Дисертації з теми "Diabète de type 1 – chirurgie"
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Maanaoui, Mehdi. "La greffe d'îlots pancréatiques chez le patient diabétique transplanté rénal." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS071.pdf.
Анотація:
La greffe d'îlots pancréatiques est une thérapie cellulaire innovante pour la prise en charge du diabète chez le patient diabétique de type 1. A l'heure actuelle, il y a peu d'études s'intéressant à l'impact pronostic de la greffe d'îlots chez le patient diabétique de type 1 transplanté rénal ou aux déterminants du succès de la greffe dans cette population. Par ailleurs, la définition du diabète évolue et la dichotomie entre diabète de type 1 et type 2 s'efface au profit de classifications du diabète basées sur le phénotype clinico-biologique du patient. La greffe d'îlots pancréatiques pourrait donc s'élargir à d'autres profils de patients diabétiques transplantés rénaux, en cas de preuve de déficit d'insulino-sécrétion. L'objectif de cette thèse est donc de déterminer la place de la greffe d'îlots pancréatiques chez les patients diabétiques transplantés rénaux.Dans la première partie, nous présentons les résultats d'une étude de cohorte nationale évaluant l'effet de la greffe d'îlots pancréatiques après transplantation rénale par rapport à une insulinothérapie seule chez des patients diabétiques de type 1. Les patients greffés d'îlots étaient matchés à des patients contrôles grâce à un score de propension dépendant du temps. Après matching, la greffe d'îlots pancréatiques est associée à une réduction du risque composite de mortalité et de retour en dialyse, ainsi qu'au risque isolé de décès. Cette étude souligne l'intérêt de considérer la greffe d'îlots pancréatiques comme une alternative thérapeutique à part entière, notamment dans les régions où elle n'est pas remboursée ou disponible.La deuxième partie explore les déterminants de la perte de fonctionnalité des îlots et notamment les répercussions de l'alloimmunité. Les résultats d'une étude monocentrique suggèrent que les DSA préformés et les DSA de novo précoces impactent peu les résultats de la transplantation d'îlots, mais que les DSA de novo tardifs sont temporellement associés à des résultats métaboliques altérés. Aucun cas de sensibilisation croisée entre les îlots pancréatiques et le rein sous-jacent chez les receveurs n'a été décrit, ni dans l'étude, ni dans la littérature.La dernière partie s'intéresse à l'évaluation du profil insulinique chez le patient diabétique de type 2 transplanté rénal, à travers le calcul des scores HOMA-2, afin d'en extraire l'impact de l'insulino-sécrétion. L'analyse d'une cohorte rétrospective monocentrique montre une association entre l'insulino-résistance évaluée par le HOMA-2 et le risque de perte de greffon, tandis que l'insulino-sécrétion était associée à l'équilibre métabolique. Considérant la relation entre l'équilibre métabolique et la probabilité de mortalité et de perte de greffon chez les patients transplantés rénaux porteurs d'un diabète, la greffe d'îlots pancréatiques pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique dans une approche de médecine personnalisée de ces patients.En conclusion, cette thèse plaide pour une médecine personnalisée du diabète chez les patients transplantés rénaux, en promouvant l'intégration de la greffe d'îlots pancréatiques comme composante fondamentale dans la stratégie thérapeutique pour ces patientsPancreatic islet transplantation is an innovative cellular therapy for the management of diabetes in patients with type 1 diabetes. Currently, there are few studies that address the prognostic impact of islet transplantation in patients with type 1 diabetes who have received a kidney transplant or the determinants of transplantation success in this population. Furthermore, the definition of diabetes is evolving, with the dichotomy between type 1 and type 2 diabetes fading in favor of diabetes classifications based on the patient's clinical and biological phenotype. Pancreatic islet transplantation could potentially be expanded to other profiles of patients with diabetes and a kidney transplant, especially if there's evidence of insulin secretion deficiency. Thus, the objective of this thesis is to determine the role of pancreatic islet transplantation in patients with diabetes and a kidney transplant.In the first section, we present the results of a nationwide cohort study assessing the effect of pancreatic islet transplantation following kidney transplantation compared to insulin alone in patients with type 1 diabetes. Islet-after-kidney recipients were matched to control patients using a time-dependent propensity score. After matching, pancreatic islet transplantation is associated with a reduction in the combined risk of death and return to dialysis, as well as the isolated risk of death. This study emphasizes the importance of considering islet transplantation as a full-fledged therapeutic alternative, especially in regions where it is not reimbursed or available.The second section explores the determinants of islet loss of functionality, in particular the repercussions of alloimmunity. The results of a single-center study suggest that preformed DSA and early de novo DSA have little impact on islet transplantation outcomes, but late de novo DSA is temporally associated with impaired metabolic results. No cases of cross-sensitization between pancreatic islets and the underlying kidney in recipients were described, neither in the study nor in the literature.The last section focuses on evaluating the insulin profile in patients with type 2 diabetes and a kidney transplant, through the calculation of HOMA-2 scores, to extract the impact of insulin secretion. Analysis of a single-center retrospective cohort shows an association between insulin resistance evaluated by HOMA-2 and the risk of allograft loss, while insulin secretion was only associated with metabolic balance. However, given the relationship between metabolic balance and the likelihood of death and graft loss in kidney transplant patients with diabetes, pancreatic islet transplantation could be part of the therapeutic arsenal in a personalized medicine approach for these patients.In conclusion, this thesis advocates for personalized diabetes medicine in kidney transplant patients, promoting the integration of pancreatic islet transplantation as a key component in the therapeutic strategy for these individuals
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Chopard-Lallier, Sophie. "Suivi fonctionnel de la greffe d'îlots de Langerhans : interêt de l'imagerie IRM et de l'immuno-monitoring cellulaire." Thesis, Besançon, 2013. http://www.theses.fr/2013BESA3001.
Анотація:
La greffe d'îlots de Langerhans permet de traiter le diabète de type 1 en restituant une insuline-sécrétion. La moitié des patients reprend l'insuline dans les 5 ans. Cette perte de fonction s'explique par l'absence d'outils de monitoring. Le but de notre travail était de déterminer l'efficacité de l'IRM à diagnostiquer un rejet de greffe, et d'évaluer l'intérêt du monitoring cellulaire chez les patients.Imagerie IRM chez le ratMéthodes : Des îlots syngéniques, allogéniques ou xénogéniques ont été greffés par voie intra-portale à des rats diabétiques après marquage avec une nanoparticule de fer (ferucarbotran). Les IRM étaient réalisées dans une IRM clinique 3T.Résultats : La décroissance du signal était différente suivant les 3 types de greffes. Le signal IRM des greffes allogéniques était significativement plus bas à J4 alors que la glycémie était normale. En prenant un seuil de 84% à J4, l'IRM permet d'obtenir une sensibilité de 91% et une spécificité de 70% Innnuno-monitoring cellulaireMéthodes : Des réactions lymphocytaires mixtes étaient réalisées entre les PBMC des patients greffés, et les splénocytes des donneurs. La réaction immunitaire était évaluée par la sécrétion d'IFNy (ELISpot), par la prolifération cellulaire (cytométrie du flux du Ki67), et par le dosage des cytokines (Bioplex). Le résultat était corrélé à la fonction du greffon évaluée par le (3-score).Résultats : Les patients avec une mauvaise fonction montraient une plus grande réactivité anti-donneur avec l'ELISpot IFNy (p=0,007, r=-0,50) et l'index de prolifération (p=0,006, r=-0,51). Les patients avec une mauvaise fonction avaient des taux d'IFNy, IL-5 et IL-17 plus élevésLangerhans islet transplantation allows curingtype 1 diabetes by restoring an endogenous insulin secretion. Halfof patients will resume insulin withinyears. This loss of function may be explained by the lack of monitoring tools able to diagnose an ongoing graft failure. The aims of our work were toevaluate the efficiency of MRI to diagnose islet graft rejection, and to assess the feasibility of immune cellular monitoring in transplanted patients.MRI in the rat mortelMethods: Syngeneic, allogeneic and xenogeneic islets were transplanted intra-portally to diabetic rats after labeling with superparamagnetic ironoxide nanoparticles (ferucarbotran). Images were acquired on a clinical 3T MRI scanner.Results: The signal decreasing was different between the 3 types of transplantations. At day 4, the MRI signal in allogeneic group was significantlylower while glycaemia remained normal. With a cut-off value of 84% at day 4, sensitivity of 91% and specificity of 70% were obtained.Cellular immune monitoringMethods: Mixed lymphocyte cultures were performed with peripheral blood mononuclear cells from recipients and splenocytes from donors. Immunereactivity was assessed by the release of IFNy (ELISpot), cell prolifération (flow cytometry of Ki67), and cytokine quantification (Bioplex). Theresults were correlated to the islet graft function assessed by (5-score.Results: Patients with low islet function showed higher cellular reactivity against donor cells assessed by ELISpot IFNy ((p=0,007, r=-0,50) andproliferation index (p=0,006, r=-0,51). Patients with low graft function had higher levels of IFNy, IL-5 and 1L-17
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Sterkers, Adrien. "Evaluation pré-clinique et clinique de l'autogreffe intramusculaire d'îlots de Langerhans." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00951952.
Анотація:
La transplantation d'îlots permet la restauration d'une insulino-sécrétion endogène chez les patients diabétiques de type 1 par greffe allogénique et limite les conséquences métaboliques d'une pancréatectomie en cas d'autogreffe. Le site de référence intrahépatique présente néanmoins de nombreuses limites. Dans le cadre d'autogreffe, le risque hémorragique accru chez les patients récemment opérés liée à l'injection nécessairement conjointe des îlots et d'héparine en intraportal doit faire privilégier une technique de greffe mini invasive. De nombreux sites d'implantation ont été décrits. L'hypothèse de ce travail de thèse était que la voie intramusculaire offrirait par rapport à la voie portale, l'avantage de simplifier l'acte de transplantation, de réduire le traumatisme pour le patient et d'améliorer la viabilité des îlots en limitant les processus inflammatoires immédiats et en optimisant les processus de néo-vascularisation.Dans une première partie, nous avons pu démontrer, dans un model préclinique, que le site intramusculaire permet la survie, la revascularisation et la sécrétion des îlots autogreffés. Nous avons décrit une technique de greffe permettant d'ameliorer le contrôle glycémique d'animaux autogreffés après pancréatectomie totale. Bien qu'inférieure à la voie intraportale, les tests fonctionnels nous ont permis de valider le site intramusculaire pour la greffe d'îlots autologues. Dans une deuxième partie, nous décrivons un cas clinique original confirmant la possible transposition en clinique de l'autogreffe d'ilots en intramusculaire après pancréatectomie partielle. Ce cas clinique, confirme la faisabilité et suggère son innocuité. Il était cependant difficile dans ce contexte de pancréatectomie partielle d'établir un rapport entre l'absence de développement de diabète et la greffe. Pour ce faire, nous décrivons dans une troisième partie, une étude pilote sur l'évaluation de la fonction des îlots autogreffés dans le muscle chez 8 patients ayant subi une pancréatectomie partielle. Dans ce but nous avons comparé la sécrétion d'insuline après stimulation par l'arginine mesurée simultanément dans le bras greffé et le bras non greffé après l'autogreffe par des tests de stimulation à l'arginine. Malgré une faible quantité d'ilots greffés, nous avons documenté une fonction primaire du greffon chez plus de la moitié des patients, ainsi que sa persistance à plus d'un an. Enfin, nous avons également montré que le gradient d'insulinémie entre le bras greffé et le bras systémique était corrélé avec la masse d'ilots greffés.Le muscle est donc un site phare pour le développement d'un site alternatif lors de greffe d'ilots intramusculaire. Le site intramusculaire permet un formidable site d'évaluation des îlots. Cette procédure, résolument mini-invasive, est particulièrement attractive par son extrême accessibilité aux biopsies, à l'imagerie et aux explantations. Cette accessibilité permet d'élargir les indications de greffe telles que l'autogreffe d'îlots provenant de pancréas tumoraux.
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Plourde, Charles-Étienne. "Les mécanismes de résolutions du diabète de type 2 induits par la chirurgie bariatrique." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6038.
Анотація:
Mélangez obésité, diabète et chirurgie bariatrique et vous obtiendrez ce mémoire. Il y sera question d’obésité, de son étiologie et de ses complications. Parmi celles-ci, nous traiterons majoritairement du diabète de type 2 (DT2) et de sa pathophysiologie. Lorsque nous combinons ces deux maladies, nous nous trouvons devant une combinaison complexe qui demande une intervention thérapeuthique. La plus efficace connue à ce jour est, sans contredit, la chirurgie bariatrique.
La résolution du DT2 se produit rapidement après la chirurgie bariatrique, et ce indépendamment de la perte de poids. À ce jour, les mécanismes qui pourraient expliquer ces phénomènes sont mal compris. L’amélioration du DT2 varie selon le type de procédures. La dérivation biliopancréatique (DBP) est la chirurgie qui a le plus grand impact sur le renversement de la résistance à l’insuline, avec une résolution de la maladie jusqu’à 98 % des patients. Différents mécanismes ont été proposés, pour expliquer cet effet, comme la modulation de certaines hormones gastro-intestinales telles que le GLP-1 et le GIP. Ces hormones varient après la chirurgie en raison du réarrangement de l’anatomie intestinale. De plus, la restriction calorique sévère est connue depuis longtemps pour ses effets rapides sur l’homéostasie du glucose.
À l’aide de notre étude nous avons voulu déterminer le rôle de la restriction calorique dans l’amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline ainsi que la fonction des cellules β suite à la DBP.
Pour ce faire nous avons administré un repas test avant et après la DBP soit au jour 3-4-5 post-opératoire afin de mesurer l’apport calorique, les courbes d’excursion glycémique ainsi que la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Nous avions un groupe DT2 pairé à des sujets normo glycémiques (NG). Dans une autre étude effectuée parallèlement, un autre groupe de DT2 a subit le même repas test avant et après une restriction calorique identique à celle mesurée en post-opératoire. Ce même groupe était aussi en post opératoire.
Les résultats ont démontrés une améloration du HOMA-IR chez les DT2 au jour 3 post DBP ainsi qu’après la restriction calorique. L’index de disposition (ID) s’améliore rapidement chez les DT2 autant après la DBP qu’après la restriction calorique. L’ID était plus haut chex les NG et ne changeait pas suivant la DBP. Les changements du glucagon like peptide-1, du gastric inhibitory peptide, du peptide tyrosine tyrosine, la ghrelin et du polypeptide pancréatique n’étaient pas associés avec la variation de l’ID observé chez les participant
Il s’est avéré que l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la fonction des cellules β sont similaires après trois jours de restriction calorique comparativement avec la DBP; et ce indépendamment des changements au niveau des incrétines. La restriction calorique est donc un mécanisme majeur dans la résolution du DT2 après la DBP. Mon mémoire fournit les bases physiologiques et cliniques afin de mieux comprendre ces mécanismes.
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Duchatelet, Sabine. "Recherche de gènes de prédiposition au diabète de type 1." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066254.
Анотація:
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie multifactorielle d’origine autoimmune. Nous avons utilisé 3 approches afin d’identifier des gènes de prédisposition au DT1 : l’étude du locus IDDM4 identifié par analyses de liaison, la recherche de gènes impliqués dans des syndromes monogéniques associant un diabète, et l’approche de type gène candidat. L’étude du locus IDDM4 a permis d’identifier des variants associés au DT1 et de borner la région. Nos études génétiques, complétées par des études fonctionnelles, permettront de déterminer le gène impliqué. En parallèle, nous avons identifié les gènes PTHR1 et GLIS3 responsables respectivement des syndromes d’Eiken et NDH. Nous avons testé le gène PTHR1 comme gène candidat, ainsi qu’un variant du gène FCRL3, rapporté comme associé à d’autres maladies autoimmunes. Nos résultats ne montrent pas d’association significative. L’identification de gènes de prédisposition permettra une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques impliquésType 1 diabetes (T1D) is an autoimmune multifactorial disease. We used 3 strategies to find T1D susceptibility genes : the study of IDDM4 locus previously mapped on chromosome 11q13 by linkage, the search for genes responsible for monogenic syndromes with diabetes, and candidate gene approach. The study of IDDM4 locus led to identify variants associated with T1D, and to precisely bound the critical region. Our genetic studies, supplemented by functional studies, will allow us to detect the susceptibility gene at IDDM4 locus. Besides, we identified PTHR1 and GLIS3 genes responsible respectively for Eiken and NDH syndromes. We tested PTHR1 as a candidate gene, and a functional polymorphism in FCRL3 gene, reported as associated with several other autoimmune diseases, in the susceptibility to T1D. We did not detect significant association. Identification of T1D susceptibility genes will provide a better understanding of pathological processes involved in the development of the disease
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Magdelaine, Nicolas. "Diabète de type 1 du modèle ... à la boucle fermée." Thesis, Ecole centrale de Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017ECDN0034.
Анотація:
Pour les personnes atteintes du diabète de type 1 le traitement actuel consiste en de multiples injections quotidiennes d’insuline afin de maintenir la glycémie dans une plage admissible. Les complications à long terme peuvent être réduites grâce à des injections d’insuline correctement dosées mais également grâce à un système de régulation automatique de glycémie. Cette Thèse présente un nouveau modèle du métabolisme du patient diabétique de type 1. Son interprétation le rend directement utilisable pour dresser le profil des patients et les conseiller sur leurs injections d’insuline. La Société Francophone du Diabète a financé des essais cliniques réalisés actuellement au CHU de Nantes pour valider ce modèle. La deuxième contribution de cette Thèse est une loi de commande qui pour la première fois garantit à la fois positivité de la commande et l’absence d’hypoglycémie qui sont les deux contraintes fortes de ce problème. Elle s’inspire du calcul du bolus, tel que le font les patients tous les jours et tel que l’insulinothérapie le préconise. La commande Hypo-Free Hyper-Minimizer est la version destinée à fonctionner dans une boucle hybride ; le Dynamic Bolus Calculator régulera la glycémie dans une boucle autonome. Ces deux lois de commande restent simples, et en étant très proches de la pratique clinique sont donc immédiatement compréhensibles par les médecins et les patients. Notre travail balaye le spectre complet, de la démonstration rigoureuse de positivité de la commande et de l’état en termes d’ensemble positivement invariant, à l’application industrielle par un dépôt de BrevetFor people living with type 1 diabetes, today’s treatment consists of a number of daily insulin injections in order to have a limited glycemic excursion. Poorly controlled glycemia leads to long term complications. In patient’s everyday life, functional insulin therapy helps patients to adjust insulin doses. The artificial pancreas could significantly improve glycemia equilibrium by means of an automated insulin infusion using continuous glucose monitoring. The first contribution of this thesis is a new model of the metabolism for type 1 diabetic. The interpretation of this model allows to compute the tools for the functional insulin therapy. Thus it becomes possible to advise the patient on how much insulin to inject. The ongoing clinical study will evaluate the impact of the model. The second contribution is a control-law that guaranties both hypoglycemia avoidance and positivity of the injection for the first time. It is inspired from the clinical practice. The theoretical proof makes use of the theory of positively invariant sets. The Hypo-Free Hyper-Minimizer is designed to regulate glycemia in a hybrid closed-loop whereas the Dynamic Bolus Calculator is designed for the fully-automated artificial pancreas. This control-law gathers clinical practice, artificial pancreas hard constraints, and theoretical proof and is being protected through a patent
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Senée, Valérie. "Recherche de gènes de prédisposition au diabète de type 1." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077174.
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Dubois-Laforgue, Danièle. "Déterminisme génétique de l'expression phénotypique du diabète de type 1." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N112.
Анотація:
La composante génétique du diabète de type 1(DT1) reste largement inconnue. Les études du génome entier ont localisé une vingtaine de régions de susceptibilité, dont seule une minorité semble confirmée et les gènes en cause restent à caractériser. Les études d'association ont été plus contributives : elles ont montré l'implication des gènes HLA et du VNTR de l'insuline et suggéré celle de CTL et d'ILI2B. Une des difficultés de l'étude génétique du DT1 réside dans l'hétógénéité du phénotype de la maladie. Nous avons abordé le déterminisme génétique du diabète de type 1 et de son expression phénotypique à travers l'étude de trois gènes, SDF-1, PARP et NOTCH4 qui constituent des candidats potentiels.The genetics of type 1 diabetes (DT1) remains elusive. About twenty susceptibility regions have been localized by genome scans, of wich a minority have been confirmed. Moreover, causal genes remain to be characterized. Association studies have been more contributive, since they demonstrated the implication of HLA genes and of the insulin VNTR and suggested that of CTLA4 and IL-12B. One of the difficulties in studying genetics of DT1 relies in the phenotypic heterogeneity of the disease. We studied the genetics of type 1 diabetes and of its phenotypic expression through the study of three genes, SDF-1, PARP and NOTC, which constitue putative candidates because of their function and their localization in regions. .
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Diaz, Valencia Paula Andrea. "Épidémiologie du diabète de type 1 : incidence mondiale et ses déterminants." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066698/document.
Анотація:
Introduction : L'augmentation de l'incidence mondiale du diabète de type 1 (DT1) a été calculée à 3,0% par année en moyenne et il a été prédit qu'elle serait de 40% en 2010 chez les enfants âgés de 0 à 14 ans. Les causes de cette augmentation ne sont pas encore déterminées; cette thèse met à jour les connaissances actuelles sur l'incidence mondiale du DT1, en profitant de la disponibilité croissante des bases de données publiques et en examinant la corrélation entre l'incidence et les caractéristiques des pays. Méthodes : Une recherche exhaustive et systématique des articles publiés sur l'incidence du DT1 dans le monde a été effectuée pour étudier les variations globales de cette incidence dans les divers pays. L'objectif initial de cette thèse était d'étudier la corrélation entre les variables environnementales disponibles dans les bases de données publiques, et l'incidence du DT1 selon les pays.Conclusions et implications : Au cours de cette thèse, nous avons quantifié la variation pays par pays de l'incidence du DT1 dans le monde chez les enfants et les adultes, montrons qu'une grande partie de cette incidence pourrait s’expliquer par la variabilité de facteurs environnementaux d’un pays à l’autre. Cette thèse a également profité de la disponibilité croissante de données publiques sur la variation des facteurs environnementaux et génétiques de pays à pays, qui peuvent être impliqués dans le fort effet de cohorte de naissance qui a été observé ; il est conseillé d'approfondir la recherche sur la grossesse et la période néonatale et son implication dans DT1Background: The increase of worldwide incidence of type 1 diabetes (T1D) was calculated to be on average 3.0% per year and it was predicted that it would be 40% higher in 2010 in children aged 0-14 years. The causes of this increase are still under study; this thesis updates our current knowledge on the global incidence of T1D, and taking advantage of the increasing availability of public databases examines the correlation between incidence and country characteristics. Methods: A comprehensive systematic literature search of published articles on the incidence of T1D worldwide was conducted to study global variations of the incidence within countries. The initial goal of this thesis was to study the correlation between environmental variables available in public databases with the country incidence of T1D. Conclusions and implications: During this thesis, we quantified the country-to-country variation in T1D incidence worldwide in children and adults, and show that a large part of this incidence could be accounted for by the variability of environmental factors within the countries taking advantage of the increasing availability of public databases. Environmental factors may be involved in the strong cohort effect we found; it is advisable to deepen the research on pregnancy and neonatal period and its implications on T1D. Here we could quantify that the increase of T1D was even larger than had been predicted in an earlier study
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Sauter, Pierre. "Infection à coxsackievirus B4 dépendante d'anticorps et diabète de type 1." Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2007LIL2S038.
Анотація:
Les coxsackievirus B (CVB) appartiennent à la famille des picornaviridae, de petits virus à ARN non enveloppés dont la capside est composée de 60 protomères qui sont chacun constitués par quatre protéines structurales : les protéines VP1, VP2 et VP3 qui sont exposées à la surface de la capside, et la protéine VP4 qui est située à l'intérieur de la capside en contact avec le génome. Ces virus, en particulier CVB4 sont impliqués dans la pathogenèse du diabète de type 1. Lors de travaux antérieurs réalisés par notre équipe, nous avons décrit l'infection dépendante d'anticorps des cellules mononuclées du sang périphérique par CVB4. Il a été montré que CVB4 infecte les cellules mononuclées du sang périphérique (CMN) lorsqu'il est incubé en présence de plasma avant d'infecter ces cellules, cette infection étant accompagnée de la synthèse d'IFN-alpha par ces cellules. Il a également été montré par notre équipe que la cible des anticorps accroissant la synthèse d'IFN-alpha des CMN viro-induite par CVB4E2 est la protéine de capside VP4 et que les anticorps anti-VP4 étaient détectés plus fréquemment et en plus grande quantité dans le plasma des patients diabétiques que chez les sujets sains. Le phénomène d'ADE est décrit dans les infections virales in vitro et même pour certains virus in vivo dans des modèles animaux mais il a été peu décrit pour les virus du genre enterovirus. L'objectif de cette thèse est d'améliorer notre connaissance de l'infection dépendante d'anticorps des CMN par CVB4E2 : montrer que la protéine VP4 est la cible des anticorps accroissant l'infection des CMN par CVB4E2 et identifier la zone de VP4 reconnue par les anticorps. L'infection productive des CMN par CVB4E2 a été évaluée à l'aide d'une PCR quantitative en temps réel amplifiant l'ADN complémentaire obtenu par rétrotranscription de l'ARN négatif intracellulaire de CVB4E2. La production d'IFNalpha par les CMN a été évaluée en déterminant les concentrations de cette cytokine dans le surnageant de culture à l'aide d'une méthode immunologique (DELFIA). Afin de déterminer le rôle de la protéine de capside VP4 dans l'infection dépendante d'anticorps des CMN par CVB4E2, nous avons exprimé les protéines de fusion MBPVP4 et MBP dans les bactéries Escherichia coli K12 TB1. A l'aide de ces protéines, nous avons montré que la protéine de capside VP4 est la cible des anticorps accroissant l'infection dépendante d'anticorps des CMN. En effet MBPVP4 et non MBP inhibe la production d'IFNalpha des CMN viro-induite par CVB4E2 dépendante du plasma dans des expériences de compétition entre ces protéines et CVB4E2. De plus des anticorps contenus dans le plasma humain ont été élués à partir de plaques coatées avec les protéines MPBVP4 et MBP. La préincubation avec CVB4E2 de plasma, ou d'anticorps anti-MBPVP4 élués mais non d'anticorps anti-MBP accroît l'infection des CMN, qui est associée à une stimulation de la production d'IFNalpha. Nous avons montré que la zone de la protéine VP4 de CVB4E2 reconnue par les anticorps accroissant la production viro-induite d'IFN-alpha par les CMN se trouve entre les acides aminés 10 à 30. En effet, des expériences de compétition ont été effectuées entre CVB4E2 et des peptides chevauchant couvrant l'intégralité de la séquence de la protéine VP4, vis-à-vis de plasma contenant des anticorps accroissant la production viro-induite d'IFN-alpha par les CMN. Seul le peptide couvrant les acides aminés 10 à 30 de la protéine VP4 de CVB4E2 (VP411-30) entre en compétition dans notre système. De plus, la moyenne des valeurs index des anticorps dirigés contre le peptide VP411-30 et des anticorps dirigés contre la protéine VP4 (native ou recombinante) de CVB4E2 contenus dans les plasmas des sujets sont similaires. Les proportions de plasmas de patients diabétiques de type 1 positifs pour les anticorps dirigés contre le peptide VP411-30 et positifs pour les anticorps dirigés contre la protéine VP4 (native ou recombinante) de CVB4E2 sont similaires. Les valeur index individuelles des anticorps dirigés contre le peptide VP411-30 et celles des anticorps dirigés contre la protéine VP4 (native ou recombinante) de CVB4E2 sont significativement corrélées. Les valeurs index moyennes des anticorps dirigés contre le peptide VP411-30 et des anticorps dirigés contre la protéine VP4 (native ou recombinante) de CVB4E2 sont significativement plus élevées chez les patients diabétiques que chez les sujets sains et la proportion de plasma positifs pour les anticorps dirigés contre le peptide VP411-30 ou contre la protéine VP4 (Native ou recombinante) de CVB4E2 est significativement plus importante chez les patients diabétiques de type 1 que chez les sujets sains. La détection d'anticorps dirigés contre le peptide VP411-30 contenus dans le plasma des patients avec un diabète de type 1 et les valeurs obtenues n'étaient pas associées à des allèles HLA-DR associés à un risque accru de développer la maladie. La fixation d'anticorps à CVB4E2 via la protéine de capside VP4 suppose qu'au moins une partie de cette protéine est accessible aux anticorps. Nous avons étudié la structure de cette protéine : nous avons d'abord séquencé la région de l'ARN génomique de CVB4E2 correspondant à cette protéine en amplifiant l'ADN complémentaire obtenu par rétrotranscription de cette région du génome viral, ensuite nous avons déterminé la séquence de ces amplifiats par une méthode semi-automatique. La séquence nucléotidique ainsi connue a permis de déduire la séquence d'acides aminés de la protéine VP4, ce qui a rendu possible la modélisation de cette protéine à l'aide du serveur Swiss model. Il en découle que la zone de VP4 correspondant au peptide VP411-30 est probablement une séquence d'acides aminés sans structure secondaire liée à un feuillet beta. Cette séquence est accessible aux anticorps anti-VP4, ce qui implique une exposition permanente ou transitoire de cette protéine à l'extérieur de la capside à 37°C. Au total, nos travaux ont permis d'améliorer la connaissance des mécanismes moléculaires de l'infection dépendante d'anticorps des CMN par CVB4E2. Nous avons mis en évidence le rôle de VP4 et des anticorps anti-VP4 dans l'infection à CVB4E2 des CMN et nous avons montré le rôle de la séquence d'acides aminés 11 à 30 de VP4 dans l'accroissement dépendant du plasma de la production viro-induite d'IFN-alpha par CMN. Nos résultats suggèrent que la séquence d'acides aminés 11 à 30 de la protéine VP4 de CVB4E2 peut être utile pour la détection d'anticorps anti-VP4 présents dans le sang des individus et notamment dans le sang des patients avec un diabète de type 1. Nos travaux apportent également des informations concernant la structure de CVB4E2, ils montrent que la protéine VP4 est en partie externalisée à température physiologique (37°C) et n'est pas entièrement contenue à l'intérieur de la capside au contact du génome viral contrairement aux données obtenues par cristallographie aux rayons X avec le poliovirus et CVB3.
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Nel, Isabelle. "Les cellules MAIT dans le diabète de type 1 chez l'homme." Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP5156.
Анотація:
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par l'implication du système immunitaire adaptatif mais également inné. Des altérations de l'homéostasie intestinale sont également décrites. Les cellules MAIT appartiennent à la famille des lymphocytes T non conventionnels et présentent la particularité de reconnaître par la molécule MR1 des ligands principalement d'origine bactérienne. Il est reconnu que les lymphocytes MAIT interagissent fortement avec le microbiote intestinal. Le DT1 est l'une des plus fréquentes maladies de l'enfance. Cependant, le DT1 est diagnostiqué aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte. Pour déterminer si les cellules MAIT pourraient être impliquées dans la physiopathologie du DT1, la fréquence, le phénotype et la fonction des cellules MAIT ont été analysés par cytométrie en flux dans le sang d'enfants et d'adultes DT1. La fréquence des cellules MAIT chez les enfants DT1 au moment du diagnostic de leur diabète est diminuée. Ce résultat pourrait être la conséquence de la migration des cellules MAIT du sang vers les tissus inflammés ou/et de leur activation prolongée entraînant leur exhaustion. Il est intéressant de noter que, chez les adultes, les altérations des cellules MAIT sont plus importantes après plusieurs années de DT1 qu'au moment du diagnostic. Ces résultats corroborent l'idée d'une hétérogénéité entre les patients DT1 en fonction de leur âge, impliquant probablement des mécanismes physiopathologiques différents. Tous ces résultats nous amènent à penser que, en accord avec ce qui a été montré chez la souris NOD, les cellules MAIT pourraient jouer un rôle dans la physiopathologie du DT1. De plus, des altérations des cellules MAIT sont observées chez les patients avant l'apparition des signes cliniques du DT1 suggérant que les cellules MAIT puissent devenir un nouveau biomarqueur prédictif du risque de développer un DT1. D'autre part, les altérations des cellules MAIT sont plus importantes chez les adultes que chez les enfants diagnostiqués diabétiques depuis plusieurs années. Ceci nous laisse imaginer que les cellules MAIT pourraient également être impliquées dans les étapes insidieuses qui amènent au développement de complications chez les adultes DT1. Des études approfondies de ces différentes hypothèses sont nécessaires, cependant il apparaît clairement que les cellules MAIT puissent devenir un nouvel outil d'intervention thérapeutique dans les décennies à venirT1D is an autoimmune disease that involved both innate and adaptative immune system and in which intestinal homeostasis is altered. MAIT cells are innate-like T lymphocytes that recognize MR1-presenting ligands from bacterial origin, strongly interacting with gut microbiota. T1D is one of the most common chronic disease of the childhood, however T1D concerns both adults and children. To determine MAIT cells involvement in T1D physiopathology, circulating MAIT cell frequency, phenotype and function were analyzed by flow cytometry separately in children and in adult T1D. Frequency of MAIT cells from children at the onset of T1D is decreased and might reflect their migration from blood to inflamed tissues or their sustained activation leading to cell exhaustion. Interestingly, in adult T1D MAIT cell alterations are more pronounced in adults with established T1D as in adults at the onset of the disease. These data are in agreement with the emerging idea of disease heterogenity between T1D patients according to their age, probably involving different physiopathological mechanisms. Altogether, these data in humans support a potential involvment of MAIT cells in T1D physiopathology as already shown in NOD mice. Moreover, MAIT cell alterations have been detected in patients before the onset of T1D indicating MAIT cells might represent a new biomarker for the development of T1D. Finally, we hypothesize MAIT cells could also be involved in the insidious steps leading to develoment of diabetes complications, since MAIT cell alterations are more pronounced in adults as in children with established T1D. Further studies are needed however it clearly appears MAIT cells could become a new therapeutic way in next decades
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Dubé, Marie-Christine. "Diabète de type 1 et contrôle glycémique : au-delà de l'hémoglobine glyquée." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23794/23794.pdf.
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Novak, Jan. "Rôle des lymphocytes TNK dans le développement du diabète de type 1." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05D008.
Анотація:
Les lymphocytes TNK, qui sont restreints par la molécule CD1d, possèdent des fonctions immunorégulatrices. En effet, la reconstitution de cette population ainsi que leur stimulation inhibe le développement du diabète de type 1. Nous avons étudié le mécanisme de protection du diabète par les lymphocytes TNK. Notre étude a montré que les lymphocytes TNK inhibent la différenciation des lymphocytes T anti-îlots en cellules effectrices ainsi que leur capacité de détruire les cellules β pancréatiques. La protection est indépendante de la production de cytokines comme l' IL-4, IL-10, IL-13 et le TGF-β, alors que les contacts cellulaires sont indispensables pour la fonction inhibitrice des lymphocytes TNK. La molécule CD1d qui est reconnu par le récepteur T des cellules TNK n'est pas impliquée dans ces contacts cellulaires et donc dans leur fonction inhibtriceNKT cells, unconventional T cells restricted by theCD1d, molecule,have regulatory functions. Teir failures were implicated in the pathogenesis of several autoimmune diseases including TIDM. The experimental strategies based on the reconstitution or stimulation ofNKT cells have beneficial effect on the disease course. We investigated the mechanism of the protection from T1DM by NKT cells. Our data reveal that NKT cells block the differentiation of naïve anti-islet Tcells into effectors and their capacity to kill pancreatic β cells. The inhibitory action of NKT cells is independent of cytokines produced by NKT cells. Instead, cell contacts are required for the inhibition by NKT cell. The inhibition by NKT cells does not require their interaction with CD1d, contrarily to the involvement of this interaction in NKT cell development and several other functions
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Dao, Thi Mai Anh. "Inflammation intestinale et diabète de type 2 : effet du Resveratrol." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22956.
Анотація:
Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes
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Brezar, Vedran. "Beyond the hormone : antoimmune targeting of insulin other betacell antigens in type 1 diabetes." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T043.
Анотація:
Le Diabète de type 1 (D1T) est une maladie auto-immune provoquée par les cellules T auto-réactives détruisant les cellules β productrices d’insuline. L’insuline est la principale cible des cellules T spécifiques d’ilôts. En dépit des résultats encourageants obtenus chez les souris non obèse diabétiques (NOD), les tests cliniques utilisant l’insuline en sous-cutané pour prévenir le D1T ont échoué. Nous montrons que l’échec du passage de la souris à l’homme peut être dû aux faibles doses d’insuline utilisées dans les tests cliniques. Il n’a pas été non plus observé de bénéfices à long terme avec de fortes doses, suggérant que la stratégie n’était pas optimale pour les futurs tests de prévention. En plus de l’insuline, d’autres antigènes des cellules β sont impliqués dans l’auto-immunité du D1T. L’IGRP206-214, protéine liée à la sous-unité catalytique du glucose-6-phosphatase spécifique des îlots est hautement immunodominante chez la souris NOD. Dans un peptide testé, la contamination à l’état de trace par l’IGRP est capable d’induire une forte réponse des cellules T CD8+. L’identification des antigènes des cellules β peut ouvrir de nouvelles perspectives sur la pathogénicité du D1T, plus précisément sur les facteurs environnementaux déclenchant la maladie. Nous avons observé une forte prévalence des anticorps dirigés contre Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) parmi les patients D1T sardes et identifié deux épitopes clé ayant une réactivité croisée avec l’antigène transporteur 8 du zinc des cellules β (ZnT8). Ces résultats suggèrent qu’un mécanisme de mimétisme moléculaire pourrait accélérer le D1T chez les individus infectés par MAPType 1 diabetes (T1D) is a T-cell-mediated autoimmune disease leading to destruction of insulin-producing β-cells. Insulin is a major target of islet-reactive T cells. Despite encouraging results obtained in non-obese diabetic (NOD) mice, clinical trials using subcutaneous insulin for preventing T1D have been largely unsuccessful. We show that this unsuccessful translation from mouse to human may be due to the low insulin dose used in clinical trials. Moreover, no long-term benefit was observed even at high insulin doses, suggesting that this may not be the optimal strategy for future T1D prevention trials. Besides insulin, other β-cell antigens (Ags) are involved in T1D autoimmunity. One of these Ags, islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein (IGRP)206-214 is highly immunodominant in NOD mice and is able to induce robust CD8+ T-cell responses even when contaminating other peptides in trace amounts. Beta-cell antigen identification may also lead to new hypotheses on T1D pathogenesis, most importantly on the elusive environmental factors triggering disease. We observed a high prevalence of antibodies against Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) among Sardinian T1D patients and identified two key epitopes cross-reactive with the β-cell Ag zinc transporter 8 (ZnT8). These results suggest that a molecular mimicry mechanism may precipitate T1D in MAP-infected individuals
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Simoni, Yannick. "L’immunité innée dans le diabète sucré." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T074/document.
Анотація:
Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β du pancréas par les lymphocytes T auto-réactifs. Durant ma thèse, nous nous sommes intéressés au rôle des cellules de l’immunité innée dans le T1D à l’aide d’un modèle murin de la maladie : la souris NOD. Au contraire des cellules du système adaptatif (lymphocytes T et B), les cellules de l’immunité innée constituent la première ligne de défense de l’organisme lors d’une infection. Cette population est constituée entre autre de neutrophiles, cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), macrophages, mais aussi de lymphocytes T et B non conventionnels tel que les cellules iNKT et B-1a. Précédemment, notre laboratoire a mis en lumière le rôle des lymphocytes iNKT dans le développement du T1D. Durant la première partie de ma thèse, nous avons démontré que les lymphocytes iNKT17, une sous-population des lymphocytes iNKT, ont un rôle délétère dans le T1D chez la souris NOD. Ces cellules infiltrent le pancréas et y produisent de l’IL-17, une cytokine pro-inflammatoire. Grâce à des expériences de transferts, nous avons mis en évidence que les lymphocytes iNKT17 exacerbent la maladie via la production d’IL-17. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés aux mécanismes qui induisent l’activation des lymphocytes T auto-réactifs. Nous avons observé chez la souris NOD, que la mort physiologique des cellules β conduit à l’activation de cellules de l’immunité innée : les neutrophiles, les lymphocytes B-1a et les pDC. La coopération entre ces cellules conduit à l’activation des pDC qui produisent de l’IFNα. Cette cytokine active les lymphocytes T auto-réactifs qui vont détruire les cellules β du pancréas. Nos résultats montrent que l’immunité innée est un acteur important dans la physiopathologie du diabète sucréThe type 1 diabetes ( T1D ) is an autoimmune disease characterized by the destruction of β cells in the pancreas by autoreactive T lymphocytes. During my thesis, we are interested in the role of cells of innate immunity in T1D using a mouse model of the disease: NOD mice. In contrast to cells of the adaptive system (T and B lymphocytes ) cells of innate immunity is the first line of defense of the body during infection . This population consists of neutrophils , among other , plasmacytoid dendritic cells ( pDC ) , macrophages , T lymphocytes but not conventional B as iNKT cells and B -1a.Previously, our laboratory has highlighted the role of iNKT cells in the development of T1D . During the first part of my thesis , we demonstrated that iNKT17 cells, a subpopulation of iNKT cells, have a deleterious role in T1D in NOD mice . These cells infiltrate the pancreas and there produce IL -17 , a proinflammatory cytokine. Through transfer experiments , we demonstrated that lymphocytes iNKT17 exacerbate disease through the production of IL-17 . In the second part of my thesis , we investigated the mechanisms that induce the activation of autoreactive T lymphocytes. We observed in NOD mice , the physiological death of β cells leads to activation of innate immunity cells : neutrophils, lymphocytes B- 1a and pDCs . The cooperation between these cells leads to activation of pDC that produce IFNa . This cytokine activates autoreactive T cells which will destroy the β cells of the pancreas. Our results show that innate immunity is an important player in the pathogenesis of diabetes mellitus
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Atlan, Catherine. "Le diabète de type 1 autoimmun : du laboratoire à la clinique : études chez la souris NOD des mécanismes cellulaires précoces." Aix-Marseille 2, 1999. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1999AIX20674.pdf.
Анотація:
Ce travail chez la souris NOD a été réalisé dans le but d'étudier les phénomènes immunitaires précoces accompagnant le début du diabète chez la souris NOD, pouvant éventuellement permettre de développer des outils de dépistage précoce du diabète de type 1 chez l'homme. Ces analyses ont donc été réalisées avec un objectif de transfert des connaissances chez l'homme. Dans un premier travail une étude des propriétés fonctionnelles des lymphocytes T périphériques à différents âges chez la souris NOD femelle ou dans le modèle du diabète accéléré chez le mâle a été réalisée. Elle a permis de mettre en évidence d'une part des anomalies d'activation lymphocytaire globale, d'autre part au moment du diabète une modification de la balance entre lymphocytes de type Thl et Th2 variable selon les sous populations étudiées. Nous avons identifié une variabilité de comportement selon les sous-populations lymphocytaires testées survenant au moment du diabète, avec en particulier parmi les lymphocytes reconnus par les anticorps antiVβ6 une forte prédominance de lymphocytes de type Th2. Ces lymphocytes Vβ6 de type Th2 sont capables de transférer le diabète. Dans un deuxième travail chez la souris NOD, nous avons cherché à étudier les mécanismes immunitaires à l'origine de la diminution de l'incidence du diabète dans un modèle de manipulation diététique. Chez des souris nourries avec un hydrolysat protéique et chez lesquelles l'incidence du diabète était diminuée, la réponse lymphocytaire T a été étudiée, et montrait une tendance à une discrète amélioration. Dans un troisième volet de ce travail nous nous sommes intéressés aux particularités structurales et/ou fonctionnelles du thymus de la souris NOD, responsables du passage en périphérie de lymphocytes T autoréactifs. C'est cette fois dans une vision plus globale de recherche de phénotype "autoimmun" que cette étude a été réalisée, en cherchant des. Points communs entre plusieurs lignées murines développant des pathologies autoimmunes. Un phénotype thymique a été identifié associé au développement ultérieur d'une pathologie autoimmune clinique. Ce phénotype associe une diminution de la taille de la médulla thymique, et une dispersion des cellules médullaires dans le cortex avec une perte de la cohésion des foyers médullaires au sein desquels ont lieu les processus de sélection négative. L'ensemble de ces travaux nous ont conduit à développer un concept d'anomalies globales du système immunitaire, associées au développement de pathologies autoimmunes, génétiquement déterminées, mais dont l'intensité est variable et modulable.
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Jlali, Islem. "Le diabète de type 1 et le diabète de type 2, deux acteurs de déconditionnent physique : implication de la fonction pulmonaire et de l'oxygénation musculaire et cérébrale." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS076.pdf.
Анотація:
Les personnes atteintes de diabètes développent un métabolisme anormal du glucose et des lipides qui sont tous les deux impliqués dans l’altération structurelle et fonctionnelle de différents organes cibles comme les poumons et les tissus musculaire et cérébrale. La littérature sur l’altération de la fonction pulmonaire et l’oxygénation musculaire et cérébrale chez les personnes atteintes de diabète est très vaste mais parfois contradictoire et stipule qu’elle peut même être apparente lors de situations de la vie quotidienne comme l’exercice. Constamment, ces altérations sont associées à la présence des complications micro et macrovasculaires du diabète. Bien que l’exercice régulier soit reconnu pour améliorer le contrôle glycémique et par conséquence limiter les micro et macroangiopathies, le diabète est associé à une faible aptitude aérobie et une intolérance à l’effort.L’objectif général de ce travail est d’évaluer l’effet de diabète et de l’hyperglycémie chronique sur différentes étapes de la chaine de transport de l’oxygène au repos et à l’exercice chez les personnes atteintes de diabètes indemnes des complications micro et macrovasculaires.Dans un premier lieu, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’effet de diabète sur la fonction pulmonaire au repos à savoir les débits et volumes pulmonaires (mesurés par spirométrie) et la capacité de diffusion alvéolo capillaire. Nous avons démontré, qu’au repos, les personnes atteintes de DT1 présentent une capacité de diffusion alvéolo capillaire et une spirométrie comparable aux sujets sains. Également, nous avons constaté que les personnes atteintes de DT2 avaient des débits et volumes pulmonaire réguliers et que ces derniers n’étaient pas altérés au repos même après l’effort maximal.Dans un second lieu, nous sommes attardés à examiner des systèmes de la chaine de transport d’oxygène sollicités pendant l’exercice maximal. Nous avons étudié l’impact du diabète sur la réponse ventilatoire, l’oxygénation musculaire et cérébrale pendant un exercice incrémental maximal. En ce qui concerne la réponse ventilatoire, nous avons remarqué que le volume courant était moins important chez les personnes avec DT1 durant l’exercice maximal, ce qui pourrait expliquer la faible consommation maximale d’oxygène (VO2max). Cette faible VO2max a été aussi observée chez les personnes atteintes de DT2 qui présentent ainsi une baisse de la désoxyhémolobine (HHb) et une baisse de l’hémoglobine totale (Hbtot) reflétant la réduction de volume sanguin au niveau du muscle actif. En outre, nous avons montré que les personnes avec le DT2 avaient des altérations aux niveaux de l’hémodynamique cérébrale (baisse de l’oxyhémoglobine (HbO2) et de l’hémoglobine totale) pendant l’effort maximal.Au vu des résultats, nous constatons que, bien que les atteintes de fonction pulmonaire qui est le premier système sollicité dans la chaine de transport de l’oxygène soient encore absentes au repos, l’exercice maximal met en évidence des troubles subcliniques des autres systèmes comme l’oxygénation musculaire et cérébrales chez les personnes atteintes de diabète même avant l’apparition des complications micro et macrovasculairesDiabetes is a complex metabolic condition characterized by disruption of glucose and lipid metabolism. This metabolic alteration has structural and functional repercussions on several target organs such as the lungs and muscle and cerebral tissue. The literature about impaired pulmonary function as well as muscle and cerebral dysfunction in individuals with diabetes, is very large and sometimes contradictory. Furthermore, these alterations can manifest in daily situations, such as exercise, and are frequently associated with micro- and macrovascular complications of diabetes. Although regular exercise is known to improve glycemic control and consequently limit micro- and macroangiopathy, often individuals with diabetes have limited aerobic fitness and exercise intolerance.The main objective of this thesis work was to evaluate the impact of diabetes and chronic hyperglycemia on several stages of the oxygen transport chain at rest and during exercise in individuals with diabetes free from micro and macrovascular complications.In a first part, we examined the effect of diabetes on pulmonary function at rest, by measuring pulmonary flow and volumes using spirometry, as well as alveolar capillary diffusion capacity. Our results showed that, at rest, people with type 1 diabetes (T1D) had values comparable to those of healthy subjects for alveolar capillary diffusion capacity. Furthermore, in individuals with type 2 diabetes (T2D), lung flow and volumes were similar to those of healthy individuals and were not altered, even after maximal exercise.In a second part, we looked at ventilatory responses and muscle and cerebral oxygenation during maximal incremental exercise. We observed, in individuals with T1D, that tidal volume was reduced during maximal exercise, which could explain the altered maximum oxygen consumption (VO2max). This altered VO2max is also observed in people with T2D who present a reduced deoxyhemolobin (HHb) and a reduced total hemoglobin (Hbtot) reflecting impaired blood volume in the active muscle. Furthermore, in people with T2D, we observedalterations in cerebral hemodynamics, characterized by a decrease in oxyhemoglobin (HbO2) and total hemoglobin during maximal exercise.In conclusion, our results highlight that, although alterations in pulmonary function are still absent at rest, subclinical alterations appear in muscle and cerebral oxygenation during exercise in individuals with diabetes, even in the absence of micro and macrovascular complications. The research work of this thesis contributes to a better understanding of the mechanisms underlying the functional limitations observed in individuals with diabetes and opens perspectives for more targeted management of their metabolic and cardiorespiratory health
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Reynier, Frédéric. "Génomique du diabète de type 1 : contributions à l'étude de l'étiopathogénie et des complications." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10074.
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Fourcade, Gwladys. "La greffe d'ébauches pancréatiques fœtales comme alternative thérapeutique dans le diabète de type 1." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066392.
Анотація:
Ce travail a eu pour but d’étudier la greffe d’ébauches pancréatiques comme alternative thérapeutique dans le DT1. Chez certains patients, la greffe d’îlots adultes peut être proposée, mais le manque de donneurs, l’effet transitoire de la régulation de la glycémie, ainsi que l’obligation de l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur sont un frein à cette option thérapeutique. Les ébauches pancréatiques peuvent donc être une alternative thérapeutique intéressante, car elles peuvent être issues de sources abondantes comme les embryons de porc ou encore les embryons humains issus d’IVG. De plus, la présence de cellules souches dans ces ébauches laisse entrevoir un effet à long terme sur la régulation de la glycémie. La bibliographie suggère également une plus faible immunogénicité des tissus fœtaux en comparaison de celle des tissus adultes. Après une phase de mise au point du protocole de greffe, nous avons pu déterminer qu’en condition syngénique, 2 ébauches pancréatiques E12. 5 étaient suffisantes pour réguler la glycémie de souris diabétiques. Parallèlement, un retard du développement des ébauches a été observé chez les receveurs mâles, par rapport aux receveurs femelles. Le rôle du système immunitaire ainsi que celui des hormones sexuelles et lactogènes ont ensuite été testés pour expliquer cette différence de développement selon le sexe des receveurs. Nos données suggèrent que la prolactine serait le facteur déterminant de cette différence en augmentant la prolifération des précurseurs des cellules beta. Finalement, l’immunogénicité des ébauches pancréatiques dans différents types de disparités allogéniques (majeur, semi-allogénique et mineur) a été étudiée. Les résultats montrent que les ébauches pancréatiques sont rapidement rejetées, suite à la présence d’un infiltrat majoritairement composé de lymphocytes T et de cellules myéloïdes. Ce travail suggère donc que les ébauches pancréatiques peuvent être une alternative thérapeutique intéressante dans le cadre du diabète de type 1, malgré la nécessité de l’utilisation d’un traitement immunosuppresseurTransplantation of adult pancreatic islets has been proposed to cure type 1 diabetes. However, it is rarely considered in the clinic because of its transient effect on disease, the paucity of donors, and the requirement for strong immunosuppressive treatment to prevent allogeneic graft rejection. Transplantation of fetal pancreases may constitute an attractive alternative because of potential abundant donor sources, possible long-term effects due to the presence of stem cells maintaining tissue integrity, and their supposed low immunogenicity. In this work, we studied the capacity of early fetal pancreases from mouse embryos to develop into functional pancreatic islets producing insulin after transplantation in normoglycemic recipients in syngeneic and allogeneic conditions. We found that as few as 2 fetal pancreases were sufficient to control type 1 diabetes in a syngeneic context. Surprisingly, their development into insulin-producing cells was significantly delayed in male compared to female recipients, which may be explained by lower levels of prolactin in males. Finally, allogeneic fetal pancreases were rapidly rejected, even in the context of minor histocompatibility disparities, with massive graft infiltration with T and myeloid cells. This work suggests that fetal pancreas transplantation remains an attractive therapeutic option of type 1 diabetes but would require immunosuppressive treatment
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Sanchez, Manuel. "Oxydation de l’ADN, longueur des télomères, et complications vasculaires du diabète de type 1." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS368.
Анотація:
Introduction : Le but de cette étude est d’évaluer l’association entre (i) 8-hydroxy-2’-désoxyguanosine (8-OHdG), un marqueur de l’oxydation de l’ADN ; (ii) la longueur des télomères leucocytaires (LTL) ; et (iii) des variations alléliques de gènes impliqués dans l’oxydation de l’ADN et la LTL ; avec la survenue de complications rénales et vasculaires chez des personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1). Participants et Méthodes : Les cohortes GENEDIAB et GENESIS ont inclus 494 et 662 participants avec un suivi moyen de 9±3 et 6±3 années, respectivement. Les concentrations plasmatiques de 8-OHdG ont été mesurées à l’inclusion et 27 SNPs ont été génotypés dans les 2 cohortes. La LTL a été mesurée par Q-PCR à l’inclusion dans la cohorte GENEDIAB. Résultats : Des concentrations plus élevées de 8-OHdG étaient associées à un DFG plus bas, une albuminurie plus haute à l’inclusion et à un risque plus élevé d’insuffisance rénale terminale (IRT) pendant le suivi. Les allèles mineurs A du rs7675998 (NAF1), G du rs2125173 et du rs10506083 (BICD1) étaient associés avec un risque élevé d’IRT pendant le suivi. La LTL n’était pas associée au risque d’IRT. En revanche les participants présentant les télomères les plus courts et les concentrations les plus élevées de 8-OHdG avaient un risque plus important d’amputation de membre inférieur. Conclusion : Des concentrations élevées du 8-OHdG et des polymorphismes des gènes NAF1 et BICD1, sont associés à la sévérité de la néphropathie diabétique dans 2 cohortes de patients diabétiques de type 1. La LTL semble être un marqueur du risque indépendant d’amputation, de même que le 8-OHdGIntroduction: The purpose of this study is to assess the association between (i) 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), a marker of DNA oxidation; (ii) leukocyte telomere length (LTL); and (iii) allelic variations of genes involved in DNA oxidation and LTL; with the occurrence of renal and vascular complications in people with type 1 diabetes. Participants and Methods: The GENEDIAB and GENESIS cohorts included 494 and 662 participants with an average follow-up of 9.3 and 6.3 years, respectively. Plasma concentrations of 8-OHdG were measured at baseline and 27 SNPs were genotyped in both cohorts. LTL was measured by Q-PCR at baseline in the GENEDIAB cohort. Results: Higher concentrations of 8-OHdG were associated with lower GFR, higher albuminuria at baseline, and a higher risk of end-stage renal disease (ESRD) during follow-up. Minor alleles A of rs7675998 (NAF1), rs2125173 and rs10506083 (BICD1) were associated with a high risk of ESRD during follow-up. LTL was not associated with the risk of ESRD. In contrast, participants with the shortest telomeres and the highest concentrations of 8-OHdG had a higher risk of lower limb amputation. Conclusion: High concentrations of 8-OHdG and NAF1 and BICD1 polymorphisms are associated with the severity of diabetic nephropathy in 2 cohorts of type 1 diabetic patients. LTL appears to be an independent marker of amputation risk, as well as 8-OHdG
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Pérol, Louis. "Immunothérapie par faibles doses d'IL-2 : potentiel therapeutique dans le diabète de type 1." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066328.
Анотація:
L'interleukine-2 (IL-2) est nécessaire à l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) et son administration à faibles doses permet d'induire une expansion spécifique et dose-dépendante de ces cellules. Nous avons précédemment démontré que l'administration d'IL-2 à faibles doses permet de restaurer la tolérance immunitaire chez la souris NOD (modèle murin de diabète autoimmun). Toutefois cette stratégie n'est efficace à long terme que chez 30% des souris traitées.Mon travail de thèse a porte? sur l'amélioration de la thérapie par faibles doses d'IL-2. Dans un premier temps, nous avons démontré que la combinaison de l'IL-2 avec la rapamycine, une drogue ciblant préférentiellement les lymphocytes T effecteurs et épargnant les Tregs, ne permet pas d'améliorer le traitement. Au contraire, la rapamycine abolit de façon transitoire la tolérance induite par l'IL-2. Dans un deuxième temps, nous avons essayé d'augmenter les doses d'IL-2, dans le but d'induire une activation plus forte des Tregs. Néanmoins, le traitement par fortes doses d'IL-2 ne prévient pas le diabète autoimmun mais accélère son développement et est associé à une très forte toxicité.Ensuite, un deuxième axe de ma thèse s'est articulé autour de notre découverte de l'existence d'autoanticorps anti-IL-2 neutralisants chez la souris NOD et les patients souffrant de diabète de type 1. Ces autoanticorps modulent négativement l'homéostasie des Tregs in vivo, suggérant un rôle potentiel dans la physiopathologie du diabète autoimmun.Dans l'ensemble, ces résultats permettent de reconsidérer l'utilisation de l'IL-2 à faibles doses, seule ou combinée, dans le contexte du diabète de type 1CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) are essential for the maintenance of immune tolerance. Interleukin-2 (IL-2) is mandatory for the homeostasis of Treg cells and its administration at low-doses induces a specific dose-dependent boost of Treg cells. Previous work has demonstrated that a short-tem treatment with low-doses IL-2 can revert established autoimmune diabetes in the NOD mouse model. However, this strategy induces long-term reversal in only 30% of the treated mice and can be optimized. During my PHD, my work has focused on the optimization of T1D therapy with low-doses of IL-2. First, we tried to combine low-doses of IL-2 with rapamycin, an immunosuppressive drug known to mainly affect Teff cells. The combined treatment (IL-2/Rapa) did not induce diabetes reversal and even reversibly broke IL-2-induced tolerance. Then, we tried to increase the IL-2 dose in order to increase the amplitude of the Treg boost. However, despite an important Treg cell boost, high-doses IL-2 administration to pre-diabetic NOD mice was toxic and precipitated T1D onset. In a second project, we described the existence of neutralizing anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients. Our data suggested that anti-IL-2 autoantibodies negatively impacted on Treg cell homeostasis in vivo, contributing to the impaired immune tolerance observed in NOD mice and T1D patients. Altogether, our results lead to the consideration of low-doses IL-2, alone or combined, for the treatment of T1D. In addition, our demonstration of the existence of anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients leads to a better understanding of T1D physiopathology
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Lebailly, Basile. "Implication du gène Arntl2 lié au rythme circadien dans le diabète de type 1." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066340/document.
Анотація:
Le gène Arntl2 (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2) sur lequel travaille notre laboratoire est un facteur de transcription lié au rythme circadien qui a été identifié comme un gène candidat au diabète de type 1. Parmi les gènes régulés par ce facteur de transcription se trouvait un excellent gène candidat, l’interleukine-21, responsable de la prolifération des lymphocytes T CD4+, en partie responsable de la destruction des cellules β du pancréas dans le diabète. Mon projet de thèse a donc consisté à étudier comment les allèles NOD et C3H d’Arntl2 contrôlaient l’expression d’Il-21, en quoi cela affectait le système immunitaire dans son ensemble. L’analyse des composantes immunitaires a montré que les souris avec un allèle C3H en Idd6.3 produisent moins de cellules T CD4+, CD8+ et CD4+IL-21+ comparées aux souris avec un allèle NOD en Idd6.3 et NOD.B6 Arntl2-/-. Nous avons pu démontrer que cette différence est due au fait qu’ARNTL2 se lie de façon spécifique au site de liaison de l’ARN polymérase 2 du promoteur d’Il-21 et inhibe son expression. Nous avons également démontré que la non fonctionnalité de ce gène conférait une augmentation de la résistance à l’apoptose des thymocytes. D’autres tests ont révélés que cette résistance à l’apoptose passait par IL-21, en effet des injections de cette cytokine apportaient la même augmentation de la résistance que celle trouvée dans les lignées ne disposant pas d’une version fonctionnelle d’Arntl2. Ces nouveaux résultats mettent en avant un rôle inattendu d’Arntl2 dans l’équilibre immunitaire par son contrôle de l’expression d’Il-21 ainsi que dans la sélection thymique des cellules T par le biais de l’apoptoseThe Arntl2 gene (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2) on which our lab focus is a transcription factor linked to the circadian rhythm which has been identified as a candidate gene to type 1 diabetes. Amongst the genes regulated by this transcription factor there is a strong candidate gene: the Interleukin 21, responsible of the proliferation of the T CD4+ lymphocyte, contributing to the destruction of the β cells in the pancreas during type 1 diabetes. My thesis project consisted on studying how the NOD and C3H alleles of Arntl2 control the expression of Il-21 and how it affected the immune system. The analysis of the immune cells revealed that the mice with a C3H allele in Idd6.3 produce less CD4+, CD8+ and CD4+IL-21+ T cells than the mice with a NOD allele in Idd6.3 and the NOD.B6 Arntl2-/-. We showed that this difference is due to the fact that ARNTL2 binds specifically to the RNA POL II binding site on the Il-21 promoter and inhibits its expression. We also have shown that a Knockout of this gene increase the apoptosis resistance of the thymocytes. And that this resistance was due to IL-21, indeed, injections of IL-21 brought the same increase in resistance than the one in the strains without a functional version of Arntl2. These new results show an unexpected role for Arntl2 in the regulation of the immune equilibrium by its control of Il-21 expression, and in the thymic selection of T cell by apoptosis
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Lebailly, Basile. "Implication du gène Arntl2 lié au rythme circadien dans le diabète de type 1." Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066340.
Анотація:
Le gène Arntl2 (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2) sur lequel travaille notre laboratoire est un facteur de transcription lié au rythme circadien qui a été identifié comme un gène candidat au diabète de type 1. Parmi les gènes régulés par ce facteur de transcription se trouvait un excellent gène candidat, l’interleukine-21, responsable de la prolifération des lymphocytes T CD4+, en partie responsable de la destruction des cellules β du pancréas dans le diabète. Mon projet de thèse a donc consisté à étudier comment les allèles NOD et C3H d’Arntl2 contrôlaient l’expression d’Il-21, en quoi cela affectait le système immunitaire dans son ensemble. L’analyse des composantes immunitaires a montré que les souris avec un allèle C3H en Idd6.3 produisent moins de cellules T CD4+, CD8+ et CD4+IL-21+ comparées aux souris avec un allèle NOD en Idd6.3 et NOD.B6 Arntl2-/-. Nous avons pu démontrer que cette différence est due au fait qu’ARNTL2 se lie de façon spécifique au site de liaison de l’ARN polymérase 2 du promoteur d’Il-21 et inhibe son expression. Nous avons également démontré que la non fonctionnalité de ce gène conférait une augmentation de la résistance à l’apoptose des thymocytes. D’autres tests ont révélés que cette résistance à l’apoptose passait par IL-21, en effet des injections de cette cytokine apportaient la même augmentation de la résistance que celle trouvée dans les lignées ne disposant pas d’une version fonctionnelle d’Arntl2. Ces nouveaux résultats mettent en avant un rôle inattendu d’Arntl2 dans l’équilibre immunitaire par son contrôle de l’expression d’Il-21 ainsi que dans la sélection thymique des cellules T par le biais de l’apoptoseThe Arntl2 gene (Aryl hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 2) on which our lab focus is a transcription factor linked to the circadian rhythm which has been identified as a candidate gene to type 1 diabetes. Amongst the genes regulated by this transcription factor there is a strong candidate gene: the Interleukin 21, responsible of the proliferation of the T CD4+ lymphocyte, contributing to the destruction of the β cells in the pancreas during type 1 diabetes. My thesis project consisted on studying how the NOD and C3H alleles of Arntl2 control the expression of Il-21 and how it affected the immune system. The analysis of the immune cells revealed that the mice with a C3H allele in Idd6.3 produce less CD4+, CD8+ and CD4+IL-21+ T cells than the mice with a NOD allele in Idd6.3 and the NOD.B6 Arntl2-/-. We showed that this difference is due to the fact that ARNTL2 binds specifically to the RNA POL II binding site on the Il-21 promoter and inhibits its expression. We also have shown that a Knockout of this gene increase the apoptosis resistance of the thymocytes. And that this resistance was due to IL-21, indeed, injections of IL-21 brought the same increase in resistance than the one in the strains without a functional version of Arntl2. These new results show an unexpected role for Arntl2 in the regulation of the immune equilibrium by its control of Il-21 expression, and in the thymic selection of T cell by apoptosis
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Hassainya, Yousra. "Identification d'épitopes T-CD8+ HLA-A2 restreints issus de la proinsuline par une stratégie d'immunologie inverse, et évidences pour une nouvelle voie d'apprêtage cytoplasmique." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05N05S.
Анотація:
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune résultant de la destruction spécifique des cellules bêta sécrétrices d'insuline des îlots de Langerhans. Les principales cellules impliquées sont les lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+. Les études réalisées jusqu'à présent se sont surtout focalisées sur le compartiment T-CD4+. L'étude de cette composante T-CD8+ a donc constitué les travaux de mon projet de thèse. L'application d'une stratégie d'immunologie inverse combinant des digestions in vitro de la proinsuline par le protéasome, l'utilisation de deux algorithmes permettant les prédictions de l'affinité pour la moléculeHLA-A2 des épitopes candidats, ainsi que la mesure in vitro de ces affinités pour HLA-A2 et pour le transporteur TAP, ont permis l'identification de six épitopes HLA-A2 restreints issus de la proinsulineType I diabetes is an autoimmune disease caused by specific destruction of beta cells of patients pancreas ' Langerhans islets. CD4 T cells and CD8 T cells are the major implicated cells. A lot of studies were reported concerning CD4 T cells. Inversaly only few studies were focalized on CD8 T cells despites some concluding reports. Therefore we decided, to study this CD8 T cells compartment by applying a reverse immunology strategy combining in vitro digestions of the proinsulin by the proteasome, using of two algorithms to predict affinity for HLA-A2 molecules and in vitro measuring of these affinities for selected peptides. We have identified six proinsulin epitopes HLA-A2 restricted. Moreover, interesting resuts allows us to study a more global question concerning proinsulin degradation and we have identified a new cytoplasmic processing pathway for class I epitopes
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Hirtz, Christophe. "Intérêt diagnostique et clinique de la protéomique salivaire : étude préliminaire du diabète de type 1." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON12200.
Анотація:
La salive est un formidable fluide biologique dont le prélèvement est non invasif et les potentialités avérées pour le diagnostic de pathologies systémiques sont très importantes. L'objectif de ce travail est double : mettre au point la technique de protéomique à partir de protéines extraites de salive humaine, puis réaliser une analyse différentielle des profils électrophorétiques de protéines salivaires de sujets sains et ceux de patients atteints de diabète de type 1. D'une part, l'analyse du protéome salivaire a montré que sur l'identification des 100 spots les plus abondants, plus de 50% étaient de l'alpha-amylase. L'étude approfondie des spectres de masses des spots identifiant l'alpha-amylase a montré la présence de nouvelles formes qui possèdent la partie C-terminale et N-terminale de la séquence de la protéine mais exhibent une masse moléculaire jusqu'à 50% inférieure à la masse moléculaire attendue sur un gel bidimensionnel. Cette forme alternative pourrait être la conséquence d'un épissage peptidique interne, probablement produit avant la sécrétion. D'autre part, l'utilisation de la protéomique pour la recherche préliminaire de marqueurs salivaires potentiels du diabète de type 1 nous a permis de mettre en évidence 4 protéines significativement sous-exprimées, toutes impliquées dans la défense non immune au niveau de la cavité buccale : salivary acidic protein-1, cystatine salivaire SA-1, alpha-amylase et prolactin induced protein.
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Crouigneau, Roxane. "Nouvelles microcapsules fonctionnalisées et standardisées : Application à la thérapie cellulaire du diabète de type 1." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019GREAS033.
Анотація:
La thérapie cellulaire à l’aide d’îlots pancréatiques allogéniques est un traitement utilisé chez les patient·e·s diabétiques de type 1 pour lesquel·le·s le traitement habituel à base d’insuline ne fonctionne pas ou plus. Cette thérapie nécessite cependant l’administration d’un traitement immunosuppresseur qui donne lieu à de nombreux effets secondaires et complications. Une alternative au traitement immunosuppresseur est l’implantation d’îlots de Langerhans microencapsulés qui deviennent furtifs au système immunitaire de l’hôte. Cette technique présente des résultats prometteurs dans différents essais cliniques, mais il reste de nombreux challenges pour augmenter la durabilité d’une greffe fonctionnelle. Le projet FUTURCAPS, dans lequel s’intègre cette thèse, s’est intéressé à l’amélioration de deux points de limitation actuels : les propriétés des polymères utilisés pour l’encapsulation, en utilisant des alginates modifiés chimiquement, permettant d’augmenter la stabilité mécanique des capsules ; et le contrôle de la taille et de la forme des capsules, permettant d’avoir une barrière de diffusion optimale, en utilisant un système microfluidique de génération de gouttes à focalisation d’écoulement (MFFD) développé au CEA de Grenoble. Pour cela, les propriétés physico-chimiques des différents alginates ont tout d’abord été caractérisées, et les modèles rhéologiques théoriques permettant de définir leurs comportements ont été établis. Par la suite, les paramètres entrant en jeu lors de la formation et de la gélification des gouttes ont été étudiés (viscosité, tension interfaciale, angle de contact, taux de cisaillement lors de la formation des gouttes et cinétique de gélification). Suite à ces différentes études, des capsules monodisperses (coefficients de variation inférieurs à 5 %) ont pu être formées en microfluidique avec les différents alginates (présentant des propriétés physico-chimiques très variées), et ces dernières ont été caractérisées en termes de taille, forme et perméabilité. Enfin, des îlots pancréatiques de porcs néo-nataux ainsi que des îlots humains ont été encapsulés dans les alginates étudiés. La viabilité de ces îlots encapsulés a été mesurée in vitro, et ils ont également été implantés dans des souris, afin de vérifier la biotolérabilité et viabilité in vivo après 15 joursCell therapy with allogenic pancreatic islets is a treatment used for type 1 diabetic patients for whom the usual insulin treatments does not work anymore. However, this therapy requires administration of an immunosuppressive treatment, that leads to many side effects and complications. The implantation of microencapsulated islets that become stealth to the host’s immune system consists in an alternative to immunosuppressive treatments. This technique presents very promising results in several clinical trials, but there are still many challenges that need to be tackled, to increase the durability of a functional graft. The FUTURCAPS project, in which this PhD is integrated, focused on improving two currently limiting points : the properties of the polymers used for the encapsulation, by using chemically modified alginates, that increase the mechanical stability of the capsules ; and the control in size and shape of the capsules, that enables to have an optimal diffusion barrier, by using a microfluidics flow focusing (MFFD) droplet generation system, developed at the CEA (Grenoble). To do this, the physicochemical properties of the different alginates were first characterized, and theoretical rheological models that define their behaviour were determined. Then, the parameters involved in the formation and gelation of the droplets were studied (viscosity, surface tension, contact angle, shear rate while forming the droplets, and gelation rate). Following these studies, monodisperse capsules (variation coefficients under 5 %) were obtained in microfluidics with the different alginates (that have very diverse properties), and these latter were characterized in terms of size, shape and permeability. Eventually, neo-natal pig, and human pancreatic islets were encapsulated in the alginates studied. The encapsulated islets viability was measured in vitro, and they have also been implanted in mice, in order to check for biotolerability and viability in vivo after 15 days
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Griseri, Thibault. "Rôle immunorégulateur des lymphocytes TNK dans le diabète de type 1 et les infections virales." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05N24S.
Анотація:
Les lymphocytes TNK sont des lymphocytes T non conventionnels. Ils expriment un TCR avec une chaîne α invariante Vα14 et des marqueurs associés aux cellules NK. Ils reconnaissent la molécule de classe I non-classique CD1d qui présente des glycolipides endogènes et exogènes. Fonctionnellement, ils sont capables de sécréter rapidement de grandes quantités de cytokines comme l’IL-4 et l’IFNγ et possèdent des capacités immunostimulatrices et immunosuppressives. Les lymphocytes TNK sont impliqués dans les réponses anti-infectieuses et anti-tumorales. Ils jouent également un rôle protecteur dans plusieurs maladies autoimmunes. Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune qui est associée à la destruction des cellules pancréatiques productrices d’insuline par des lymphocytes T autoréactifs. Plusieurs travaux ont rapporté un effet protecteur des lymphocytes TNK dans le diabète de type 1, dans le cadre de modèles polyclonaux ou d’un modèle monoclonal CD4. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l’influence des lymphocytes TNK dans le cadre d’un transfert monoclonal de lymphocytes T CD8 anti-îlots. Les lymphocytes TNK dans ce modèle ne sont pas capables d’inhiber la réaction autoimmune, mais au contraire ils aggravent la maladie en stimulant la réponse destructrice des lymphocytes T CD8 anti-îlotsInvariant natural killer T (iNKT) cells can prevent type 1 diabetes by impairing T cell responses to pancreatic β cells. As iNKT cells can also promote T cell responses to pathogens, and as viruses can trigger autoimmune diabetes, we investigated the effect of iNKT cells on virus-induced diabetes. Mice expressing the lymphochoriomeningitis virus (LCMV) nucleoprotein (NP) in their pancreatic β cells develop diabetes after LCMV infection. Here, we show that although iNKT cells promote systemic anti-LCMV CD8 T cell responses, theyn also completely abolish LCMV-induced diabetes. Locally in the pancreas, iNKT cells induced the production of large amount of antiviral cytokines inhibiting LCMV replication
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Favennec, Marie. "Etude de la voie des kynurénines dans l'obésité humaine." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S037/document.
Анотація:
Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est soit utilisé pour la synthèse protéique et la synthèse de sérotonine, soit dégradé en plusieurs métabolites appelés collectivement les kynurénines. L’expression et l’activité des enzymes de la voie des kynurénines sont stimulées par l’inflammation. La synthèse des kynurénines est donc susceptible d’être augmentée chez les individus obèses. En effet, l’obésité est caractérisée par une inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux, reflétée par l’augmentation de facteurs inflammatoires circulants qui contribuent à l’apparition de l’insulinorésistance et du diabète de type 2. Plusieurs métabolites de la voie des kynurénines pourraient être des facteurs de risque pour le développement de l’insulinorésistance. La chirurgie bariatrique est actuellement le traitement le plus efficace pour l’obésité sévère, elle permet une perte de poids significative ainsi qu’une diminution des facteurs inflammatoires circulantes et une amélioration de l’insulinorésistance et du diabète. Il a été démontré que l’expression d’IDO1, la première enzyme de la voie des kynurénines, est plus élevée dans le tissu adipeux des individus obèses. Le ratio kynurénine sur tryptophane, qui reflète l’activité D’IDO1, est également augmenté chez les individus obèses.Notre objectif a été de caractériser l’expression des enzymes de la voie des kynurénines dans le tissu adipeux et d’évaluer les concentrations des kynurénines dans les sérums de patientes obèses pour rechercher si certains de ces facteurs pouvaient être reliés à l’apparition du diabète. Ces études ont été réalisées dans une cohorte de femmes obèses normoglycémiques et diabétiques. Puis dans un second temps nous avons étudié les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur les concentrations circulantes des kynurénines et évalué si les variations des concentrations des kynurénines pourraient expliquer en partie l’amélioration du diabète observée après la chirurgie.Dans cette étude, nous avons montré que plusieurs enzymes de la voie sont plus exprimées dans le tissu adipeux des individus obèses que des minces. L’augmentation de l’expression des enzymes dans le tissu adipeux des individus obèses provient d’une part de la présence de macrophages pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et également de la réponse des adipocytes aux stimuli pro-inflammatoires. En parallèle, nous avons montré que les concentrations circulantes des kynurénines et le ratio kynurénine sur tryptophane augmentent avec l’IMC et qu’ils diminuent un an après la chirurgie bariatrique. Dans notre étude, comme attendu, la chirurgie bariatrique est associée à une amélioration voire à une rémission du diabète. Nous avons montré également que le maintien des concentrations d’acide kynurénique et d’acide quinolinique sont associés respectivement à la rémission du diabète et à l’amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. La diminution des concentrations en acide xanthurénique après la chirurgie est associée au contraire à une amélioration des traits cliniques qui définissent le diabèteTryptophan, an essential amino acid, is either used in protein synthesis or metabolized via the serotonin or the kynurenine pathway. The kynurenine pathway is the main route of tryptophan degradation and generates several metabolites collectively called “kynurenines”. The expression of kynurenine pathway enzymes is induced by inflammatory mediators. Consequently kynurenine synthesis could be induced in individuals with obesity. In fact, obesity is characterized by a chronic low grade inflammation of the adipose tissue reflected by increased serum levels of inflammatory factors which are known to contribute to the development of obesity-induced insulino-resistance. Some metabolites of the kynurenine pathway have been proposed to be risk factors for the development of insulin resistance. Bariatric surgery is currently the most effective treatment for severe obesity and results in a significant weight loss, a decreased level of inflammatory factors and an amelioration of glucose homeostasis. The first enzyme of the kynurenine pathway, IDO1, is known to be more expressed in the adipose tissue of individuals with obesity compared to lean individuals. The kynurenine over tryptophan ratio reflects the activity of IDO1 and is also increased in individuals with obesity.Our objective was to characterize the expression of the kynurenine pathway enzymes in the adipose tissue of women with severe obesity and to evaluate serum levels of the kynurenine pathway metabolites to determine whether these factors could be associated with the appearance of diabetes. This study was performed in women with severe obesity with or without type 2 diabetes. Then we investigated the consequences of weight loss induced by bariatric surgery on levels of circulating kynurenines in order to evaluate whether these variations could explain the improvement in glucose control and type 2 diabetes remission after one year follow-up.In this study, we have shown that several kynurenine pathway enzymes were more expressed in the adipose tissue of women with obesity compared to lean controls. This increase is due to the presence of pro-inflammatory macrophages in the adipose tissue and also comes from the adipocyte response to inflammatory stimuli. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. As expected, bariatric surgery is associated with the improvement and even the remission of type 2 diabetes. We have shown that higher levels of kynurenic acid and quinolinic acid one year after the surgery are associated respectively with type 2 diabetes remission and better glucose homeostasis and that lower levels of xanthurenic acid are associated with better glucose homeostasis
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Poumeyrol, Stéphanie. "Empreintes du corps malade sur le corps féminin à l'adolescence : l'exemple du diabète insulino-dépendant : Étude clinique et projective." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05H020.
Анотація:
Notre recherche porte sur le processus d'adolescence au féminin de sujtes diabétiques de types 1 afin de réintroduire le champ de la différence sexuelle dans la maladie. Notre approche laisse la question de l'origine de la maladie en suspens afin d'étudier quels éléments externes et dynamiques internes favorisent l'intégration de la maladie et l'accès à l'autonomie psychique chez les jeunes filles atteintes de cette maladie chronique. Comment peut s'effectuer chez ces sujets la réappropriation subjective du corps pubère à travers l'héritage du corps malade et dépendant? C'est vers la dialectique entre corps libidinal et corps souffrant, évoquéée par Philippe Gutton, que nous entraine cettte question. Nous en prolongeons l'analyse grâce aux notions, essentielles dans notre population mais aussi dans la compréhension du processus d'adolescence en général, de liaison masochique et de passivité; notions essentielles aussi bien en termes de transformation de la maladie en vécu psychique que l'intégration du corps libidinal. La clinique des bilans psychologiques (entretiens, Roschach et TAT) proposés à 20 adolescentes diabétiques de type 1 agées de 12 à 17 ans nous permet de dégager les éléments d'une dynamique commune unissant le "travail de la maladie" (J-L Pedinielli) et le "travail du féminin" (J. Schaeffer). Par ailleurs, les conduites de réappropriation du corps dépendant: masochisme externalisé oeuvrant à l'intégration pulsionnelle, mais courant toujours le risque de son propre emballement lorsque l'étayage de l'objet vient à manquer ou ne peut être acceptéOur research concerns the feminisme adolescence process of subjects with diabetes mellitus type-1 in order to reintroduce-which seems essential to us- the theme of the sexual difference in illness. Our approach leaves the question of the origin of the desease unresolved in order tu study which elements facilitate its integration and the access to the psychic autonomy of girls affected by this chronic disease. Beyond the heritage of the sick and dependant body, how can these subjects manage through the reappropriation of their pubescent body? This question leads us to the notions of masochistics liaison and passivity (which is, according essential in our population but also in the suffering body as of integration of the libidinal body. The clinical illustrations of 20 adolescents aged 12-17 with diabetes mellitus type-1 allows us to identify elements of a common dynamic between "the disease work" (J-L Pedinelli) and female sexual identification (described by J. Schaeffer). Furthermore, noncompliance with treatment- common behaviors in this population- appear as many attempts of reappropriation of the dependent body: masochistic behaviors allows the physical appropriation of pulsionnal pressure, but it is always running the risk of this own racing when the propping up of the object comes to miss or cannot be accepted
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Kared, Hassen. "Facteurs de croissance et progéniteurs hématopoïetiques autologues : de nouveaux outils pour la restauration de la tolérance au soi dans le diabète auto-immun." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D036.
Анотація:
La rupture de la tolérance au soi s'accompagne d'un déséquilibre fonctionnel entre cellules T régulatrices et pathogènes. Les stratégies thérapeutiques visent soit à limiter la progression des cellules T effectrices soit à expandre les Treg. Nous avons fait l'hypothèse que la stimulation de l'hematopoïèse favoriserait l'émergence de Treg. Un traitement par le G-CSF prévient en effet la survenue du diabète de type 1 chez la souris NOD par l'émergence de cellules dendritiques tolérogènes semi-matures qui recrutent des Treg. En outre, associé au Flt-3ligand, le G-CSF engendre le développement de progéniteurs hématopoïetiques tolérogènes dont l'expression de Jagged-2 favorise l'expansion directe des Treg en augmentant leur expression membranaire du récepteur Notch3. L'émergence de cellules T régulatrices par la greffe de cellules souches hématopoïétiques mobilisées autologue pourrait jouer un rôle crucial dans les rémissions observées dans les maladies auto-immunesExpansion of regulatory T cells in vivo is a promising strategy to cure auto-immune diseases. Here we demonstrate that stimulation of hematopoiesis either by the growth factor G-CSF or by transplantation of mobilised hematopoietic progenitors (HPC), but not of medullary hematopoietic stem cells, increases CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell (Treg) numbers in peripancreatic lymph nodes and provides protection against type 1 diabetes in the NOD mouse. Protection is based on the following mechanisms : G-CSF promotes the differentiation of semi-mature plasmacytoid dendritic cells which in turn recruit Treg whereas HPC directly expand Treg. The HPC-Treg interaction requires cell contact and activates the Notch signalling pathway via Jagged2, selectively expressed on HPC, which increases Notch3 expression on Treg. This selective expression of jagged2 on mobilised progenitors needs to be confirmed in human and could represent a novel way to distinguish immunogenic from tolerogenic progenitors
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Arapis, Konstantinos. "Mise au point de modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat rendu obèse par un régime hyperlipidique." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC086.
Анотація:
L'obésité, est un problème de santé publique du fait de ses conséquences pour la santé, l'espérance et la qualité de vie. La gravité de l'obésité morbide et la difficulté d'obtenir et de maintenir une perte pondérale suffisante par un traitement pharmacologique justifient le recours à la chirurgie. Plusieurs bénéfices du traitement chirurgical de l'obésité sont dépendants de la perte pondérale et les mécanismes, très difficiles à étudier chez l'homme, reposent sur une restructuration anatomique et fonctionnelle du tube digestif. Nous avons développé des modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat. Ces modèles, sleeve gastrectomie (SG) court-circuit gastrique Roux-en-Y (ou RYGB), très similaires aux procédures chirurgicales pratiquées chez l'homme récapitulaient l'ensemble des bénéfices décrits de la chirurgie de l'obésité morbide. L'analyse des modèles nous a permis montrer, pour la première fois, des changements profonds dans la muqueuse de la glande fundique caractérisée par une hypertrophie et une hyperperplasie des cellules du collet muqueux de la glande fundique. Ces cellules sont dotées de capacités de différenciation des celIules peptiques comme le montre l'augmentation de l'ATPase H+/K+. Cette hyper-trophicité est retrouvée dans l'anse alimentaire chez le rat RYGB et pour la première fois chez l'individu obèse opéré de RYGB. De façon intéressante chez l 'homme obèse RYGB, nous démontrons que l'anse alimentaire présente précocement, un patron d'expression singulier transporteurs de sucres qui n'est plus observé à moyen et long terme. En conclusion, nos modèles précliniques de chirurgie de bariatrique nous ont permis d'acquérir des résultats identifiant de nouvelles voies de recherche dont l'analyse approfondie pourrait aider à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique.
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Sanyoura, May. "Contributions monogéniques dans le diabète insulino-dépendant au Liban." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077112.
Анотація:
Le diabète, caractérisé par une concentration de glucose circulant élevée, est une maladie multifactorielle qui implique des facteurs génétiques et environnementaux. Le but de ce doctorat est d'identifier les gènes responsables de formes monogéniques du diabète insulino-dépendant (DID) dans la population libanaise, fortement consanguine. A l'aide d'une étude génétique familiale, nous avons identifié une liaison génétique proche du gène WFS1, responsable du syndrome de Wolfram (WPS). Nous avons identifié une mutation WFS1LIB, associée à un délai dans l'apparition d'une Atrophie Optique (AO). Nos résultats suggèrent qu'un variant commun localisé dans la région 5' régulatrice du gène WFS1 est associé au délai du AO et diminue l'expression du gène WFS1. Nous avons également réalisé une étude de liaison génétique après exclusion des familles atteinte du gène WFS1. Ainsi, nous avons mis en évidence une liaison génétique sur le chromosome 11. Nous avons identifié 3 mutations potentielles et réalisé une sous-expression du gène par siRNA sur des ilôts de Langherans, INS-1E, et des cellules ß purifiées. Les résultats montrent que le déficit d'expression du gène résulte de l'accroissement de mort cellulaire et la diminution de l'expression d'insuline. Le dernier projet concerne l'étude génétique d'un patient libanais initialement diagnostiqué comme atteint du Syndrome de Wolfram. Nous avons étudié le gène ALMSl, responsable du Syndrome d'Alström pour lequel nous avons identifié une nouvelle mutation. En conclusion, les formes monogéniques de diabète représentent une part importante des cas de DID particulièrement dans les populations fortement consanguines telles que le LibanDiabetes mellitus represents a heterogeneous group of metabolic disorders characterized by sustained high blood glucose concentrations. Disease etiology is still poorly understood but involves both genetic and environmental factors. The main aim of this thesis was to identify and study genes responsible for monogenic forms of juvenile-onset insulin-dependent diabetes (JOD) in the Lebanese population. Due to the high rate of consanguinity and intra-population endogamy, the Lebanese population is particularly well suited to address the question of the responsibility of monogenic contribution to JOD. Using a family-based genetic study, we identified evidence of linkage near the WFS1 gene, responsible for Wolfram syndrome. We identified one frameshift mutation, the WFS1LIB mutation, which was associated with a delayed onset of optic atrophy (OA). The delayed onset of OA in WFS1LIB homozygous patients was family dependent and suggested the role of a modifier variant. Our results suggest that one common variant located in the 5' regulatory region of the WFS1 gene is associated with delayed onset of OA and decreased expression of WFSL After excluding ail genetically explained families, we identified evidence of linkage on chromosome 11. We selected the most plausible candidate gene and identified 3 mutations. We then used a siRNA-mediated knockdown approach in dispersed islets, INS-1E, and purified bêta cells and showed that gene deficiency resulted in increased cell death and decreased insulin expression. The last study concerns the genetic investigation of a diabetic Lebanese patient initially diagnosed as Wolfram Syndrome. Using linkage study and sequencing, we selected ALMS1, responsible for Alström Syndrome, in which we identified a novel splice mutation. In conclusion, monogenic forms of diabetes are likely to represent a significant subset of JOD cases, generally diagnosed as T1D, particularly in highly consanguineous populations such as Lebanon
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Naudin, David. "Importance des Fonctions exécutives dans l’observance thérapeutique chez les patients présentant un diabète de type 1." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCD003.
Анотація:
L’annonce d’une pathologie chronique expose le patient à un double apprentissage portant sur l’autogestion de sa pathologie et de son traitement, mais, également sur l’établissement d’un nouveau rapport à soi. En plus des contraintes d’acceptation, de renoncements et d’épreuves qu’engendre la maladie, le patient produit des efforts pour apprendre et acquérir des compétences nouvelles et pour les maintenir dans la durée. Grâce à l’éducation thérapeutique du patient (ETP), le patient se fixe des objectifs et des buts qui sont négociés avec les soignants. L’exercice d’élaboration, mais aussi d’évaluation des buts et des objectifs présuppose que le patient prenne conscience de son propre fonctionnement et puisse observer sa conduite par une auto-observation. Cette auto observation où réflexivité permet au patient de prendre des décisions. Il va pouvoir également les ajuster ou les changer au cours de leurs mises en oeuvre. La préparation, le contrôle et l’exécution de l’action supposent donc une évaluation de l’action en cours et ses résultats obtenus ou potentiels. L’objectif de la thèse est de caractériser les mécanismes qui sous-tendent le processus du passage à l’acte thérapeutique chez des patients présentant un diabète de type 1. Le cadre théorique se base sur les fonctions exécutives et ce qui est connu des mécanismes de l’observance thérapeutique. Ces résultats devraient déboucher sur des propositions pratiques et une revisite des programmes d’ETP en diabétologieThe announcement of a chronic pathology exposes the patient to a double learning process involving the self-management of his/her pathology and treatment, but also the establishment of a new relationship with him/herself. In addition to disease’s acceptance, to renunciations and hardships, the patient makes additional efforts to learn and acquire new skills and to maintain them over time. Through patient education, the patient sets goals and objectives that are negotiated with health care providers. The exercise of developing but also evaluating goals and objectives presupposes that the patient becomes aware of his/her own functioning and can observe his/her conduct through self-observation. This self-observation or reflexivity allows the patient to make decisions. He/she will also be able to adjust or change them during their implementation. The preparation, control and execution of the action presupposes therefore an evaluation of the ongoing action and its obtained, or potential, results. The objective of this thesis is to characterize the mechanisms underlying the process of transition to therapeutic action in patients with type 1 diabetes. The theoretical framework is based on executive functions and known mechanisms of patient’s adherence. These results should include practical proposals and a revisit of diabetes patient education programs
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Scuotto, Angelo. "Contribution à l’étude des agrégats bifides : sélection, caractérisation, mécanisme et prévention du diabète de type 1." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S014/document.
Анотація:
Certaines souches de bifidobactéries entrent dans la composition de laits infantiles. Leurs propriétés (modulation du microbiome, régulation de la translocation bactérienne, maturation de cellules dendritiques) sont liées à la capacité de sécrétion de composés de haut poids moléculaire lors de la fermentation bactérienne. Les objectifs de ce travail sont, dans un premier temps, de caractériser les molécules issues de la fermentation de la souche de référence B.breve C50, et de déterminer si d’autres bifidobactéries peuvent sécréter des molécules de propriétés similaires. Les analyses associant chromatographie gazeuse (GC), spectrométrie de masse (MS), électrophorèse, séquençage protéique montrent que les composés fermentaires de B.breve C50 sont des agrégats (>600kDa) associant des unités lipoprotéiques de la paroi cellulaire contenant un domaine CHAP et des sucres, en majorité du glucose. Ces agrégats sont reconnus par le TLR6, indiquant une structure lipoprotéique di-acylée. Ils sont également ligand de la galectine 1, ce qui suggère que les hexosamines et le galactose détectés par GC sont exposés à l’extérieur des agrégats. L’analyse in silico des homologies avec le gène codant pour la séquence protéique révèle la proximité du gène de B.longum avec B.breve. Par contre, il est peu probable que B.bifidum sécrète des agrégats semblables, la séquence du gène homologue étant dépourvu de lipobox. Les agrégats (>600 kDa), isolés après fermentation de la souche B.longum CBi0703 dans le milieu lacté de référence, montrent une composition similaire (unités lipoprotéique associées à des sucres, en majorité du glucose et du mannose), une reconnaissance par la Galectine 1 mais non par le TLR6. La différence de composition en lipide et l’hydrophobicité de la séquence protéique semble prévenir la reconnaissance de la structure lipoprotéique par le récepteur TLR6. Les agrégats de B.longum ayant montré des propriétés anti-inflammatoires, l’hypothèse d’une phagocytose a été explorée dans un deuxième temps. Les agrégats marqués par des marqueurs fluorescents ne sont pas détectés dans les cellules après contact direct (ex-vivo) ou gavage des animaux (in vivo). Une capture des agrégats par les cellules présentatrices d’antigènes est donc peu probable. La reconnaissance par la galectine 1 des deux types d’agrégats bifides nous fait privilégier la piste d’un mécanisme de régulation de la translocation du microbiome par l’intermédiaire des structures hexosamines et galactose exposées à la surface des agrégats. Dans un troisième temps, l’implication des agrégats bifides dans la prévention du diabète de type 1 a été explorée. En effet, le lait de femme prévient la survenue du diabète chez les souris NOD. La recherche par PCR du gène codant pour la lipoprotéine d’intérêt a permis la détection de B.longum dans 21 échantillons de lait maternel sur 33 (soit 12 mamans parmi 16). A l’inverse, B.breve est rarement isolé (2 mamans parmi 16). Comme l’analyse transcriptomique indique que les lipoprotéines sont synthétisées de façon continue, elles peuvent donc être sécrétées par les bifidobactéries dans le lait de femme. Aussi le choix s’est porté sur les agrégats de B.longum, testés à une dose anti-inflammatoire en prévention anti-diabétique. Si l’administration de lait maternel réduit l’incidence du DT1 chez des souris NOD âgées de plus de 18 semaines (p < 0.001), c’est au contraire une protection précoce mais qui ne persiste pas qui est observée sous agrégats bifides. L’effet protecteur est observé en absence de bifidobactéries intestinales. Les agrégats bifides à la dose anti-inflammatoire ne modulent pas à la même vitesse les bactéries intestinales sensibles au lait de femme, ce qui pourrait expliquer le retard d’apparition des premiers diabètes lors du traitementSome bifidobacterial strains are used to ferment infant formulas. Their properties (modulation of microbiome, regulation of bacterial translocation, dendritic cells maturation) are related to their ability to secrete high molecular weight compounds during the bacterial fermentation. The first objective of the study was to characterize the molecules secreted by the strain B.breve C50 used as a reference, and to determine whether other bifidobacteria can secrete molecules with similar properties. Analysis using gas chromatography (GC), mass spectrometry (MS), electrophoresis, protein sequencing showed that the B.breve C50 fermentation compounds are constituted of aggregates (>600kDa) combining units of a cell wall lipoprotein with a CHAP domain and sugars moities, mostly glucose. The aggregates are recognized by TLR6, indicating that the protein was diacetylated. They are also ligand of the galectin 1, suggesting that the hexosamine and galactose moieties detected by GC surrounded the aggregates. In silico analysis showed that a B.longum gene exhibiting a high homology with the B.breve C50 gene, coded for a lipoprotein, which was secreted during fermentation, and formed aggregates with sugars. B.bifidum species likely does not secrete similar aggregates since the sequence of the homologous gene is deprived of lipobox. B.longum CBi0703 and B.breve C50 aggregates shared the same global structure (lipoproteins with CHAP domain bordered by sugars primarily constituted of glucose and mannose). Remarkably, the CBi0703 aggregates were also able to bind Gal-1 but were lacking binding capacities to TLR6. It is likely that the hydrophobicity of the protein sequence, as well as the lipid and sugar compositions prevented the recognition of the lipoprotein structure by the TLR6 receptor. Secondly, a putative phagocytosis of aggregates was investigated. Fluorescent-labeled aggregates are not detected within cells after direct contact (ex-vivo) or oral challenge in animals (in vivo). Capture of the aggregates by antigen presenting cells seemed improbable. The two types of aggregates being recognized by galectin-1, regulation of the intestinal bacterial translocation by the aggregates likely involves the hexosamines and galactose surrounding their surface. In a third step, the possible involvement of the bifidobacterial aggregates in the prevention of type 1 diabetes was investigated. Actually, breast milk was previously shown to prevent diabetes onset in old NOD mice. Detection of bifidobacteria using amplification of the gene encoding the B.longum lipoprotein was positive in 21 human milk samples out of 31 (i.e. 12 mothers out of 16). Conversely, B.breve is rarely isolated (2/16 mothers). Since transcriptomic analysis showed that the lipoproteins were continuously synthesized, we hypothesized that the bifidobacterial aggregates were secreted by the bifidobacteria harbored in human milk. To ensure that B.longum aggregates play a role in the protection induced by human milk, they were assayed at an anti-inflammatory dose. Contrary to breast milk which reduced the incidence of T1D in NOD mice older than 18 weeks (p <0.001), only early but not persistent protection is observed during bifidobacterial aggregates intake. The protective effect was observed in the absence of intestinal bifidobacteria. Variation in intestinal bacterial colonization did not match in groups drinking human milk or bifidobacterial aggregates at an inflammatory dose. The difference in kinetics could support the delay in diabetes onset induced by the bifidobacterial aggregates
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Rouxel, Ophélie. "Rôles des cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T) dans la physiopathologie du diabète de type 1." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB114.
Анотація:
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction sélective des cellules β pancréatiques entraînant une hyperglycémie et nécessitant un traitement par insulinothérapie à vie. La physiopathologie du DT1 est complexe et fait intervenir les cellules immunitaires innées et adaptatives dans la pathogenèse et la régulation du DT1. Alors que le développement du diabète peut être associé à des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux sont également impliqués dans le déclenchement de cette maladie. Des études récentes ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement ou la protection du DT1. Des modifications du microbiote ont par ailleurs été observées chez les patients DT1 avant le déclenchement de la maladie. Plusieurs études ont également décrit des altérations de la muqueuse intestinale chez les souris NOD et chez les patients DT1. Les cellules MAIT sont des lymphocytes T de type inné reconnaissant la molécule de MR1 et exprimant un TCR Va semi-invariant (Vα7.2-Jα33 chez l'homme et Vα19-Jα33 chez la souris). Les cellules MAIT sont activées par des métabolites bactériens, dérivés de la synthèse de la riboflavine. Leur particularité est de produire rapidement diverses cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-17 et le granzyme B. La localisation et la fonction des cellules MAIT suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle clé dans le maintien de l'intégrité intestinale et le développement des réponses auto-immunes dirigées contre les cellules β. Dans l’ensemble, nos résultats chez les patients DT1 et chez les souris NOD montrent une activation anormale des cellules MAIT chez les patients DT1. Ces anomalies peuvent être détectées avant le déclenchement de la maladie. L'analyse des tissus périphériques de souris NOD souligne le rôle des cellules MAIT dans deux tissus, le pancréas et la muqueuse intestinale. Dans le pancréas, la fréquence des cellules MAIT est augmentée. Dans ce tissu les cellules MAIT semblent participer à la destruction des cellules β. Contrairement au pancréas, les cellules MAIT situées dans la muqueuse intestinale semblent jouer un rôle protecteur grâce à leur production de cytokines IL-22 et IL-17. Nos données chez les souris NOD Mr1-/-, dépourvues de cellules MAIT, soulignent le rôle protecteur des cellules MAIT lors du développement du DT1 en participant au maintien de l'intégrité intestinale. En outre, la présence d'altérations intestinales à mesure que la maladie progresse chez les souris NOD souligne l'importance des cellules MAIT dans le maintien de l'homéostasie intestinale. De manière intéressante, les cellules MAIT pourraient représenter un nouveau biomarqueur de la maladie et permettre de développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l’activation locale des cellules MAITType 1 diabetes (T1D) is an auto-immune disease characterized by the selective destruction of pancreatic islet β cells resulting in hyperglycemia and requiring a life-long insulin replacement therapy. The physiopathology of T1D is complex and still not entirely understood. Both innate and adaptive immune cells are involved in the pathogenesis and the regulation of T1D. While diabetes development can clearly be associated with genetic inheritance, environmental factors were also implicated in this autoimmune diseases. Recent studies have highlighted the role of the intestinal microbiota in the development or protection against T1D. Gut microbiota analyses in patients have shown differences before the onset of T1D. Moreover, several studies also described gut mucosa alterations in NOD mice and in T1D patients. MAIT (Mucosal Associated Invariant T) cells are innate-like T cells recognizing the MR1 molecule and expressing a semi-invariant receptor Vα chain (Vα7.2-Jα33 and Vα19-Jα33 in mice). MAIT cells are activated by bacterial metabolites, derived from the synthesis of riboflavin. Their particularity is to rapidly produce various cytokines such as TNF-α IFN-γ, IL-17 and granzyme B. The localization and the function of MAIT cells suggest that they could exert a key role in the maintenance of gut integrity, thereby controlling the development of autoimmune responses against pancreatic β cells. To summarize, our results in T1D patients and in NOD mice indicate an abnormal MAIT cell activation in this pathology, which occurs before disease onset. The analysis of peripheral tissues from NOD mice highlights the role of MAIT cells in two tissues, the pancreas and the gut mucosa. In the pancreas, MAIT cells frequency is elevated and they could participate to the β cells death. In contrast to the pancreas, in the gut mucosa MAIT cells could play a protective role through their cytokines production of IL-22 and IL-17. Our data in Mr1-/- NOD mice, lacking MAIT cells, reveal that these cells play a protective role against diabetes development and in the maintenance of gut mucosa integrity. Moreover, the presence of gut alteration as T1D progress in NOD mice underscores the importance of MAIT cells in maintaining gut mucosa homeostasis. Interestingly, MAIT cells could represent a new biomarker towards T1D progression and open new avenues for innovative therapeutic strategies based on their local triggering
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Hammoud, Laika Taghrid. "Immunogénicité de la préproinsuline dans le diabète de type 1 humain chez un modèle murin humanisé HLA." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05T022.
Анотація:
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune résultant de la destruction spécifique des cellules bêta insulino-sécrétrices des îlots+de Langerhans et survenant sur un terrain génétique de prédisposition. Les principales cellules impliquées sont les lymphocytes T CD4 et TCD8+. Une lignée de souris transgéniques pour la molécule de classe I HLA A2. 1 et la molécule de classe II DQ8 d'une part et invalidées pour les molécules endogènes du CMH murin, d'autre part, a été créée au laboratoire. Ce modèle permet l'étude pré-clinique des réponses T CD8 et CD4 restreintes par les molécules du CMH humain impliquées dans le diabète de type 1 contre la préproinsuline humaine. Dans un premier temps, la validation phénotypique et fonctionnelle de ces souris transgéniques a été réalisée, ce qui m'a permis de prendre ce modèle pour cette étude. Les premiers résultats ont permis de caractériser quatre épitopes restreints à HLA-A2. 1 dans la séquence signal de la préproinsuline humaine, par immunisation individuelle contre une banque de peptides couvrant cette région. La réponse T-CD8 ex vivo a ensuite été étudiée par un test de cytotoxicité sur des cellules RMA-S transfectées par HLA-A201, ainsi que sur des cellules P815 transfectées par HLA-A201 et le gène de la préproinsuline humaine. Des clones et des lignées T CD8 ont ainsi été obtenus pour chaque peptide caractérisé, lesquels ont été validés par un test de cytotoxicité. La seconde partie de ce travail repose sur l'immunisation individuelle de ces souris par des peptides synthétiques couvrant toute la séquence de la préproinsuline humaine pour l'étude de la réponse T CD4 ex vivo par un test de prolifération. Cela a permis de définir quatre épitopes de la préproinsuline humaine présentés par la molécule HLA-DQ8. Ces résultats ont été confirmés par immunisation avec un pool de 4 épitopes caractérisés et donnant des résultats identiques à ceux obtenus par l'immunisation contre les peptides individuels. Afin de confirmer l'apprêtage et la présentation naturelle de ces épitopes par la molécule HLA-DQ8. La protéine recombinante de la préproinsuline a été produite par le système bacculovirus. L'immunisation par cette protéine a permis de montrer que le peptide 20-35 peut être comme l'épitope le plus immunogène caractérisé et que cette souris transgénique HLA-A2. 1/HLA-DQ8 a la capacité de développer une réponse T CD4 HLA-DQ8 restreinte contre cet épitope, qu'il soit administré sous forme synthétique ou native. L'ensemble de ces données permet donc de valider l'utilisation de ce modèle de souris humanisée comme modèle préclinique pour le développement d'approche visant la définition des autoantigènes humains associés au diabète de type 1Type 1 diabetes involves the activation of lymphocytes against p cell autoantigens. In animal models, the predominant role of T lymphocytes is supported by experiments in which diabetes is transferred into naive recipients by diabetogenic T cells, is prevented by antibodies that interfere with T lymphocyte activation or fails to develop in diabetes-prone mice in which key genes in T lymphocyte differentiation or activation are non functional. In man, T lymphocytes are predominant within insulitis at early stages of diabetes. Occurrence of diabetes in an immuno-deficient patient deprived of B lymphocytes further underscores the role of T lymphocytes in human diabetes. MHC class II-restricted CD4+ T cells are central in the autoimmune diabetes process but CDS* T cells play a pivotal role in its initiation in NOD mice. In the human, CD8+ T cells are predominant in the islet cell infiltrate of acutely diabetic patients in most observations. Recurrent diabetes in recipients of isografts from a discordant twin is accompanied by predominant CD8+ T cell infiltration. Among p cell autoantigens, proinsulin has been ascribed a key role in diabetes. In man, insulin and proinsulin are common targets of autoantibodies and T cells in diabetic and prediabetic individuals. Anti-insulin antibodies (IAA) are the first to be detected in children at risk for diabetes and carry a high positive predictive value for diabetes in siblings of type 1 diabetic patients. In NOD mice, injection of insulin-specific T cell clones accelerate diabetes. Protection from diabetes is obtained by injecting insulin in prediabetic mice. In addition, proinsulin 1"'" or 2"'" NOD mice show delayed or accelerated diabetes, respectively. We and others have obtained evidence that a restricted region of human proinsulin located in the B chain and adjacent C-peptide clusters proteasotne cleavage sites generating correct C-termini of putative MHC class 1 peptides and a high number of epitopes that are recognized by diabetic CDS* T cells. Other epitopes have been located within the A chain. Recognition of epitopes that are located within the C peptide and C peptide-B chain junction including residues that are excised during the insulin secretion process makes a strong case for proinsulin as an autoantigen in diabetes. However, there has been no study of epitopes located within the preproinsulin leader sequence despite strong evidence that leader sequence peptides can be presented by class I HLA molecules, especially HLA-A2. 1. To characterize class I-restricted epitopes within the preproinsulin leader sequence, we selected 8- to 11-mer peptides carrying anchoring residues for class I molecules. These peptides were studied for binding to common class I molecules and for carrying C-terminal residues generated by proteasome digestion. HLA-A2-restricted peptides were further tested for immunogenicity in HLA-A*0201 transgenic mice. Peptides were studied for recognition by PBMCs from diabetic patients. To study the natural processing of preproinsulin leader peptide, mouse CD8+ T cell clones specific to HLA-A*0201 -restricted peptides were tested for cytotoxicity against PS 15 cells transfected with the HHD and preproinsulin genes
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Kikkas, Ingrid. "Development of immunoassays for diagnosis of type 1 diabetes." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA114824.
Анотація:
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. Au cours de ce processus auto-immun, des auto-anticorps sont produits contre plusieurs antigènes des cellules bêta, par exemple l'insuline, l'acide glutamique décarboxylase (GAD65), la protéine tyrosine phosphatase (IA-2) et le transporteur de zinc (ZnT8). Au moins un auto-anticorps contre l'un de ces antigènes est présent dans> 95% des personnes atteintes de diabète de type 1 lors de la détection de l'hyperglycémie. Ces auto-anticorps peuvent servir de marqueurs précoces de diabète de type 1, car ils peuvent être présents des années avant l'apparition de la maladie, ce qui permet un diagnostic précoce avant les manifestations cliniques. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé, en partenariat avec une équipe de recherche clinique, une série de tests diagnostiques originaux, basée sur la détection précoce des différents auto-anticorps d’îlots de Langerhans à partir d'échantillons de sérum humain. Ces tests de diagnostic comprennent des tests bridging ELISA pour la détection d'auto-anticorps contre l'insuline, IA-2 et GAD65, qui sont rapides, facile à utiliser et n’utilisent pas de radioactivité. De plus, un test immunochromatographique sur bandelette pour la détection des auto-anticorps contre IA-2 a été développé. Le principal avantage des tests bandelettes est sa convivialité : les résultats peuvent être obtenus en 45 min en utilisant de très petits volumes de sérums et sans l'utilisation d’appareils spécialisés. Tous ces tests développés en interne ont été validés avec des échantillons de sérum de patients atteints de diabète de type 1 et de témoins sains et leurs performances ont été comparées avec celles de tests disponibles sur le marché. En outre, nous avons développé un test multiplex pour la détection simultanée de plusieurs auto-anticorps associés au diabète de type 1, ce qui permet de gagner du temps et d’augmenter la valeur diagnostic et prédictive du test par rapport à la détection d’un seul autoanticorps. Ce test multiplex a été validé pour la détection de deux autoanticorps (IA-2A et GADA) et comparé à nos tests ELISA de IA-2A et GADAType 1 diabetes is an autoimmune disease characterized by the destruction of pancreatic beta cells within the islets of Langerhans. In the course of this autoimmune process, autoantibodies are generated against several beta-cell antigens, e.g. insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD65), tyrosine phosphatase-like protein (IA-2) and zinc transporter 8 (ZnT8). At least one autoantibody against one of these antigens is present in >95% of individuals with type 1 diabetes upon hyperglycemia detection. These autoantibodies can serve as early markers of type 1 diabetes, since they can be present years before disease onset, allowing for an early diagnosis before clinical manifestations. In the course of this thesis we have developed, in partnership with a clinical research team, a series of original diagnostic tests, based on the early detection of the different anti-Langerhans islet autoantibodies from human serum samples. These diagnostic tests include bridging ELISAs for the detection of autoantibodies to insulin, IA-2 and GAD65, which are rapid, non-radioactive and easy-to-use. Moreover, a lateral flow immunoassay (dipstick) for detection of autoantibodies to IA-2 was developed. The key advantage of lateral flow immunoassay is its user-friendly format: results can be obtained within 45 min using very small volumes of sera and without the use of any specialized apparatus. All these in-house assays were validated with diabetic and healthy human serum samples and the assay performances were compared to commercially available tests on the market. In addition, we have developed a multiplex assay for simultaneous detection of multiple diabetes-associated autoantibodies, which is time-effective and increases the diagnostic and predictive values of the assay, comparing to single autoantibody detection. This multiplex assay was validated for detection of two autoantibodies i.e. IA-2A and GADA and compared to in-house IA-2A and GADA bridging ELISAs
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Brossaud, Julie. "Modulation pré et post-récepteur de l’exposition aux glucocorticoïdes : rôles du diabète de type 1 et de la vitamine A." Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR22081/document.
Анотація:
L’action physiologique des glucocorticoïdes (GC) est de mobiliser certaines ressources de l’organisme pour s’adapter à des changements d’origine endogène ou exogène susceptibles de perturber l’homéostasie de l’organisme. Des facteurs métaboliques/nutritionnels modifient l’intensité d’action des GC. Ils agissent au niveau i) de l’activation de l’axe corticotrope, ii) de leur biodisponibilité des GC (régulation « pré-récepteur »), iii) de l’activation transcriptionnelle des récepteurs des GC (régulation « post-récepteur »). L’objectif général de ce travail repose sur l’exploration du rôle de certains facteurs métaboliques/nutritionnels dans la modulation pré- et post-récepteur de l’action des GC sur l’organisme. Dans une approche clinique, notre attention s’est tout d’abord focalisée sur le rôle de l’équilibre diabétique et/ou l’état inflammatoire des patients atteints de diabète de type I et le métabolisme pré-récepteur du cortisol. Par l’étude en spectrométrie de masse des métabolites du cortisol, nous montrons une augmentation significative de l’activité de la hydroxystéroïde-déshydrogenase 1, principale enzyme de régénération intracellulaire du cortisol. Cette augmentation est corrélée à des marqueurs de l’inflammation chez les enfants diabétiques. Ces résultats suggèrent un lien entre le diabète et l’existence d’une inflammation à bas bruit et l’augmentation de l’exposition cellulaire aux GC. Dans une approche expérimentale, nous nous sommes ensuite intéressés à l’action de l’acide rétinoïque all trans (atAR), métabolite actif de la vitamine A, sur l’activité transcriptionnelle des GC. Nous avons choisi un modèle in vitro de cellules hippocampiques en raison d’effets contrastés de l’atAR et des GC sur les fonctions mnésiques in vivo. Nous observons une interaction entre les voies de signalisation transcriptionnelle de l’atAR et des GC sur leurs propres récepteurs et sur des protéines de la plasticité synaptique. Par ailleurs, l’atAR est responsable de modifications de la phosphorylation du récepteur aux GC altérant ainsi ses fonctions transcriptionnelles. Enfin atAR et GC modifient différemment l’organisation du cytosquelette d’actine sans modification transcriptionnelle ou traductionnelle. La compréhension du rôle de certains facteurs environnementaux dans la signalisation des GC pourrait permettre de réduire certains des effets délétères du stress. L’utilisation de certains nutriments, vitamine A par exemple, pourrait atténuer certaines conséquences d’un tonus glucocorticoïde excessivement prolongéRôles to mobilize body resources and to adapt to endogenous or exogenous changes that might disrupt the homeostasis of the body. Nutritional & metabolic factors may modify the intensity of GC action in: i) the activation of the corticotrope axis and their secretion by the adrenals, ii) their bioavailability ("pre-receptor" regulation), iii) the transcriptional activation of their receptors ("post-receptor" regulation). The main target of this work is to explore the role of some metabolic/nutritional endogenous or exogenous factors in modulating pre- and post-receptor action of GC. Our attention first focused on the role of diabetes and the related inflammation in patients with type I diabetes, and pre-receptor metabolism of cortisol. We showed that a significant increase in the activity of hydroxysteroid dehydrogenase 1, the main enzyme of intracellular cortisol regeneration, is correlated with markers of inflammation in diabetic children. This suggests a link between diabetes and the low-level chronic inflammation and increased cellular exposure to GC . Then, we focused on the action of all-trans retinoic acid (atRA), the active metabolite of vitamin A on the transcriptional activity of GC. We used an in vitro model of hippocampal cells as GC and atRA have contrasted effects on mnesic processes in vivo. We observed a transcriptional interaction between the GC and retinoic pathways targeting their receptors and genes involved in neuronal plasticity. atRA also affects the phosphorylation of the GC receptor and modifies its transcriptional activity. Lastly, both atRA and GC affect cellular organisation of actin cytoskeleton. The knowledge acquired by studying the action of nutritional molecules on GC action could be used to easily reduce the deleterious effects of GC in chronic stress. Clinical studies have started in this direction
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Gauvrit, Anne. "Étude de l'implication des lymphocytes T CD8 dans la physiopathogénie du diabète de type 1(T1D), chez la souris NOD (Non Obese Diabetic)." Nantes, 2003. http://www.theses.fr/2003NANT2024.
Анотація:
Le diabète de type 1 (ou insulino-dépendant) est une maladie auto-immune (MAI) spécifique d'organe à médiation cellulaire, qui résulte de la destruction des cellules [beta] insulinosécrétrices localisées dans les îlots de Langerhans pancréatiques. Les principales cellules immunes impliquées sont les lymphocytes T (à la fois CD4 et CD8). Les études réalisées jusqu'à présent ont surtout concerné le compartiment T CD4 et elles ont permis d'établir la dichotomie suivante : les lymphocytes T CD4 de phénotype Th1, caractérisées par une sécrétion d'IFN[gamma], sont considérés comme des cellules pathogènes impliquées en tant qu'effecteurs dans la destruction des cellules [beta], alors que les lymphocytes T CD4 de phénotype Th2 et/ou Th3, caractérisés par une sécrétion d'Il-4, d'Il-10 et/ou de TGF-[beta], sont plutôt considérées comme des régulateurs susceptibles d'assurer une protection vis-à-vis de la maladie. . .
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Gouty-Dufayet, de La Tour Dominique. "Na,K-ATPase et diabète : facteurs génétiques et environnementaux." Aix-Marseille 2, 1998. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1998AIX2666U.pdf.
Анотація:
La Na/K ATPase est impliquée dans la physiopathologie de la neuropathie diabétique. Cette activité enzymatique est basse chez le patient diabétique de type 1, particulièrement chez ceux atteints de neuropathie, et chez certains sujets prédisposés à la neuropathie en cas de diabète. Les facteurs génétiques et environnementaux pouvant influencer l'activité Na/K ATPase ont été analysés. A cet effet, l'érythrocyte a été utilisé comme source enzymatique. Il semble que l'activité de la Na/K ATPase dans le globule rouge reflète celle dans le nerf. En effet, les activités Na/K ATPase nerveuses et érythrocytaires sont étroitement corrélées entre elles et aux vitesses de conduction nerveuses. D'autre part, la même isoforme al de la Na/K ATPase est exprimée dans ces deux types cellulaires. L'activité Na/K ATPase érythrocytaire est diminuée chez les sujets diabétiques de type 1 par rapport aux sujets contrôles et diabétiques de type 2. Cette activité est indépendamment corrélée au taux circulant de peptide C. L'activité Na/K ATPase est abaissée chez les sujets contrôles et diabétiques d'origine nord africaine. Les interventions thérapeutiques montrent que l'insuline et le peptide C, non sécrétés en cas de diabète insulinoprive, stimulent l'activitcNa/K ATPase. Une activité Na/K ATPase basse semble être un marqueur de neuropathie diabétique. Il pourrait exister une prédisposition génétique à développer une neuropathie. C'est pourquoi un polymorphisme de restriction, par l'enzyme Bgl Il, du gène ATPlAl codant pour !'isoforme al de la Na/K ATPase a été recherché. L'allèle clivé [R] du gène ATPlAl est associé à une activité Na/K ATPase abaissée, une diminution d'expression de al ainsi qu'à une prévalence accrue de la neuropathie. Cette influence du fond génétique n'est observable que chez les sujets insulinoprives. Ces faits suggèrent une interaction entre les facteurs génétiques (présence de l'allèle clivé [R]) et les facteurs environnementaux (absence de sécrétion de peptide C).
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Bélanger, Alexandre. "Analyse des effets comportementaux du diabète de type II chez des rats de souche Zucker (ZDF)." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2003. http://depot-e.uqtr.ca/4003/1/000102880.pdf.
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Carpentier, Joëlle. "Déterminants de la pratique d'activité physique chez les adultes québécois attteints du diabète de type 2." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2014. http://depot-e.uqtr.ca/7336/1/030673395.pdf.
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Vantyghem, Marie-Christine. "Allogreffe intraportable d'ilôts pancréatiques endocrines dans le diabète de type I : aspects qualitatifs et quantitatifs de l'isolement ; résultats cliniques préliminaires." Lille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000LIL2MT14.
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Diouri, Omar. "Automatisation de la perfusion continue ambulatoire d'insuline visant la normalisation glycémique dans le diabète de type 1 : développements pour améliorer le contrôle postprandial." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT019/document.
Анотація:
L’insulinothérapie fonctionnelle (IF) est une méthode de prise en charge du diabète de type 1 (DT1) qui vise à adapter le traitement insulinique des malades à leur mode de vie. Elle repose sur l’autonomisation du patient qui est alors libre de choisir ce qu'il veut manger dans la mesure où il adapte ses doses d’insuline en fonction des aliments consommés. Malgré la formation des patients à cette méthode, l’estimation des glucides contenus dans les repas s’avère parfois difficile et les calculs des doses d’insulines sont régulièrement erronés. Grâce aux capacités technologiques des smartphones, ont vu le jour de nouveaux outils remplaçant les traditionnels carnets et répertoires glucidiques avec pour objectif d’aider les patients dans ces tâches quotidiennes. Peu d’études ont été réalisées pour évaluer l’efficacité réelle de ces dispositifs.Après un exposé des outils couramment utilisés par les patients DT1 sous IF, nous verrons quelles sont les principales applications mobiles qui sont disponibles et qui permettent d’évaluer les glucides des repas et de calculer les doses d’insulines. Nous discuterons ensuite des quelques études cliniques évaluant ces applications.Nous présenterons enfin une application android originale d’aide au comptage de glucides et d’estimation de bolus appelée GLUCAL et développée au sein de l’équipe diabétologie du CHRU Lapeyronie. Cet outil a été testé au cours de deux études cliniques. Un essai préliminaire a été conduit avant une étude randomisée-croisée qui est la seule à avoir été menée à ce jour sur une application de ce type.Ce travail permettra de savoir dans quelle proportion GLUCAL est capable d’améliorer le comptage des glucides et de réduire les erreurs de calculs des bolus, mais également d’évaluer son impact sur le contrôle glycémique des patientsCarbohydrates (carb) and bolus counting is a therapeutic method used in type 1 diabetes (TD1) which aims to adapt insulin treatment to patient own way of life. It is based on patient’s autonomy since they are allowed to eat any type of food on the condition to adapt insulin doses to the meal ingested. Patients receive a medical education to implement this method, but still carb counting remains a hard task and boluses are frequently erroneous.Thanks to smartphone technical capacities, many applications replacing paper documents and booklets aiming at helping patients in these daily tasks have been developed. But very few studies were conduced to evaluate them clinically.After an overview of the common tools used by TD1 patients to count carbs , we will see the main mobile applications available to help patient in carb counting and bolus estimation. We will then discuss the few clinical studies conduced on those apps.We will finally present an original android application called GLUCAL and developed by the diabetology team of the University Hospital of Montpellier (France). This tool was tested during two clinical studies. A preliminary study has been conduced before a randomized cross-over study which is the first one performed on such an application.This work will help to evaluate the role of GLUCAL in improving carb counting and reducing mistakes of bolus calculation. It will also assess the performance of the application on patient’s glycaemic control
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Blouin, Valérie. "Les apports alimentaires des enfants diabétiques de type 1, selon leur plan d'alimentation et leur insulinothérapie." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/27975/27975.pdf.
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Hartemann-Heurtier, Agnès. "Définition des sous-populations lymphocytaires T impliquées dans la pathogénie du diabète de type 1 : nouvelles opportunités thérapeutiques." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N047.
Анотація:
1) La population régulatrice spontanée médiée par les lymphocytes T CD4+ ne serait pas de nature Th2 chez la souris NOD 2) les lymphocytes CD8+/TC2, sécrétant de l'IL-4, de l'IL-10 et de faibles quantités IFNy, ont une capacité cytotoxique comparable à celle des TC1 , mais une capacité diabétogènes réduite en raison d'un défaut d'accumulation/multiplication dans le pancréas. 3) l'injection systémique unique de peptide in vivo deplète massivement les lymphocytes T CD8+ auto-réactifs dirigés contre un antigène pancréatique, et entraine un état de non-réponse prolongé,permettant ainsi la préservation des îlots pancréatiques 4)in vivo les conséquences sur la fonctionnalité de lymphocytes T CD8+ spécifiques d'un peptide exprimé dans le pancréas de l'administration systémique
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Grasset, Estelle. "Mécanismes moléculaires régulant l'action du glucagon-like peptide one dans la physiopathologie du diabète de type 2." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30301/document.
Анотація:
Selon l'organisation mondiale de la santé, le diabète de type II (DT2), caractérisé par un défaut de contrôle de la glycémie, est une des causes principales de décès dans le monde. Le GLP-1, sécrété par l'intestin après un repas, contribue au contrôle de la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par le pancréas et en inhibant la vidange gastrique et la prise alimentaire. Ces actions sont principalement médiées par le nerf vague selon un axe intestin-cerveau-organes périphériques, bien que l'hormone puisse aussi agir de manière endocrine directement sur ses organes cibles via son récepteur (GLP-1r). Des stratégies thérapeutiques basées sur le GLP-1 sont donc utilisées pour traiter les patients diabétiques, mais les réponses sont hétérogènes voire inefficaces pour le contrôle glycémique. Les mécanismes moléculaires responsables sont inconnus mais pourraient être en lien avec la modification du microbiote intestinal, élément déterminant dans le développement des maladies métaboliques. Nous avons d'abord montré que des souris rendues diabétiques (régimes riches en graisse) perdent leur sensibilité aux actions hypoglycémiantes du GLP-1 et présentent une neuropathie entérique, une baisse de l'expression du GLP-1r intestinal et vagal et une altération de l'axe intestin-cerveau. De plus, dans les neurones entériques en culture primaire issus de ces souris diabétiques, la production de NO induite par le GLP-1, est diminuée. Tous ces effets sont retrouvés chez des souris axéniques ou traitées aux antibiotiques sous régime normal démontrant l'implication du microbiote. À l'inverse, des souris sous régime gras traitées aux antibiotiques ont une amélioration de l'action du GLP-1. Cette action hormonale intestinale pourrait aussi dépendre du cycle nycthéméral pour lequel nous avons observé une oscillation de la sécrétion d'insuline, de l'expression du GLP-1r et des bactéries intestinales. De plus, les souris contrôles répondent moins bien à l'hormone au cours du jour que de la nuit et les souris diabétiques, axéniques et antibiotiques - modèles résistants au GLP-1 - ont des variations très marquées et communes de l'expression des "clock genes". L'ensemble de ces résultats montre qu'au cours diabète, l'action du GLP-1 est diminuée. Cette diminution peut s'expliquer par une baisse de l'expression neuronale du GLP-1r et une diminution de la voie de signalisation dépendant du NO capable de réguler la sécrétion d'insuline induite par le GLP-1. Le microbiote et/ou la régulation circadienne semblent déterminants dans la sensibilité au GLP-1According to the World Health Organisation, Type II Diabetes, characterized by an alteration of glycemic control, causes numerous death around the world. After a meal, gut secretes Glucagon-Like Peptide one (GLP-1) which regulates glycemia by stimulation of insulin secretion and inhibition of gastric emptying and food intake. Although GLP-1 acts as an endocrine hormone on its target organs through the GLP1 receptor, its action is mainly mediated by nervous pathway involving vagus nerve and gut-brain-periphery axis. Thus, GLP-1 based therapies are used to control glycaemia in type 2 diabetic patients, but, efficiency of the treatment is heterogeneous defining a state of GLP-1 unresponsiveness. Molecular mechanisms involved in this unresponsiveness are not known but could be linked to the changes in gut microbiota (dysbiosis), key element in the development of metabolic diseases. We first found that diabetic mice (high fat diet) are unresponsive to hypoglycemic action of GLP-1 and present enteric neuropathy, impaired gut-brain axis and reduction of GLP-1r and neuronal NO synthase expression in the ileum. In addition, GLP-1-induced nitric oxide production in primary neuron culture is decreased. These effects were also found in germ-free or antibiotic-treated mice under normal chow diet, indicating the involvement of gut microbiota. By contrast, high fat diet mice treated with antibiotics show an improvement of GLP-1 action. This gut incretin action could also depend on the circadian cycle for which we observed a wavering of insulin secretion, GLP-1r expression and gut microbiota. Moreover, the GLP-1 response of control mice is better in the day than in the night and the different mice model resistant to GLP-1 (HFD, axenic or antibiotics) present the same marked variations in the expression of major clock genes. Overall our results show that in type 2 diabetes GLP-1 action is lowered and can be explained by decreased neuronal expression of GLP-1r as well as the NO-dependent signaling pathway regulating insulin secretion induced by GLP-1. Microbiota or the circadian clock seems essential in this GLP-1 sensitivity
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Boubenna, Nacer. "Modulation of the immuno-metabolism axis in type-1 diabetes." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX22065.
Анотація:
Ce travail de thèse s’est attaché à comprendre le lien étroit entre les dérégulations métaboliques et les dérégulations du système immunitaire, dans le cadre du modèle de diabète auto-immun de la souris NOD. Nous avons constaté que les bezafibrates protègent les souris NOD du diabète. Nous avons mis en évidence que ceci était lié à une diminution de l’infiltration des ilots beta du pancréas par les lymphocytes et cellules présentatrice d’antigen (CPA). La diminution d’IL-6 dans le sérum des souris traitées suggère une diminution générale de l’inflammation. Aussi, nous avons évalué l’implication du traitement en dehors du système immunitaire, en l’occurrence sur le stress cellulaire et la survie des cellules beta des ilots de Langherans, en utilisant une méthode de streptozotocine à faible dose, et nous avons observé une protection des souris traitées par les bezafibrates. Dans une deuxième partie de l’étude, nous avons observé qu’il existait au niveau du système immunitaire inné une surexpression des Toll-like récepteurs (TLR) 1, 2 et 6 dans les souris NOD comparées aux souris contrôles C57BL/6, ceci au niveau transcriptionnel ainsi qu’au niveau traductionnel. Nous avons ensuite démontré que cette surexpression avait une légitimité fonctionnelle. En effet, les CPA sécrètent plus d’Interleukine 6 (IL-6), et les cellules B, plus d’Immunoglobuline M (IgM). Nous avons poursuivi notre étude en modulant le contenu sérique en lipides dans nos souris NOD, en utilisant un régime gras pour augmenter la lipidémie et des bezafibrates hypolipidémiantes. Nous n’avons pas observé de modulation majeure de l’expression de TLR2 et TLR6, mais il est à noter que les CPA issues des souris soumises au régime gras sont plus susceptible à la réponse au ligand synthétique FSL-1 de TLR 2/6, qui sécrètent alors plus d’IL-6 que les NOD contrôles ou traitées aux bezafibrates. Nous avons pu ainsi souligner l’importance des liens entre le métabolisme et le système immunitaire, dans l’apparition de la maladie auto-immune que constitue le diabète de type 1In this thesis we sought to understand the link between metabolic deregulation and immune deregulation in the context of the NOD mouse autoimmune model. We observed that bezafibrates protect NOD mice from type 1 diabetes (T1D). We showed that pancreas beta islet infiltration by lymphocytes and APCs was diminished. IL-6 decrease in bezafibrate treated mice serum suggested a general dampening down of inflammation. Besides we evaluated the effect of bezafibrate out of the immune system by using a low-dose streptozotocin method and we observed that bezafibrate mice treated were protected. In a second part of this study we observed an overexpression of Toll-like receptors (TLR) 1, 2, 6 in NOD mice compared to C57BL/6 controls. This was noticeable at the transcription and translation level. We showed that this overexpression had a functional role. Indeed APCs from NODs secreted more IL-6, and B cells secreted more IgM when stimulated with corresponding ligands. We then modified the lipid content of NOD mice by using bezafibrates to decrease lipidemia, and a high fat diet (HFD) to increase lipidemia. No modulation of TLR2 and TLR6 expression was observed. However, APCs from HFD mice were more susceptible to TLR2/6 ligand FSL-1 stimulation by secreting more IL-6 than control or bezafibrate treated NODs. We here highlight the important links existing between metabolism immunity in the autoimmune T1D onset
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Grela, Françoise. "Modulation de la réponse immunitaire par TLR7: rôle dans le diabète de type 1 et l'asthme allergique." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00322355.
Анотація:
Conformément à l'hypothèse de l'hygiène, les infections peuvent protéger des désordres immunologiques tels les maladies autoimmunes ou allergiques. Nous avons ainsi montré que la stimulation des TLR qui détectent les infections, peut protéger du diabète de type 1. En effet, nous démontrons que le traitement de souris NOD, développant un diabète spontané, par des agonistes des TLR2, 3, 4 et 7 protège les animaux du développement de cette pathologie. Bien que toutes ces structures exercent un effet protecteur, les mécanismes impliqués s'avèrent différents en fonction du récepteur considéré. Néanmoins, la stimulation de ces récepteurs semble mettre en jeu des populations de cellules régulatrices et des cytokines immunorégulatrices. Nous avons d'ailleurs montré que la protection induite par des agonistes de TLR2 et TLR3 sont dépendantes des cellules iNKT avec en plus une implication de l'IL-4 pour TLR3. Par ailleurs, nous avons mis en évidence dans un modèle d'asthme allergique que la protection induite par un agoniste de TLR7 était portée par les lymphocytes iNKT et l'IFN-γ. Afin de comprendre les mécanismes de ce ciblage iNKT par les TLR, nous avons réalisé différentes expériences in vitro et avons pu observer que l'agoniste de TLR7 ciblait directement les iNKT et que la réponse ne nécessitait pas la présence de cellules présentatrices de l'antigène. En conclusion, nos travaux ont permis de mettre en évidence que le ciblage des voies de signalisation TLR permet de moduler les réponses immunitaires, et notamment celles dues à une perte de tolérance comme dans le cas de désordres immunologiques.