Дисертації: "Diabète de type 2 – chirurgie"

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Plourde, Charles-Étienne. "Les mécanismes de résolutions du diabète de type 2 induits par la chirurgie bariatrique." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6038.

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Анотація:

Mélangez obésité, diabète et chirurgie bariatrique et vous obtiendrez ce mémoire. Il y sera question d’obésité, de son étiologie et de ses complications. Parmi celles-ci, nous traiterons majoritairement du diabète de type 2 (DT2) et de sa pathophysiologie. Lorsque nous combinons ces deux maladies, nous nous trouvons devant une combinaison complexe qui demande une intervention thérapeuthique. La plus efficace connue à ce jour est, sans contredit, la chirurgie bariatrique. La résolution du DT2 se produit rapidement après la chirurgie bariatrique, et ce indépendamment de la perte de poids. À ce jour, les mécanismes qui pourraient expliquer ces phénomènes sont mal compris. L’amélioration du DT2 varie selon le type de procédures. La dérivation biliopancréatique (DBP) est la chirurgie qui a le plus grand impact sur le renversement de la résistance à l’insuline, avec une résolution de la maladie jusqu’à 98 % des patients. Différents mécanismes ont été proposés, pour expliquer cet effet, comme la modulation de certaines hormones gastro-intestinales telles que le GLP-1 et le GIP. Ces hormones varient après la chirurgie en raison du réarrangement de l’anatomie intestinale. De plus, la restriction calorique sévère est connue depuis longtemps pour ses effets rapides sur l’homéostasie du glucose. À l’aide de notre étude nous avons voulu déterminer le rôle de la restriction calorique dans l’amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline ainsi que la fonction des cellules β suite à la DBP. Pour ce faire nous avons administré un repas test avant et après la DBP soit au jour 3-4-5 post-opératoire afin de mesurer l’apport calorique, les courbes d’excursion glycémique ainsi que la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Nous avions un groupe DT2 pairé à des sujets normo glycémiques (NG). Dans une autre étude effectuée parallèlement, un autre groupe de DT2 a subit le même repas test avant et après une restriction calorique identique à celle mesurée en post-opératoire. Ce même groupe était aussi en post opératoire. Les résultats ont démontrés une améloration du HOMA-IR chez les DT2 au jour 3 post DBP ainsi qu’après la restriction calorique. L’index de disposition (ID) s’améliore rapidement chez les DT2 autant après la DBP qu’après la restriction calorique. L’ID était plus haut chex les NG et ne changeait pas suivant la DBP. Les changements du glucagon like peptide-1, du gastric inhibitory peptide, du peptide tyrosine tyrosine, la ghrelin et du polypeptide pancréatique n’étaient pas associés avec la variation de l’ID observé chez les participant Il s’est avéré que l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la fonction des cellules β sont similaires après trois jours de restriction calorique comparativement avec la DBP; et ce indépendamment des changements au niveau des incrétines. La restriction calorique est donc un mécanisme majeur dans la résolution du DT2 après la DBP. Mon mémoire fournit les bases physiologiques et cliniques afin de mieux comprendre ces mécanismes.

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Maanaoui, Mehdi. "La greffe d'îlots pancréatiques chez le patient diabétique transplanté rénal." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS071.pdf.

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La greffe d'îlots pancréatiques est une thérapie cellulaire innovante pour la prise en charge du diabète chez le patient diabétique de type 1. A l'heure actuelle, il y a peu d'études s'intéressant à l'impact pronostic de la greffe d'îlots chez le patient diabétique de type 1 transplanté rénal ou aux déterminants du succès de la greffe dans cette population. Par ailleurs, la définition du diabète évolue et la dichotomie entre diabète de type 1 et type 2 s'efface au profit de classifications du diabète basées sur le phénotype clinico-biologique du patient. La greffe d'îlots pancréatiques pourrait donc s'élargir à d'autres profils de patients diabétiques transplantés rénaux, en cas de preuve de déficit d'insulino-sécrétion. L'objectif de cette thèse est donc de déterminer la place de la greffe d'îlots pancréatiques chez les patients diabétiques transplantés rénaux.Dans la première partie, nous présentons les résultats d'une étude de cohorte nationale évaluant l'effet de la greffe d'îlots pancréatiques après transplantation rénale par rapport à une insulinothérapie seule chez des patients diabétiques de type 1. Les patients greffés d'îlots étaient matchés à des patients contrôles grâce à un score de propension dépendant du temps. Après matching, la greffe d'îlots pancréatiques est associée à une réduction du risque composite de mortalité et de retour en dialyse, ainsi qu'au risque isolé de décès. Cette étude souligne l'intérêt de considérer la greffe d'îlots pancréatiques comme une alternative thérapeutique à part entière, notamment dans les régions où elle n'est pas remboursée ou disponible.La deuxième partie explore les déterminants de la perte de fonctionnalité des îlots et notamment les répercussions de l'alloimmunité. Les résultats d'une étude monocentrique suggèrent que les DSA préformés et les DSA de novo précoces impactent peu les résultats de la transplantation d'îlots, mais que les DSA de novo tardifs sont temporellement associés à des résultats métaboliques altérés. Aucun cas de sensibilisation croisée entre les îlots pancréatiques et le rein sous-jacent chez les receveurs n'a été décrit, ni dans l'étude, ni dans la littérature.La dernière partie s'intéresse à l'évaluation du profil insulinique chez le patient diabétique de type 2 transplanté rénal, à travers le calcul des scores HOMA-2, afin d'en extraire l'impact de l'insulino-sécrétion. L'analyse d'une cohorte rétrospective monocentrique montre une association entre l'insulino-résistance évaluée par le HOMA-2 et le risque de perte de greffon, tandis que l'insulino-sécrétion était associée à l'équilibre métabolique. Considérant la relation entre l'équilibre métabolique et la probabilité de mortalité et de perte de greffon chez les patients transplantés rénaux porteurs d'un diabète, la greffe d'îlots pancréatiques pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique dans une approche de médecine personnalisée de ces patients.En conclusion, cette thèse plaide pour une médecine personnalisée du diabète chez les patients transplantés rénaux, en promouvant l'intégration de la greffe d'îlots pancréatiques comme composante fondamentale dans la stratégie thérapeutique pour ces patients
Pancreatic islet transplantation is an innovative cellular therapy for the management of diabetes in patients with type 1 diabetes. Currently, there are few studies that address the prognostic impact of islet transplantation in patients with type 1 diabetes who have received a kidney transplant or the determinants of transplantation success in this population. Furthermore, the definition of diabetes is evolving, with the dichotomy between type 1 and type 2 diabetes fading in favor of diabetes classifications based on the patient's clinical and biological phenotype. Pancreatic islet transplantation could potentially be expanded to other profiles of patients with diabetes and a kidney transplant, especially if there's evidence of insulin secretion deficiency. Thus, the objective of this thesis is to determine the role of pancreatic islet transplantation in patients with diabetes and a kidney transplant.In the first section, we present the results of a nationwide cohort study assessing the effect of pancreatic islet transplantation following kidney transplantation compared to insulin alone in patients with type 1 diabetes. Islet-after-kidney recipients were matched to control patients using a time-dependent propensity score. After matching, pancreatic islet transplantation is associated with a reduction in the combined risk of death and return to dialysis, as well as the isolated risk of death. This study emphasizes the importance of considering islet transplantation as a full-fledged therapeutic alternative, especially in regions where it is not reimbursed or available.The second section explores the determinants of islet loss of functionality, in particular the repercussions of alloimmunity. The results of a single-center study suggest that preformed DSA and early de novo DSA have little impact on islet transplantation outcomes, but late de novo DSA is temporally associated with impaired metabolic results. No cases of cross-sensitization between pancreatic islets and the underlying kidney in recipients were described, neither in the study nor in the literature.The last section focuses on evaluating the insulin profile in patients with type 2 diabetes and a kidney transplant, through the calculation of HOMA-2 scores, to extract the impact of insulin secretion. Analysis of a single-center retrospective cohort shows an association between insulin resistance evaluated by HOMA-2 and the risk of allograft loss, while insulin secretion was only associated with metabolic balance. However, given the relationship between metabolic balance and the likelihood of death and graft loss in kidney transplant patients with diabetes, pancreatic islet transplantation could be part of the therapeutic arsenal in a personalized medicine approach for these patients.In conclusion, this thesis advocates for personalized diabetes medicine in kidney transplant patients, promoting the integration of pancreatic islet transplantation as a key component in the therapeutic strategy for these individuals

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Favennec, Marie. "Etude de la voie des kynurénines dans l'obésité humaine." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S037/document.

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Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est soit utilisé pour la synthèse protéique et la synthèse de sérotonine, soit dégradé en plusieurs métabolites appelés collectivement les kynurénines. L’expression et l’activité des enzymes de la voie des kynurénines sont stimulées par l’inflammation. La synthèse des kynurénines est donc susceptible d’être augmentée chez les individus obèses. En effet, l’obésité est caractérisée par une inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux, reflétée par l’augmentation de facteurs inflammatoires circulants qui contribuent à l’apparition de l’insulinorésistance et du diabète de type 2. Plusieurs métabolites de la voie des kynurénines pourraient être des facteurs de risque pour le développement de l’insulinorésistance. La chirurgie bariatrique est actuellement le traitement le plus efficace pour l’obésité sévère, elle permet une perte de poids significative ainsi qu’une diminution des facteurs inflammatoires circulantes et une amélioration de l’insulinorésistance et du diabète. Il a été démontré que l’expression d’IDO1, la première enzyme de la voie des kynurénines, est plus élevée dans le tissu adipeux des individus obèses. Le ratio kynurénine sur tryptophane, qui reflète l’activité D’IDO1, est également augmenté chez les individus obèses.Notre objectif a été de caractériser l’expression des enzymes de la voie des kynurénines dans le tissu adipeux et d’évaluer les concentrations des kynurénines dans les sérums de patientes obèses pour rechercher si certains de ces facteurs pouvaient être reliés à l’apparition du diabète. Ces études ont été réalisées dans une cohorte de femmes obèses normoglycémiques et diabétiques. Puis dans un second temps nous avons étudié les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur les concentrations circulantes des kynurénines et évalué si les variations des concentrations des kynurénines pourraient expliquer en partie l’amélioration du diabète observée après la chirurgie.Dans cette étude, nous avons montré que plusieurs enzymes de la voie sont plus exprimées dans le tissu adipeux des individus obèses que des minces. L’augmentation de l’expression des enzymes dans le tissu adipeux des individus obèses provient d’une part de la présence de macrophages pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et également de la réponse des adipocytes aux stimuli pro-inflammatoires. En parallèle, nous avons montré que les concentrations circulantes des kynurénines et le ratio kynurénine sur tryptophane augmentent avec l’IMC et qu’ils diminuent un an après la chirurgie bariatrique. Dans notre étude, comme attendu, la chirurgie bariatrique est associée à une amélioration voire à une rémission du diabète. Nous avons montré également que le maintien des concentrations d’acide kynurénique et d’acide quinolinique sont associés respectivement à la rémission du diabète et à l’amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. La diminution des concentrations en acide xanthurénique après la chirurgie est associée au contraire à une amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète
Tryptophan, an essential amino acid, is either used in protein synthesis or metabolized via the serotonin or the kynurenine pathway. The kynurenine pathway is the main route of tryptophan degradation and generates several metabolites collectively called “kynurenines”. The expression of kynurenine pathway enzymes is induced by inflammatory mediators. Consequently kynurenine synthesis could be induced in individuals with obesity. In fact, obesity is characterized by a chronic low grade inflammation of the adipose tissue reflected by increased serum levels of inflammatory factors which are known to contribute to the development of obesity-induced insulino-resistance. Some metabolites of the kynurenine pathway have been proposed to be risk factors for the development of insulin resistance. Bariatric surgery is currently the most effective treatment for severe obesity and results in a significant weight loss, a decreased level of inflammatory factors and an amelioration of glucose homeostasis. The first enzyme of the kynurenine pathway, IDO1, is known to be more expressed in the adipose tissue of individuals with obesity compared to lean individuals. The kynurenine over tryptophan ratio reflects the activity of IDO1 and is also increased in individuals with obesity.Our objective was to characterize the expression of the kynurenine pathway enzymes in the adipose tissue of women with severe obesity and to evaluate serum levels of the kynurenine pathway metabolites to determine whether these factors could be associated with the appearance of diabetes. This study was performed in women with severe obesity with or without type 2 diabetes. Then we investigated the consequences of weight loss induced by bariatric surgery on levels of circulating kynurenines in order to evaluate whether these variations could explain the improvement in glucose control and type 2 diabetes remission after one year follow-up.In this study, we have shown that several kynurenine pathway enzymes were more expressed in the adipose tissue of women with obesity compared to lean controls. This increase is due to the presence of pro-inflammatory macrophages in the adipose tissue and also comes from the adipocyte response to inflammatory stimuli. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. As expected, bariatric surgery is associated with the improvement and even the remission of type 2 diabetes. We have shown that higher levels of kynurenic acid and quinolinic acid one year after the surgery are associated respectively with type 2 diabetes remission and better glucose homeostasis and that lower levels of xanthurenic acid are associated with better glucose homeostasis

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Arapis, Konstantinos. "Mise au point de modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat rendu obèse par un régime hyperlipidique." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC086.

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L'obésité, est un problème de santé publique du fait de ses conséquences pour la santé, l'espérance et la qualité de vie. La gravité de l'obésité morbide et la difficulté d'obtenir et de maintenir une perte pondérale suffisante par un traitement pharmacologique justifient le recours à la chirurgie. Plusieurs bénéfices du traitement chirurgical de l'obésité sont dépendants de la perte pondérale et les mécanismes, très difficiles à étudier chez l'homme, reposent sur une restructuration anatomique et fonctionnelle du tube digestif. Nous avons développé des modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat. Ces modèles, sleeve gastrectomie (SG) court-circuit gastrique Roux-en-Y (ou RYGB), très similaires aux procédures chirurgicales pratiquées chez l'homme récapitulaient l'ensemble des bénéfices décrits de la chirurgie de l'obésité morbide. L'analyse des modèles nous a permis montrer, pour la première fois, des changements profonds dans la muqueuse de la glande fundique caractérisée par une hypertrophie et une hyperperplasie des cellules du collet muqueux de la glande fundique. Ces cellules sont dotées de capacités de différenciation des celIules peptiques comme le montre l'augmentation de l'ATPase H+/K+. Cette hyper-trophicité est retrouvée dans l'anse alimentaire chez le rat RYGB et pour la première fois chez l'individu obèse opéré de RYGB. De façon intéressante chez l 'homme obèse RYGB, nous démontrons que l'anse alimentaire présente précocement, un patron d'expression singulier transporteurs de sucres qui n'est plus observé à moyen et long terme. En conclusion, nos modèles précliniques de chirurgie de bariatrique nous ont permis d'acquérir des résultats identifiant de nouvelles voies de recherche dont l'analyse approfondie pourrait aider à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique.

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Chavez, Talavera Oscar Manuel. "Rôle des acides biliaires dans la physiopathologie de l'obésité, la résistance à l'insuline, le diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique et dans le contexte de la chirurgie bariatrique Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Bile Acid Alterations in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Obesity, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes: What Do the Human Studies Tell?” Bile acids associate with glucose metabolism, but do not predict conversion to diabetes Bile acid alterations are associated with insulin resistance, but not with NASH in obese subjects Roux-en-Y gastric bypass increases systemic but not portal bile acid concentrations by decreasing hepatic bile acid uptake in minipigs The functional relevance of bile acids in the improvement of HDL-mediated endothelial protection after bariatric surgery Metabolic effects of bile acid sequestration: impact on cardiovascular risk factors." Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LILUS057.

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En plus de leur rôle dans la solubilisation des lipides alimentaires, les acides biliaires sont des molécules de signalisation régulant leur propre métabolisme, l'homéostasie du glucose et des lipides, la dépense énergétique, la fonction cardiovasculaire et l’inflammation, en modulant le Farnesoid X Receptor (FXR) et le Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). En effet, des modifications dans les concentrations des acides biliaires sont associées aux maladies métaboliques et ce sont des candidats pour participer à la pathophysiologie de ces maladies ou prédire leur progression.Dans la première partie de cette thèse nous avons étudié les modifications des acides biliaires dans le contexte de l'obésité, l'insulinorésistance, le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique. Nous avons montré que les acides biliaires sont corrélés avec l’homéostasie du glucose chez l’Homme, mais qu’ils ne sont pas des prédicteurs de la bascule du prédiabète en diabète de type 2 dans un étude de cohorte.La deuxième partie de cette thèse est dédiée à l’étude des acides biliaires dans la chirurgie bariatrique. Nos résultats ont montré que la chirurgie bariatrique réduit la recapture hépatique des acides biliaires, provoquant leur augmentation dans la circulation systémique, et que ce n’est pas l’anse biliaire mais l’anse commune qui est responsable des modifications métaboliques après la chirurgie bariatrique chez le minipig. Ensuite, nous avons montré chez l’Homme que les acides biliaires liés aux lipoprotéines de haute densité (HDL) augmentent après la chirurgie bariatrique, et que cette augmentation est corrélée avec la restauration de leurs fonctions vaso-protectrices
In addition to their role in the solubilization of dietary lipids, bile acids are signaling molecules regulating their own metabolism, glucose and lipid homeostasis, energy expenditure, cardiovascular function and inflammation via the activation of the Farnesoid X Receptor (FXR) and the Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). Indeed, changes in bile acid concentrations are associated with metabolic diseases and therefore they are candidates to participate in the pathophysiology of these diseases or predict their progression.In the first part of this thesis, we studied bile acid changes in the context of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis. We demonstrated that bile acids are correlated with glucose homeostasis in humans, but that they are not predictors for the progression from prediabetes to type 2 diabetes in a longitudinal cohort study.In the second part of this thesis, we studied the bile acids in the context of bariatric surgery. Our results showed that bariatric surgery reduces the hepatic recapture of certain bile acids, causing them to increase in the systemic circulation. Additionally, we showed that it is not the bile limb but the common limb the one responsible for metabolic changes after bariatric surgery in the minipig. Finally, we showed in humans that bile acids linked to high-density lipoproteins (HDL) increase after bariatric surgery, and that this increase is correlated with the restoration of their vasoprotective functions

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Goncalves, Daisy. "Biodisponibilité de la bile et effets bénéfiques des chirurgies bariatriques de type by-pass." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10171/document.

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Les chirurgies de type by-pass induisent des améliorations spectaculaires de l'homéostasie glucidique indépendamment de la perte de poids chez les patients obèses et diabétiques. Elles provoquent également une diminution de la préférence pour les aliments hypercaloriques. Un mécanisme proposé pour expliquer les effets sur le contrôle glucidique de ces procédures associe une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de la néoglucogenèse intestinale. Les acides biliaires, décrits comme inhibiteurs de la néoglucogenèse, voient leur biodisponibilité modifiée après ces chirurgies. Ils sont en effet absents de l'anse alimentaire tandis que leur concentration est augmentée dans le sang. Nous avons donc testé l'hypothèse selon laquelle les acides biliaires plasmatiques inhiberaient la production hépatique de glucose alors que leur absence dans l'intestin induirait la néoglucogenèse intestinale. Pour cela, nous avons réalisé des dérivations biliaires chez le rat visant à reproduire le trajet de la bile dans les chirurgies de type by-pass. Nous avons montré que les dérivations biliaires entrainent une augmentation du taux circulant d'acides biliaires. Les dérivations provoquent une forte diminution de la production hépatique de glucose et une induction de la néoglucogenèse dans les portions d'intestin dépourvus de bile. Par ailleurs, la seule modification du trajet de la bile promeut une amélioration du contrôle glucidique et une diminution de l'appétence pour les aliments riches en graisse et en sucre. Ces données nous ont donc permis d'attribuer un rôle clé à la modification du trajet de la bile dans les effets bénéfiques des chirurgies de type by-pass
Gastric bypass procedures have emerged as an effective treatment for morbid obese diabetic patientssince they provoke a rapid remission of diabetes before any weight loss has occurred. Patients also report adisinterest in high calorie food. A suggested mechanism associated a decrease in hepatic glucose production toan enhanced intestinal gluconeogenesis. Bile acids, described as inhibitors of gluconeogenesis, see theirbioavailability changed after these procedures. Indeed, they are absent in the alimentary limb while theirplasmatic concentration is increased. We therefore tested the hypothesis that plasma bile acids may inhibithepatic glucose production while their absence in the gut could induce intestinal gluconeogenesis.For this, we performed bile diversions matching the modified biliary flow occurring after gastric bypassprocedures. We showed that bile diversions lead to an increase in plasma bile acids. Bile diversions promote ablunting in hepatic glucose production whereas intestinal gluconeogenesis is increased in gut segments devoidof bile. Moreover, the modification of bile routing per se improves glucose control and dramatically decreasefood intake due to an acquired disinterest in fatty food. This data shows that bile routing modification is a keymechanistic feature in the beneficial outcomes of gastric bypass procedures

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Spinelli, Valeria. "Les acides biliaires et la régulation de l’homéostasie métabolique : rôle du récepteur Farnesoid X Receptor (FXR) dans la cellule bêta-pancréatique : variation du pool des acides biliaires et chirurgie bariatrique Roux-en-Y Gastric Bypass." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S054.

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Les acides biliaires (ABs) sont des molécules produites dans le foie, stockées dans la vésicule biliaire, sécrétées dans l’intestin et retournant au foie via le cycle entéro-hépatique. Une fraction des ABs échappe à la recaptation par le foie et passe dans la circulation systémique par laquelle ils atteignent les organes périphériques dont le pancréas. Outre leur fonction de faciliter l’absorption intestinale des lipides, les ABs sont des molécules de signalisation qui agissent via les récepteurs aux ABs, exprimés dans les tissu clés de la régulation du métabolisme, et dont la modulation par les ABs contribue à réguler l’homéostasie énergétique. Ainsi des variations dans la composition du pool d’ABs peuvent déterminer la modulation du métabolisme via leurs récepteurs.Le récepteur aux ABs Farnesoid-X-receptor (FXR) est impliqué dans la régulation du métabolisme glucidique, lipidique et des ABs par son action dans le foie, l’intestin, les tissus adipeux et le pancréas. La souris déficiente pour FXR dans le corps entier présente une intolérance au glucose et une insulino-résistance dans le foie et dans les tissus périphériques, alors que dans un contexte d’obésité la déficience de FXR améliore ces paramètres. De plus, FXR est exprimé dans la cellule bêta-pancréatique (bcell) où il régule la synthèse et la sécrétion d'insuline, mais les mécanismes moléculaires n’ont pas été complètement élucidés. Pour comprendre 1) la contribution de FXR bcell dans le phénotype métabolique de la souris FXRKO-total, et 2) les mécanismes moléculaires de la régulation de l’insuline par FXR dans la bcell, j’ai développé un modèle murin invalidé pour FXR spécifiquement dans la bcell par la stratégie Cre-LoxP. Le développement du modèle a mis en évidence des phénomènes de recombinaison non-spécifiques et j’ai mis au point une stratégie de génotypage permettant de pallier à cette problématique. J’ai testé différents contextes métaboliques permettant de mettre en évidence le phénotype de la souris FXRKObcell (régime standard et riche en graisses, conditions de jeûne et re-nourriture, variation circadienne). Par rapport au contrôle, la souris FXRKO-bcell développe une intolérance au glucose et présente des insulinémies plus basses, défauts majorés par un régime riche en graisses. L’analyse transcriptomique globale des îlots a permis d’identifier un ensemble de microRNA fortement dérégulés par l’invalidation de FXR bcell qui pourraient expliquer les dysfonctions de sécrétion d’insuline.Outre la modulation de l’activité des récepteurs, des effets métaboliques peuvent être obtenus en modulant la composition du pool de leurs ligands, les ABs. Ainsi, des perturbations métaboliques (comme l’insulino-résistance et le diabète de type 2, l’obésité) sont associées à des variations qualitative et/ou quantitative du pool d’ABs. De plus, des variations du pool d’ABs accompagnent les améliorations métaboliques qui suivent la pratique chirurgicale de Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) avant la perte de poids, ce que suggère que les ABs puissent être parmi les acteurs des effets métaboliques bénéfiques indépendants de la perte de poids. Pour étudier cette hypothèse, des modèles précliniques de RYGB ont été développés. Au cours de ma thèse j’ai comparé le pool d’ABs pre et post RYGB entre trois espèces (rat, cochon et Homme ; coll. Pr. F. Pattou et Dr. E. Osto) avec l’objectif d’évaluer quel modèle préclinique est le plus approprié pour ces études en termes de caractéristiques du pool d’ABs. La deuxième étude concerne la recherche des causes et mécanismes sous-jacents à l’augmentation des concentrations en ABs circulants induits par le RYGB. Dans le modèle de minipig (coll. Pr. F. Pattou), l’analyse de la composition des pool d’ABs circulants et d’expression génique dans le foie avant et après RYGB, a permis de montrer que des changements de la fonction hépatique sont - au moins en partie - responsables de l’augmentation dans le pool d’AB qui suit le RYGB
Bile acids (BAs) are molecules produced in the liver, stored in the gallbladder, secreted into the intestine and returning to the liver via the enterohepatic circulation. A fraction of BAs escapes the reuptake by the liver and enters the systemic circulation, by which they reach the peripheral organs including the pancreas. Besides their function in facilitating the intestinal absorption of lipids, BAs are signaling molecules that act through receptors for BAs, which are expressed in the key tissues for metabolic regulation, and whose modulation by BAs contribute to regulate energy homeostasis. Thus, variations in the composition of the BAs pool determine the modulation of metabolism via their receptors. The BA-receptor Farnesoid-X receptor (FXR) is involved in the regulation of glucose, lipid and BA metabolism by its action in the liver, intestine, adipose tissue and pancreas. Whole body FXR deficient mice are glucose intolerant and insulin resistant in liver and peripheral tissues, whereas in a context of obesity, FXR deficiency rather improves these parameters. Furthermore, FXR is expressed in the pancreatic beta cell (bcell), where it regulates the synthesis and the secretion of insulin, but the molecular mechanisms have not been fully elucidated yet. To understand 1) the contribution of FXR bcell in the metabolic phenotype of the total FXRKO-mouse, and 2) the molecular mechanisms of the regulation of insulin production by FXR in the bcell, I developed a mouse model invalidated for FXR specifically in the bcell by the Cre-loxP strategy. The development of the model showed nonspecific recombination phenomena, and I developed a genotyping strategy to overcome this problem. To highlight the phenotype of the FXRKObcell mouse I tested various metabolic contexts (standard and high fat diet, fasting and refeeding conditions, circadian variations). Compared to control, FXRKO-bcell mice developed glucose intolerance and has lower insulinémia, defects increased by a high fat diet. The global transcriptomic analysis in the islets identified a set of microRNA strongly deregulated by invalidating FXR in the bcell, which could explain the dysfunctions in insulin secretion. Besides the modulation of the activity of the receptors, metabolic effects can be obtained by varying the composition of the pool of their ligands BAs. Thus, metabolic perturbations (such as insulin resistance and type 2 diabetes, obesity) are associated with qualitative and/or quantitative variations in the BA pool. In addition, variations of the BAs pool are associated to the metabolic improvement that precedes the weight loss after the surgical practice of Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), which suggests that the BAs can be among the actors of the ‘weight loss-indipendent’ beneficial metabolic effects of RYGB. To investigate this hypothesis, some preclinical models of RYGB have been developed. During my thesis I compared the pool of BAs pre and post RYGB among three species (rat, pig and human; Coll. Prof. F. Pattou and Dr. E.Osto) with the aim of assessing which preclinical model is most suitable for these studies in terms of characteristics of the BAs pool. In a second study, I focused on the causes and mechanisms underlying the increased concentrations of circulating BAs induced by RYGB. In the model of minipig (coll. Pr. F. Pattou), the analysis of the plasma BA pool composition and the hepatic gene expression before and after RYGB, allowed to show that changes in the hepatic function are - at least in part - responsible for the increase of the BA pool following RYGB

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Baud, Grégory. "Modulation de l’absorption intestinale postprandiale du glucose apès Roux-en-Y Gastric Bypass chez le miniporc." Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S042/document.

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Le DT2 est caractérise par un défaut combiné de la sécrétion et de l’action de l’insuline. Depuis près d’un demi siècle la chirurgie bariatrique et notamment le Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) ont montré des effets spectaculaires sur le contrôle glycémique remettant en question le paradigme de la prise en charge médicale du DT2. L’exclusion gastro duodénale induite par le RYGB améliore le métabolisme glucidique indépendemment de la perte de poids. Ainsi les modifications du flux biliaire semblent jouer un rôle, cependant les mécanismes sous-jacents ne sont pas clairs. Nous avons réalisés des RYGB chez le miniporc et nous avons montré que l'absorption intestinale du glucose est diminuée dans l’anse alimentaire (AL) dépourvue de bile. L'absorption du glucose dans l’AL était restaurée par l'ajout de la bile, et cet effet était inhibé lorsque le co transport actif sodium glucose 1 (SGLT1) était bloquée par la phlorizine. SGLT1 restait exprimée dans la AL, cependant la teneur dans la lumière de l’intestin en sodium était nettement diminuée. L’ajout de sodium dans l'AL provoquait le même effet que la bile sur l'absorption du glucose et augmentait également l’excursion glycémique post prandiale chez le miniporc au cours d’un repas test vigil. La diminution de l'absorption intestinale du glucose après RYGB a ensuite été confirmée chez l'homme. Nos résultats démontrent que la l’exclusion biliaire affecte le métabolisme post prandiale du glucose par modulation des co transporteurs intestinaux sodium-glucose
Type 2 diabetes (T2D) is characterized primarily as a combined defect of insulin secretion and insulin action. For nearly a decade, the somewhat mysterious but spectacular benefit of metabolic surgery, and more specifically of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), on glucose control has been caused a questioning the current paradigm of T2D management. Gastro-intestinal exclusion by RYGB improves glucose metabolism, independent of weight loss. Although changes in intestinal bile trafficking have been shown to play a role, the underlying mechanisms are unclear. We performed RYGB in minipigs and showed that the intestinal uptake of ingested glucose is blunted in the bile deprived alimentary limb (AL). Glucose uptake in the AL was restored by the addition of bile, and this effect was abolished when active glucose intestinal transport was blocked with phlorizin. Sodium-glucose cotransporter 1 remained expressed in the AL, while intraluminal sodium content was markedly decreased. Adding sodium to the AL had the same effect as bile on glucose uptake. It also increased postprandial blood glucose response in conscious minipigs following RYGB. The decrease in intestinal uptake of glucose after RYGB was confirmed in humans. Our results demonstrate that bile diversion affects postprandial glucose metabolism by modulating sodium-glucose intestinal cotransport

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Barataud, Aude. "Rôle de la néoglucogenèse intestinale et des récepteurs mu-opioïdes dans les effets bénéfiques du by-pass gastrique chez la souris." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10276/document.

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Le by-pass gastrique Roux-en-Y (BPG) est une chirurgie de l'obésité qui induit des améliorations spectaculaires de l'homéostasie glucidique indépendamment de la perte de poids. Un mécanisme proposé pour expliquer ces améliorations est une augmentation de la production intestinale de glucose (PIG) qui induit des effets bénéfiques sur l'organisme (satiété, amélioration de la sensibilité hépatique à l'insuline). Cette augmentation de la PIG, retrouvée chez la souris ayant subi un BPG simplifié, est également responsable des effets bénéfiques des régimes enrichis en protéines via l'inhibition des récepteurs mu-opioïdes (RMO) par les peptides. Nous avons donc testé l'hypothèse selon laquelle les effets bénéfiques du BPG dépendraient d'une inhibition des RMO par les protéines alimentaires et nous avons également testé le rôle causal de la PIG dans ces améliorations métaboliques. Pour cela, nous avons réalisé un by-pass duodéno-jéjunal (BDJ), ie un BPG sans restriction gastrique, chez des souris sauvages (WT), des souris invalidées pour le gène du RMO (MOR-/-) et des souris dépourvues de PIG (I-G6pc-/-). Chez les souris obèses, Le BDJ induit une forte perte de poids (–30%), en partie expliquée par une malabsorption lipidique, ainsi qu'une amélioration des paramètres glucidiques dépendante de cette perte de poids. Au contraire, chez la souris de poids normal, le BDJ n'induit ni perte de poids ni malabsorption mais améliore la tolérance au glucose. Les effets sont les mêmes chez les souris WT, MOR-/- et I-G6pc-/- ce qui montre que les récepteurs mu-opioïdes et la PIG ne semblent pas avoir de rôle causal dans les améliorations du métabolisme énergétique et glucidique après BDJ
Roux-en-Y gastric bypass procedure (GBP) is an obesity surgery that induces dramatic glucose homeostasis improvements independently of weight loss. A proposed mechanism to explain these glucose homeostasis improvements is an increase in intestinal glucose production (IGP) that induces beneficial effects on metabolism (satiety, improved liver insulin sensitivity). This increase in IGP is found in mice that have undergone a simplified GBP and is also responsible for the beneficial effects of protein-enriched diets through the inhibition of mu-opioid receptors (MOR) by alimentary peptides. We therefore hypothesized that the beneficial effects of GBP could depend on MOR inhibition by dietary proteins and we also tested the causal role of IGP in these metabolic improvements. For this purpose, we performed a duodenal-jejunal bypass surgery (DJB), ie GBP without gastric restriction, in wild-type mice (WT), in mice lacking MOR gene (MOR-/-) and in mice lacking IGP (IG6pc-/-). In obese mice, DJB induced a rapid and substantial weight loss (-30%), partly explained by fat malabsorption, and weight loss-dependent improvements of glucose homeostasis. In contrast, in the non-obese mice, DJB did not induce weight loss nor malabsorption but improved glucose tolerance. Effects were similar in WT, MOR-/- and I-G6pc-/- mice showing that mu-opioid receptors and IGP did not appear to have a causal role in glucose and energy metabolism improvements after DJB

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St-Yves, Annie. "Diabète gestationnel : le risque et la prévention du diabète de type 2." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28802/28802.pdf.

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Les femmes ayant eu un diabète gestationnel (DbG) sont considérées à risque de développer le diabète de type 2 (DbT2). Chez les femmes avec un antécédent de DbG de notre étude, un gain de poids durant la période de procréation a été associé à la détérioration de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’au risque accru de DbT2. Il s’est avéré que l’alimentation n’était pas optimale chez ce groupe à risque afin de prévenir ou retarder le DbT2. Par l’application de la théorie du comportement planifié, il a été ressorti qu’une intervention afin d’augmenter l’intention d’adopter la saine alimentation chez les femmes avec un antécédent de DbG devrait porter sur l’importance de la saine alimentation pour le contrôle du poids, favoriser la capacité à surmonter le manque d’information sur la saine alimentation et favoriser la capacité à surmonter l’influence de la disponibilité des aliments de type « gâterie ».
Women with prior gestational diabetes (GDM) are at risk of type 2 diabetes (T2D). Weight gain during childbearing-age period was associated with deteriorated insulin sensitivity and higher risk of T2D among women with prior GDM of our study. Healthy eating was not optimal in order to prevent T2D among these women. Application of the theory of planned behavior suggest that an intervention to increase intention to adopt healthy eating among women with prior GDM would need to focus on straightening the perception of its beneficial effect on weight control and on providing information on healthy eating and coping with availability of non-healthy foods in order to prevent future development of T2D among these women.

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Nguyen, Thi Thu Ha. "Antidépresseurs et diabète de type 2 : une approche pharmacoépidémiologique." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30096.

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L'association entre l'utilisation des antidépresseurs et la survenue de diabète de type 2 est controversée. Nous avons supposé que, s'il existe, ce risque pourrait différer entre les classes d'antidépresseurs, voire entre les antidépresseurs, en fonction de leurs caractéristiques pharmacodynamiques. Certaines cibles pharmacologiques des antidépresseurs pourraient être plus particulièrement impliquées dans cet effet indésirable médicamenteux. Nous avons appliqué une approche combinée " Pharmacoépidémiologie-Pharmacodynamie " (PE-PD) pour tester ces hypothèses dans la base de données internationale de l'Organisation Mondiale de la Santé des effets indésirables médicamenteux (VigiBase®). Cette méthode permet d'émettre des hypothèses sur les mécanismes d'apparition des effets indésirables médicamenteux déterminés par des études pharmacoépidémiologiques en tenant compte des données fondamentales (par exemple, l'affinité des substances pour leurs cibles). Un signal significatif en faveur d'une augmentation du risque de notifications spontanées d'effet indésirable de diabète de type 2 a été trouvé pour les antidépresseurs en comparaison avec tous les autres médicaments présents dans VigiBase®. L'approche PE-PD a suggéré qu'une inhibition de la recapture de la sérotonine par inhibition du transporteur de la sérotonine (SERT) pourrait être impliquée dans l'apparition de diabète de type 2 induit par les antidépresseurs. Ainsi, les antidépresseurs pourraient induire un diabète de type 2 dès une courte période d'exposition en inhibant la sécrétion d'insuline par les cellules ß du pancréas consécutivement à une augmentation de la concentration de la sérotonine endogène. Nous avons examiné l'impact des antidépresseurs sur la survenue de diabète de type 2 à court-terme, en menant une étude exploratoire de cohorte appariée exposée-non exposée aux antidépresseurs dans la base de données de soins primaires du Royaume Uni (Clinical Practice Research Datalink). Les "nouveaux utilisateurs d'antidépresseurs" ont été appariés à des "nouveaux utilisateurs d'anxiolytiques" et suivis pendant un an à partir de leur entrée dans la cohorte. Les cas incidents de diabète de type 2 ont été identifiés. Les analyses de survie à un an ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative entre la survenue de diabète de type 2 et l'exposition aux antidépresseurs en comparaison avec le groupe de patients sous anxiolytiques. En revanche, une augmentation significative de cas incidents de diabète de type 2 a été observée pour une exposition de moins de 3 mois aux antidépresseurs et le diabète semblait être réversible chez certains patients. En conclusion, les résultats de ce travail ont suggéré (1) qu'une forte affinité des antidépresseurs pour le SERT pourrait partiellement expliquer la survenue de diabète de type 2, et que (2) si le diabète apparait rapidement, il pourrait être réversible chez certains patients
The association between antidepressant (AD) use and the occurrence of type 2 diabetes mellitus (T2D) is debated. We hypothesized that if it exists, this risk may differ between AD classes and even between individual ADs depending on their pharmacodynamic characteristics. Several pharmacological targets of ADs could more specifically be involved in this Adverse Drug Reaction (ADR). We applied a combined "Pharmacoepidemiological-Pharmacodynamic" (PE-PD) approach to test these hypotheses in the World Health Organization international database of suspected ADRs (VigiBase®). This method allows establishing ADR mechanism hypotheses through pharmacoepidemiological studies considering fundamental data (e.g. binding affinity). A significant signal for an increased T2D reporting risk was found with ADs in comparison with all other drugs presented in VigiBase®. The PE-PD study suggested that the inhibition of serotonin reuptake via serotonin transporter (SERT) could be involved in AD-induced T2D. Indeed, the inhibition of serotonin reuptake owing to ADs (resulting in an excess of serotonin transmission) may induce T2D in a short time mediated by inhibiting insulin release. We then aimed to investigate the impact of ADs on short-term (1 year) T2D occurrence by conducting an exploratory study. We performed a retrospective matched exposed-unexposed to AD cohort study in the UK primary care database (the Clinical Practice Research Datalink). "New AD users" and matched "new anxiolytic (AX) users" were included in the study and were followed up during the first year from their cohort entry. Outcome was new-onset T2D. Survival analysis at the first year of follow-up demonstrated that there was no difference between the occurrence of T2D and AD exposure in general in comparison with the control group of AX users. However, a significant increase of incident T2D cases was observed for AD exposure duration less than 3 months and this T2D seemed to be reversible in some patients. In conclusion, the results suggested that (1) high affinity for the SERT could partially explain the appearance of T2D in AD users, and (2) when rapidly appraising this ADR could be reversible in some patients

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Poussin, Agathe. "Hypercortisolisme infra-clinique dans le diabète de type 2." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR23003.

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Dao, Thi Mai Anh. "Inflammation intestinale et diabète de type 2 : effet du Resveratrol." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22956.

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Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2
The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes

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Tenenbaum, Florence. "Hormones vaso-actives et natriurétiques et hémodynamique rénale dans le diabète de type 2 (non insulino-dépendant) : étude avant et après normalisation glycémique." Amiens, 1990. http://www.theses.fr/1990AMIEM025.

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Sobngwi, Eugène. "Place du déficit de l'insulinosécrétion dans la physiopathologie du diabète de type 2 : étude de deux populations de descendants de parents diabétiques et d'une cohorte de patients diabétiques de type 2 à tendance cétosique." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077049.

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Abderrazak, Amna. "Rôle de l'inflammasome NLRP3 dans l'athérosclérose et le diabète de type 2." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066735/document.

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L’inflammasome NLRP3, un complexe protéique pro-inflammatoire, joue un rôle essentiel dans le processus pathologique de l’athérosclérose et du diabète de type 2 (DT2). Il est responsable de la maturation de la pro-IL-1β et de la pro-IL-18 respectivement en IL-1β et IL-18 biologiquement actives. L’objectif de cette étude consiste à identifier et caractériser un inhibiteur spécifique de l’inflammasome NLRP3 qui pourrait contribuer à limiter l’évolution des plaques d’athérome et l’installation du DT2. Au cours de cette thèse, nous avons isolé l’Arglabine d’une plante, Artemisia glabella, connue pour ses vertus anti-tumorales. L’effet de l’Arglabine a été étudié au niveau des macrophages et des cellules β-pancréatiques, et chez des souris ApoE2.Ki et ApoE2.Ki/NLRP3-/- placées sous régime High Fat Diet (HFD). Les résultats in vitro montrent que l’Arglabine réduit, d’une façon dose-dépendante, l’activité de l’inflammasome NLRP3 et inhibe l’expression des protéines Nlrp3, IL-1β et caspase-1. Elle induit l’autophagie en augmentant significativement l’expression de la LC3-II au niveau des macrophages murins en culture. L’injection intra-péritonéale de deux doses journalières d’Arglabine (2.5 ng/g de m.c.) à des souris ApoE2.Ki placées sous régime HFD, normalise le profil lipidique et réduit l’oxydation des LDL au niveau du plasma des souris. Elle réduit le nombre des monocytes pro-inflammatoires (Ly-6Chigh) et augmente le nombre des monocytes anti-inflammatoires (Ly-6Clow). Au niveau des lésions artérielles, l’Arglabine oriente les macrophages présents vers un phénotype anti-inflammatoire M2. L’ensemble de ces résultats montre un rôle athéroprotecteur de l’Arglabine : elle réduit la surface des lésions artérielles au niveau du sinus aortique ainsi qu’au niveau de la totalité de l’aorte des souris ApoE2.Ki placées sous régime athérogène. De plus, le traitement par l’Arglabine normalise le profil glycémique et insulinémique des souris ApoE2.Ki. Elle réduit également l’activité de la caspase 3 au niveau des îlots de Langerhans et augmente de manière dose-dépendante l’expression de la protéine Bcl-2 au niveau des cellules β-pancréatiques. Par ailleurs, nous avons montré une augmentation de l’expression de protéines impliquées dans l’autophagie telles que la Becline 1 et la LC3-II sous l’effet de l’Arglabine. Ainsi, l’Arglabine réduit non seulement l’activité de l’inflammasome NLRP3 mais améliore aussi la survie des cellules β-pancréatiques. L’Arglabine constitue donc une molécule très prometteuse dans le traitement des maladies cardiovasculaires et le DT2
The NLRP3 inflammasome activity is abnormally elevated in many human inflammatory diseases, including cardiovascular and metabolic diseases such as atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus (T2DM) respectively. Therefore, there is considerable interest in the identification of effective therapeutics that selectively inhibit the NLRP3 inflammasome pathway. In this study, we have identified Arglabin as a potential small molecule inhibitor that targets the NLRP3 inflammasome activity in cell culture and in an animal model, the ApoE2.Ki mice fed a high-fat Western-type diet (HFD). Arglabin, a plant sesquiterpene lactone, has been used extensively as an herbal remedy that proved effective in treating cancer of the liver, lungs and breast at early stages. Arglabin inhibited, in a concentration-dependent manner, IL-1β and IL-18 production in lipopolysaccharide and cholesterol crystal-activated cultured mouse peritoneal macrophages. In addition, Arglabin activated autophagy as evidenced by the increase in LC3-II protein. Intraperitoneal injection of Arglabin (2.5 ng/g body weight twice daily for 13 weeks) into female ApoE2.Ki mice fed a HFD resulted in a decreased IL-1β plasma level and reduced plasma levels of total cholesterol and triglycerides. Treatment of ApoE2.Ki mice fed a HFD with Arglabin significantly reduced the plasma concentration of anti-oxLDL antibodies. Moreover, Arglabin oriented the proinflammatory M1 macrophages into the anti-inflammatory M2 phenotype in spleen and arterial lesions. Consequently, a marked reduction in atherosclerotic lesions was observed in the median areas in the sinus and whole aorta. In comparison to vehicle-treated mice, Arglabin reduced plasma levels of glucose and insulin. Immunohistochemical analysis revealed the presence of active caspase 3 in Langerhans islets of ApoE2.Ki mice fed a HFD that was significantly inhibited by Arglabin treatment. Moreover, Arglabin reduced susceptibility to apoptosis in cultured INS-1 cells by increasing concentration-dependently Bcl-2 levels, which led to concomitantly decreased Bax/Bcl-2 ratio. In cultured INS-1 cells, Arglabin increased the expression of the autophagic markers Becline 1 and LC3-II in a concentration-dependent manner. Consequently, our results indicate survival-promoting properties of the Arglabin molecule in pancreatic β-cells.In conclusion, our findings demonstrate that Arglabin may represent a promising new drug to treat atherosclerosis and T2DM

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Sartippour, Maryam Radimeh. "Caractérisation de la lipoprotéine lipase macrophagique dans le diabète de type 2." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape4/PQDD_0017/NQ53306.pdf.

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Perreault, Josiane. "Prédiction du diabète de type 2 à partir de paramètres cliniques simples." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26506/26506.pdf.

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Lecompte, Sophie. "Etude du rôle du gène PROX1 dans le diabète de type 2." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00790524.

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PROX1 étant un facteur de susceptibilité au diabète de type 2 (DT2), nousavons réalisé des études génétiques et moléculaires afin de comprendre son rôledans l'étiologie du DT2.Nous avons analysé l'impact de 80 SNPs de PROX1 sur des phénotypescliniques associés au DT2 dans l'étude HELENA (n=1155 adolescents) et montréque trois SNPs (rs340838, rs340837 et rs340836) sont associés à l'insulinémie àjeun. Nous avons évalué la fonctionnalité de 9 SNPs (les 3 SNPs associés et 6 SNPsen déséquilibre de liaison) en utilisant un gène rapporteur Luciférase dans descellules HepG2 et MIN6. Les allèles associés à la diminution de l'insulinémie desSNPs rs340874, rs340873 et rs340835 sont associés à une diminution del'expression du gène rapporteur Luciférase, suggérant que l'expression de PROX1est diminuée chez les individus porteurs des allèles à risque.Nous avons aussi montré que l'inhibition de l'expression de Prox1 par siRNAsdans les cellules INS-1E engendrait une diminution de 1,7 fois de la sécrétiond'insuline en réponse au glucose et qu'une concentration élevée en glucose modulaitpositivement l'expression de la protéine Prox1.Des analyses transcriptomiques réalisées dans les cellules INS-1E ont permisde montrer que certains des gènes cibles de PROX1 dans les cellules bêta sont desgènes impliqués dans des voies de sécrétion d'insuline.Enfin, nous avons également observé que l'agoniste de PPARgamma, latroglitazone, diminuait l'expression de Prox1 dans les cellules INS-1E.Ces résultats suggèrent qu'une altération de l'expression de Prox1 par desvariants cis-régulateurs pourrait conduire à une sécrétion d'insuline en réponse auglucose altérée des cellules bêta, conférant ainsi une susceptibilité au DT2.

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Leblond, Julie. "Utilisation des thiazolidinediones chez les patients atteints de diabète de type 2." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2003. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3351.

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Le diabète est une maladie importante, tant en raison du nombre de personnes atteintes qu'en raison des diverses répercussions cliniques et économiques. En 2000, une nouvelle classe d'agents antidiabétiques, les thiazolidinediones, a été ajoutée à l'arsenal thérapeutique du diabète au Canada. Actuellement, la plupart des informations disponibles sur ces molécules proviennent d'études cliniques et très peu d'études de population ont été réalisées sur le sujet. Toutefois, nous savons que l'utilisation des médicaments dans la réalité est typiquement différente de celle des études cliniques randomisées. Si l'utilisation de ces médicaments s'avérait inadéquate, des coûts élevés pourraient y être associés. Les objectifs de cette étude étaient de décrire l'adhérence, ainsi que la persistance au traitement avec les thiazolidinediones et d'identifier ses déterminants. Des données démographiques, médicales et pharmaceutiques ont été obtenues à partir des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Les patients inclus dans cette étude ont été identifiés, entre octobre 2000 et juillet 2002, par une première prescription dispensée (nommée date index) de thiazolidinediones, pour un suivi variant de 1 à 22 mois. Les patients qui n'étaient pas inscrits à l'assurance médicament au moins un an avant la date index étaient exclus de la cohorte, tout comme les patients ayant été hospitalisés 30 jours et plus durant la période de suivi. Le renouvellement des thiazolidinediones sans interruption durant la période de suivi définissait la persistance au traitement et l'adhérence était déterminée comme étant la prise de 80% à 120% de la médication antidiabétique prescrite. Le taux de persistance a été estimé à l'aide d'une analyse de Kaplan-Meier et les déterminants de la persistance ont été identifiés avec un modèle de Cox."--Résumé abrégé par UMI.

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Oca, Karine. "Intérêt de l'autosurveillance glycémique dans le diabète de type 2 : l'expérience dacquoise." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR2M001.

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Le, Collen Lauriane. "Médecine de précision du diabète de type 2 et des obésités génétiques." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS042.

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Cette thèse de sciences s'est consacrée à une exploration approfondie de la composante génétique de cas de diabète, d'obésité et de lipodystrophies familiales (FPLD). Ces maladies métaboliques d'origine multifactorielle sont des enjeux de santé cruciaux en raison de leurs impact majeur sur l'espérance et la qualité de vie des malades, mais aussi sur les systèmes collectifs de santé. L'objectif central était d'exploiter les capacités du séquençage de nouvelle génération (NGS), par exome, pour détecter des variants au sein de gènes déjà associés à ces affections chez des patients en errance diagnostic. Il est maintenant démontré qu'au moins 2% des cas de diabète de type 2 peuvent être attribués à des variants pathogènes dans des gènes liés au diabète Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). Cette étude avait pour objectif d'améliorer le processus de diagnostic et d'optimiser la prise en charge thérapeutique de ces patients, tout en démontrant l'efficacité de l'approche de séquençage dans la gestion globale de ces affections complexes. Dans un premier cas, nous avons démontré l'importance de cette démarche en examinant un patient présentant un diabète atypique de forme syndromique. Nous avons identifié un variant hétérozygote pathogène dans WFS1, transmis par le père atteint de diabète. Cette découverte a eu un impact majeur sur le traitement de ce patient, mettant en évidence l'efficacité d'un traitement par analogue du GLP1 pour optimiser la gestion de son diabète. Notre étude a aussi examiné l'impact d'une délétion en 16q24.2 de novo, ayant le potentiel d'affecter la régulation d'un gène voisin, FOXC2, impliqué dans le syndrome lymphœdème-distichiasis. Ce cas soulevait aussi des questions sur les troubles neurodéveloppementaux, liés potentiellement à la délétion et à un variant hérité de sa mère dans USP9X. Ces résultats mettent en lumière l'importance cruciale du diagnostic précis dans le choix des traitements appropriés. Notre recherche a aussi porté sur PDX1 (MODY4), en analysant les porteurs hétérozygotes de variants pathogènes. Nos investigations ont révélé une pénétrance complète du diabète, une augmentation de l'indice de masse corporelle et un risque accru d'insuffisance pancréatique chez ces individus. Une fois de plus, l'utilisation d'analogues du GLP1 s'est révélée bénéfique pour optimiser la gestion de la glycémie.Ensuite, nous avons exploré le cas d'une patiente souffrant d'obésité morbide, présentant un déficit hypophysaire combiné et une hétérozygotie composite en POMC. Cette observation a remis en question la notion selon laquelle l'hétérozygotie en POMC pouvait être la cause d'une obésité monogénique. Cela soulève la question de l'efficacité du traitement par agonistes de MC4R chez ces patients, qu'il convient de réserver aux cas dont l'étiologie génétique est avérée.Enfin, nous avons étudié une famille présentant un syndrome métabolique associé à une possible FPLD. L'analyse génétique a révélé un variant dans ZMPSTE24, déjà identifié dans la même région géographique, ce qui a soulevé la question d'un variant fondateur. Cependant, la contribution de ce variant hétérozygote à la FPLD reste à confirmer, nécessitant des études complémentaires pour établir définitivement son rôle.En conclusion, cette thèse a mis en évidence l'efficacité du NGS pour élucider des cas complexes de diabète et d'obésité atypiques, mettant en avant des formes monogéniques de ces affections. Cette recherche a élargi la portée de ses investigations en examinant ces données à l'échelle de la population générale, grâce à une revue de la littérature et à l'analyse de différentes bases de données, telles que Human Gene Mutation Database, RaDIO et UK Biobank. Nous espérons que ces résultats convaincants contribueront à encourager une adoption plus répandue du séquençage génétique, ouvrant ainsi la voie à une personnalisation accrue des traitements en fonction du génotype des patients dans un avenir proche
This scientific thesis delves deeply into critical health issues, specifically diabetes, obesity, and rare familial lipodystrophies. These health concerns hold immense importance due to their substantial medical and financial implications, impacting individuals, healthcare systems, and national economies. The central aim of this research was to harness the capabilities of next-generation sequencing (NGS), such as exome sequencing, to detect genetic mutations within genes already associated with these conditions in diagnostically challenging patients. It is now established that up to 2% of cases of type 2 diabetes can be attributed to pathogenic variants in genes related to Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). This study sought to enhance the diagnostic process and optimize therapeutic management for these complex conditions while demonstrating the effectiveness of the sequencing approach in comprehensive disease management.In a first case, we showcased the significance of this approach by examining a patient with an atypical syndromic form of diabetes. Through in-depth genetic analysis using NGS, we identified a pathogenic heterozygous variant in the WFS1 gene inherited from the diabetic father. This discovery had a profound impact on the patient's treatment, highlighting the effectiveness of GLP1 analog therapy in optimizing diabetes management. Furthermore, our study investigated the impact of a de novo deletion in 16q24.2, which had the potential to affect the regulation of a neighboring gene, FOXC2, implicated in lymphedema-distichiasis syndrome. This case also raised questions about neurodevelopmental disorders, potentially linked to this deletion and a variant located in USP9X inherited from the patient's mother. These results underscore the critical importance of precise diagnosis in selecting appropriate treatments.In a second article, our research focused on the PDX1 gene, responsible for MODY 4, by analyzing heterozygous carriers of pathogenic variants. Our investigations revealed complete penetrance of diabetes, an increase in body mass index, and an elevated risk of pancreatic insufficiency in these individuals. Once again, the judicious use of GLP1 analogs proved beneficial in optimizing glycemic control.Next, we explored the case of a patient suffering from morbid obesity, presenting with combined pituitary deficiency and composite heterozygosity in POMC. This observation challenged the previous notion that heterozygosity in POMC could cause monogenic obesity. This reconsideration raises crucial questions about the effectiveness of targeted treatment with MC4R agonists in POMC heterozygotes, posing significant financial challenges for its use in this indication.Finally, we studied a large family with a severe metabolic syndrome associated with partial lipodystrophy. Genetic analysis revealed a variant in the ZMPSTE24 gene, previously identified in the same geographic region, raising the question of a founder variant. However, the contribution of this heterozygous variant to partial lipodystrophy remains to be confirmed, necessitating further studies to definitively establish its role.In conclusion, this thesis has highlighted the remarkable efficacy of next-generation sequencing in elucidating complex cases of atypical diabetes and obesity, shedding light on monogenic forms of these conditions. Moreover, this research expanded its investigations to the broader population through comprehensive literature reviews and analysis of various databases, including the Human Gene Mutation Database, RaDIO, and UK Biobank. We hope that these compelling results will encourage wider adoption of genetic sequencing, paving the way for increased customization of treatments based on patients' genotypes in the near future

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Poggi-Travert, Florence. "Contribution de l'hyperglycémie au risque cardiovasculaire des diabétiques de type 2." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066497.

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Il s’agit de travaux de Recherche Clinique sur la thématique « Une intervention chez des diabétiques de type 2 entraînant le retour à une glycémie normale permet elle le retour à un risque cardiovasculaire proche de celui de la population générale ? ». Le travail présenté, réalisé de 2004 à 2007 sous la direction du Pr Marre, en collaboration avec l’ Université de Sydney contribue à y répondre. L’essai ADVANCE auquel j’ai participé, portait sur 11000 patients diabétiques de type 2 et comparait l’effet d’une intensification du traitement hypoglycémiant sur le risque de développer ou d’aggraver une complication micro/macrovasculaire du diabète. Cette étude a été menée à son terme, nous avons obtenu des résultats interprétables et les avons publiés dans une revue importante : Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes - N Engl J Med. 2008 Jun 12; 358(24):2560-2572. Le contexte, le protocole, les aspects stratégiques et opérationnels, les résultats, et les discussions qui s’y rattachent sont développés dans cette thèse. Un programme d’analyses et de protocoles à suivre est également introduit.

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Bouhier-Roddier, Muriel. "Le diabète, entre culture et santé publique : approche anthropologique des représentations du diabète de type 2 à la Réunion." La Réunion, 1999. http://elgebar.univ-reunion.fr/login?url=http://thesesenligne.univ.run/99_20_Bouhier.pdf.

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Le diabète sucré est une pathologie chronique aux graves complications. Le nombre croissant de malades à travers le monde et le coût élevé de leur prise en charge font du diabète un problème majeur de santé publique. En France, les décideurs ont évalué les difficultés diagnostiques et thérapeutiques. Ils tentent maintenant de réorganiser les systèmes de soins concernant le diabète et globalement les maladies chroniques. À La Réunion, le diabète est actuellement une priorité régionale de santé à cause de sa forte prévalence et d'une situation de soins insatisfaisante. Celle-ci s'expliquerait principalement, selon nous, par l'absence de prise en compte du particularisme individuel dans la prévention ou le traitement du diabète, outre le rôle de l'histoire médicale du diabète, creuset commun des mentalités des praticiens et des profanes, ou celui des caractéristiques pathologiques et des conceptions populaires issus du XVIIème siècle. La recherche anthropologique porte sur une quarantaine de diabétiques de type 2, réunionnais, interrogés surtout en secteur hospitalier. L'analyse de leur discours permet de saisir le sens de leur itinéraire de soins, déterminé par leurs conceptions étiologiques et leurs choix thérapeutiques. L'approche de l'hérédité, de l'alimentation et des croyances traditionnelles précise les représentations biomédicales et profanes du diabète. L'analyse des comportements face aux facteurs de risque, comme l'obésité, montre l'écart entre les valeurs des soignants et celles du public, en particulier féminin. Les femmes ont un rôle social prépondérant en tant que médiatrices des messages sanitaires, non exploité par les soignants. Les actions des professionnels révèlent des positions figées et d'autres négociées. On en conclut qu'il est capital de mieux connaître "l'espace anthropomédical" du malade pour l'aider à continuer à "vivre avec"sa maladie et à gérer la maladie chronique de façon autonome.

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Lafarge, Jean-Charles. "Cathepsine S : nouvelle cible dans le diabète de type 2 associé à l’obésité ?" Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066107.

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La Cathepsine S (CatS), est une protéase dont l’expression est la concentration circulante sont augmentées chez les patients obèses. Les taux circulants de CatS corrèlent positivement avec des index d’insulino-résistance, suggérant un rôle de la CatS dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Pour apporter une preuve de concept, nous avons soumis des souris de��ficientes pour la Cathepsine S (CatS-KO) à un régime hyper-lipidique. Ces souris présentent la même prise de poids avec cependant une glycémie diminuée de 25% par rapport aux souris Wild-type. Les souris CatS-KO bénéficient d’une amélioration de la tolérance au glucose observée lors d’un test de tolérance au glucose oral. Les diminutions : du taux de renouvellement de glucose en condition basale, du niveau d’expression des gènes de la néoglucogenèse hépatique, de la réponse à des substrats néoglucogéniques à jeun, sont des faisceaux de preuves convergeant vers une diminution globale de la production hépatique de glucose chez les souris CatS-KO. En parallèle, nous avons testé un inhibiteur sélectif de la Cathepsine S. Après 8 jours de traitement, les souris présentaient une diminution significative de la glycémie sans aucune modification de poids corporel ou de prise alimentaire avec une diminution de la réponse à des substrats néoglucogéniques, comparable à celle des souris CatS-KO. Ces résultats ont révélé une implication inattendue de la CatS dans l’homéostasie glucidique. Ainsi l’inhibition de la CatS pourrait être un nouvel outil thérapeutique pour réduire ou retarder l’hyperglycémie des sujets pré-diabétiques et obèses
Cathepsin S (CatS) is a cysteine protease, which has been implicated in a wide range of disease, including autoimmune disorders and atherosclerosis. We previously showed that adipose tissue and serum CatS increased with obesity and decreased after weight loss. These variations coincide with alteration and improvement of glycemic status, respectively, leading us to investigate the impact of CatS on glucose homeostasis. In human studies, we found that serum CatS positively associated with blood-derived indices of glucose intolerance and insulin resistance. In mice studies, the deletion of CatS induced a robust reduction of serum glucose that persisted under high-fat diet and with aging. CatS deficient (CatS-KO) mice showed improved glucose tolerance, with no change in whole body insulin sensitivity. Hepatic glucose metabolism was predominantly affected by CatS deletion. Reduced rate of basal glucose turnover, blunted glycemic response to gluconeogenic substrates and down-regulation of key gluconeogenic genes collectively point to gluconeogenesis as the metabolic pathway targeted in CatS-KO mice liver. Pharmacological inhibition of CatS in diet-induced obese mice recapitulated the low glucose phenotype induced by CatS deletion by reducing hepatic gluconeogenesis. Hence, small molecule anti-CatS therapy has the potential to dampen elevated endogenous glucose production in obese subjects at risk for type 2 diabetes. These findings extend the pathogenic contribution of CatS to include glycemic deterioration and broaden the therapeutic field of CatS inhibitors to cardiometabolic complications in human obesity

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Saulnier, Pierre-Jean. "Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2." Thesis, Poitiers, 2012. http://www.theses.fr/2012POIT1403/document.

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Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux oucardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnement
Type 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system, NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up. CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure. Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction

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Marcouiller, François. "L'impact du diabète de type 2 sur la phosphorylation de tau in vivo." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28358/28358.pdf.

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Riant, Elodie. "Effets protecteurs des œstrogènes sur l'insulino-résistance et le diabète de type 2." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/686/.

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De nombreuses données cliniques et expérimentales indiquent que les œstrogènes exercent un effet protecteur vis-à-vis de l'insulino-résistance et du développement d'un surpoids via l'activation de leur récepteur a (ERa), mais les cibles cellulaires et les mécanismes impliqués demeurent peu connus. Exclusivement basée sur l'étude de modèles animaux in vivo, notre approche expérimentale nous a permis de démontrer que : 1) L'activation de la voie du ERa in vivo exerce un effet protecteur dans un modèle de souris soumises à un régime hyperlipidique, et plus précisément : limite le développement du tissu adipeux, préserve la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques et prévient également la survenue d'une hyperglycémie à jeun et d'une intolérance au glucose. 2) Parallèlement, l'activation du ERa majore la réponse inflammatoire caractérisée par la production de cytokines dans les organes sensibles à l'insuline (foie, tissus adipeux) et l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Cet effet pro-inflammatoire résulte de l'activation directe de cellules dérivées de la moelle, mais semble dissocié de l'effet protecteur vis-à-vis de l'homéostasie glucidique. En dépit de son effet pro-inflammatoire, l'activation sélective de la voie du ERa pourrait représenter une stratégie efficace pour réduire l'impact délétère des modes alimentaires hyperlipidiques
Althought corroborating data indicate that estrogens protect against insulino-resistance and glucose metabolism throught the activation of the estrogen receptor a (ERa), it has not been established wether this pathway could represent an effective therapeutic target to fight against metabolic disturbances induced by a high-fat diet. Based on the study of animal models in vivo, our experimental approach allowed us to demonstrate that: 1) Activation of the path of ERa in vivo exerts a protective effect in a mouse model subjected to a fat diet, and more precisely, limits the development of adipose tissue, preserves insulin sensitivity of peripheral tissues and prevents also the occurrence of fasting hyperglycemia and glucose intolerance. 2) Furthermore, activation of ERa enhanced inflammatory response characterized by cytokine production in organs sensitive to insulin (liver, fat) and infiltration of macrophages in adipose tissue. This proinflammatory effect results from direct activation of cells derived from bone marrow, but appears dissociated from the metabolic protective effect. Despite its pro-inflammatory effect, selective activation of the path of ERa could be an effective strategy to reduce the deleterious impact of dietary patterns hyperlipidaemia

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Eid, Assaad. "Gluconéogenèse rénale in vitro dans des modèles animaux de diabète de type 2." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10035.

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La néoglucogenèse rénale humaine est stimulée lors du diabète de type 2. Nous avons recherché cette stimulation dans deux modèles animaux de diabète de type 2 afin d'en étudier le mécanisme. Les tubules proximaux de reins de souris diabétiques db/db ne produisent pas plus de glucose que ceux des souris témoins que ce soit à partir du lactate ou de la glutamine. Les tubules proximaux des reins de rats ZDF diabétiques synthétisent plus de glucose à partir du lactate, de la glutamine et du glycérol que ceux issus de rats non diabétiques. Cette stimulation est corrélée à une augmentation de l'activité des enzymes clés de la néoglucogenèse et du niveau de leurs ARN messagers. Les résultats suggèrent que les glucocorticoïdes et l'AMPc sont deux facteurs responsables de cette stimulation.

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Dupont, Sophie. "Etude des déterminants génétiques du diabète de type 2 dans la population française." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-308.pdf.

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Le diabete de type 2 (dmt2), affecte pres de 5% de la population occidentale. Les mecanismes physiopathologiques responsables de l'hyperglycemie associent un trouble de l'insulino-secretion et une insulino-resistance, sans que l'on sache exactement quelle est l'anomalie primitive. Le dmt2 est une maladie multifactorielle ou de multiples facteurs genetiques et facteurs d'environnement sont etroitement associes. Afin de mieux comprendre l'etiologie du dmt2, nous avons entrepris de localiser puis d'identifier les genes impliques dans son developpement par clonage positionnel, dans une grande collection de familles francaises diabetiques. L'expansion du triplet gaa au sein du gene frda, responsable de l'ataxie de friedreich (maladie associee au developpement de certaines formes d'hyperglycemie) a ete recherchee chez des patients diabetiques. Nous avons egalement etudie les genes codant des facteurs de developpement pancreatique, pax4, neurod1, acvr2b, ainsi que le gene mc3r, codant le recepteur a la melanocortine 3, implique dans le metabolisme des carbohydrates. L'etude de ces differents genes candidats a montre qu'ils n'etaient pas des determinants majeurs du dmt2 dans la population francaise. En parallele, nous avons entrepris l'etude systematique du genome ( genome screen ) de 143 familles diabetiques. Il nous a ainsi ete possible d'identifier des regions du genome liees au dmt2, particulierement sur les chromosomes 3q27-ter, 1q21-q24, 2p21-p16, 20p et 20q. Une etude plus fine de ces regions nous a permis de confirmer la liaison entre ces loci et le dmt2. Dans chaque region chromosomique d'interet, il faut maintenant caracteriser les genes responsables de la maladie. L'identification de ces genes permettra de mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques de ce desordre metabolique, de realiser un depistage precoce des sujets porteurs de la susceptibilite genetique et de developper de nouvelles therapeutiques plus etiologiques.

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Pérol, Louis. "Immunothérapie par faibles doses d'IL-2 : potentiel therapeutique dans le diabète de type 1." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066328.

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L'interleukine-2 (IL-2) est nécessaire à l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) et son administration à faibles doses permet d'induire une expansion spécifique et dose-dépendante de ces cellules. Nous avons précédemment démontré que l'administration d'IL-2 à faibles doses permet de restaurer la tolérance immunitaire chez la souris NOD (modèle murin de diabète autoimmun). Toutefois cette stratégie n'est efficace à long terme que chez 30% des souris traitées.Mon travail de thèse a porte? sur l'amélioration de la thérapie par faibles doses d'IL-2. Dans un premier temps, nous avons démontré que la combinaison de l'IL-2 avec la rapamycine, une drogue ciblant préférentiellement les lymphocytes T effecteurs et épargnant les Tregs, ne permet pas d'améliorer le traitement. Au contraire, la rapamycine abolit de façon transitoire la tolérance induite par l'IL-2. Dans un deuxième temps, nous avons essayé d'augmenter les doses d'IL-2, dans le but d'induire une activation plus forte des Tregs. Néanmoins, le traitement par fortes doses d'IL-2 ne prévient pas le diabète autoimmun mais accélère son développement et est associé à une très forte toxicité.Ensuite, un deuxième axe de ma thèse s'est articulé autour de notre découverte de l'existence d'autoanticorps anti-IL-2 neutralisants chez la souris NOD et les patients souffrant de diabète de type 1. Ces autoanticorps modulent négativement l'homéostasie des Tregs in vivo, suggérant un rôle potentiel dans la physiopathologie du diabète autoimmun.Dans l'ensemble, ces résultats permettent de reconsidérer l'utilisation de l'IL-2 à faibles doses, seule ou combinée, dans le contexte du diabète de type 1
CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) are essential for the maintenance of immune tolerance. Interleukin-2 (IL-2) is mandatory for the homeostasis of Treg cells and its administration at low-doses induces a specific dose-dependent boost of Treg cells. Previous work has demonstrated that a short-tem treatment with low-doses IL-2 can revert established autoimmune diabetes in the NOD mouse model. However, this strategy induces long-term reversal in only 30% of the treated mice and can be optimized. During my PHD, my work has focused on the optimization of T1D therapy with low-doses of IL-2. First, we tried to combine low-doses of IL-2 with rapamycin, an immunosuppressive drug known to mainly affect Teff cells. The combined treatment (IL-2/Rapa) did not induce diabetes reversal and even reversibly broke IL-2-induced tolerance. Then, we tried to increase the IL-2 dose in order to increase the amplitude of the Treg boost. However, despite an important Treg cell boost, high-doses IL-2 administration to pre-diabetic NOD mice was toxic and precipitated T1D onset. In a second project, we described the existence of neutralizing anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients. Our data suggested that anti-IL-2 autoantibodies negatively impacted on Treg cell homeostasis in vivo, contributing to the impaired immune tolerance observed in NOD mice and T1D patients. Altogether, our results lead to the consideration of low-doses IL-2, alone or combined, for the treatment of T1D. In addition, our demonstration of the existence of anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients leads to a better understanding of T1D physiopathology

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Pereira, Laëtitia. "Physiologie et pathologie du couplage excitation-contraction cardiaque : cardiomyopathie du diabète de type 2." Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T033.

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Le Ca2+, lors du couplage excitation-contraction (CEC), régule la fonction cardiaque. Il est donc essentiel d'en connaître la modulation physiopathologique. Après la découverte de l'Epac, protéine activée par l'AMPc, nous avons voulu connaître son rôle dans la régulation du CEC avant de nous focaliser sur la cardiomyopathie diabétique de type 2 (DII), maladie de plus en plus répandue et dont les possibles altérations du CEC restent méconnues. Nous avons analysé la modulation de la libération calcique par l'Epac et par le DII. Nous avons vu, en microscopie confocale, que l'Epac augmente la fréquence des sparks Ca2+. Cet effet est bloqué par un inhibiteur de la CaMKII. Nous avons montré par immunoblot que l'Epac induit la phosphorylation des RRys sur la Ser-2815, site de la CaMKII. Sur les souris db/db, modèle du DII, la fréquence des sparks Ca2+ est réduite. Cette diminution induit une chute du transitoire [Ca2+]i visualisé sur coeur entier par microscopie bi-photonique. Une analyse du CEC par patch-clamp et microscopie confocale a révélé une altération globale du CEC, à savoir une diminution de la densité d'Ica, du transitoire [Ca2+]i et de la charge Ca2+ du réticulum sarcoplasmique. Des western-blots et marquages radioactifs ont montré une chute de l'expression des canaux Ca2+ et des RRys. La phosphorylation des RRys sur le site PKA (Ser-2809) est augmentée chez les mâles db/db et réduite chez les femelles db/db. En conclusion, l'Epac apparaît comme un nouvel élément régulateur de la libération Ca2+ par une phosphorylation des RRys via la CaMKII et le DII se caractérise par une altération globale du CEC avec une altération de la phosphorylation des RRys dépendante du genre.

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Jlali, Islem. "Le diabète de type 1 et le diabète de type 2, deux acteurs de déconditionnent physique : implication de la fonction pulmonaire et de l'oxygénation musculaire et cérébrale." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS076.pdf.

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Les personnes atteintes de diabètes développent un métabolisme anormal du glucose et des lipides qui sont tous les deux impliqués dans l’altération structurelle et fonctionnelle de différents organes cibles comme les poumons et les tissus musculaire et cérébrale. La littérature sur l’altération de la fonction pulmonaire et l’oxygénation musculaire et cérébrale chez les personnes atteintes de diabète est très vaste mais parfois contradictoire et stipule qu’elle peut même être apparente lors de situations de la vie quotidienne comme l’exercice. Constamment, ces altérations sont associées à la présence des complications micro et macrovasculaires du diabète. Bien que l’exercice régulier soit reconnu pour améliorer le contrôle glycémique et par conséquence limiter les micro et macroangiopathies, le diabète est associé à une faible aptitude aérobie et une intolérance à l’effort.L’objectif général de ce travail est d’évaluer l’effet de diabète et de l’hyperglycémie chronique sur différentes étapes de la chaine de transport de l’oxygène au repos et à l’exercice chez les personnes atteintes de diabètes indemnes des complications micro et macrovasculaires.Dans un premier lieu, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’effet de diabète sur la fonction pulmonaire au repos à savoir les débits et volumes pulmonaires (mesurés par spirométrie) et la capacité de diffusion alvéolo capillaire. Nous avons démontré, qu’au repos, les personnes atteintes de DT1 présentent une capacité de diffusion alvéolo capillaire et une spirométrie comparable aux sujets sains. Également, nous avons constaté que les personnes atteintes de DT2 avaient des débits et volumes pulmonaire réguliers et que ces derniers n’étaient pas altérés au repos même après l’effort maximal.Dans un second lieu, nous sommes attardés à examiner des systèmes de la chaine de transport d’oxygène sollicités pendant l’exercice maximal. Nous avons étudié l’impact du diabète sur la réponse ventilatoire, l’oxygénation musculaire et cérébrale pendant un exercice incrémental maximal. En ce qui concerne la réponse ventilatoire, nous avons remarqué que le volume courant était moins important chez les personnes avec DT1 durant l’exercice maximal, ce qui pourrait expliquer la faible consommation maximale d’oxygène (VO2max). Cette faible VO2max a été aussi observée chez les personnes atteintes de DT2 qui présentent ainsi une baisse de la désoxyhémolobine (HHb) et une baisse de l’hémoglobine totale (Hbtot) reflétant la réduction de volume sanguin au niveau du muscle actif. En outre, nous avons montré que les personnes avec le DT2 avaient des altérations aux niveaux de l’hémodynamique cérébrale (baisse de l’oxyhémoglobine (HbO2) et de l’hémoglobine totale) pendant l’effort maximal.Au vu des résultats, nous constatons que, bien que les atteintes de fonction pulmonaire qui est le premier système sollicité dans la chaine de transport de l’oxygène soient encore absentes au repos, l’exercice maximal met en évidence des troubles subcliniques des autres systèmes comme l’oxygénation musculaire et cérébrales chez les personnes atteintes de diabète même avant l’apparition des complications micro et macrovasculaires
Diabetes is a complex metabolic condition characterized by disruption of glucose and lipid metabolism. This metabolic alteration has structural and functional repercussions on several target organs such as the lungs and muscle and cerebral tissue. The literature about impaired pulmonary function as well as muscle and cerebral dysfunction in individuals with diabetes, is very large and sometimes contradictory. Furthermore, these alterations can manifest in daily situations, such as exercise, and are frequently associated with micro- and macrovascular complications of diabetes. Although regular exercise is known to improve glycemic control and consequently limit micro- and macroangiopathy, often individuals with diabetes have limited aerobic fitness and exercise intolerance.The main objective of this thesis work was to evaluate the impact of diabetes and chronic hyperglycemia on several stages of the oxygen transport chain at rest and during exercise in individuals with diabetes free from micro and macrovascular complications.In a first part, we examined the effect of diabetes on pulmonary function at rest, by measuring pulmonary flow and volumes using spirometry, as well as alveolar capillary diffusion capacity. Our results showed that, at rest, people with type 1 diabetes (T1D) had values comparable to those of healthy subjects for alveolar capillary diffusion capacity. Furthermore, in individuals with type 2 diabetes (T2D), lung flow and volumes were similar to those of healthy individuals and were not altered, even after maximal exercise.In a second part, we looked at ventilatory responses and muscle and cerebral oxygenation during maximal incremental exercise. We observed, in individuals with T1D, that tidal volume was reduced during maximal exercise, which could explain the altered maximum oxygen consumption (VO2max). This altered VO2max is also observed in people with T2D who present a reduced deoxyhemolobin (HHb) and a reduced total hemoglobin (Hbtot) reflecting impaired blood volume in the active muscle. Furthermore, in people with T2D, we observedalterations in cerebral hemodynamics, characterized by a decrease in oxyhemoglobin (HbO2) and total hemoglobin during maximal exercise.In conclusion, our results highlight that, although alterations in pulmonary function are still absent at rest, subclinical alterations appear in muscle and cerebral oxygenation during exercise in individuals with diabetes, even in the absence of micro and macrovascular complications. The research work of this thesis contributes to a better understanding of the mechanisms underlying the functional limitations observed in individuals with diabetes and opens perspectives for more targeted management of their metabolic and cardiorespiratory health

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Berardet, Corentin. "Développement de techniques physiques et chimiques pour l’étude et l’inhibition de l’oligomérisation et de l’agrégation de IAPP : intérêt dans le diabète de type II." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS445.

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La prévalence croissante du diabète de type II et les risques cardiovasculaires associés, sont maintenant considérés comme un enjeu majeur de santé publique. L'agrégation du polypeptide amyloïde humain des îlots (hIAPP) est liée à une dégénérescence des cel-lules β pancréatiques et à la pathogénèse du diabète de type II. Le mécanisme de la toxi-cité de hIAPP et la nature des espèces concernées (oligomères et/ou fibres) sont loin d'être élucidés, bien que de récentes études ont montré que les oligomères formés lors des étapes précoces du processus pourraient être les plus toxiques. Très peu de tech-niques permettent à l’heure actuelle de suivre cette oligomérisation en temps réel et d’évaluer des inhibiteurs de ce processus pathologique. Au cours de cette thèse, nous avons exploré la CE et l’IMS-MS comme techniques permettant de suivre l’oligomérisation de hIAPP in vitro en temps réel. Une méthode de CE a été développée, permettant d’évaluer de nouveaux inhibiteurs envers cette oligomérisation. Une méthode d’IMS-MS a également été développée pour décrire les interactions formées entre hIAPP et un inhibiteur.Des inhibiteurs peptidomimétiques ont été rationnellement conçus et syn-thétisés afin de déstabiliser les structures β formées lors de l’oligomérisation de hIAPP. L’évaluation de ces composés a permis de mettre en évidence la relation entre leurs structures et leurs activités inhibitrices. Des études de viabilité cellulaire sont en cours afin d’améliorer la compréhension de l’activité de ces molécules
The rising prevalence of type II diabetes, and associated adverse cardiovascular risks, is now considered as a major public health challenge. The aggregation of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is linked to beta-cell degeneration and to the pathogenesis of type II diabetes. The mechanism of hIAPP toxicity and the species involved (oligomers and/or fibrils) are far to be elucidated, although recent studies have shown that early formed species could be the most toxic species. Very few techniques are currently available to monitor in real time this oligomerization and to evaluate inhibitors of this pathological process. During this PhD project, we investigated CE and IMS-MS as potential techniques to monitor in vitro and in real time the oligomerization of hIAPP. A CE-UV method has been developed, which allows the activity evaluation of new inhibitors. An IMS-MS method has also been developed to investigate the interactions formed between hIAPP and the inhibitors. Peptidomimetics inhibitors have been rationally designed and synthesized in order to destabilize beta-sheets structures formed during the oligomerization process of hIAPP. The evaluation of those compounds revealed a relation between their structures and their inhibitory activities. Cellular viability tests are on-going to get more insights on those molecules activity

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Feseke, Keboya Solange. "L'association entre les niveaux d'arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 au Canada." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25875.

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OBJECTIF: Évaluer l’association entre les niveaux d’arsenic urinaire et la prévalence du diabète de type 2 dans la population canadienne. MÉTHODES : L’étude a concerné 3517 adultes participant à l’Enquête canadienne sur les mesures de santé réalisée de 2007 à 2009. Tous les participants ont eu une prise de sang pour la détermination du glucose et de l’hémoglobine glyquée ainsi qu’une analyse d’urine pour la détermination de l’arsenic total. De plus, ils ont répondu à un questionnaire détaillé sur leurs habitudes de vie et leurs antécédents médicaux. L’analyse statistique a utilisé la régression logistique multivariée. RÉSULTATS : L’As total urinaire est positivement associé au diabète de type 2 et au pré-diabète : Rapport de cotes ajusté de 1,81 (IC à 95%: 1,12 à 2,95) et 2,04 (IC à 95% CI: 1,02 à 4,07) respectivement. L’As total urinaire est aussi associé avec le taux d’hémoglobine glyquée chez les diabétiques non traités. CONCLUSION : L’association entre l’exposition à l’arsenic et la prévalence de diabète et de pré-diabète est observée dans la population canadienne.
OBJECTIVES: This study evaluated the association between As exposure, as measured by total As concentration in urine, and the prevalence of type 2 diabetes. METHODS: The study involved 3517 adults who participated in the Canadian Health Measures Survey (CHMS) carried out from 2007 to 2009. All participants had a blood test for glucose and glycated hemoglobin determination. Urine analysis was also performed for total arsenic determination. In addition, participants answered a detailed questionnaire about their lifestyle and medical history questionnaire. Statistical analysis was performed using multivariate logistic regression to identify significant relationships, while adjusting for potential confounders. RESULTS: Total urinary As is positively associated with type 2 diabetes and pre- diabetes: Adjusted odds ratio of 1.81 (95% CI: 1.12 to 2.95) and 2.04 (95% CI: 1.02 to 4.07), respectively. Total urinary As is also associated with glycated hemoglobin in untreated diabetics. CONCLUSIONS: The association between arsenic exposure and the prevalence of diabetes and pre-diabetes is observed in the Canadian population.

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Pérez, Herrera Norma Maria. "Passage à l'insuline chez les aînés diabétiques de type 2." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24234/24234.pdf.

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Vigneault, Jessica. "Étude des altérations métaboliques associées au diabète de type 2 selon le statut pondéral après une grossesse compliquée par un diabète gestationnel." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25796.

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Les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel présentent un risque élevé de développer plusieurs complications au cours de leur vie, dont le diabète de type 2. La prévalence du diabète de grossesse s'accroît et reflète proportionnellement l'augmentation du diabète de type 2 et de l’obésité. Ces travaux suggèrent qu’un score de risque génétique relié au diabète de type 2 est associé au diabète de grossesse ainsi qu’à la progression du prédiabète et du diabète de type 2 chez ces femmes. D'autre part, les altérations métaboliques associées au diabète de type 2 ont été étudiées en fonction du statut pondéral après la grossesse. Même avec un poids normal, les femmes avec un antécédent de diabète de grossesse présentent un risque plus élevé de développer le diabète et présentent les mêmes facteurs de risque clinique que les femmes avec embonpoint et obésité. Cependant, un excès pondéral augmente l’apparition des complications métaboliques.
Women with prior gestational diabetes present higher risk to develop adverse metabolic complications such as type 2 diabetes in the years following delivery. In recent years, the prevalence of gestational diabetes has increased and proportionally reflects the increase in the rates of type 2 diabetes and obesity. Findings from the present study suggest that a genetic score is associated with both gestational diabetes and progression to prediabetes and type 2 diabetes in women with prior gestational diabetes. Secondly, metabolic deteriorations associated with gestational diabetes were investigated on glucose and insulin homeostasis according to weight status after delivery. Even with a normal weight, women with previous gestational diabetes present higher risk to develop type 2 diabetes and present same clinical risk factors compared to overweight and obese women. A further increase in postpartum weight favours the apparition of metabolic deteriorations in women with gestational diabetes.

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Ben, Abdeljelil Anis. "Le traitement du diabète de type 2 chez les moins de 65 ans : description et qualité du traitement." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26384/26384.pdf.

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Munkonda, Mercedes Nancy. "Le rôle de l'ASP dans la résistance à l'insuline et le diabète de type 2." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29282/29282.pdf.

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Hamdi, Haithem. "Usage des IECA / ARA II chez des aînés traités contre le diabète de type 2." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28259/28259.pdf.

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Ramin-Mangata, Stéphane. "Le rôle du récepteur aux LDL et de PCSK9 dans le diabète de type 2." Thesis, La Réunion, 2020. http://www.theses.fr/2020LARE0005.

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Les statines sont des médicaments hypolipémiants largement prescrits dans le cadre des maladies cardiovasculaires. Elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol et induisent l’activation de l’expression du LDLR par le facteur de transcription SREBP-2. Ce sont des médicaments dont le bénéfice est indiscutable d’un point de vue cardiovasculaire. Néanmoins, l’action des statines est limitée par la proprotéine convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), l’inhibiteur naturel du récepteur aux LDL (LDLR), qui est également sous la dépendance de SREBP-2. Ainsi, de nouvelles stratégies hypolipémiantes ciblant la forme circulante de PCSK9 ont été développées et autorisées. Ce sont les inhibiteurs de PCSK9. Bien que bénéfique, l’utilisation de statines à forte dose et à long terme induit dans certains cas l’apparition d’un diabète de type 2 chez les individus prédisposés. De plus, des variants génétiques « perte de fonction » de PCSK9 sont associés à l’apparition du diabète de type 2. Les effets des inhibiteurs de PCSK9 sur la survenue du diabète de type 2 à long terme ne sont pas connus à ce jour. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l’engorgement en cholestérol des cellules β pancréatiques associé à des niveaux très élevés d’abondance du LDLR à la membrane suite à l’utilisation des statines et d’inhibiteurs de PCSK9 induit un dysfonctionnement cellulaire, une altération de la sécrétion d’insuline et à terme le diabète de type 2. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été (i) de déterminer la modulation des taux de PCSK9 par les statines chez des individus diabétiques de type 2, (ii) d’étudier si les niveaux circulants réduits en PCSK9 seraient prédictifs de la survenue du diabète de type 2 et enfin (iii) d’évaluer l’effet des statines, de PCSK9 et des inhibiteurs de PCSK9 sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Au moyen de trois cohortes de patients, nous avons montré que la concentration plasmatique de PCSK9 est augmentée chez les diabétiques de types 2 et que les niveaux de PCSK9 circulants réduits sont négativement associés à une résistance à l’insuline et à une altération de la glycémie à jeun. En utilisant des sections de pancréas humains et des lignées de cellules β pancréatiques humaines, nous avons démontré pour la première fois que PCSK9 est exprimé, synthétisé et sécrété uniquement par les cellules β pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans. Nous n’avons pas observé d’effet de PCSK9 et de ses inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent que l’inhibition de PCSK9 n’aura vraisemblablement pas d’effet pro-diabétogène, ce qui est rassurant pour le développement de ces nouvelles thérapies hypocholestérolémiants
Statins are lipid-lowering drugs widely prescribed to prevent cardiovascular diseases. They inhibit the endogenous synthesis of cholesterol and thereby increase LDLR gene expression by activating the SREPB-2 transcription factor. The positive effects of statins regarding cardiovascular diseases are undisputable. However, their action is limited by the proprotein convertases subtilisin kexin type 9 (PCSK9), the natural inhibitor of the LDL receptor (LDLR), which is also activated by the SREBP-2 transcription factor. As a result, novel lipid-lowering strategies targeting circulating PCSK9 have emerged and have been approved recently. These are the PCSK9 inhibitors. Despite their well-established beneficial effects, the use of high doses of statins for long-term treatments induces in rare instances the onset of type 2 diabetes in predisposed individuals. In addition, “loss of function” genetic variants of PCSK9 are associated with an increased risk of type 2 diabetes. The effects of long term use of PCSK9 inhibitors on the risk of type 2 diabetes remain to be established. Thus, we hypothesized that cholesterol overload of insulin secreting pancreatic beta cells induced by the overexpression of the LDLR at their plasma membranes following treatment with statins and PCSK9 inhibitors may cause cell dysfunction, lower insulin secretion, and ultimately type 2 diabetes. The aims of my thesis were (i) to determine the circulating levels of PCSK9 and their modulation by statins in patients with type 2 diabetes, (ii) to determine if reduced circulating PCSK9 levels are predictive of new onset type 2 diabetes and finally (iii) to investigate the effect of statins, PCSK9, and PCSK9 inhibitors on beta cell function. Using three cohorts of patients, we showed that circulating PCSK9 plasma levels are increased in patients with type 2 diabetes and that reduced circulating PCSK9 levels are negatively associated with insulin resistance and elevated fasting blood glucose. In human pancreatic sections and human pancreatic beta cell lines, we showed for the first time that PCSK9 is expressed, synthesized and secreted only by beta cells in pancreatic islets. We did not find any significant effect of PCSK9 or PCSK9 inhibitors on glucose stimulated insulin secretion. Altogether, my thesis works underpin that the use of PCSK9 inhibitors in the clinic will probably not be diabetogenic. This is reassuring regarding the development of these new lipid-lowering therapies

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Deloumeaux-Tyndal, Jacqueline. "Aspects épidémiologiques des anomalies du métabolisme glucidique et du diabète de type 2 en Guadeloupe." Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21376.

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Le diabète de type 2 est désormais qualifié d'épidémie mondiale par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et son association aux co-morbidités que sont l'hypertension artérielle et les dyslipidémies en font une cible prioritaire des actions de prévention des prochaines décennies. La Guadeloupe, archipel caribéen de plus de 422000 habitants, a une population multiethnique, composée d'individus afro-caribéens, indo-caribéens et caucasiens. La prévalence du diabète de type 2 y est de 6,6 % en population générale et de 22,5 % parmi les indo-caribéens soit respectivement 2 et 7 fois supérieure aux chiffres métropolitains. Les sujets diabétiques représentent par ailleurs près de 30 % des sujets dyalisés avec une mortalité 3 fois plus élevée que celle des sujets non diabétiques. Nos travaux sur le diabète sont présentés dans 4 études précédées chacune d'une revue de la littérature. L'association des paramètres anthropométriques (seuils définis par l'OMS) au diabète de type 2 a été étudiée afin de déterminer leur intérêt en pratique clinique dans une population d'âge moyen supérieur à 50 ans. La distribution du syndrome métabolique, impliqué dans la survenue du diabète de type 2 et des complications cardiovasculaires, a été abordée en comparant des sujets indo-caribéens à des sujets issus de la population générale. Dans une troisième étude, nous rapportons l'association de la pression artérielle pulsée, facteur de risque non traditionnel, aux complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques en dialyse. Enfin, la place des anomalies glucidiques et lipidiques ainsi que le rôle des cytokines de l'inflammation (adiponectine et leptine) comme facteurs de risque de survenue d'une insulino-résistance ont été étudiés au sein d'une cohorte de patients infectés par le VIH
Type 2 diabetes is now qualified as a worldwide epidemic by the World Health Organization (WHO). The links of type 2 diabetes with co morbidities such as hypertension and dyslipidemia, focuse on the need of primary health care in the next decades. Guadeloupe is a French Carobbean archipelago with more than 422 000 inhabitants including people of Indian and African descents and Caucasians. Prevalence of type 2 diabetes reaches 6,6 % in general population compared to 22,5 % in subjects of Indian descents which are respectively 2 and 7 fold higher than in mainland France. Diabetic subjects represent about 30 % of patients on hemodialysis with a mortality rate 3 fold higher than non diabetic subjects. Our works are presented in four studies preceded by a review of the literature. The association between anthropometric parameters (WHO criteria) and type 2 diabetes was studied for potential use in clinical practice in a population with a mean age over 50 years old. The distribution of metabolic syndrome, involved in type 2 diabetes and cardiovascular complications, was studied by comparing subjects of Indian descents with subjects of the general population. We report in a third study, the association of arterial pulse pressure, a non-traditional risk factor, with cardiovascular complications in type 2 diabetic patients undergoing haemodialysis. We finally study, glucose metabolism abnormalities, dyslipidemia and proinflammatory cytokines (adiponectin and leptin), as risk factors for insulin resistance in an HIV infected cohort of patients

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Dow, Courtney. "Dietary Factors, Type 2 Diabetes and Diabetic Retinopathy." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS380/document.

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Contexte : Le diabète de type 2 (DT2) constitue une pathologie majeure, au lourd fardeau, associ ée à de nombreuses complications, comme la rétinopathie diabétique (RD). Des facteurs modifiables, comme l’alimentation, ont déjà été identifiés pour le DT2 et la RD mais certains aspects de leurs rôles restent à préciser. Objectifs : Les objectifs de cette thèse étaient d’examiner le rôle de l’alimentation, en particulier la consommation d’acides gras (AGs), et des autres facteurs modifiables liés au mode de vie sur le risque de DT2 et de synthétiser, interpréter et analyser la relation entre l’alimentation et la RD. Résultats : Les résultats suggèrent que le rôle des AGs sur le risque de DT2 et de la RD pourrait être différent selon leur type, et même varier au sein d’un groupe comme les AG polyinsaturés (AGPI). Les résultats suggèrent aussi qu’une forte adhésion aux recommandations alimentaires n’est pas associée avec le développement d’un DT2, mais en revanche une forte adhérence aux autres recommandations de santé (concernant le tour de taille, l’activité physique et le statut tabagique) est fortement associée avec un moindre risque de DT2. On a montré qu’avoir un mode de vie sain aurait pu empêcher la survenue de plus de la moitié des cas de DT2. Conclusions : Cette thèse a permis de préciser l’importance et la complexité du rôle de l’alimentation dans le développement du DT2 et de la RD. Elle montre aussi l’impact des comportements sains dans la pathologie de DT2 et confirme que le DT2 est en grande partie, une maladie évitable. Les efforts devraient se focaliser sur la modification des comportements de santé à la fois dans la population générale et atteinte de DT2 et notamment encourager une alimentation modérée et variée
Background : Type 2 diabetes (T2D) presents a significant health burden that is associated with many complications, such as diabetic retinopathy (DR), that further burden people with diabetes. Modifiable risk factors, such as the diet, have been identified for both T2D and DR; yet certain aspects of the role of the diet remain unclear. Objectives : The main objectives of this thesis were therefore to examine the role and impact of the diet, and in particular, the consumption of fatty acids (FAs), and other modifiable behaviours on the risk of T2D and to summarize, interpret and analyze the relationship between the diet and DR using data from both the E3N and AusDiab cohort studies. Results : The results suggest that the role of FAs on the risk of T2D and DR may differ between and within subgroups, and by individual polyunsaturated fatty acids (PUFAs). The findings also suggest that strongly adhering to national dietary guidelines is not associated with the development of T2D, but strongly adhering to other recommendations for healthy behaviours (for waist circumference, physical activity and smoking) is strongly inversely associated with T2D. Modifiable behaviour could have prevented more than half of the cases of T2D. Conclusions : This work underlines the importance and the complexity of the role of the diet in the development of T2D and DR. It also illustrates the impact of healthy behaviour in the etiology of T2D and confirms that T2D is largely preventable. Efforts should focus on the modification of multiple healthy behaviours in populations, and promote diets that are moderate and widely varied

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Gingras, Véronique. "Prévention du diabète de type 2 chez les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel : étude d'outils de dépistage et de mesures préventives." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29514/29514.pdf.

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Fourny, Natacha. "Du prédiabète au diabète de type 2 : quels impacts sur la santé cardiovasculaire dans le sexe féminin ? : approche thérapeutique par le Resvératrol contre les lésions myocardiques liées à l’ischémie-reperfusion dans le diabète de type 2." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0142.

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Les femmes diabétiques de type 2 présentent un risque cardiovasculaire (CV) plus élevé que les hommes diabétiques de type 2, mais peu d’études s’intéressent au sexe féminin dans ce contexte. L’objectif de ce doctorat était i) d’étudier les altérations CV induites par le prédiabète/diabète de type 2 dans le sexe féminin ; ii) de proposer une approche thérapeutique par le Resvératrol (RSV) chez des rates diabétiques de type 2 ; et iii) d’étudier l’effet du sexe sur les modifications physiologiques induites lors d’un prédiabète et sur la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion (IR). Nous avons utilisé le rat prédiabétique induit par un régime riche en graisse et en sucre (HFS), et le rat Goto-Kakizaki (GK) diabétique de type 2. Nous avons réalisé des expériences d’imagerie, de spectroscopie par résonance magnétique in vivo et ex vivo et des analyses biochimiques. Nous avons mis en évidence un épaississement et une augmentation de la perfusion myocardiques chez les femelles HFS, ainsi qu’une forte sensibilité myocardique à un épisode d’IR, impliquant un stress oxydant exacerbé. Le RSV a induit chez les femelles GK une cardioprotection en augmentant les composés riches en énergie et les protéines de la voie du monoxyde d’azote lors d’un épisode d’IR. Enfin, il n’y a pas de dimorphisme sexuel dans la tolérance myocardique à un épisode d’IR lors d’un prédiabète, bien que le régime HFS ait induit des modifications physiologiques différentes selon le sexe. En conclusion, nous avons montré que les dysfonctions endothéliale et mitochondriale jouent un rôle important dans les complications CV associées au diabète de type 2 dans le sexe féminin
Type 2 diabetic women have a higher cardiovascular (CV) risk than type 2 diabetic men, but few studies focus on the female sex in this context. The objective of this PhD was i) to study CV alterations induced by prediabetes/type 2 diabetes in female; ii) to propose a therapeutic approach by Resveratrol (RSV) in type 2 diabetic female; and iii) to study the effect of sex on the prediabetes-induced physiological modifications and on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion (IR) injury. We used the prediabetic rat induced by a high-fat high-sucrose diet (HFS), and the type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat (GK). We performed in vivo and ex vivo cardiovascular magnetic resonance imaging and spectroscopy experiments and biochemical analyses. We highlighted myocardial thickening and increased perfusion in female HFS, as well as high myocardial sensitivity to IR involving exacerbated oxidative stress. RSV treatment of female GK induced cardioprotection by increasing the high-energy compounds and the proteins of the nitric oxide pathway during IR injury. Finally, there was no sexual dimorphism in myocardial tolerance to IR injury in prediabetes, although the HFS diet induced sex-specific physiological changes. In conclusion, we have shown that endothelial and mitochondrial dysfunctions play an important role in CV complications associated to type 2 diabetes in the female sex

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Piché, Marie-Eve. "Étude des facteurs de risque associés à la maladie cardiovasculaire et au diabète de type 2." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24206/24206.pdf.

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Normand-Lauzière, François. "Anomalies postprandiales du métabolisme des acides gras libres dans l'évolution naturelle du diabète de type 2." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://hdl.handle.net/11143/5545.

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Le diabète de type 2 (DM2) représente un fléau qui guette les habitants du continent nord-américain et est en lien avec l'épidémie d'obésité que nous vivons depuis quelques années. Cette pathologie à évolution lente fait intervenir deux éléments physiopathologiques cardinaux, soient la résistance à l'insuline (RI) et la diminution de sécrétion d'insuline en réponse au glucose (GSIS). Ces deux entités mèneront ultimement à l'hyperglycémie chronique par une atteinte directe de la régulation du métabolisme énergétique et de la physiologie de l'insuline. Plusieurs hypothèses de travail ont été mises de l'avant afin de tenter d'expliquer les dysfonctions métaboliques présentes chez ces patients. La surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres (AGL), la lipotoxicité, est une candidate potentielle à l'identification d'une étiologie liée à la progression naturelle du diabète de type 2. Il est donc très pertinent d'étudier les effets lipotoxiques des AGL chez des sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, qui sont à haut risque de développer cette pathologie. Notre équipe a récemment déterminé que ces sujets présentaient une augmentation de l'apparition des AGL plasmatiques ainsi qu'une augmentation de leur oxydation au cours d'une élévation expérimentales des niveaux d'AGL circulants. En conditions physiologiques, via l'ingestion d'un repas standardisé, les sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, tout comme les sujets diabétiques, montrent une hypertriglycéridémie postprandiale qui n'est pas corrigée lorsque les niveaux de glucose sont contrôlés. De plus, ces sujets à haut risque de développer le DM2 ne se comportent pas comme les sujets diabétiques à ce qui à [i.e. a] trait aux niveaux d'apparition des AGL et de leur oxydation, comme il aurait été attendu. Les sujets diabétiques présentent une nette élévation des niveaux d'apparition et d'oxydation des AGL même si les niveaux de glucose sont corrigés. Ces anomalies semblent fortement associées avec la présence d'une adiposité abdominale chez les sujets DM2. Ces résultats expérimentaux suggèrent donc que les enfants de deux parents diabétiques ne possèdent pas encore les dysfonctions métaboliques qui mèneront ultimement à une surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres via une augmentation de leur apparition plasmatique.

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Lamri, Amel. "Interaction entre variabilité génétique et consommation de lipides dans la survenue du diabète de type 2." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077012.

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La détection des gènes impliqués dans le risque de diabète de type 2 revêt une importance capitale pour une meilleure compréhension de l'étiologie de la maladie et la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. A ce jour, plus d'une soixantaine de loci ont été associés au risque de diabète de type 2. Cependant, ces derniers n'expliquent que faiblement la part imputable à la génétique. L'étude des interactions génétique-nutrition pourrait permettre de mettre évidence de nouveaux gènes impliqués dans la maladie. L'objectif de ce travail consiste à évaluer les effets d'interaction entre la consommation de lipides et le génotype de polymorphismes de gènes candidats, sur le risque de diabète de type 2 dans une cohorte prospective issue de la population générale française, la cohorte D. E. S. I. R. Nous nous sommes notament intéréssé à deux groupes de gènes:- Gènes senseurs de lipides dont l'activité est modulée par les niveaux d'acides gras, tels que les gènes codant les récepteurs nucléaires PPARy et PPARa et le récepteur couplé aux proteines G GPR120. Gènes du transport inverse du cholestérol (TIC) tel que ABCA1, la CETP, et des lipases hépatique (LIPC) et endothéliale (LIPG) dont le rôle dans la régulation de l'homéostasie glucidique reste à déterminer. Nos résultats ont mis en évidence un effet des polymorphismes de PPARG, PPARA, GPR120, ABCA1, LIPG et CETP sur le risque de diabète. Ces effets ne sont détectables que lorsque la consommation de lipides est prise en compte. Ceci souligne l'importance des interactions gène-environnement dans la survenue d'une maladie complexe tel que le diabète de type 2
The detection of the genes associated with type 2 diabetes risk is essential for a better comprehension of the etiology of the disease. To date, more than sixty loci have been associated with the onset of type 2 diabetes. Nevertheless, these loci explain only a small part of the heritability of the disease. The study of interactions between gene and nutrition could help to reveal new genes involved in the onset of type 2 diabetes. The objective of our work was to estimate the interaction between dietary fat intake and the genotype of polymorphisms of candidate genes on type 2 diabetes incidence in a large cohort drawn from the French general population (the D. E. S. I. R study). Given the data available for this cohort (DNA, nutritional habits, glyceamic status) the interactions genotype-fat intake were analyzed for polymorphisms of two groups of genes:Lipid sensor genes, encoding for proteins whose activity is regulated by fatty acidssuch as the nuclear receptors PPARa, y, and the G protein coupled receptor GPR120. Reverse cholesterol transport genes, such as ABCA1, CETP, hepatic and endothelial lipases (LIPC and LIPG) whose implication in the onset of type 2 diabetes needs to be clarified. Our results revealed different associations between polymorphisms of PPARA, PPARG, GPR120, ABCA1 and LIPC on the risk of type 2 diabetes. These effects were detected only when dietary fat intake was considered. These results highlight the importance of gene-environment interactions in the onset of complex diseases such as type 2 diabetes

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Carpentier, Joëlle. "Déterminants de la pratique d'activité physique chez les adultes québécois attteints du diabète de type 2." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2014. http://depot-e.uqtr.ca/7336/1/030673395.pdf.

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Caliaperoumal, Guavri. "Impact du diabète de type 2 sur la réparation osseuse et vasculaire des défauts osseux craniaux." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC166/document.

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A l’heure où le diabète prend des proportions pandémiques, nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse à l’étude de l’impact du diabète de type 2 (TD2M) sur l’os. Il y a peu d’études documentant l’impact de T2DM sur les os maxillo-faciaux d’origine endomembranaire et leurs réparations. Après une introduction bibliographique sur l’os, le diabète et les modèles d’études animaux, nous exposerons nos résultats sur (i) l’étude de la réparation vasculaire et osseuse des défauts de calvaria de rats diabètiques ZDF; (ii) l’impact du T2DM sur la structure osseuse et vasculaire des fémurs de rats ZDF; et (iii) l’altération des propriétés angiogéniques et du sécrétome des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse (BMSC) par le T2DM. Ces études ont permis de mettre en évidence l’altération de la réparation osseuse dans les défauts de taille-critique et l’altération de la réparation vasculaire dans les défauts de tailles critique et sous-critique de la calvaria de rats T2DM. De même, la microarchitecture osseuse (corticale et trabéculaire) et la vascularisation se trouvent significativement altérées par le T2DM dans les fémurs de rats ZDF. Au niveau cellulaire, le sécrétome des BMSCs de rat ZDF présente un profil angiogénique différent de celui des rats ZL contrôles, ce qui peut apporter des éléments de réponses permettant la compréhension de la vascularisation paradoxale dans un contexte T2DM. Ces résultats devraient permettre d’améliorer la compréhension de l’effet du T2DM sur la cicatrisation osseuse, afin d’améliorer les stratégies thérapeutiques
Now that diabetes reaches pandemic proportions, this thesis focuses on the effect of T2DM on bone. Very few studies document the effect of T2DM on maxillo-facial bone and their endomembraneous repair.After a short review on bone, diabetes and animal study models, we will showcase our results of the impact of T2DM on, (i) vascular and bone repair of calvarial defects in ZDF rats; (ii) the vascular and bone microarchitechture of ZDF rat’s femur; (iii) the secretome and angiogenic properties of zdf rat’s bone marrow stromal cells (BMSC). These studies showed an alteration of bone repair in critical size defects, and an impaired vascular repair in critical and subcritical T2DM defects. We also found evidences of bone and vascular microarchitechture impairement in ZDF femur. At a cellular level, T2DM BMSCs have an unique angiogenic profile. These findings may contribute to the better understanding of the adverse vascular healing in T2DM and provide successful bone healing therapies for patients with T2DM

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