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La composante génétique du diabète de type 1(DT1) reste largement inconnue. Les études du génome entier ont localisé une vingtaine de régions de susceptibilité, dont seule une minorité semble confirmée et les gènes en cause restent à caractériser. Les études d'association ont été plus contributives : elles ont montré l'implication des gènes HLA et du VNTR de l'insuline et suggéré celle de CTL et d'ILI2B. Une des difficultés de l'étude génétique du DT1 réside dans l'hétógénéité du phénotype de la maladie. Nous avons abordé le déterminisme génétique du diabète de type 1 et de son expression phénotypique à travers l'étude de trois gènes, SDF-1, PARP et NOTCH4 qui constituent des candidats potentiels.
The genetics of type 1 diabetes (DT1) remains elusive. About twenty susceptibility regions have been localized by genome scans, of wich a minority have been confirmed. Moreover, causal genes remain to be characterized. Association studies have been more contributive, since they demonstrated the implication of HLA genes and of the insulin VNTR and suggested that of CTLA4 and IL-12B. One of the difficulties in studying genetics of DT1 relies in the phenotypic heterogeneity of the disease. We studied the genetics of type 1 diabetes and of its phenotypic expression through the study of three genes, SDF-1, PARP and NOTC, which constitue putative candidates because of their function and their localization in regions. .

Les produits avancés de la glycation (AGE) sont impliqués dans les complications micro et macro vasculaires du diabète. Leur toxicité est partiellement médiée par une interaction avec des récepteurs dont le mieux caractérisé est appelé RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). Notre travail évalue l'implication de RAGE dans les complications du diabète tout particulièrement dans la néphropathie diabétique via une approche génétique et dans la dysfonction endothéliale via une approche mécanistique et pharmacologique. Premièrement, nos résultats ont confirmé l'existence de polymorphismes sur l'exon 3 du gène en soulignat l'intérêt de l'utilisation de la technique Denaturant gradient Gel Electrophoresis. Deuxièmement, en dépit d'un déséquilibre de liaison avec certains haplotypes HLA de classe II, nous n'avons pas observé d'association entre le polymorphisme du gène RAGE et la susceptibilité au diabète de type I (DT1). Troisièmement, sur une large étude de type " cas-témoins ", nous rapportons une association entre le variant allélique 82 Sérine et le stade d'insuffisance rénale dans la néphropathie diabétique suggérant que le polymorphisme du gène RAGE pourrait influencer la progression de la néphropathie chez les patients caucasiens DT1. L'implication des AGE et de RAGE dans les anomalies de vasomotricité est peu documentée et fait l'objet de résultats contradictoires. Sur des souris C57Black rendues diabétiques par injection de streptozotocine, nous avons décrit la cinétique de la dysfonction endothéliale par analyse de la vasomotricité aortique en chambre d'organe isolé. Conjointement, nous avons pratiqué des dosages d'AGE sériques (ELISA) et avons évalué l'expression de RAGE (Western Blot) sur des broyats aortiques. La diminution de la vasorelaxation endothélium dépendante observée après 4 semaines de diabète (-24% vs contrôles, p<0,01), est associée à une augmentation significative des AGE sériques et de l'expression de RAGE. Les anomalies fonctionnelles vasculaires liées au diabète sont associées à des anomalies histologiques significatives : augmentation de l'épaisseur intima-média, désorganisation des fibres élastiques, accentuation du collagène de type III, désorganisation du réseau de l'actine lisse. L'utilisation de l'aminoguanidine, puissant inhibiteur des AGE, permet d'une part de prévenir les anomalies de vasomotricité observées chez les souris diabétiques de 4 semaines en réduisant l'expression de RAGE et d'autre part améliore significativement les anomalies histologiques vasculaires. L'ensemble de ces résultats suggère une forte implication de la voie des AGE et de RAGE dans les complications du diabète. L'utilisation de molécules anti AGE ou inhibiteurs de l'interaction AGE-RAGE ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes
Advanced glycation endproducts (AGE) are implicated in diabetic micro- but also macrovascular complications of diabetes mellitus. AGE toxicity is partially mediated via receptor dependant pathway especially via the RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). The RAGE implication in the genetic of diabetic nephropathy and in the endothelial dysfunction has been investigated. First, the polymorphisms of exon 3 has been analysed by Denaturant Gradient Gel Electrophoresis. Although no association of this RAGE gene polymorphisms with type 1 diabetes susceptibility was found, we reported a strong linkage disequilibrium between the variant carrying the serine amino acid at position 82 and HLA class II genes. Finally, in a case control study, we reported an association between the 82 serine variant and advanced nephropathy in type I diabetic patients. This suggests that some RAGE gene polymorphisms may be associated with progression to diabetic advanced nephropathy in Caucasian type 1 diabetic patients. Thus, AGE have been implicated in diabetic endothelial dysfunction as vascular hyperpermeability and procoagulant and inflammatory states. However, the link between AGE and the endothelium dependent vasorelaxation impairment is still controversial. Vascular relaxation response to acetylcholine was tested in isolated segments of phenylephrine precontracted mice aorta at several stages of streptozotocin-induced diabetes. Blood levels of AGE (ELISA) and aortic tissue RAGE expression (Western Blot) were simultaneously quantified. Compared to control mice, significant impairment of endothelium dependant relaxation occurred four weeks after diabetes induction (-24% vs control, P<0,01) and was more severe eight weeks later. Simultaneously, blood AGE concentrations and RAGE aortic expression were significantly increased. Moreover, vasorelaxation impairment was associated with induced diabetic structural changes in the wall of aorta : intima-media thickening, disorganization of elastin lamina and actin network, increased amount and disorganization of the type III collagen. Four weeks after diabetes induction, aminoguanidine, AGE inhibitor, completely prevented the diabetes-induced decrease of relaxation to acetylcholine by decreasing AGE blood levels and RAGE expression. Moreover, aminoguanidine treatment significantly improves the induced diabetic structural changes. In conclusion, our work is in favour of a strong implication of the AGE pathway both in diabetic complications as nephropathy and vasorelaxation impairment. The use of anti AGE or AGE-RAGE inhibitors could be attractive therapeutics

La souris NOD (nonobese diabetic) est un modèle de référence pour le diabète autoimmun de type 1. Nous avons cherché à mieux caractériser l'un des locus de susceptibilité au diabète chez cette souris, IDD5 situé sur le chromosome 1. Ce locus est particulièrement interessant car la région génétique correspondante inclus des gènes candidats tels que Ctla4 et Icos. De plus, la synténie équivalente chez l'homme, sur le chromosome 2q, est également impliquée dans le diabète humain (locus IDDM12) et contient le gène CTLA4. Le locus Idd5 a été précisé à l'aide de lignées congéniques recombinantes. Nous avons également analysé le contrôle génétique de phénotypes auto-immuns
Nonobese diabetic (NOD) mice is a reference strain for autoimmue diabetes. We have analized more precisely one of the susceptibility loci, Idd5 on chromosome 1. This locus is of special interest because the corresponding genetic region include candidate genes like Ctla4 or Icos. Moreover, the human synteny on chromosome 2q is also a susceptibility region for human diabetes (IDDM 12 locus) and include CTLA4. The Idd5 locus has been investigated using congenic recombinant strains of mice. We have also characterized the genetic control of autoimmune phenotypes associated to NOD mice diabetes, like the inducible thyroi͏̈ditis of chronic evolution and spontaneous infiltration of salivary glands

Une étude génome entier de l'obésité infantile a précédemment identifié dans la population française une forte liaison génétique au locus 6q16-q23. Les gènes ENPP1, MCHR2 et SIM1 situés dans cet intervalle de liaison ont fait l'objet de cette thèse en tant que gènes candidats positionnels. Le gène ENPP1 code pour un inhibiteur du récepteur de l'insuline. L'analyse de ce gène chez 6,147 individus nous a permis d'identifier un haplotype à risque composé des allèles rares des variants K121Q, IVS20delT-11 et A>G +1044 TGA, qui est associé à l'obésité infantile (Odd Ratio (OR)=1,69, p=0,0006), à l'obésité adulte dans ses formes modérées et sévères (OR=1,37, p=0,02; OR=1,50, P=0,006 respectivement) et au DT2 (OR=1,56, p=0,00002). Cet haplotype est également associé à des niveaux plasmatiques élevés de la forme circulante de ENPP1. Contrairement aux autres isoformes de ENPP1 à expression ubiquitaire, l'isoforme long contenant le variant A>G +1044 TGA de l'haplotype, est spécifique du foie, du tissu adipeux et du pancréas, 3 organes à effet capital dans l'homéostasie glucidique. Enfin, l'haplotype à risque explique partiellement la liaison à l'obésité infantile observée au locus 6q. Ces résultats sont en faveur d'un rôle causatif de l'haplotype QdelTG dans la résistance à l'insuline dès l'enfance favorisant ainsi l'installation de l'obésité et du DT2. Le gène MCHR2 code pour un récepteur de la MCH (Melanin Concentrating Hormone), un neuropeptide orexigène jouant un rôle clé dans le contrôle de la prise alimentaire et l'homéostasie énergétique. Les analyses cas/témoins ont montré une association modeste des variants –38,245 ATG A/G et A76A T/C à l'obésité infantile. Les analyses d'association familiale effectuées dans 645 trios d'enfants obèses et leurs parents ont montré une sur-transmission de l'allèle à risque T du variant A76A T/C chez les enfants obèses particulièrement chez les plus gros (67,0%, p=0,003) ainsi que chez les enfants grignoteurs (60,0%, p=0,03) et " gros mangeurs " pendant les repas (62,0%, p=0,01). Ces deux variants n'ont pas montré d'association avec l'obésité adulte de classe III, bien que l'allèle T du variant A76A a montré une tendance d'association avec une sensation de faim accrue (p=0,09) et de déshinibition (p=0,06). Ces deux variants n'ont pas expliqué la liaison à l'obésité infantile observée au locus 6q. L'ensemble de nos résultats suggèrent que le gène MCHR2 n'est pas un gène majeur de susceptibilité à l'obésité et que le variant A76A semble affecter modestement les troubles du comportment alimentaire notamment chez les enfants obèses. Le gène SIM1 code pour un facteur de transcription requis pour la différenciation des neurones du noyau paraventriculaire (PVN). Le séquençage direct de SIM1 a identifié 38 SNP (Single Nucleotide polymorphism). L'étude des variants fréquents (>5%) chez 2. 474 sujets a montré l'association des trois variants P352T, +2004 -/ins TGA A/G aux formes sévères d'obésité infantile et/ou adulte (1,19
We recently conducted a genome-wide scan for childhood obesity in the French population, the strongest evidence of linkage was detected on chromosome 6q16-23. The study of the positional candidate genes, ENPP, MCHR2 and SIM1 was the purpose of this PhD work. The ENPP1 gene encodes an inhibitor of the insulin receptor. The genetic study for the ENPP1 gene in 6,147 subjects, showed significant association of the allele risk haplotype of the variants (K121Q, IVS20delT-11 et A>G +1044 TGA, QdelTG) with childhood obesity (Odd Ratio (OR)=1. 69, p=0. 0006), moderate or morbid obesity in adults (OR=1. 37, p=0. 02; OR=1. 50, P=0. 006 respectively) and type 2 diabetes (T2D) (OR=1. 56, p=0. 00002). This haplotype is also associated with higher levels of the circulating forms of ENPP1. In contrast to other isoforms of ENPP1 that show ubiquitary expression, the long isoform of ENPP1 including the SNP A>G +1044 TGA had a specific expression in liver, adipocytes and pancreas, three key organs involved in glucose homeostasis. This haplotype also partially contributed to observed linkage with childhood obesity on chromosome 6q. Our results suggest a causative role of the ANPP1 haplotype in the insulin resistance in children which could further predisposes to the development of obesity and T2D. The MCHR2 encodes a receptor for the MCH (Melanin Concentrating Hormone), an orexigenic neuropeptide. Case/control analysis performed in 1,993 subjects showed an association between A76A T/C variant (p0. 03, OR=0. 75) and childhood obesity. Analysis of 645 trios with childhood obesity supproted the association and showed an over-transmission of the at risk T allele to obese children (59. 0%, p=0. 01), especially with severe obesity (67. 0%, p=0. 003). The risk allele was also over-transmitted in children with higher appetite during meals (62. 0%,p=0. 01) and with snacking habits (60. 0%, p=0. 03). None of the MCHR2 variants, including the A76A T/C SNP, showed association with adult class III obesity (BMI>40), although there was a trend for association of the T allele of this variant with disinhibition for food (p=0. 06) and with higher hunger (p=0. 09). Moreover, the A76A T/C SNP did not provide any evidence for participation to the linkage observed on the 6q locus. Our results altogether suggest that MCHR2 gene is not a major contributor to polygenic forms of obesity but supported a modest effect of the A76A T/C SNP on food intake abnormalities particularly in childhood. These results should be confirmed in additional populations. The SIM1 encodes a transcription factor highly expressed in the paraventricular nucleus (PVN). Sim1 (+/-) mice develop early onset of obesity and hyperphagia. Using direct sequencing, we identified 38 polymorphisms in the human gene SIM1. Case/control studies of frequent variants (>5%) in 2,474 French Caucasians showed significant association of three polymorphisms P352T, +2004 -/insT TGA, et +2215 TGA A/G with severe forms of childhood and/or adulthood obesity (1,19A. Functional analysis of the –767delGG deletion showed an alteration of the expression of the SIM1 gene. Our data suggest that severe hyperphagia could be a consequence of the dysfunction of the PVN which could be the result of mutations that affect the function and the expression of the SIM1 gene. Finally, we studied the Pro12A1a variant of the physiological candidate gene PPAR2. PPAR2 encodes a transcription factor essential for the diferenciation of adipocytes. Case/control studies encompassing 3,479 subjects found significant association between the Pro12A1a polymorphism and T2D (p=0. 04, OR=1. 37), which was stronger when the T2D cohort was stratified according to the obesity status (p=0. 03, OR=1. 81 in obese T2D subjects). In contrast, there was no association between the Pro12A1a and childhood and adulthood abesity. In normal glucose tolerant obese adults, allele Pro12 was associated with a significant increase in fasting insulin levels (p=0. 01) and insullin resistance (p=0. 003). We also found a borderline interaction of the Pro12A1a variant and obesity status on insulin resistance (p=0. 06) in normal glucose tolerant adults. In the study, we confirmed a contribution of the Pro12 allele in the genetic risk for T2D, especially in obese subjects, where this allele worsens insulin resistance and increases fasting insulin levels. These studies bring new insights into the implication of the feeding behaviour central patways and insulin pathways in the regulation of energy homeostasis

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle, influencée par des facteurs génétiques et environnementaux, dont la physiopathologie associe plusieurs défauts de l'insulino-sécrétion et de l'action de l'insuline dans les tissus cibles. Afin d'identifier certains des déterminants génétiques du DT2, nous avons utilisé 2 types d'approches: - suite à une exploration systématique du génome de fratries diabétiques japonaises, l'étude de 2 gènes candidats positionnels, APM1 au locus 3q26-q28 et CX36 au locus 15q13-q21 ; - l'analyse détaillée des séquences et variants géniques dans différents groupes de sujets diabétiques français des gènes KCNJ11 codant la sous-unité Kir6. 2 du canal KATP et PDX-1, spécifiques de la cellule b pancréatique. Ces études nous ont permis d'identifier et de valider à la fois des mutations impliquées dans une forme de diabète néonatal permanent, et des variants fréquents de susceptibilité au DT2 dans un contexte polygénique
The pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) is complex, with two distinct mechanisms: insulin resistance and insulin deficiency. These abnormalities are due to genetic and environmental factors. To allow a better understanding of T2D aetiology, we have undertaken the identification of genetic variants implied in the development of the disease, using 2 approaches: - a genome wide scan for T2D in diabetic Japanese sib-pairs revealed 2 linked regions at loci 3q26-q28 and 15q13-q21 where are located respectively APM1 and CX36 genes - genetic studies of KCNJ11, encoding the sub-unit of the channel Kir6. 2, and PDX-1, b cell pancreatic specific transcription factor were investigated in different French diabetic groups. We found activating mutations responsible for a neonatal form of diabetes and frequent variants implicated in mechanisms leading to an ordinary T2D

Le diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) est une classe hétérogène et monogénique du diabète de type 2. Ce diabète d'apparition précoce se caractérise par un défaut sévère de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose et par un mode de transmission autosomique dominant. En France, parmi les 5 sous-types du MODY, celui du MODY3 est l'un des plus prévalent. Actuellement, plus de 60 mutations hétérozygotes différentes, identifiées dans le gène HNF1alpha, sont associées au phénotype MODY3. Il était donc important de déterminer le mécanisme moléculaire par lequel ces mutations peuvent affecter l'activité de la protéine. Des études fonctionnelles ont montré que chaque mutation de la partie codante, diminue ou abolie la capacité transactivatrice de la protéine HNF1A, ou concernant les mutations du promoteur, conduisent à une réduction de son activité. Au regard de ces résultats, le mode dominant de la transmission du phénotype MODY3 peut s'expliquer par l'altération de l'activité de la protéine HNF1A à différents niveaux et par différents mécanismes. Suite à ces résultats, nous avons étudié les effets de l'hyperglycémie chronique (glucotoxicité) sur l'expression du gène HNF1alpha et/ ou sur l'activité de sa protéine dans les cellules du pancréas. En effet, l'hyperglycémie chronique qui accentue le défaut de l'insulino-sécrétion chez les patients diabétiques pourrait affecter la fonction HNF1A. Cependant, ni la quantité nucléaire de la protéine, ni sa capacité de transactivation et son activité de fixation à l'ADN ne sont altérées dans les cellules bêta-pancréatiques cultivées à de fortes concentrations de glucose. Il existe d'autres formes du MODY dont le ou les gène (s) n'ont pas encore été identifiés (MODYX). Une altération de l'activité d'un facteur qui régule l'expression du gène HNF1alpha, pourrait également entraîner un phénotype de type MODY. Le facteur HNF3bêta, en dérégulant la transcription du gène HNF1alpha, est un gène candidat au phénotype MODYX. Cependant, les études de liaison, de ségrégation et d'association ont montré que le gène HNF3bêta n'est pas responsable du diabète dans les familles diabétiques de notre cohorte. Nos travaux soulignent désormais le rôle crucial de l'activité et du niveau d'expression du gène HNF1alpha dans le mécanisme de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose. La compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les gènes du MODY sont impliqués dans l'insulino-sécrétion permettra de mieux cerner la physiopathologie du diabète du type 2.

Le diabète de type 2 (DT2) représente la forme la plus commune de diabète touchant plus de 170 millions de personnes dans le monde. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l'hyperglycémie chronique associent des défauts de sécrétion de l'insuline et de son action sur des organes cibles déterminés par des interactions entre des facteurs de risuqe génétiques et environnementaux. Plusieurs gènes responsables de formes monogéniques de diabète ont été identifiés; toutefois, les déterminants génétiques influençant la prédisposition aux formes communes du DT2 sont encore peu connus. Afin d'identifier de nouveaux variants de susceptibilité, nous avons utilisé deux types d'approches: - une analyse d'association familiale de variants de gènes candidats positionnels au locus 3q27 au sein de familles présentant une liaison génétique avec le DT2 apparaissant avant 45 ans; - et l'exploration d'un gène candidat physiologique , PTPN1, par une étude cas-contrôlés dans plusieurs cohortes de sujets diabétiques et obèses. L'étude du locus 3q27 dans les 148 familles françaises à forte agrégation de DT2 (432 sujets diabétiques et 129 sujets normoglycémiques) a permis de confirmer la liaison génétique ave cl'âge d'apparition du diabète. Deux gènes ont été explorés: KNG1 codant pour kininogène, le précurseur de la bradykinine, et EIF4A2, un facteur d'initiation de la synthèse protéique négativement régulé par le glucose dans des cellules -pancréatiques de rat (INS832/13). Un variant (SNP rs266714 C/T), localisé en amont du gène EIF4A2, a montré une association au DT2 et à l'âge de survenue du diabète au sein des familles. Les paires d'atteints porteuses d'au moins un allèle T à risque montrent un lod-score de 5. 24 pouvant expliquer la liaison au DT2. De plus, ce variant explique en partie la liaison génétique avec l'âge de survenue du diabète. Le SNP rs266714 pourrait modifier le niveau d'expression du facteur EIF4A2 qui module la traduction de certains ARN messagers ainsi que le taux de synthèse protéique notamment dans les cellules -pancréatiques. Le gène PTPN1 code pour la protéine tyrosine phosphatase 1B, régulateur négatif des voies de signalisation de l'insuline et de la leptine. Une association au DT2 et à l'obésité modérée est observée pour un variant au locus du gène PTPN1. Chez 736 sujets normoglycémiques non obèses, 2 SNP introniques sont associés à des variations de traits quantitatifs du métabolisme glucido-lipidique : augmentation du HOMA-B et des triglycérides, diminution du HDL-cholestérol suggérant un rôle possible dans la survenue du syndrome métabolique. Ce type d'approche génétique permet d'améliorer nos connaissances des voies de signalisation pouvant être impliquées dans le développement du DT2 et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques
Type 2 diabetes (T2D) is the most common form of diabetes affecting more than 170 million people worldwide. The T2D pathophysiological mechanisms are characterized by defects of insulin secretion and insulin action leading to chronic hyperglycaemia determined by interactions between genetic and environmental risk factors. Although many genes responsible for monogenic forms of diabetes were identified, genetic determinants influencing T2D predisposition are still largely unknown. To identify new susceptibility variants, we used two approaches : - a familial association study of positional candidate gene variants at the 3q27 locus in falilies showing linkage to T2D with onset before 45 years ; and the exploration of a physiological candidate gene, PTPN1, through case-control analyses in different groups of subjects with type 2 diabetes or obesity. The analysis of the 3q27 locus in French families with strong T2D aggregation (432 diabetes subjects and 129 normoglycaemic subjects) confirmed of a genetic linkage with T2D age-of-onset. Two genes were investigated : KNG1, coding for kininogen, the bradykinin precursor, and EIF4A2 coding for the Eukaryotic Translation Initiation Factor 4 alpha 2, a translation initiation factor involved in protein synthesis which is down-regulated by glucose in rat pancreatic beta cells (INS832/13). A variant (rs266714), located upstream of the EIF4A2 gene showed association with T2D and T2D age-of-onset in the families. Affected sib-pairs sharing at least one at risk T allele showed a LOD-score of 5. 24 which could explain the T2D linkage. Moreover, this variant partly explains the age-of-onset linkage. The rs266714 SNP could modify the expression level of the eIF4A2 factor which modulates mRNA translation and protein synthesis rates in pancreatic beta cells. The PTPN1 gene codes for the protein tyrosine phosphatase 1B, a negative regulator of the insulin and leptin signalling pathways. An association with T2D and moderate obesity is observed for a variant at the PTPN1 gene locus. In 736 normoglycaemic non obese subjects, 2 intronic SNPs associate with variations of quantitative traits of glucose and lipid metabolism : increased HOMA-B and triglycerides, decreased HDL-cholesterol, which suggests a possible role in metabolic syndrome. This genetics approach contributes to an improved understanding of the pathways involved in the development of T2D and to propose new therapeutic targets

Le diabete de type 2 (dmt2), affecte pres de 5% de la population occidentale. Les mecanismes physiopathologiques responsables de l'hyperglycemie associent un trouble de l'insulino-secretion et une insulino-resistance, sans que l'on sache exactement quelle est l'anomalie primitive. Le dmt2 est une maladie multifactorielle ou de multiples facteurs genetiques et facteurs d'environnement sont etroitement associes. Afin de mieux comprendre l'etiologie du dmt2, nous avons entrepris de localiser puis d'identifier les genes impliques dans son developpement par clonage positionnel, dans une grande collection de familles francaises diabetiques. L'expansion du triplet gaa au sein du gene frda, responsable de l'ataxie de friedreich (maladie associee au developpement de certaines formes d'hyperglycemie) a ete recherchee chez des patients diabetiques. Nous avons egalement etudie les genes codant des facteurs de developpement pancreatique, pax4, neurod1, acvr2b, ainsi que le gene mc3r, codant le recepteur a la melanocortine 3, implique dans le metabolisme des carbohydrates. L'etude de ces differents genes candidats a montre qu'ils n'etaient pas des determinants majeurs du dmt2 dans la population francaise. En parallele, nous avons entrepris l'etude systematique du genome ( genome screen ) de 143 familles diabetiques. Il nous a ainsi ete possible d'identifier des regions du genome liees au dmt2, particulierement sur les chromosomes 3q27-ter, 1q21-q24, 2p21-p16, 20p et 20q. Une etude plus fine de ces regions nous a permis de confirmer la liaison entre ces loci et le dmt2. Dans chaque region chromosomique d'interet, il faut maintenant caracteriser les genes responsables de la maladie. L'identification de ces genes permettra de mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques de ce desordre metabolique, de realiser un depistage precoce des sujets porteurs de la susceptibilite genetique et de developper de nouvelles therapeutiques plus etiologiques.

L'obésité est une réaction naturelle à l'environnement obésogène actuel caractérisé par l'excès d'apport calorique et le manque de dépense énergétique. L'obésité est aussi un trouble métabolique grave qui prédispose au diabète de type 2 (DT2) et aux complications cardiovasculaires. Ces maladies concernent de plus en plus les adolescents et les jeunes adultes à cause de l'augmentation de la prévalence de l'obésité chez les enfants. Le fond génétique explique une part importante de la capacité des individus à stocker la graisse et à développer la résistance à l'insuline et le DT2. Nous avons ainsi évalué l'effet des variants génétiques situés dans les gènes ENPP1/ PC-1 et ACDC / adiponectine, imppliqués dans les voies métaboliques associées à l'insuline, sur la prédisposition aux formes polygéniques d'obésité. Une étude " génome entier " a permis d'identifier un locus de susceptibilité à l'obésité infantile sur le chromosome 6q16-q23. L'étude du gène candidat positionnel ENPP1/ PC-1, situé dans ce locus, chez 6147 sujets a montré que l'haplotype QdelTG composé par les allèles rares des SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) K121Q, IVS20delT-11 et A>G+1044TGA est associé à l'obésité infantile (OR=1,69 ; p=0,0006), à l'obésité morbide de l'adulte (IMC ≥ 40) (OR=1 50 ; p=0,0006), à l'obésité modérée (30 ≤ IMC < 40) (OR=1,37 ; p=0,02), au DT2 (OR=1,56 ; p=0,00002) et explique partiellement la liaison en 6q. Chez les enfants, QdelTG a été associé à des niveaux circulants plus élevés de ENPP1/ PC-1. L'isoforme longue de l'ARNm de ENPP1/ PC-1 qui comprend le variant A>G+1044TGA présente un profil d'expression spécifique de 3 tissus clefs de l'homéostasie énergétique à savoir, le foie, le pancréas et le tissu adipeux. L'ensemble de ces résultats attribue un rôle causatif aux polymorphismes du gène ENPP1/ PC-1 dans l'établissement de la résistance à l'insuline et le développement conséquent de l'obésité et du DT2. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'étude du gène candidat ACDC/ adiponectine. Des polymorphismes de ACDC/ adiponectine ont été associés à la résistance à l'insuline et au DT2. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle des SNP-11377C>g, -11391G>A, +45T>G et +276G>T du locus ACDC dans la susceptibilité aux formes sévères de l'obésité, représentées par l'obésité infantile et l'obésité morbide de l'adulte. Les analyses cas/ témoins, ainsi que les analyses d'associations familiales (TDT), ont montré des associations individuelles et sous forme d'haplotype des allèles -11377C et +276T avec l'obésité sévère (0,001 ≤p< 0,10 ; 1,19 ≤ OR ≤ 1,24). Dans des études précédentes, les allèles complémentaires de ces 2 SNP (-11377G et +276G) ont été associés à l'hypoadiponectinémie et au DT2. L'analyse familiale de l'adiponectinémie (QTDT) dans une population générale a signalé une association entre des niveaux plasmatiques élevés d'adiponectine et l'haplotype à risque pour l'obésité sévère (p=0,03). Nos résultats suggèrent que l'adiponectine puisse jouer un rôle primaire dans le gain de poids. En effet, plusieurs travaux physiologiques et moléculaires ont montré que le maintien de la sensibilité à l'insuline est essentiel pour la fonction de stockage de l'adipocyte. Les SNP de l'adiponectine seraient des facteurs de risque pour l'obésité sévère qui, par le maintient de niveaux plasmatiques élevés d'adiponectine et, par conséquent, de la sensibilité à l'insuline, confèrent une protection contre le développement de la résistance à l'insuline et du DT2 chez les sujets obèses. En résumé, nos résultats reflètent la complexité des rôles que joue l'insuline dans le maintien de l'homéostasie énergétique. Ainsi, selon le tissu cible, autant la résistance que la sensibilité à l'insuline peuvent induire la prise de poids
Obesity in an expected result of the obesogenic environment, defined by higher food intake and lower energy expenditure. Obesity is also a metabolic disorder that highly predisposes to type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular diseases and its prevalence is constantly increasing in children. Genetic background contributes to individual's capacity of fat storage, insulin resistance and T2D. Here we describe genetic studies of ENPP1/ PC-1 and ACDC / adiponectin genes, both implicated in insulin associated metabolic pathways, and describe a rôle of their genetic variants in polygenic forms of obesity. A genome-wide scan study has described a childhood obesity susceptibility locus on chromosome 6q16-q23. The ENPP1/ PC-1 gene encoding an insulin receptor inhibitor was located in this interval. Analysis of ENPP1/ PC-1 in 6,147 subjects showed association between a three-allele risk haplotype QdelTG of SNPs K121Q, IVS20delT-11 and A>G+1044TGA and childhood obesity (OR=1. 69 ; p=0. 0006) and contribution of this haplotype to linkage with chidhood obesity on 6q. Haplotyoe QdelTG was also associated with morbid obesity (BMI ≥ 40) (OR=1. 50 ; p=0. 0006), moderate obesity (30 ≤ BMI < 40) (OR=1. 37 ; p=0. 02) and T2D (OR=1. 56 ; p=0. 00002). In children, this haplotype was associated with higher levels of circulating forms of ENPP1/ PC-1. Interestingly, long form of mRNA of ENPP1/ PC-1 that includes SNP A>G+1044TGA is specifically expressed in three tissues (pancreas, liver and adipose tissue) mainly involved in energy homeostasis. Our findings suggest that SNPs in ENPP1/ PC-1 gene may be a precursor to mediating insulin resistance and to the development of obesity and TD2. The second part of this study was dedicated to the candidate gene ACDC / adiponectin. Adiponectin is an adipokine with insulin sensitizing and anti-atherogenic properties. Several SNPs of the ACDC / adiponectin gene has been associated with insulin resistance and T2D. We describe the rôle of SNPs -11377C>g, -11391G>A, +45T>G and +276G>T of the ACDC locus in genetic susceptibility to severe forms of obesity like chidhood obesity and adults morbid obesity. Case/ controls analysis and familial association studies (TDT) showed that alleles -11,377C and +276T are associated with severe obesity in our populations individually and as a haplotype (0. 001 ≤p< 0. 10 ; 1. 19 ≤ OR ≤ 1. 24). Previously, the alternative alleles of these SNPs (-11,377G and +276G) were associated with higher risk of hypoadiponectinemia and T2D. In the general population, familial association (QTDT) of adiponectinemia showed evidence of association between the obesity risk haplotype and higher adiponectin levels (p=0. 03). Our findings suggest a rôle of adiponectin in weight gain. Several physiological and molecular results indicate that insulin sensitivity in adipose tissue is important for fat storage. Thus, ACDC / adiponectin SNPs predispose to severe forms of obesity and enhance insulin sensitivity which may in term, protect against insulin resistance and T2D. In summary, our studies reflect the complex rôle that insulin plays in energy homeostasis. Both insulin resistance and insulin sensitivity may favor weight gain depending on the target tissue of its action

Le diabète sucre est une maladie complexe affectant près de 7% de la population occidentale. La mortalité des diabétiques dues aux cardiopathies ischemiques est 2 a 3 fois supérieure à celle de la population générale. Facteurs génétiques et environnementaux sont étroitement associés au développement de ces pathologies. L'approche gène candidat a été appliquée à l'étude du vwf (von willebrand factor) et de ppar (peroxisome proliferator activated receptor alpha). Le vwf, une glycoprotéine plasmatique, joue un rôle essentiel dans l'hémostase. Ppar est un facteur de transcription jouant un rôle clé dans les métabolismes glucidique et lipidique, dans l'inflammation et l'homéostase énergétique. Ces gènes semblent ne pas être des déterminants majeurs du diabète et de ses complications vasculaires dans nos populations. Ils pourraient toutefois contribuer de façon mineure au risque accru de maladie coronarienne à travers la variabilité interindividuelle de vwf ou de lipides athérogènes plasmatiques. L'approche dite génome entier consiste à étudier tout le génome de familles affectées. En France, la population est relativement protégée du risque cardio-vasculaire précoce
Par contre, l'incidence des maladies athérosclereuses prématurées a considérablement augmenté ces dernières années a l'île Maurice. Les facteurs de risque généralement associés à cette pathologie sont les anomalies du métabolisme du glucose, des lipides et des facteurs de la coagulation, l'hyperinsulinisme, l'obésité centrale et l'hypertension artérielle. Ce syndrome d'insulinorésistance à une forte composante héréditaire en raison de l'existence d'une forte prévalence de diabète et de maladie coronarienne. L'analyse familiale de liaison dans la population mauricienne nous a permis de détecter des régions liées aux différents facteurs de l'insulinorésistance. D'autres étapes seront nécessaires pour identifier et valider les gènes de prédisposition au développement de ces différentes pathologies