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Abstract Hypereosinophilic syndromes (HES) are a heterogeneous group of disorders characterized by peripheral eosinophilia and eosinophil-related end organ damage. Whereas most patients respond to steroid therapy, high doses are often necessary and serious side effects are common. Dexpramipexole (KNS-760704) is an orally bioavailable synthetic amino-benzothiazole that was in development for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Despite failure to meet the primary efficacy endpoint in a phase 3 trial in ALS patients, dexpramipexole showed an excellent safety profile and was found to significantly decrease absolute eosinophil counts (AEC) in >70% of the study participants. Consequently, a proof-of-concept study was designed to evaluate the safety and efficacy of dexpramipexole as a steroid-sparing agent in 10 HES subjects. Subjects with HES on steroid monotherapy were eligible for the study if they required ≥10 mg prednisone or equivalent for control of symptoms and eosinophilia. Subjects with AEC <1000/uL and no active symptoms entered a lead-in period, consisting of a standardized steroid taper with weekly assessment of AEC and symptoms to establish a "minimally effective corticosteroid dose (MECD)". Those with AEC ≥1000/uL entered directly into the treatment phase. Once the MECD was established, treatment with dexpramipexole (150 mg twice daily) was initiated. After 12 weeks of treatment, a standardized corticosteroid taper was attempted to determine the "MECD on dexpramipexole". Clinical assessments, including bone marrow and tissue biopsies of affected organs (when possible), were performed prior to and after 12 weeks of dexpramipexole. The primary efficacy endpoint was defined as a ≥50 % change in prednisone dose to maintain AEC at or below baseline levels and control clinical symptoms. Study enrollment is complete. Median age at enrollment was 51 years (22-72) with 40% women. Baseline clinical manifestations included eosinophilic gastrointestinal disease (60%), pulmonary involvement (50%), skin, muscle, sinus, and cardiac disease. Median baseline AEC was 670/uL (280-2540) and median MECD at baseline was 18.75 mg of prednisone (10-25). To date, the MECD on dexpramipexole has been determined for 7 subjects, and 3 subjects continue on study and have not completed the steroid taper on dexpramipexole. Two of the 7 evaluable subjects met the primary end point. Both subjects reached a MECD of 0 mg of prednisone and had complete symptom resolution with AEC of 0/uL within 3 months of initiating treatment with dexpramipexole. They remain in clinical remission on dexpramipexole monotherapy for 7 and 12 months, respectively. One additional subject who did not meet the primary endpoint at 3 months, was able to maintain a stable dose of 12.5 mg of prednisone with clinical improvement. She has remained on dexpramipexole and has demonstrated a delayed response with AEC 100/uL on 8.75 mg prednisone (50% of her baseline MECD) at 6 months. The remaining 4 evaluable subjects failed to respond and were taken off study. No deaths or drug related adverse events were observed, although 2 subjects reported transient palpitations and insomnia that resolved without drug discontinuation. Bone marrow biopsies performed at 12 weeks revealed markedly decreased AEC and basophils in responders as compared to baseline samples, and residual eosinophils appeared left-shifted. Other cell lineages were unchanged. Gastrointestinal biopsies in 1 responder demonstrated complete resolution of tissue eosinophilia after 5 months on dexpramipexole. Flow cytometry demonstrated no difference in CD34+ or CD34+IL-5R+ cell numbers after 12 weeks of treatment, but a decrease in eosinophil expression of Siglec 8, an inhibitory receptor expressed only on mature eosinophils. These changes were not observed in the non-responders. CD34+ cell cultures using normal cord blood samples also suggest a delay in maturation of the eosinophil lineage in the presence of dexpramipexole. Given the frequency of steroid-induced morbidity in patients with HES, alternate therapeutic options are critical. In this pilot study, dexpramipexole showed remarkable efficacy as a steroid-sparing agent without apparent toxicity in a subset of subjects with steroid-responsive HES. Although the mechanism of action is unknown, preliminary data suggest that dexpramipexole may affect eosinophil maturation in the bone marrow. Disclosures Bozik: Knopp Biosciences: Employment. Brown:Leidos Biomedical Research Inc.: Employment. Demarco:Knopp Biosciences: Employment. Komarov:Knopp Biosciences: Employment. Magee:Leidos Biomedical Research Inc.: Employment. Prussin:Knopp Biosciences: Employment. Signore:Knopp Biosciences: Employment. Sullivan:Knopp Biosciences: Employment. Wetzler:Leidos Biomedical Research Inc.: Employment. Dunbar:Novartis: Research Funding. Dworetzky:Knopp Biosciences: Employment.

Key Points GC-sparing treatment alternatives are a critical need for patients with HESs. The orally bioactive drug dexpramipexole demonstrated clinical efficacy with an excellent safety profile in a subset of patients with HESs.

The 1,3-benzothiazole (BTZ) ring may offer a valid option for scaffold-hopping from indole derivatives. Several BTZs have clinically relevant roles, mainly as CNS medicines and diagnostic agents, with riluzole being one of the most famous examples. Riluzole is currently the only approved drug to treat amyotrophic lateral sclerosis (ALS) but its efficacy is marginal. Several clinical studies have demonstrated only limited improvements in survival, without benefits to motor function in patients with ALS. Despite significant clinical trial efforts to understand the genetic, epigenetic, and molecular pathways linked to ALS pathophysiology, therapeutic translation has remained disappointingly slow, probably due to the complexity and the heterogeneity of this disease. Many other drugs to tackle ALS have been tested for 20 years without any success. Dexpramipexole is a BTZ structural analog of riluzole and was a great hope for the treatment of ALS. In this review, as an interesting case study in the development of a new medicine to treat ALS, we present the strategy of the development of dexpramipexole, which was one of the most promising drugs against ALS.

Dexpramipexole offers a potential non-biologic option for patients with eosinophilic asthma in that it lowers blood eosinophil count and improves lung function parameters. However, longer-term studies in patients treated by reducing blood or tissue eosinophils, whether through biologics or oral therapies, are needed to better understand the role of the eosinophil in human biology and disease pathogenesis and to better delineate the clinical efficacy of Dexpramizole in asthma.

Il dolore è una complessa condizione multifattoriale, definito dalla Associazione internazionale per lo studio sul Dolore (IASP) come una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva associata a, o simile a, un danno tissutale reale o potenziale. Il dolore è sempre soggettivo e tutti noi imparano il significato di questa parola attraverso le esperienze legate alle lesioni nella prima infanzia. Il dolore può variare in intensità, qualità, durata e può riferirsi ad una o più parti del nostro corpo. Il dolore è di solito una sensazione spiacevole e quindi ha anche un aspetto emotivo. La persistenza del dolore causa una condizione di sofferenza e per questo la gestione del dolore è la chiave per migliorare la qualità della vita dei pazienti. In questa tesi presento due differenti studi, nei quali abbiamo studiato la possibilità di modulare il dolore legato a differenti patologie mediante approcci farmacologici non convenzionali, ovvero senza l’utilizzo dei classici farmaci analgesici. Nel primo studio abbiamo dapprima cercato di raccogliere informazioni sulla patogenesi della cefalea da abuso di farmaci (MOH) e sui meccanismi neurochimici attraverso i quali l'abuso di farmaci sintomatici favorisca la cronicizzazione della cefalea. I profili trascrizionali sono stati valutati come indice dell'omeostasi del sistema trigemino-vascolare a livello del ganglio trigeminale di ratti di sesso femminile esposte per 1 mese a dosi giornaliere orali di eletriptan o indometacina. Entrambi i trattamenti farmacologici alterano l'espressione genica dei gangli del trigemino in modo simile. L'analisi trascrittomica qualitativa rivela che l'eletriptan e l'indometacina incrementano in maniera quasi identica l'espressione di quei geni che codificano per le proteine coinvolte nella patogenesi della cefalea e nei processi di sensibilizzazione al dolore a livello centrale, come i differenti neuropeptidi e i loro rispettivi recettori, i canali TRP, i prostanoidi e gli enzimi di sintesi del NO. L’espressione di questi geni, tuttavia, non è stata alterata nei gangli della radici dorsali della zona toracica. Analizzando l’aspetto funzionale, l'abbassamento delle soglie nocicettive orofacciali, così come l'iperalgesia della zampa anteriore si è verificato in entrambi i ratti trattati con indometacina ed eletriptan. Il nostro studio rivela che l'esposizione cronica degli animali a due farmaci comunemente utilizzati dai pazienti emicranici, che si distinguono per il differente meccanismo d'azione, provoca la sensibilizzazione al dolore con una induzione molto simile di geni pronocicettivi selettivamente nel ganglio trigeminale. Nella seconda fase dello studio abbiamo valutato se il trattamento con due differenti inibitori delle deacetilasi istoniche (HDACI) potesse ridurre o revertire questi effetti, sia a livello trascrizionale che analizzando le soglie nocicettive. Abbiamo utilizzato due molecole capaci di inibire tutti le isoforme della famiglia delle deacetilasi, definite per questo pan-inibitori, panobinostat e givinostat rispettivamente già approvate per l’uso clinico nella terapia del mieloma multiplo e in fase di sperimentazione in differenti trials clinici. Il co-trattamento con entrambe le molecole reverte gli effetti del trattamento cronico con il farmaco antiemicranico, sia a livello trascrittomico sia a livello funzionale. Nel complesso i dati finora ottenuti in questo studio, oltre a contribuire alla comprensione dei meccanismi patogenetici alla base dell’MOH, suggeriscono l’importanza del ruolo delle modificazioni epigenetiche nei processi di cronicizzazione dell’emicrania e come queste possano, con lo sviluppo di molecole più selettive e quindi meno tossiche, essere considerate un valido target terapeutico. Nel secondo studio ci siamo concentrati sulla modulazione del segnale nocicettivo dalla periferia a livello centrale, mediante il blocco dell’isoforma Nav 1.8 dei canali voltaggio dipendenti al sodio. Abbiamo scoperto che il dexpramipexolo, enantiomero destrogiro dell’agonista dopaminergico pramipexolo, utilizzato nella terapia del Parkinson blocca esclusivamente questa isoforma, espressa selettivamente nel sistema nervoso periferico. Infatti le isoforme 1.7, 1.8 e 1.9 dei canali voltaggio dipendneti al sodio, espresse preferibilmente dai nocicettori periferici, rappresentano possibili target terapeutici per una nuova classe di molecole analgesiche, privi di effetti collaterali centrali. Sono stati sviluppati diversi composti che vanno a inibire l’apertura di questi specifici canali, principalemtne le isoforme Nav1.7 e Nav1.8, con diversi gradi di selettività e che sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. Tra queste sostanze, i composti la cui struttura si caratterizza per la presenza del doppio anello benzotiazolico sono emersi come potenti bloccanti dei canali del sodio. Il dexpramipexolo, la cui struttura molecolare presenta un benzotiazolo, ha mostrato un buon profilo di sicurezza nell’uomo utilizzato ad alte dosi e per periodi lunghi. Seguendo la startegia del drug repositioning o drug repurposing, ovvero lo studio di farmaci già esistenti per nuovi fini terapeutici diversi da quelli originali, abbiamo indagato l’effetto di questo farmaco sulle conduttanze del sodio sui neuroni delle radici dorsali (DRG) e, in seguito, in modelli animali di dolore nocicettivo e neuropatico. Il dexpramipexolo blocca le conduttanze al sodio resistenti alla TTX nei neuroni dei gangli dorsali di ratto con un IC50 di 294,4 nM, suggerendo una selettività verso Nav1.8. Inoltre, dexpramipexolo non ha alcun effetto sulle correnti al sodio nei neuroni DRG prelevati da topi knockout per l’isoforma Nav1.8. A sostegno di questi risultati, lo studio computazionale di docking molecolare evidenza come la molecola del dexpramipexolo si possa legare al canale assumendo una posizione sovrapponibile a quella del bloccante selettivo per l’isoforma Nav1.8 A-8034637. In vivo, il dexpramipexolo si è mostrato in grado di avere un effetto analgesico quando somministrato per via parenterale, orale o topica sia in differenti modelli di dolore infiammatorio e viscerale del topo, che in modelli di dolore neuropatico quale la neuropatia da chemioterapici, la legatura del nervo sciatico e la neuropatia diabetica. L’effetto analgesico del dexpramipexolo si verifica a dosi coerenti con quelle adottate negli studi clinici. Nel complesso questi risultati confermano la rilevanza dei canali Nav1.8 nella terapia del dolore e l’importanza di sviluppare molecole che ne modulino l’attività in maniera selettiva. Alla luce dell'eccellente tollerabilità del dexpramipexolo nell'uomo, i nostri risultati supportano il suo potenziale traslazionale per il trattamento del dolore o in qualità di molecola di partenza per lo sviluppo di nuove molecole analgesiche.