbrot à l'organisation hiérarchique de cette relation locale nous a permis d'en construire une méthode d'analyse paramétrique. L'intégration des données paramétriques issues de cette analyse dans un système d'équations différentielles nous a conduit à proposer un modèle compartimental d'un type nouveau pour une représentation analytique des phénomènes complexes de la diffusion dans un réseau. Afin de valider notre approche synthétique des phénomènes de diffusion dans un réseau organisé, nous avons construit un algorithme d'automate cellulaire pour la simulation des événements locaux de relation et de diffusion. Les résultats obtenus par la méthode analytique sont en accord avec ceux que donne le modèle distribué, et montrent que ce type d'approche est opérant<br>This report deals with forecast and diagnosis modelling of a disease wich spread is intimately linked to the population organisation. According to some hypothesis, we bring to the fore that the characteristics of susceptibility (defined as local relations) give raise to a kind of global organisation in the population. This characteristic forms a main factor in forecasting. Scrapie in sheep give us a concrete support for this approach. The pretopological theory allows us to design a simplified model of the population organisation and suggests that a scale law may structure a network of local relations. This property leads to look for a self similar process in the clusters consitution. We implement pattern recognition methods based on syntax to design a model of cluster constitution on a network of local relations. This on reveals the self similarity property wich allows us to formulate the aim of analysis in the frame of fractal geometry. An adaptation of the Zifp-Mandelbrot law to hierarchic organisation of the local relations enable us to propose a parametric method of anlaysis. We use these results in a new kind of compartmental model that give an analytic representation of the complex phenomena of spreak in a network. In order to validate this synthetic approach of complex spreak in a network, we propose a cellular automaton for simulation of local events as relation and spread. We obtain similar results by the two ways. This result suggests that the synthetic approach is operative

Cette thèse s'inscrit dans le cadre du projet européen PAPYRUS (7th FWP (Seventh Framework Program) et concerne le développement de modèles et d'outils permettant l'analyse d'un procédé industriel en interaction avec les indicateurs des performances du système. Ainsi que la synthèse d'algorithmes "Plug & Play" de diagnostic de défauts. Plus précisément, le premier objectif de la thèse est de proposer des modèles et des critères qui permettent, pour un procédé complexe de grande dimension, de savoir si des objectifs, exprimés en termes de performances (coût, de sûreté de fonctionnement, etc.), sont atteignables. Dans le cadre de la modélisation de causalité du système, une méthode, basée sur le transfert entropie, est proposée afin d'identifier le modèle de causalité du système à partir des données. On s'intéressera aussi à l'influence de divers défauts sur cette atteignabilité. Les outils utilisés sont principalement basés sur l'analyse par approche graphique (graphe de causalité) conjointement avec des outils statistiques. Le second objectif concerne la mise en oeuvre d'algorithmes de diagnostic de défauts. Une procédure hiérarchique de diagnostic de défauts s'appuyant sur les modèles de causalité du système est mise en oeuvre. Cette étape a aussi pour objectif de permettre l'évaluation des performances du système. La cible est le procédé d'application du projet PAPYRUS (papeterie Stora Enso d'IMATRA en Finlande).

L'industrie aéronautique est un marché en perpétuelle évolution où les exigences sur les équipements sont hautes, et où la concurrence est rude entre les équipementiers. Il est donc primordial de tenir les enjeux de réduction de coût et de délai, de qualité, de fiabilité, de disponibilité opérationnelle et de sûreté de fonctionnement. L'un des leviers sur lesquels peuvent appuyer les équipementiers pour rendre leurs produits plus attractifs aux yeux des compagnies aériennes est l'optimisation des opérations de maintenance. Dans cette optique, une voie de plus en plus explorée par les industriels est le suivi de l'état de santé. Dans l'objectif de proposer l'intégration du diagnostic et du pronostic dans une même méthode, ces travaux proposent une approche formelle de suivi de l'état de santé des équipements, dont une finalité permettra d'optimiser l'organisation des opérations de maintenance. La méthode est basée sur un cadre de modélisation générique. Ce cadre permet de représenter le comportement de tout système complexe à un instant donné, ainsi que l'évolution de son état de santé dans le temps en fonction du stress qu'il subit. Le modèle ainsi construit synthétise les informations nécessaires à la fois au diagnostic et au pronostic. Le diagnostic permet de connaître l'ensemble des endommagements et fautes présents dans les différents composants du système, et les éventuelles pertes de performance et défaillances associées. Le pronostic permet, à partir du résultat de diagnostic, de prédire l'état de santé futur du système et d'en déduire la nature et les instants d'apparition des futures défaillances. Les métriques de performance du diagnostic et du pronostic, ainsi que les incertitudes liées au pronostic, sont discutées et intégrées à l'approche formelle. L'application choisie pour ce travail de recherche est le groupe moto-pompe d'actionneurs électro-hydrostatiques, une technologie poussée par Messier-Bugatti-Dowty pour répondre aux besoins des futurs avions tout électriques. La démarche de suivi de l'état de santé porte sur deux éléments critiques : la machine synchrone à aimants permanents et la pompe hydraulique. L'application montre la faisabilité du suivi de l'état de santé, et met en évidence des verrous qu'il convient de traiter de manière pluridisciplinaire pour obtenir, en particulier, des lois de vieillissement réalistes<br>The aviation industry is a changing market where demands on the equipment are high, and competition is fierce among manufacturers. Therefore cost reduction, quality, reliability, operational availability and dependability become the cornerstone of this industry. One of the levers that can support manufacturers to make their products more attractive for airlines is the optimization of maintenance. A way to achieve this is health-monitoring. In order to provide the integration of diagnosis and prognosis in one same method, this thesis proposes a formal approach of health-monitoring. One of the aims is to help in the optimization of maintenance operation. The method is based on a generic modeling framework. This framework represents the behavior of any complex system at a given time, and the evolution of its health over time depending on the stress it undergoes. The model summarizes the information needed for both diagnosis and prognosis. The diagnosis provides a good knowledge of all the damages and faults present in the components of the system, and any associated losses of performance and failures. From the result of diagnosis, the prognosis allows the prediction of the future health state of the system and the deduction of the nature and the times of occurrence of future possible failures. Performance metrics in the diagnosis and prognosis, as well as uncertainties related to prognosis, are discussed and integrated in the formal approach. The chosen application is the motor-pump of an electro-hydrostatic actuator, a technology pushed by Messier-Bugatti-Dowty to meet the needs of future all-electric aircrafts. The process of monitoring the health state focuses on two critical elements: a synchronous permanent magnet machine and a hydraulic pump. The application shows the feasibility of health-monitoring, and highlights the problems that should be treated in the future to obtain, in particular, realistic aging laws

Les approches de Pronostic et gestion de la santé des systèmes (Prognostics and Health Management : PHM) guidées par les données sont fortement dépendantes de la disponibilité et de la qualité d’historiques de défaillances, une exigence souvent difficile à satisfaire dans les systèmes de surveillance en conditions industrielles. Cette divergence crée un écart significatif entre les méthodologies de PHM et leur application pratique sur des systèmes réels. L’accent prédominant mis sur les ensembles de données unimodales dans les travaux de recherche en PHM basée sur les données met en lumière le potentiel des données multimodales pour combler cet écart.Cette thèse explore l’intégration des données multimodales afin d’améliorer les méthodes et les algorithmes de PHM appliqués aux machines industrielles. Elle aborde de manière systématique des défis cruciaux tels que l’absence de données, les données bruitées, les données clairsemées et irrégulières, le déséquilibre des classes et la rareté des données de fonctionnement jusqu’à la défaillance. Elle propose des méthodologies innovantes qui intègrent plusieurs modalités de données et exploitent l’expertise spécifique au domaine pour créer des modèles prédictifs robustes.Les contributions principales de la thèse se déclinent comme suit :1. Apprentissage basé sur l’attention intermodale : une nouvelle méthode d’apprentissage multimodal conçue pour atténuer les limites posées par les données manquantes et bruitées. Elle permet d’intégrer des informations provenant de multiples modalités, améliorant ainsi la précision et la robustesse des modèles prédictifs.2. Méthodologie de diagnostic multimodal assisté par les connaissances d’experts : cette méthodologie combine l’expertise du domaine avec l’apprentissage multimodal pour permettre des diagnostics complets, améliorant ainsi la détection et la classification des défauts dans les machines industrielles.3. Approche de pronostic basée sur des graphes : cette approche innovante construit des trajectoires de fonctionnement jusqu’à la défaillance à partir de données incomplètes en utilisant des techniques basées sur les graphes, offrant une avancée significative dans le domaine du pronostic de défaillances.Ces méthodologies ont été rigoureusement validées sur des données de simulation ainsi que sur des données industrielles provenant d’hydro-générateurs, démontrant des améliorations significatives des algorithmes de PHM et de maintenance prédictive. Les résultats soulignent le potentiel des données multimodales pour améliorer considérablement la fiabilité et l’efficacité des modèles de PHM.Cette thèse apporte un cadre complet pour exploiter diverses sources de données et l’expertise du domaine, promettant de transformer les stratégies de maintenance et de réduire les coûts opérationnels dans diverses industries. Les résultats ouvrent la voie à des recherches futures et à des applications pratiques, positionnant l’intégration des données multimodales comme une avancée essentielle dans le domaine du PHM<br>Prognostics and Health Management (PHM) with data-driven techniques is heavily dependent upon the availability of extensive and high-quality datasets, a requirement often challenging to fulfill in industrial condition monitoring environments. This discrepancy creates a significant gap between state-of-the-art PHM methodologies and their practical application in real-world scenarios. The prevailing focus in data-driven PHM research on unimodal datasets highlights the potential of multimodal data to bridge this gap.This thesis explores the integration of multimodal data to advance PHM models for industrial machines. It systematically addresses pivotal challenges such as data missingness and noise, sparse and irregular datasets, class imbalance, and the scarcity of run-to-failure data. The research develops innovative methodologies that incorporate multiple data modalities and harness domain-specific expertise to create robust predictive models.The primary contributions of this research include:1. Cross-modal attention-based learning: A new multimodal learning method is designed to mitigate the limitations posed by missing and noisy data. It allows integrating information across multiple modalities, thereby enhancing the accuracy and robustness of predictive models.2. Expert-knowledge-assisted multimodal diagnostics methodology: This methodology combines domain expertise with multimodal learning to enable comprehensive diagnostics, thereby improving fault detection and classification in industrial machinery.3. Graph-based prognostics approach: This innovative approach constructs run-to-failure trajectories from incomplete data using graph-based techniques, offering a significant advancement in failure prognostics.These methodologies were rigorously validated using both simulation and industrial dataset of hydrogenerators, demonstrating significant improvements in PHM and predictive maintenance capabilities. The results underscore the potential of multimodal data to significantly enhance the reliability and efficiency of PHM methods and algorithms.This thesis proposes a comprehensive framework for leveraging diverse data sources and domain expertise, promising to transform maintenance strategies and reducing operational costs across various industries. The findings pave the way for future research and practical implementations, positioning multimodal data integration as a pivotal advancement in the field of PHM

Le cancer est l'une des causes les plus fréquentes de décès dans le monde. Actuellement, le cancer du sein est le plus répandu dans les cancers féminins. Malgré les avancées significatives faites ces dernières décennies en vue d'améliorer la gestion du cancer, des outils plus précis sont toujours nécessaires pour aider les oncologues à choisir le traitement nécessaire à des fins de guérison ou de prévention de récidive tout en réduisant les effets néfastes des ces traitements ainsi que leurs coûts élevés. Ce travail porte sur l'utilisation de techniques d'apprentissage automatique pour développer de tels outils de gestion du cancer du sein. Les facteurs cliniques, tels que l'âge du patient et les variables histo-pathologiques, constituent encore la base quotidienne de prise de décision pour la gestion du cancer du sein. Cependant, avec l'émergence de la technologie à haut débit, le profil d'expression génique suscite un intérêt croissant pour construire des outils plus précis de prédiction du cancer du sein. Néanmoins, plusieurs challenges doivent être relevés pour le développement de tels outils, principalement: (1) la dimensionnalité des données issues de la technologie des puces, (2) le faible rapport signal sur bruit dans la mesure de biopuces, (3) l'incertitude d'appartenance des patients aux différents groupes du cancer, et (4) l'hétérogénéité des données présentes habituellement dans les bases de données cliniques. Dans ce travail, nous proposons quelques approches pour surmonter de manière appropriée de tels challenges. Une première approche aborde le problème de haute dimensionnalité des données en utilisant les capacités d'apprentissage dit normé l1 pour la conception d'un algorithme de sélection de variables intégré à la méthode SVM (machines à vecteurs supports), algorithme basé sur une technique de gradient. Une deuxième approche permet de gérer simultanément tous les problèmes, en particulier l'intégration de plusieurs sources de données (cliniques, puces à ADN,. . . ) pour construire des outils prédictifs plus précis. Pour cela, un principe unifié est proposé pour surmonter le problème de l'hétérogénéité des données. Pour tenir compte de l'incertitude d'appartenance et augmenter l'interprétabilité du modèle, ce principe est proposé dans le cadre de la logique floue. Par ailleurs, afin d'atténuer le problème du bruit de niveau élevé, une approche symbolique est proposée suggérant l'utilisation de la représentation par intervalle pour modéliser les mesures bruitées. Nous avons conçu en particulier, basée sur ce principe, une approche floue supervisée de pondération de variables. Le processus de pondération repose essentiellement sur la définition d'une marge d'appartenance pour chaque échantillon. Il optimise une fonction objective basée sur la marge d'appartenance afin d'éviter la recherche combinatoire. Une extension de cette approche au cas non supervisé est effectuée pour développer un algorithme de regroupement automatique basé sur la pondération des règles floues. L'efficacité de toutes les approches a été évaluée par des études expérimentales extensives, et comparée avec des méthodes bien connues de l'état de l'art. Enfin, un dernier travail est consacré à des applications des approches proposées dans le domaine du cancer du sein. En particulier, des modèles prédictifs et pronostiques ont été extraits à partir des données de puces à ADN et/ou des données cliniques, et leurs performances comparées avec celles d'approches génétiques et cliniques existantes<br>Cancer is one of the most common causes of death in the world. Currently, breast cancer is the most frequent in female cancers. Although the significant improvement made last decades in cancer management, an accurate cancer management is still needed to help physicians take the necessary treatment decisions and thereby reducing its related adverse effects as well as its expensive medical costs. This work addresses the use of machine learning techniques to develop such tools of breast cancer management. Clinical factors, such as patient age and histo-pathological variables, are still the basis of day-to-day decision for cancer management. However, with the emergence of high throughput technology, gene expression profiling is gaining increasing attention to build more accurate predictive tools for breast cancer. Nevertheless, several challenges have to be faced for the development of such tools mainly (1) high dimensionality of data issued from microarray technology; (2) low signal-to-noise ratio in microarray measurement; (3) membership uncertainty of patients to cancer groups; and (4) heterogeneous (or mixed-type) data present usually in clinical datasets. In this work we propose some approaches to deal appropriately with such challenges. A first approach addresses the problem of high data dimensionality by taking use of l1 learning capabilities to design an embedded feature selection algorithm for SVM (l1 SVM) based on a gradient descent technique. The main idea is to transform the initial constrained convex optimization problem into an unconstrained one through the use of an approximated loss function. A second approach handles simultaneously all challenges and therefore allows the integration of several data sources (clinical, microarray. . . ) to build more accurate predictive tools. In this order a unified principle to deal with the data heterogeneity problem is proposed. This principle is based on the mapping of different types of data from initially heterogeneous spaces into a common space through an adequacy measure. To take into account membership uncertainty and increase model interpretability, this principle is proposed within a fuzzy logic framework. Besides, in order to alleviate the problem of high level noise, a symbolic approach is proposed suggesting the use of interval representation to model the noisy measurements. Since all data are mapped into a common space, they can be processed in a unified way whatever its initial type for different data analysis purposes. We particularly designed, based on this principle, a supervised fuzzy feature weighting approach. The weighting process is mainly based on the definition of a membership margin for each sample. It optimizes then a membership-margin based objective function using classical optimization approach to avoid combinatorial search. An extension of this approach to the unsupervised case is performed to develop a weighted fuzzy rule-based clustering algorithm. The effectiveness of all approaches has been assessed through extensive experimental studies and compared with well-know state-of-the-art methods. Finally, some breast cancer applications have been performed based on the proposed approaches. In particular, predictive and prognostic models were derived based on microarray and/or clinical data and compared with genetic and clinical based approaches

Le cancer est l'une des causes les plus fréquentes de décès dans le monde. Actuellement, le cancer du sein est le plus répandu dans les cancers féminins. Malgré les avancées significatives faites ces dernières décennies en vue d'améliorer la gestion du cancer, des outils plus précis sont toujours nécessaires pour aider les oncologues à choisir le traitement nécessaire à des fins de guérison ou de prévention de récidive tout en réduisant les effets néfastes des ces traitements ainsi que leurs coûts élevés. Ce travail porte sur l'utilisation de techniques d'apprentissage automatique pour développer de tels outils de gestion du cancer du sein. Les facteurs cliniques, tels que l'âge du patient et les variables histo-pathologiques, constituent encore la base quotidienne de prise de décision pour la gestion du cancer du sein. Cependant, avec l'émergence de la technologie à haut débit, le profil d'expression génique suscite un intérêt croissant pour construire des outils plus précis de prédiction du cancer du sein. Néanmoins, plusieurs challenges doivent être relevés pour le développement de tels outils, principalement: (1) la dimensionnalité des données issues de la technologie des puces, (2) le faible rapport signal sur bruit dans la mesure de biopuces, (3) l'incertitude d'appartenance des patients aux différents groupes du cancer, et (4) l'hétérogénéité des données présentes habituellement dans les bases de données cliniques. Dans ce travail, nous proposons quelques approches pour surmonter de manière appropriée de tels challenges. Une première approche aborde le problème de haute dimensionnalité des données en utilisant les capacités d'apprentissage dit normé ℓ1 pour la conception d'un algorithme de sélection de variables intégré à la méthode SVM (machines à vecteurs supports), algorithme basé sur une technique de gradient. Une deuxième approche permet de gérer simultanément tous les problèmes, en particulier l'intégration de plusieurs sources de données (cliniques, pu ces à ADN, ...) pour construire des outils prédictifs plus précis. Pour cela, un principe unifié est proposé pour surmonter le problème de l'hétérogénéité des données. Pour tenir compte de l'incertitude d'appartenance et augmenter l'interprétabilité du modèle, ce principe est proposé dans le cadre de la logique floue. Par ailleurs, afin d'atténuer le problème du bruit de niveau élevé, une approche symbolique est proposée suggérant l'utilisation de la représentation par intervalle pour modéliser les mesures bruitées. Nous avons conçu en particulier, basée sur ce principe, une approche floue supervisée de pondération de variables. Le processus de pondération repose essentiellement sur la définition d'une marge d'appartenance pour chaque échantillon. Il optimise une fonction objective basée sur la marge d'appartenance afin d'éviter la recherche combinatoire. Une extension de cette approche au cas non supervisé est effectuée pour développer un algorithme de regroupement automatique basé sur la pondération des règles floues. L'efficacité de toutes les approches a été évaluée par des études expérimentales extensives, et comparée avec des méthodes bien connues de l'état de l'art. Enfin, un dernier travail est consacré à des applications des approches proposées dans le domaine du cancer du sein. En particulier, des modèles prédictifs et pronostiques ont été extraits à partir des données de puces à ADN et/ou des données cliniques, et leurs performances comparées avec celles d'approches génétiques et cliniques existantes.