Дисертації з теми "Dépression – Physiologie"

Dépression et maladies cardiovasculaires sont liées mais la physiopathologie de cette association est mal connue. Les mécanismes de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et de la dysfonction endothéliale (DE) pourraient rendre compte de cette association mais leur implication demeure controversée et seuls certains symptômes de la dépression, l’anhédonie et l’hyporéactivité émotionnelle (HE), semblent leur être associés. En outre, certains obstacles méthodologiques ont, jusqu’à présent, limité l’étude de la réactivité cardiaque et cérébrovasculaire dans l’anhédonie et l’HE. Dans ce travail, nous établissons par deux protocoles expérimentaux distincts 1) qu’une nouvelle technique d'échographie cérébrale (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) permet de mettre en évidence des modifications de la réactivité cérébrovasculaire dans la dépression et 2) qu’il est possible d’associer la VFC et l’anticipation émotionnelle, processus clef dans l’HE. Nos résultats suggèrent que l’anhédonie et l’HE de la dépression peuvent être caractérisées par un trouble de l’anticipation émotionnelle, lui-même associé à une VFC diminuée et une DE cérébrale
Depression and cardiovascular diseases are related but the physiopathology of this association is unclear. Heart rate variability (HRV) and endothelial dysfunction (ED) could account for this association but their involvement remains controversial and only some symptoms of depression, anhedonia and emotional hyporeactivity (EH), seem to be involved. In addition, some methodological obstacles have so far limited the assessment of cardiac and cerebrovascular reactivity in anhedonia and EH. In this work, we establish using two distinct protocols 1) that cerebrovascular changes in depression can be assessed using a new ultrasound technique (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) and 2) that HRV and emotional anticipation, as a key process in EH, are associated. Our results suggest that anhedonia and EH in depression can be characterized by a blunted emotional anticipation which is associated with a decreased HRV and a cerebral ED

Malgré de nombreuses données cliniques montrant une forte comorbidité entre les troubles dépressifs et addictifs, les mécanismes physiopathologiques à la base de cette association demeurent mal connus. Le but de cette thèse est de déterminer les mécanismes neurobiologiques par lesquels des états de type dépressifs favorisent les conduites addictives. Pour cela, nous avons utilisé un modèle génétique de dépression chez la souris, le modèle des souris H/Rouen. Ces souris ont été sélectionnées, par reproduction dirigée, sur la base de leur comportement d'immobilité dans l'épreuve de suspension par la queue, beaucoup plus prolongé que chez les souris non résignées (NH/Rouen) ou que chez les souris témoins (I/Rouen) présentant un phénotype intermédiaire. Les souris H/Rouen présentent par ailleurs de nombreuses caractéristiques reflétant un phénotype dépressif. Nous avons tout d'abord poursuivi la caractérisation phénotypique de ces trois lignées de souris et montré que les souris H/Rouen manifestent également un comportement anxieux plus prononcé que les deux autres lignées dans une batterie de tests comportementaux classiques. Nous avons ensuite testé l'influence de ce phénotype mixte d'anxiété et de dépression sur la vulnérabilité à la cocaïne. Nous avons montré que les souris H/ et I/Rouen sont moins sensibles aux effets psychomoteurs aigus de la cocaïne que les souris NH/Rouen ; par contre, toutes les lignées de souris expriment une sensibilisation comportementale à la cocaïne semblable, indiquant que les changements neuroadaptatifs qui se développent au cours des injections répétées de cocaïne estompent les différences de réactivité initiales. Nous avons ensuite montré que les souris femelles H/Rouen présentent une préférence de place conditionnée induite par la cocaïne (CPP) robuste, durable et plus élevée que chez les souris NH/ et I/ Rouen, indiquant une plus grande sensibilité aux indices contextuels associés aux effets de cette drogue. Cette observation nous a conduits à rechercher les mécanismes neuronaux qui interviennent dans la vulnérabilité accrue à la cocaïne observée chez les souris femelles H/Rouen. Notre étude neuroanatomique, basée sur l'expression de la protéine Fos lors du test de CPP, a permis de mettre en évidence une activation plus forte de la partie cingulaire du cortex préfrontal, du noyau accumbens shell, de l'amygdale basolatérale et du subiculum ventral chez les souris femelles H/Rouen par rapport aux souris NH/ et I/Rouen, qui pourrait refléter leur plus forte propension à la recherche conditionnée de drogue. Finalement, comme le BDNF (ou Brain Derived Neurotrophic Factor) présent au niveau du noyau accumbens pourrait être impliqué à la fois dans la dépression et la vulnérabilité aux drogues, nous avons commencé l'étude de son expression par la technique de western blot chez les trois lignées de souris, dans des conditions basales et après conditionnement à la cocaïne
Although an increasing number of clinical studies highlight a strong association of depression and addiction, the mechanisms underlying this co-occurrence are not well understood. The goal of our study is to shed light on the neurobiological mechanisms by which depression-like states enhance addictive behaviors. For this purpose, we employed a genetic model of depression, the Helpless mice (H/Rouen). These mice have been selected on their immobility behavior in the Tail Suspension Test, more prolonged than the Non Helpless mice (NH/Rouen) and the Intermediate mice (I/Rouen) which display an intermediate phenotype We first further characterized their phenotype regarding anxiety and demonstrated that H/Rouen mice displayed exacerbated anxiety-like behavior in a battery of classical behavioral paradigms in contrast to other mouse lines. We next tested the influence of this mixed anxiety- and depression-like phenotype on cocaine vulnerability. We demonstrated that H/ and I/Rouen mice were less sensitive to acute cocaine psychomotor stimulant effects compared to NH/Rouen mice; however, all mouse lines displayed a similar behavioral sensitization to cocaine, indicating that neuroadaptations induced by repeated exposure to this drug shade off initial reactivity differences. exhibited a stronger and durable cocaine-induced conditioned place preference (CPP) compared to I/ and NH/Rouen mice, indicating a higher sensitivity to cocaine-associated cues. This observation led us to explore the neural substrates mediating the increased sensitivity to cocaine reinforcing effects observed in female H/Rouen mice. Our neuroanatomical study, based on Fos expression during the cocaine-induced CPP, highlighted a higher activation of the cingulate prefrontal cortex, the nucleus accumbens shell, the basolateral amygdala and the ventral subiculum in female H/Rouen mice, compared to female I/ and NH/Rouen mice, that may reflect their higher propensity to conditioned drug-seeking. Finally, as the Brain-Derived Neurotrophic Factor within the nucleus accumbens could be implicated in depression as well as in drug vulnerability, we started to assess its expression by western blotting in all the mouse lines, in basal conditions et after conditioning to cocaine

Notre travail visait à caractériser le rôle des récepteurs GABAB dans l'anxiété, la dépression et l'addiction, prenant avantage du récent développement de souris GABAB knockout et d'un modulateur positif allostérique du récepteur GABAB (GS39783). Dans un premier temps, nous avons observé que l'ablation du gène codant pour le récepteur GABAB induisait un effet anxiogène. Inversement, la simulation pharmacologique de ces récepteurs produisait une réponse anxiolytique. De plus, nous avons mis en évidence que l'inactivation génétique de ces récepteurs et leur blocage pharmacologique induisait un effet antidépresseur. Finalement, nous avons observé que le GS39783 s'opposait à la fois aux comportements et aux adaptations moléculaires associés à l'administration de psychostimulants. Ainsi, ces études nous permettent de conclure que les récepteurs GABAB pourraient représenter une cible dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutique dans le traitement de ces trois pathologies.

La Dépression Corticale Envahissante (Cortical Spreading Depression) est une vague de dépolarisation neuronale qui se propage lentement à travers le cortex cérébral. Elle génère une phase rapide d’hyperactivité neuronale suivie d’une phase plus lente de silence électrique des cellules du cortex. Il est possible d’induire expérimentalement la DCE sur différents modèles animaux, in vivo ou sur tranches de néocortex, par application locale de Glutamate, d’Acétylcholine ou d’une solution hautement concentrée en potassium, ou par stimulation électrique. La DCE est largement étudiée comme mécanisme physio-pathologique de la migraine avec aura, mais aussi de l’ischémie. Les études sur la DCE expérimentale ont montré l’implication de nombreuses substances biologiques dans la génération et la propagation de cette vague, comprenant le Potassium, le Calcium, le Glutamate et d’autres neurotransmetteurs. L’approche pharmacologique permet de placer d’acteurs dans ce phénomène électrique, les canaux dépendant du potentiel, les récepteurs ionotropes du glutamate (NMDA et AMPA-kainate), les astroctyes et les pompes et échangeurs Na-K. Il existe une forme monogénique de Migraine avec Aura, la Migraine Hémiplégique Familiale, où la crise de migraine est associée à des troubles moteurs d’intensité variable, qui a permis d’identifier des mutations génétiques, donc des dysfonctions à niveau moléculaire. A ce jour trois types principaux, donc trois gènes mutés, de cette MHF sont décrits et étudiés. L’étude des modèles de souris de MHF 1 (mutation gain de fonction du Cav2.1) et de MHF 2 (mutation perte de fonction de Na-K-ATPase), confirme l’implication primordiale du Glutamate et du Potassium dans l’initiation de la DCE. Le type 3 de MHF est du à des mutations du Nav1.1, un canal sodique dépendant du potentiel, majoritairement exprimé dans les neurones GABAergiques où ils sont très importants pour leur excitabilité. Notre laboratoire a montré sur neurones transfectés en culture qu’il s’agissait d’une mutation gain de fonction, entrainant une augmentation de l’excitabilité des neurones. Cependant, le lien entre cette mutation, l’hyperexcitabilité corticale et la facilitation de la DCE – déjà observée dans les autres modèles de FHM – ou le phénotype de Migraine FHM reste inconnu. Notre hypothèse de travail, et la base de mon sujet de thèse, est que l’augmentation de l’activité des canaux Nav1.1 ou des neurones GABAergiques, déclencherait une hyperexcitabilité corticale et une DCE. Pour éprouver cette hypothèse, mes travaux de thèse ont nécessité une approche expérimentale ex vivo, sur tranches de néocortex de souris sauvages et transgéniques, associée à de l’électrophysiologie extracellulaire, imagerie IOS, pharmacologie et/ou optogénétique. L’activation des canaux Nav1.1 par une toxine activatrice sélective, ou la stimulation optogénétique des neurones GABAergiques, est capable d’induire une DCE, confirmant notre hypothèse initiale et ajoutant un nouveau modèle d’induction. Mes travaux de thèse ont permis d’identifier et de caractériser ce nouveau modèle de DCE où l’hyperexcitabilité des neurones GABAergiques conduit à une accumulation initiale de potassium dans le milieu extracellulaire, qui dépolarise et active de plus en plus de neurones excitateurs Glutamatergiques. Ceci entraine une libération soutenue de potassium jusqu’à atteindre un seuil critique pour le déclenchement de la DCE. Dans un second temps, mes travaux de thèse se sont orientés vers une modulation pharmacologique de l’activité de réseau, avec pour objectif de trouver un nouvel élément permettant de diminuer la susceptibilité à la DCE. Pour cela, par la même approche expérimentale, j’ai utilisé un agent cholinergique, le Carbachol, connu et utilisé pour moduler l’activité de réseau
Cortical Spreading Depression is a wave of neuronal depolarization that spread slowly across cerebral cortex. It generates a rapid phase of neuronal hyperactivity, followed by a slower phase of electrical silence of cortical cells. It is possible to experimentally induce CSD on several animal models, in vivo or on neocortical slices, by focal application of Glutamate, Acetylcholine or highly concentrated KCl solution, or by electrical stimulation.CSD is widely studied as the pathophysiological mechanism of migraine with aura, but also ischemia. Studies of experimental CSD have shown involvement of numerous biological substances in the wave generation and propagation, including Potassium, Calcium, Glutamate, and other neurotransmitters. The pharmacological approach allows to identify actors of this electrical phenomenon: voltage gated channel, ionotropic glutamate receptors (NMDA & AMPRA-kainate), astrocytes and Na-K pumps.Familial Hemiplegic Migraine is a monogenic form of migraine with aura; the migraine attack is associated with variable motor disorders. Genetic mutations have been described leading to molecular dysfunctions. Nowadays three main forms of this pathology caused by three mutated genes, have been described and studied. FHM type 1 (Cav2.1 gain of function) and FH% type 2 (NaK ATPase pump loss of function) mouse models studies confirmed the important involvement of Glutamate and Potassium in CSD initiation.Type 3 of FHM is caused by Nav1.1 mutations, a voltage gated sodium channel that is widely expressed in GABAergic neurons in which they are essential for excitability. Our team showed on transfected neurons in culture that he mutation is a gain of function, leading to an increased neuronal excitability. However, the link between the mutation, cortical hyperexcitability and CSD facilitation or FHM phenotype, remains unknown.Our work hypothesis and the base of my research project, is that the increasing Nav1.1 channel or GABAergic neurons’ activity, triggers a cortical hyperexcitability and CSD. To confirm this hypothesis, my work required a ex vivo experimental approach, on acute neocortical slices of wild-type and transgenic mice, associated with extracellular electrophysiology, IOS imaging, pharmacology and/or optogenetics. Nav1.1 channel activation by a selective activator (spider toxin), or GABAergic neurons stimulation by optogenetics, can trigger CSD, validating our initial hypothesis and identify a new model of CSD.My work allow us to highlight and characterised a new model of CSD by GABAergic neuron hyperexcitability leading to an initial build up of extracellular potassium, that depolarizes and activates more and more excitatory neurons. This leads to a sustained potassium release until a critical threshold of CSD triggering.In a second time, my thesis work explored a pharmacologic modulation of network excitability, to find new elements that could decrease the CSD susceptibility. To do so, with the same experimental approach, I used a cholinergic agonist, Carbachol, known for modulation the network activity. The results showed that even if Carbachol increases network excitability, it inhibits CSD induction, likely through the muscarinic pathway.In conclusion, during my thesis I identified a new mechanism of CSD induction, and a une inhibitory pathway of CSD by cholinergic modulation

Lorsque IRAP (Insulin regulated aminopeptidase) lie ses ligands endogènes cette dernière à des effets anticonvulsifs. Ces effets sont dépendants du récepteur sst2A. Cette première étude nous a permis de mettre en évidence que l'inhibition d'IRAP via ses ligands endogènes ou via l'utilisation de lentivirus (ShRNA) permettait d'accélérer la cinétique de recyclage et augmenter la densité du récepteur sst2A à la membrane plasmique. De plus, de nombreuses études suggèrent que la somatostatine constitue un système de défense endogène contre hyperexcitabilité neuronale via l'activation du récepteur sst2A. Cette étudE nous a permis de montrer par des expériences de patch-clamp et dans un contexte d'hyperexcitation que l'activation des récepteurs sst2A au niveau de l'hippocampe, induit une inhibition transitoire du courant AMPA. Nous avons ensuite choisi de comparer cette inhibition a un autre type de plasticité synaptique très bien documenté : la NMDAR-LTD(A) afin d'essayer de mettre en évidence les voies de signalisations activées par le récepteur sst2A lors de l'inhibition transitoire du courant AMPA. Enfin, en parallèle à cette étude nous avons mis en évidence que la voie JAK/STAT était impliqué lors de la NMDAR-LTD(A).

Il est communément admis qu'il existe chez l'homme comme chez l'animal, une grande variabilité de susceptibilité aux drogues. Certains traits de personnalité et comportements pathologiques couramment observé chez les toxicomanes est la recherche de nouveauté. De plus, certains auteurs ont observé que les sujets anxieux et dépressifs abusent aussi fréquemment de drogues. Nous avons donc recherché chez l'animal, l'influence respective de ces différents facteurs comportementaux dans la vulnérabilité aux agents toxicomanogènes. Dans un premier temps, nous avons donc comparé au sein de populations de rat de la souche Wistar, l'influence de la réponse à la nouveauté, selon qu'elle est présentée de façon imposée ou dans une situation de libre choix, sur la vulnérabilité aux effets de différents agents appétitifs naturels et toxicomanogènes. La réactivité à la nouveauté imposée est associée à une plus grande sensibilité aux effets appétitifs d'une faible dose d'amphétamine et à une moindre consommation d'amphétamine, de morphine et de saccharose. A l'opposé, la préférence pour la nouveauté s'accompagne globalement d'une moindre sensibilité aux effets appétitifs de faibles doses d'amphétamine et de cocai͏̈ne et d'une plus grande consommation orale d'amphétamine, de morphine, d'éthanol et de saccharose. Les hauts répondeurs à la nouveauté imposée seraient plus sensibles aux drogues et auraient donc besoin d'en consommer moins pour être contentés. Les animaux exprimant une plus grande préférence pour la nouveauté seraient moins sensibles aux effets des drogues et auraient besoin de quantités notablement plus importantes pour obtenir un niveau optimal de stimulation. Ils seraient plus sensibles aux phénomènes de renforcement positif. Alors que les réponses à la nouveauté semblent présager principalement de la sensibilité à de faibles quantités de drogue, l'anxiété et la résignation semblent davantage influencer la réponse aux plus fortes quantités de drogue. Ainsi l'anxiété déterminée sur les épreuves du double compartiment blanc/noir et du labyrinthe en croix surélevé, au sein de populations générales de rats de la souche Wistar ne prédit pas la préférence de place conditionnée induite par de faibles doses de cocai͏̈ne, d'amphétamine et de morphine. Toutefois, elle favorise l'appétence pour de plus fortes doses de cocai͏̈ne et d'amphétamine. De la même façon, l'anxiété n'influence pas la consommation orale d'amphétamine à partir de solutions faiblement concentrées, mais les anxieux consomment moins d'amphétamine que les non anxieux lorsque celle-ci est présentée dans une solution plus concentrée. De plus les animaux anxieux supportent moins bien une réduction de la concentration de la solution alcoolisée ou une privation d'éthanol, suggérant qu'ils sont plus sensibles aux phénomènes de renforcement négatif et présenteraient ainsi une propension accrue à la rechute. Chez les rats mâles, la durée d'immobilité dans l'épreuve de la nage forcée ne présage pas de la sensibilité aux effets appétitifs de faibles doses d'amphétamine, de cocai͏̈ne et de morphine. Au sein de populations hétérogènes de souris mâles et femelles de la souche CD1, nous avons pu établir que l'immobilité dans l'épreuve de suspension par la queue est prédictive de l'anhédonie induite par des stress chroniques légers chez les femelles mais pas chez les mâles. De plus, les femelles les plus résignées dans l'épreuve de la suspension par la queue consomment plus d'éthanol à partir d'une solution fortement concentrée et développent une plus grande préférence de place conditionnée induite par une forte dose d'éthanol que les femelles non résignées. Ces résultats semblent donc montrer que les réponses à la nouveauté d'une part et l'anxiété et la résignation d'autre part seraient impliquées de manière différente dans la vulnérabilité aux drogues
It is the commonly accepted that a wide variability exists in susceptibility to drug of abuse, both in human and non-human animals. Some personality trait and pathological behaviours are frequently associated with drug addiction. For example, novelty seeking is often observed in drug abuser, and anxious and depressive individuals also frequently abuse drugs. The purpose of this investigation was to examine the respective influence of these factors on the vulnerability to drug addiction. In the first phase, we compared the influence of responses to both forced and free-choice novelty within a population of Wistar rats. The reactivity to forced novelty was associated with a higher sensitivity to the rewarding effects of a low dose of amphetamine and with a lower oral consumption of amphetamine, morphine and sucrose. . In the second phase, we compared the influences of anxiety and helplessness on vulnerability to drug of abuse. In Wistar rats, anxiety was associated with greater conditioned place preference induced by high, but not low, doses of cocaine and amphetamine. In addition, anxiety was not associated with a greater consumption of a low concentration of amphetamine solutions, but anxious animals consumed less of a higher concentration of amphetamine solution than non-anxious animals Similar to anxiety, helplessness was not associated to any difference in drug sensitivity Taken together these results suggest that responses to novelty, anxiety and helplessness are associated with different aspects of vulnerability to drugs of abuse

L’hyperéveil peut être défini comme une augmentation de l’activité émotionnelle, cognitive et physiologique interférant avec le désengagement naturel de l’environnement et réduisant la probabilité de sommeil. Il peut être divisé en 3 catégories étroitement liées et impliquées dans le modèle de l’insomnie chronique tant primaire que concomitante à la dépression majeure (l’hyperéveil somatique, l’hyperéveil cognitif et l’hyperéveil cortical) où il est associé à la présence d’un état d’hypervigilance présent tout au long du cycle de 24h. Cependant, l’hyperéveil semble n’être uniquement présent que dans certains sous-types de dépression majeure caractérisés par un pattern polysomnographique similaire à celui de l’insomnie primaire, tant au niveau de la totalité de la nuit que des tiers de nuit. De plus, chez les individus souffrant d’insomnie et déprimés majeurs, ces altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil (courte durée de sommeil, efficience réduite du sommeil et fragmentation du sommeil) sont associées à un risque cardio-métabolique accru par l’intermédiaire d’une action combinée des différentes composantes de l’hyperéveil. Enfin, chez les individus déprimés majeurs présentant une insomnie caractérisée par la présence d’altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil, il existe des altérations de la neurotransmission caractérisées par la présence d’une organisation small-world moins efficiente du réseau neuronal durant le sommeil paradoxal et delta. En conclusion, dans l’insomnie et la dépression majeure avec insomnie objective, l’hyperéveil semble être un mécanisme physiopathologique fondamental favorisant la survenue de complications cardio-métaboliques et d’altérations de la neurotransmission durant le sommeil ce qui justifie une prise en charge adaptée de ce phénomène afin de permettre une meilleure prévention cardio-métabolique et une meilleure évolution clinique tant sur le plan symptomatologique que sur le plan cognitif chez ces individus.
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie chronique et invalidante, souvent aggravée par la présence de comorbidités telles que la douleur chronique. Il est urgent de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant le TDM. Des travaux récents suggèrent un rôle crucial du cortex cingulaire antérieur (CCA) et de l'amygdale basolatérale (BLA) dans ce trouble. Grâce à l’utilisation d’approches optogénétiques et à une évaluation comportementale détaillée nous avons mis en évidence le rôle crucial de la voie BLA-CCA dans la mise en place de comportements de type dépressif chez la souris. En effet, alors que l’activation de cette voie induit des comportements de type dépressif chez des animaux naïfs, son inhibition empêche leur développement suite à une douleur chronique. Au niveau moléculaire, nous avons montré que la dépression induite par stimulation de la voie BLA-CCA reposait sur des altérations transcriptomiques similaires à celles observées chez le patient dépressif. Ainsi, ce projet amène une caractérisation nouvelle et détaillée du rôle de la voie BLA-CCA dans la régulation émotionnelle, tant au niveau comportemental que moléculaire
Major depressive disorder (MDD) is a chronic and debilitating disease, often worsened by the presence of comorbidities such as chronic pain. There is an urgent need to uncover the mechanisms underlying MDD. Recent work suggests a crucial role of the anterior cingulate cortex (ACC) and basolateral amygdala (BLA) in this disorder. Using optogenetics and a battery of behavioral testings, we highlighted the crucial role of the BLA-ACC pathway in the establishment of depressive-type behaviors. Indeed, the activation of this pathway induces depressive-like behaviors in naïve animals while its inhibition alleviates the depression induced by chronic neuropathic pain. At the molecular level, we have shown that depression induced by stimulation of the BLA-ACC pathway recapitulate similar transcriptomic alterations to those observed in depressed patients. Thus this project brings an extensive behavioral and molecular characterization of the role of the BLA-ACC pathway in emotional processing

La libération d’hormone glucocorticoïde (GC) est une réponse physiologique à l’exposition au stress qui permet à l’organisme de faire face aux défis environnementaux. Bénéfique lors du travail, un dysfonctionnement de cette réponse adaptative est associé à de multiples pathologies, y compris les troubles psychiatriques. Le CG agit par la liaison avec leur récepteur glucocorticoïde (GR). Il a été démontré que GRD1Cre souris montaient réduit l’activité des neurones dopamines, diminue les réponses à la cocaïne et bloque l’aversion sociale induite par la défaite sociale répétée. GR peut contrôler l’expression des gènes à interagir avec les complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF soit Brahma (brm) soit Brahma-related gene 1 (Brg1) en tant que sous-unité du cœur catalytique ATP. Nous avons constaté que Brg1D1Cre et brm-/- souris montraient une résilience complète a la défaite sociale répétée. De plus, le Brg1D1Cre et la brm-/- souris ont montré une diminution des réponses à la cocaïne dans la sensibilisation comportementale. Les souris Brg1D1Cre au contraire de GRD1Cre ont montré une augmentation normale des tirs de neurones de dopamine après la défaite sociale malgré leur résilience comportementale. Nous avons donc examiné la signalisation cellulaire et l’induction immédiate des gènes précoces dans les zones mutées du cerveau de nos modèles et montre que si la voie de signalisation ERK est normalement induite par une défaite aigue, l’induction de l’expression des gènes c-Fos et Egr1 est réduite dans le striatum dorsal et le Nac. Au total, ces résultats amènent d’autres preuves d’une implication des remodeleurs de la chromatine dans des comportements lies au stress
Glucocorticoid (GC) hormone release is a key physiological response to stress exposure enabling the organism to cope with environmental challenges. Beneficial when working, a dysfunction of this adaptive response is associated to multiples pathologies including psychiatric disorders. GC act through the binding to their receptor, glucocorticoid receptor (GR). It has been shown that GR gene inactivation in dopaminoceptive neurons (GRD1Cre mice) reduces dopamine neurons activity, decreases responses to cocaine and blocks social aversion induced by repeated social defeat. GR can control genes expression through different mechanisms. Among others, it can interact with SWI/SNF chromatin remodeling complexes either Brahma (Brm) or Brahma-related gene 1 (Brg1) as an ATP catalytic core subunit, which can move the DNA along the nucleosomes thereby opening the chromatin and favoring gene transcription. We found that both Brg1D1Cre and Brm-/- mice showed a complete resilience to repeated social defeat. Moreover, both Brg1D1Cre and Brm-/- mice showed decreased responses to cocaine in behavioral sensitization. Brg1D1Cre mice on the contrary to GRD1Cre showed a normal increase of dopamine neuron firing after social defeat despite their behavioral resilience. We therefore examined cell-signaling and immediate early genes induction in the mutated brain areas of our models and showed that while ERK signaling pathway is normally induced by an acute defeat, the induction of c-Fos and Egr1 genes expression are reduced in the dorsal striatum and the NAc. Altogether, these results lead to further evidences for an involvement of chromatin remodelers in stress-related behaviors

Pendant des décennies, la plasticité synaptique a été considérée comme le substrat principal de la plasticité fonctionnelle cérébrale. Récemment, plusieurs études expérimentales indiquent que des régulations à long terme de l’excitabilité intrinsèque participent à la plasticité dépendante de l’activité. En effet, la modulation des canaux ioniques dépendants du potentiel, lesquels régulent fortement l’excitabilité intrinsèque et l’intégration des entrées synaptiques, a été démontrée essentielle dans les processus d’apprentissage. Cependant, la régulation, dépendante de l’activité, du courant ionique activé par l’hyperpolarisation (Ih) et ses conséquences sur l’induction de futures plasticités reste à éclaircir, tout comme la présence d’une régulation de conductances dépendantes du potentiel dans les neurones inhibiteurs. Dans la première partie de ma thèse, nous caractérisons les mécanismes d’induction et d’expression de la plasticité à long terme de l’excitabilité (LTP-IE) dans les interneurons en panier de la région CA1 exprimant la parvalbumine. Dans une seconde partie, le rôle de Ih dans la régulation homéostatique de l’excitabilité neuronale induite par des manipulations de l’activité neuronale dans sa globalité a été étudié. Dans la troisième étude, nous montrons que la magnitude de la Dépression à Long Terme (LTD) détermine le sens de la régulation de Ih dans les neurones pyramidaux de CA1. En conclusion, cette thèse montre qu’à la fois dans les neurones excitateurs et inhibiteurs, les régulations des conductances dépendantes du potentiel aident à maintenir une relative stabilité dans l’activité du réseau
Synaptic plasticity has been considered for decades as the main substrate of functional plasticity in the brain. Recently, experimental evidences suggest that long-lasting regulation of intrinsic neuronal excitability may also account for activity-dependent plasticity. Indeed, voltage-dependent ionic channels strongly regulate intrinsic excitability and inputs integration and their regulation was found to be essential in learning process. However, activity-dependent regulation of the hyperpolarization-activated ionic current (Ih) and its consequences for future plasticity remain unclear, so as the presence of any voltage-dependent conductances regulation in inhibitory neurons. In the first part of this thesis, we report the characterization of the induction and expression mechanisms of Long-Term Potentiation of Intrinsic Excitability (LTP-IE) in CA1 parvalbumin-positive basket interneurons. In a second part, the role of Ih in the homeostatic regulation of intrinsic neuronal excitability induced by global manipulations of neuronal activity was reported. In the third experimental study, we showed that the magnitude of Long-term Depression (LTD) determines the sign of Ih regulation in CA1 pyramidal neurons. In conclusion, this thesis shows that in both excitatory and inhibitory neurons, activity-dependent regulations of voltage-dependent conductances help to maintain a relative stability in the network activity

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) est une technique de neuromodulation non invasive qui permet de modifier l'excitabilité co11icale au moyen d'un faible courant électrique délivré à travers le crâne. Elle constitue une piste intéressante pour l'élaboration de nouveaux traitements de divers troubles psychiatriques ou neurologiques, mais les mécanismes qui sous-tendent ses effets sont méconnus. L'objectif de ma thèse a été d'évaluer chez la souris les comp011ements affectés par des sessions répétées de tDCS et d'étudier des pistes concernant ses mécanismes d'action. Nous avons montré un effet bénéfique de la tDCS anodique au niveau du lobe frontal (2x20 minutes/jour à 0.2 mA, 5 jours consécutifs) sur les comportements associés à la dépression et sur la mémoire. Nous avons par ailleurs quantifié la prolifération cellulaire au niveau de l'hippocampe et montré que celle-ci est plus importante chez les souris stimulées, suggérant que la tDCS pourrait augmenter la neurogenèse hippocampique. Enfin, nos études sur des souris exposées à différentes drogues (nicotine, alcool, cocaïne) dévoilent que la tDCS diminue certains de leurs effets comportementaux (ex: valeur hédonique) et/ou moléculaires (ex: induction de Zif268 dans les circuits cortico-striataux). Nos résultats sont en adéquation avec les données cliniques recueillies chez l'Homme et soutiennent l'hypothèse que la tDCS pourrait être un traitement additionnel pour diverses pathologies. Ils ouvrent la voie à différentes études complémentaires, pour lesquelles notre modèle animal constitue un outil intéressant
Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive neuromodulatory technique in which a low current is delivered via electrodes on the scalp to modulate cortical excitability. lt is a promising tool in the treatment of various neurological and psychiatrie illnesses, yet the mechanisms underlying its beneficial effects remain unknown. The goal of my thesis was to describe the effects of repeated tDCS on behavior in mice, and to offer preliminary insights regarding the neurobiological mechanisms involved. Our data indicate that repeated tDCS over the frontal lobe (0.2 mA, 2x20 min/day, 5 consecutive days) has antidepressant prope11ies and improves memory. Interestingly, tDCS increased precursor cell proliferation in the hippocampus, suggesting that tDCS may increase neurogenesis levels in this brain area. Lastly, tDCS decreased the behavioral and/or the molecular effects of nicotine, alcohol and cocaïne. For example, tDCS attenuated cocaine-induced Zif268 expression in specific corticostriatal circuits. Altogether, our findings provide pre-clinical evidence that tDCS cou Id be a beneficial adjunct treatment for several psychiatrie disorders. Our animal mode! will be useful to further investigate the mechanisms underlying the beneficial effects of tDCS on behavior

Un dysfonctionnement de la neurotransmission serotoninergique centrale a ete implique dans la physiopathologie des troubles depressifs. La serotonine cerebrale est presque exclusivement synthetisee a partir du tryptophane issu du compartiment plasmatique. Le globule rouge, dote d'un systeme de transport membranaire specifique pour le tryptophane, le systeme t, joue tres vraisemblablement un role dans l'homeostasie systemique du tryptophane. Nous avons mis en evidence chez 74% des patients deprimes non traites etudies (n=103) une modification du transport erythrocytaire de tryptophane qui etait soit augmente (35%) soit diminue (39%) par rapport aux temoins, ce qui revele l'heterogeneite biologique des patients deprimes au regard de ce systeme. Ces alterations sont etroitement liees a la symptomatologie depressive puisqu'elles ne disparaissent a l'issue d'un traitement antidepresseur de 28 jours que chez les patients ayant repondu favorablement au traitement. Une variation importante de la valeur des parametres cinetiques (vmax) au cours de la premiere semaine de traitement semble predictive de l'efficacite de l'antidepresseur administre. Par ailleurs, nous avons mis en evidence chez 21 patients deprimes non traites une augmentation du nombre de sites 5ht2 plaquettaires marques par l'agoniste selectif, doi, qui ne se lie qu'aux recepteurs fonctionnels. Enfin, une diminution significative des parametres cinetiques du transport erythrocytaire du tryptophane a ete mise en evidence chez 19 patients schizophrenes non traites. Cette diminution s'est averee etre hautement correlee avec la perte de controle pulsionnel indiquant que les modifications du transport erythrocytaire du tryptophane ne sont pas specifiques d'une entite syndromique mais seraient davantage en relation avec une composante psychopathologique elementaire, telle que l'impulsivite

Les troubles dépressifs sont des pathologies psychiatriques complexes et d’origines très variées, d’où l’intérêt d’en étudier la physiopathologie à l’aide de modèles animaux adéquats. Nous avons mis au point et validé au laboratoire un modèle original de dépression reposant sur l’application durant 4 semaines d’un protocole de défaite sociale (DS). Nous avons ainsi montré que les antagonistes des récepteurs CCK-2 pouvaient constituer une nouvelle piste thérapeutique dans le traitement de la dépression. Des résultats préliminaires laissent également à penser que ce protocole induirait une activation astrocytaire dans l’hypothalamus. La majeure partie de cette thèse a reposé sur la mise au point d’un modèle original de vulnérabilité aux états dépressifs et sur l’étude de ses corrélats biologiques. Un stress chronique intense, la DS, est appliqué pendant 4 jours. Il induit, 5 jours après son terme, des signes anxio-dépressifs marqués. Un mois plus tard, lorsque ces signes ont disparu, un protocole de stress chroniques légers (SCL), qui par lui-même engendre des effets plus modeste, est appliqué pendant 3 semaines. Cinq jours après sa fin, les animaux sont sacrifiés. Deux populations sont identifiées. L'une, non sensibilisée, présente des signes anxio-dépressifs de faible amplitude, équivalents à ceux observés après le SCL seul. L'autre population, sensibilisée par le premier stress, présente un profil de type dépressif, les animaux sont alors qualifiés de répondeurs. Il est possible d’identifier ces animaux avant même l’application du SCL. Ils se caractérisent par une diminution du BDNF sérique qui reflète une altération de la morphologie de l’hippocampe et de l’amygdale

Les pathologies neurologiques sont souvent considérées comme les plus graves et provoquent régulièrement des perturbations cognitives jugées irréversibles. Cependant, certaines affections comme le traumatisme cranio-cérébral et l’accident vasculaire cérébral disposent d’un potentiel de récupération. Ces deux pathologies restent distinctes sur l’étiologie et la population affectée mais sont communes au niveau de la prise en charge et des séquelles existantes. Les différentes recherches effectuées sur la récupération des troubles phasiques et la mise en évidence de facteurs pronostics dans les perturbations langagières, nous ont conduits à effectuer une recherche longitudinale sur les variables de la récupération dans les traumatismes cranio-cérébraux. Compte tenu du potentiel de récupération des accidents vasculaires cérébraux, nous avons effectué une recherche comparative entre les deux pathologies. L’analyse des liens entre les états dépressifs, les états anxieux, l’estime de soi, le coping, la résilience, les performances cognitives, les soins dispensés et l’anosognosie nous a permis d’appréhender les facteurs de récupération présents dans les deux affections. Les résultats de cette étude révèlent des performances cognitives similaires entre les sujets cérébro-lésés ainsi que la possibilité d’une récupération pour chacune des pathologiques. Nos résultats ont également montré une récupération identique, indiquant ainsi que quelle que soit la pathologie, nos sujets récupèrent de la même manière
Neurological pathologies are frequently considered as serious and generate cognitive disabilities irreversible. However some diseases as traumatic brain injury and stroke have a recovery potential. These pathologies are different concerning etiology and people who are suffer but similar about medical care and sequelae. The different researches related to the recovery of language disorders and prognostic variables exposure, led us to realize a longitudinal study on recovery variables on traumatic brain injury. Considering the potential recovery of stroke, we have effected a comparative research between both pathologies. Correlational analyses between depression, anxiety, self-esteem, resilience, coping, abilities cognitive, medical care and anosognosia have exposed the determinants of recovery in traumatic brain injury and stroke. The results of this study show identical cognitive performances between patients and also a recovery for both disease. Recovery was similar for patients, which means regardless pathologies, patients recover in same way

Certains neuropeptides, comme les orexines, pourraient être impliqués dans les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la dépression majeure. Nous avons utilisé un modèle murin de dépression, le stress chronique imprédictible modéré, pour étudier précisément le rôle du système orexinergique dans la dépression. Les souris stressées présentaient une augmentation de l’activation des neurones orexinergiques dans la partie dorsomédiale et périfornicale de l’hypothalamus, ainsi que des changements de l’expression des récepteurs orexine-2, contrecarrés par un traitement chronique avec un antidépresseur. De plus, le blocage pharmacologique du système orexinergique chez des souris stressées a engendré des effets antidépresseurs sous-tendus par le rétablissement du rétrocontrôle négatif de l’axe HPA indépendamment d’une augmentation de la neurogenèse hippocampique. Ces résultats montrent que le système orexinergique pourrait être impliqué dans la physiopathogenèse des troubles dépressifs
Neuropeptides, especially orexins, could be involved in the neurobiological mechanisms underlying maj or depression. We used a mouse mode! of depression, the unpredictable chronic mild stress, to specifically study the role ofthe orexinergic system in depression. Stressed mice showed an increase of orexinergic neuronal activation in the dorsomedial and perifornical hypothalamus, as well as change in orexin receptor-2 expression, reversed by chronic treatment with an antidepressant. In addition, pharmacological blockade ofthe orexinergic system in stressed mice induced antidepressant-like effects, underpinned by the restoration ofthe HPA axis negative feedback, independently of an increase of hippocampal neurogenesis. These results show that the orexinergic system could be involved in the pathophysiology of depressive disorders

Ce travail de thèse a permis de comprendre comment les cytokines, utilisées en immunothérapie pour soigner les patients cancéreux, pouvaient induire de fraves troubles de la dépression. L'hypothèse repose sur l'activation de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane (Trp) et activée par les cytokines dont l'IFN-gamma. Le Trp est le précurseur de la synthèse de la sérotonine (5-HT), un neurotransmetteur intervenant dans l'état dépressif. Ainsi la dégradation du Trp par l'IDO pourrait expliquer la mise en place de la dépression. Chez la souris nous avons injecté un inducteur aigu (LPS) ou chronique (BCG) de l'IDO cérébrale. Nos résultats montrent que le LPS et le BCG altèrent les métabolismes du Trp et de la 5-HT cérébrale et induisent des symptomes de type "dépressif" chez la souris. Ce travail montre que l'activation de l'IDO cérébrale par les cytokines expliquerait l'apparition des symptomes dépressifs observés suite à un traitement immunothérapique
The broad goal of my research is to better understand how cytokines produced by the immune syqtem induce depressive disorders as reported in patients treated by cytokine immunotherapy. The hypothesis is based on activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) a tryptophan-catabolism enzyme upregulated by cytokines mainly IFN-gamma. Because tryptophan (Trp) is the precursor of the biosythesis of serotonin (5-HT), a neurotransmiter which plays a role in depression occurence, we suggested that IDO-induced depletion may cause depressive symptoms. In mice, we developed txo models of acute and chronic brain IDO activation based on either administration of lipopolysaccharide (LPS) or inoculation of Bacille Calmette-Guerin (BCG). Our data show that LPS and BCG induce depressive-like symptoms in mice and affect Trp and 5-HT metabolism. Our results reveal that IDO activation in the brain by cytokines induce depressive-like responses such as observed following cytokine immunotherapy

La dépression majeure (DM) est une pathologie complexe et hétérogène associée avec des altérations du réseau cérébral, une dérégulation de l’axe hypothalamus-pituitaire-surrénales et avec des déficits de la neurogenèse adulte hippocampique (NHA). De nombreuses évidences pointent sur l’implication de la NHA dans les troubles de l’humeur et les troubles anxieux, ce qui a conduit à la formulation de l’ « hypothèse neurogénique », laquelle postule que des neurones néo-formés dans l’hippocampe du sujet adulte sont impliqués dans l’étiologie et dans l’efficacité du traitement de la DM. L’objectif de cette étude a été de déterminer le rôle des neurones formés à l’âge adulte après que les animaux aient été exposés à un stress ainsi que les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent que l’augmentation de la neurogenèse est suffisante pour estomper les effets d’un stress chronique au niveau comportemental et hormonal, et donc pour induire un effet de type antidépresseur, comportementalement et physiologiquement. Les effets surviennent sans doute via le noyau du lit de la strie terminale antéro-dorsale
Major depressive disorder (MDD) is a complex and heterogeneous disorder hypothesized to be associated with alterations in brain circuitry, dysregulations of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and impairments in adult hippocampal neurogenesis (AHN). Multiple lines of evidence point to the involvement of AHN in mood and anxiety disorders, leading to the formation of the “neurogenesis hypothesis”, which postulates that adult-born hippocampal neurons are involved in the etiology and treatment efficacy of MDD. The purpose of this study was to determine the role of adult-born neurons after the onset of stress exposure and the mechanism that underlies the observed results. Our results suggest that increasing neurogenesis is sufficient to buffer against the effects of chronic stress on certain behavioral and endocrine levels and thus to display antidepressant-like effects, both behaviorally and physiologically. Adult-born neurons might have exerted some of their effects via the anteromedial division of the bed nucleus of the stria terminalis (BSTMA)

De par sa localisation anatomique, ses connexions anatomiques et fonctionnelles, l’hippocampe est une structure impliquée dans la mémoire (encodage et stockage de l’information) et dans la régulation des émotions. La prolifération des cellules au niveau du gyrus denté, les nouvelles connexions synaptiques et la modulation de l’efficacité des synapses déjà existantes par la Long Term Potentiantion (LTP) et la Long Term Depression (LTD) participent aux fonctions mnésiques. Le rétro-feedback négatif qu’exerce l’hippocampe sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien permet une régulation de la réaction à un stress auquel est soumis l’organisme. La dépression est en outre considérée comme étant un état de stress pour l’organisme.La prolifération de progéniteurs neuronaux, la plasticité neuronale, sont des caractéristiques essentielles du fonctionnement de l’hippocampe. L’effet des traitements antidépresseurs, aussi bien médicamenteux que l’électro-convulsivo-thérapie (ECT) soulignent l’importance de cette caractéristique.Concernant plus particulièrement une forme de dépression dite endogène, la mélancolie, de nombreux facteurs génétiques sont retrouvés comme étant des facteurs de vulnérabilité. Des évènements traumatiques, particulièrement dans l’enfance, sont à l’origine de l’expression de cette vulnérabilité.Des troubles de la mémoire sont retrouvés de manière inconstante en lien avec la dépression. Le caractère répétitif de la dépression, qui est une maladie récurrente, pourrait expliquer que ces troubles mnésiques ne soient retrouvés qu’après plusieurs épisodes dépressifs, il s’agirait d’un caractère cumulatif, quantitatif. Ou bien, les spécificités liées à la mélancolie seraient à l’origine d’une plus grande neuro-toxicité de cette forme de dépression et expliqueraient que les troubles de la mémoire soient liés à ce type d’épisode, de manière cette fois qualitative.Voulant étudier le poids respectif de ces deux hypothèses, l’une impliquant d’étudier des sujets ayant des temps de vie passés en dépression variables et donc des âges variables, et la fonction testée étant la mémoire qui est altérée avec le vieillissement, nous avons tout d’abord étudié l’impact de l’âge. L’âge n’est pas un facteur indépendant pouvant expliquer une moins bonne récupération de la fonction mnésique après un épisode dépressif majeur lorsque sont pris en compte le niveau de performance mnésique de base et les symptômes persistants.L’étude du poids de l’hypothèse qualitative et quantitative a montré que le temps de vie passé en dépression est corrélé à la performance en mémoire déclarative différée et à la taille de l’hippocampe droit, le score de mélancolie ne l’est pas. En revanche temps de vie passé en dépression et score de mélancolie sont corrélés.La dépression apparaît donc être toxique par un mécanisme cumulatif de chaque épisode qui représente un état de stress pour l’organisme avec une hyper activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et une sécrétion accrue de cortisol. Mais du fait des facteurs de vulnérabilité génétique, qui sont liés au type endogène de dépression, et à la théorie de l’embrasement, des évènements de stress de moins en moins importants précédant un épisode dépressif majeur, ce pourrait être les mêmes sujets qui sont à la fois soumis à des épisodes dépressifs à caractéristique mélancolique et à un trouble dépressif multi-récurrent. Il s’agit cependant d’une corrélation statistique entre temps de vie passé en dépression et atteinte de l’hippocampe, les mécanismes biologiques de causalité expliquant ce constat ne sont pas connus. Seule une partie de la population pourrait être exposée à une vulnérabilité génétique et à un grand nombre d’épisodes dépressifs, ou bien les épisodes dépressifs pourraient prendre une caractéristique mélancolique après un certain nombre de récurrence. Des recherches dans ce domaine sont à développer
Through its cerebral localization, its anatomical and functional connectivity, the hippocampus is involved in memory (coding and storing) and in emotion regulation. Cell proliferation in the dentate gyrus, new synaptic connections and the modulation of the efficiency of existing synaptic connections by the Long Term Potentiation and Long Term Depression, participate in memory function. Negative retro feedback that the hippocampus has on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis allows a regulation of the reaction of the organism to stress it undergoes. Depression can in fact be considered as a state of stress for the organism.Neuron progenitor proliferation and neuronal plasticity are essential characteristics of the hippocampus ‘functioning. The effect of antidepressant therapeutics, medicinal ones as well as electro convulsive therapy, underlies the importance of this characteristic.Concerning more precisely an endogenous subtype of depression, melancholia, numerous genetic factors have been found as being vulnerability factors. Traumatic events, especially during childhood, are at the origin of the expression of this vulnerability.Memory impairments are found inconstantly in relation to depression. The repetitive character of depression, which is pathology with a high rate of recurrence, could explain that these impairments are only found after several depressive episodes. This is a cumulative or quantitative hypothesis. Or, specificities linked to melancholia could make this subtype more neurotoxic and could explain that memory impairments would be linked to melancholia. This is a qualitative hypothesis.Willing to explore the influence of each of these hypotheses, but one of them requiring studying subjects with different lifetimes being depressed and different ages, we first studied the impact of age on memory impairment. Age is not an independent factor explaining worse memory recovery after a depressive episode once remaining symptoms and memory at baseline are controlled for.Studying the respective influence of the quantitative hypothesis and the qualitative hypothesis we found that the lifetime being depressed is correlated to delayed verbal memory impairment and size of the right hippocampus, whereas the score at scale of melancholia is not. However, lifetime being depressed and the rate of melancholia are correlated.Depression appears to be neurotoxic through a cumulative mechanism, each depressive episode being a stress for the organism with a hyper activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and a hyper secretion of cortisol. But taking into account the genetic vulnerability factors, which are linked to endogenous subtype of depression, and the kindling hypothesis with smaller and smaller stressful life events preceding a depressive episode, it could be the same subjects that both have depressive episodes with melancholic characteristics and depression with a high rate of recurrence. This is only a statistic correlation between lifetime being depressed and hippocampal atrophy, biological mechanisms explaining causality for this correlation are not yet known. Only a part of the subjects could be exposed to genetic vulnerability and high recurrence of the depressive episodes or depressive episodes could become melancholic after several recurrences. Further research on this topic is needed. Moreover, looking at the high cost of depression and the high influence of life conditions during childhood, maternal care and traumas, special attention must be payed to them

La santé et la fertilité des vaches laitières sont au cœur des préoccupations de la filière professionnelle dans un objectif d’efficience, de quantité et de qualité de la production de lait. La mise en place d’une lactation performante se superpose aux profonds changements hormonaux et métaboliques de la période postpartum, se traduisant par une balance énergétique négative. Les conséquences en sont souvent une altération de la fertilité et une immunodépression qui accroit la susceptibilité aux pathologies. Dans les élevages, il existe encore une grande variabilité d’état général et de performances chez les vaches laitières malgré la sélection génomique. Il est proposé que des modifications de la méthylation de l’ADN puissent contribuer à cette variabilité phénotypique individuelle. En effet, la méthylation de l’ADN, en tant que processus épigénétique, est impliquée dans la régulation transcriptionnelle des gènes, et présente une certaine plasticité face aux contraintes environnementales. Nous avons fait l’hypothèse que des signatures épigénétiques portées par les cellules du sang, pourraient refléter l’état de santé des vaches et pourraient être modifiées en réponse à différents facteurs intrinsèques (parité, stades physiologiques…) et aux contraintes environnementales. Ces signatures ont été recherchées dans une population de cellules du sang particulière : les monocytes. Ces cellules, accessibles par prélèvements sanguins et purification en présence d’un anticorps spécifique, constituent la première ligne de réponse d’immunité innée face aux infections aigües participant à la dégradation de l’état de santé des vaches en postpartum. Pour tester l’hypothèse de signatures épigénétiques monocytaires, une analyse du méthylome par « Reduced Representation Bisulfite Sequencing », (RRBS) dans diverses situations d’élevage a été réalisée. En utilisant des ADN génomiques de vaches incluses dans plusieurs protocoles, 22 banques ont été construites et séquencées. Leur analyse a été réalisée en utilisant un pipeline d’analyses bioinformatique et biostatistique développé au laboratoire.En moyenne 1 250 000 CpG sont pris en considération et permettent l’identification et la localisation de cytosines différentiellement méthylées (DMC) : i) 27143 DMC en comparant les méthylomes de différents types cellulaires (monocytes versus fibroblastes et PBMC) ii) 4788 DMC en réponse à un challenge nutritionnel basé sur la distribution du complément alimentaire GENIAL®, fabriqué et distribué en élevage par nos partenaires PILARDIERE et XR-Repro. iii) 2615 et 4616 DMC en réponse au challenge infectieux pour le groupe de vaches témoins et le groupe en restriction alimentaire respectivement (protocole coordonné par Christine Leroux et José Pires (RUMINFLAME, INRA, Theix) combinant une restriction alimentaire et un challenge immunitaire, par injection de LipoPolySaccharide). iv) 4420 DMC issues de la comparaison entre méthylomes de vaches à génome constant (issues du transfert nucléaire, clones) et de vaches à génome variable mais de même âge et élevées dans les mêmes conditions que les clones. Pour certaines régions différentiellement méthylées (DMR) ciblant le promoteur de gènes, le statut de méthylation a été confirmé par conversion bisulfite et pyroséquençage. L’expression des gènes associés a été étudiée. Une anti corrélation significative est observée entre méthylation et expression signant la fonctionnalité de ces régions.En comparant les 11 méthylomes monocytaires, il est montré que 21% des CpG sont extrêmement stables et ne présentent qu’une faible variation de méthylation entre échantillons ( 20%). L’ensemble de ces informations peut être pris en considération pour la conception d’un outil d’épigénotypage. A l’avenir, il serait aussi possible d’utiliser cet outil en routine afin d’appréhender les variations du méthylome monocytaire dans différentes conditions d’élevage
In dairy breeding, the health and fertility of cows are the main concern with the aims to maintain milk quantity and quality and to reduce the interval between calving in a high competitive economical context. Postpartum period is marked by major hormonal and metabolic changes that affect productivity, immune responses and fertility. The consequences of immune response deterioration are an increasing susceptibility to diseases (mastitis, metritis, endometritis…). Genomic selection in livestock improves the performance of the population but does not exclude phenotypic variability at the level of livestock and the individual. It is proposed that DNA methylation could contribute to this individual phenotype variability. Indeed, DNA methylation is an epigenetic process involved in transcriptional regulation of genes displaying certain plasticity in front of environmental constraints.We assumed the epigenetic signatures carried by blood cells, could reflect overall health and could be modified in response to intrinsic factors (parity, stages …) and to environmental changes. These signatures were researched in a particular blood cells subpopulation: the monocytes. These cells, obtained by blood sampling and purification with a specific antibody, are the first line of defense against acute infections participating in health status deterioration of postpartum cows.To test the monocyte epigenetic signatures hypothesis, monocyte methylome were analyzed by « Reduced Representation Bisulfite Sequencing » (RRBS), in various breeding conditions. Using genomic DNA form cows included in several protocols, 22 libraries were constructed and sequenced. Their analyses were accomplished using a « homemade » pipeline which integrates bioinformatics and biostatistics analyses. On average, 1 250 000 CpGs were analyzed in order to identify differentially methylated cytosines (DMCs): i) 27143 DMC by comparison between different cells types (monocytes versus fibroblasts and PBMC) ii) 4788 DMCs in response to nutritional challenge based on the dietary supplement, GENIAL®, produced and distributed in breeding by our partner PILARDIERE and XR-Repro (in collaboration with Marion Boutinaud, INRA, Rennes). iii) 2615 and 4616 DMCs in response to infectious challenge with LipoPolySaccharide injection for control cows group fed normal diet and for dietary restriction cows group, respectively (collaboration with Christine Leroux and José Pires, RUMINFLAME, INRA, Theix; and Gilles Foucras (ENVT, Toulouse)). iv) 4420 DMCs from the comparison between constant genomic cow (Somatic cell nuclear transfer, clones) and variable genomic cows but with the same age and raised in the same conditions than clones.From DMCs, we identified differentially methylated regions (DMRs) defined as region with at least 3 DMCs inside 100 bp. For some DMRs targeting gene promoter, the methylation status was validated by bisulfite conversion and pyrosequencing. Gene associated expression were also investigated. A significant negative correlation has been observed between methylation and expression, highlighting the functional relevance of these DMRs in gene transcription control.By comparing the 11 monocyte methylomes, 21% of CpGs present a remarkable constant methylation level with weak variability between samples (20%).Taking together, these data can provide a list of relevant DMCs for an epigenetic tool conception. In the future, it would be possible to use this tool for a routine analysis in order to grasp monocyte methylome variations in different breeding management

Ce travail s’inscrit dans la perspective des recherches pluridisciplinaires qui s’intéressent au phénomène de la douleur. L’objectif de cette recherche est d’étudier l’influence de la culture sur l’expression verbale de la douleur (sensorielle et émotionnelle). Le retentissement de la douleur sur l’état affectif et sur la qualité de vie peut aussi constituer un élément de comparaison interculturelle. Les corrélations entre l’intensité de la douleur d’une part, ses dimensions psychologiques (anxiété, dépression) et ses comportements quotidiens d’autre part sont des éléments importants à analyser. Nous émettons l’hypothèse que l’origine culturelle de patient influence l’expression verbale de la douleur. Le retentissement de la douleur sur l’état affectif mais aussi sur la qualité de vie se modifie en fonction de l’origine culturelle. Nous examinons 47 cas de patients français et 34 cas de patients syriens, âgé entre 40 et 65 ans, souffrant du cancer du sang (lymphome et leucémie). Les résultats montrent le rôle primordial de la culture du patient, dans la perception et l’expression verbale de la douleur. Par contre, l’état affectif du patient, ainsi que certains items de la qualité de vie, ne sont pas affectés significativement par la culture. Des corrélations ont été relevées entre l’intensité de la douleur et son expression verbale d’une part, et son retentissement sur l’état affectif et le comportement quotidien d’autre part.

L’agression de l'organisme par un agent physique, psychique ou émotionnel déclenche une réponse physiologique et comportementale qui permet à un individu de se prévenir du danger et de maintenir sa survie. Le système nerveux central a depuis longtemps été identifié comme un majeur acteur de cette réponse adaptative. Cependant, une exposition prolongée au stress conduit à des adaptations cellulaires et des réadaptations de circuits neuronaux qui contribuent à l'émergence de troubles neuropsychiatriques. L’interaction entre le système dopaminergique (DA) et sérotoninergique (5HT) a été impliquées dans ces réarrangements physiologiques et pathologiques qui influencent les comportements motivationnels de l'individu face à une menace. Fait intéressant, l'habenula latérale (Hbl), une région du cerveau très conservée entre les espèces, contrôle directement et indirectement les systèmes DA et 5HT, et son activité est modulée par des stimuli aversifs chez les humains et les animaux. De plus, l'activité de la Hbl est augmentée chez des modèles animaux de la dépression ou lors de l'induction d'un épisode dépressif chez des patients humains. Inversement, l’emploie de stratégies ayant pour cible la Hbl permettent d’améliorer certains symptômes dépressifs à la fois chez les modèles animaux de dépression et chez l’homme. Ainsi, la dérégulation de l’Hbl pourrait jouer un rôle dans l'apparition de symptômes dépressifs. Cependant, les changements moléculaires et cellulaires précoces qui occurrent au niveau de Hbl suite à l'exposition continue à un environnent aversifs restent peu connus. De plus, la plupart des modèles animaux utilisés pour interroger le rôle de Hbl dans l'état dépressif implique une exposition répétée de l’animal à des stimuli douloureux. Si la fonction de l’Hb est aberrante lors d’une exposition chronique à d’autre type de stress reste méconnu. Dans mon travail de thèse, je me suis intéressée aux adaptations cellulaires et moléculaires au niveau des neurones Hbl suite à l’exposition de différents types d'expériences aversives et leurs relatives importances pour l'expression de symptômes dépressifs. Plus précisément, je présente dans ce manuscrit, les résultats d'un premier travail qui vise à identifier les adaptations cellulaires et moléculaires de Hbl suite à l’exposition de souris à des chocs électriques et leurs rôles dans l'émergence de symptômes dépressifs. Cette étude montre que l’exposition à de brefs aléatoires chocs électriques entraine une diminution de l’expression de surface de récepteur métabotropiques gamma-aminobutyrate B (GABABRs), et par conséquent une diminution de leur fonction au niveau des neurones de l’Hbl. GABABR est un récepteur métabotropique couplé à la protéine Gi, il hyperpolarise les neurones de l’Hbl 4.par l'activation du canal potassique GIRK. La diminution de la signalisation GABABR-GIRK est accompagnée par une augmentation de l'activité de la protéine phosphatase 2 (PP2A), reconnue pour induire l’endocytose du complexe GABABR-GIRK. GABABR-GIRK contrôle étroitement l'activité Hbl, et par conséquent une diminution de leurs fonctions conduit à l’hyperexcitabilité des neurones de l’Hbl. En adoptant des stratégies visant à restaurer spécifiquement la signalisation GABABR-GIRK dans l’Hbl, telle que la surexpression GIRK, ou l'inhibition pharmacologique locale de l'activité PP2A, nous avons observé une amélioration de certains symptomes « dépressifs », établissant ainsi un lien causal entre l’aberrante diminution du signal GABABR et certain aspect de l’état dépressifs
Prolonged exposure to aversive stimuli leads to cellular and circuit adaptations that contribute to the emergence of neuropsychiatric disorders such as depression. Interactions between the dopaminergic (DA) and the serotoninergic (5HT) systems have been implicated in these pathological adaptations ultimately influencing motivated behaviors. Interestingly, the lateral habenula (LHb), an ethologically well-conserved epithalamic region, directly and indirectly controls DA and 5HT systems, and its activity is modulated by aversive events in both humans and animals. Moreover, the activity of the LHb increases in animal models of depression and depressed human patients. Conversely, strategies that locally target the LHb have been shown to reverse depressive-like symptoms both in animal models and in humans. Altogether, this led to the hypothesis that LHb dysregulation could play a role in the emergence of depressive like symptoms. However, little is known about the early cellular and molecular adaptations that occur within the LHb after exposure to aversive events. Moreover, most of the animal models employed to interrogate the LHb role in depressive states used acute painful stimuli; whether LHb function becomes aberrant after chronic exposure to painless stressors remain elusive. In my thesis work, I explored the precise cellular and molecular adaptations of LHb neurons following exposure to different kind of unpredictable aversive experiences, and their importance for the expression of depressive like symptoms.More precisely, I will present the results of an initial work aiming to identify early cellular and molecular adaptations within the LHb following unpredictable stimuli and their importance for the emergence of depressive symptoms. This study shows that unpredictable foot-shocks lead to decreased surface expression and function of the gamma-aminobutyrate receptor (GABABR), a metabotropic receptor that hyperpolarizes LHb neurons through the activation of the G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels (GIRKs). This decrease of GABABR-GIRK signaling went along with an upregulation of the activity of the protein phosphatase 2 (PP2A), which is a well-known down-regulator of GABAB-GIRK complex surface expression. GABABR-GIRK signaling tightly controls LHb activity, and its downregulation consequently leads to aberrant hyperexcitability of LHb neurons. Using specific strategies to restore the GABABR-GIRK signaling within the LHb, such as GIRK overexpression, or local pharmacological inhibition of PP2A activity, we were able to ameliorate depressive like states following unpredictable foot-shocks. The second study allowed instead to establish the cellular adaptations within the LHb following a chronic non-painful aversive experience and during a critical developmental period. I showed that exposure to maternal separation in childhood (MS mice) also leads to depressive like symptoms together with a hyperexcitability of LHb neurons. This stress-driven increase in LHb activity was causally linked to a decrease of the GABABR-GIRK signaling. Moreover, using diverse reversal strategies such as chemogenetics or a therapeutically-relevant intervention such as Deep Brain Stimulation (DBS), we could selectively decrease LHb neuronal activity and consequently ameliorate the depressive like symptoms, suggesting a causal link between these two phenotypes.Altogether, the work presented in this thesis suggests that LHb neuronal hyperexcitability could represent a common substrate necessary for the expression of certain aspects of the depressive like state and further supports its relevance as a potential target in the treatment of this disorder

Les interactions entre facteurs génétiques et environnementaux, comme le stress, jouent un rôle important dans la physiopathologie de maladies psychiatriques telles que la dépression. Les transporteurs de cation organiques (OCTs) sont des transporteurs polyspécifiques considérés comme sensibles à la corticostérone. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé au rôle du transporteur de cation organique 2 (OCT2) dans la réponse au stress et la vulnérabilité à la dépression. OCT2 est exprimé dans de nombreuses régions impliquées dans la réponse au stress et le long de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA). L’absence d’OCT2 entraîne une augmentation de la sécrétion de corticostérone (156%) en réponse à un stress aigu, sans altération de la sensibilité des surrénales à l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). En conséquence, les souris OCT2-/- sont plus sensibles aux effets du stress chronique imprédictible léger et développent des anomalies comportementales transitoires de la mémoire spatiale et de l’interaction sociale dans la phase précoce du stress chronique. De plus, nous avons montré que l’état fonctionnel de la GSK3β, une voie de signalisation profondément modulée par le stress et la dépression, est altéré dans l’hippocampe des souris OCT2-/-. Des expériences pharmacologiques in vivo et des Western blot suggèrent qu’une augmentation du tonus sérotoninergique chez les souris OCT2-/- pourrait expliquer la dérégulation de la GSK3β lors du stress. Ce travail a permis d’identifier OCT2 comme un déterminant important de la réponse au stress, suggérant que chez l’homme des polymorphismes ou son inhibition pharmacologique lors de traitements thérapeutiques de longue durée pourraient altérer l’activité de l’axe HPA et rendre les individus vulnérables aux effets délétères du stress
Interactions between genetic and environmental factors like exposure to stress play an important role in the pathogenesis of mood-related psychiatric disorders such as major depressive disorder. The polyspecific organic cation transporters (OCTs) were shown previously to be sensitive to the stress hormone corticosterone in vitro, suggesting these transporters might play a physiological role in the response to stress. During my PhD thesis I investigated the role of organic cation transporter 2 (OCT2) during stress and vulnerability to depression. OCT2 is expressed in several stress-related circuits in the brain and along the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. Genetic deletion of OCT2 in mice enhanced hormonal response to acute stress (156%) without altering adrenal sensitivity to adrenocorticotropic hormone (ACTH). As a consequence, OCT2-/- mice were potently more sensitive to the action of unpredictable chronic mild stress and developed a transient aggravation of depression-related behaviors involving spatial memory and social interaction. We showed that the functional state of the glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) signaling pathway, highly responsive to acute stress, was altered in the hippocampus of OCT2-/- mice. In vivo pharmacology and Western blot experiments argue for increased serotonin tonus as a main mechanism for impaired GSK3β signaling in OCT2-/- mice brain during acute response to stress. Our findings identify OCT2 as an important determinant of the response to stress in the brain, suggesting that in man OCT2 mutations or blockade by certain therapeutic drugs could interfere with HPA axis function and enhance vulnerability to repeated adverse events leading to stress-related disorders

Les nouveaux neurones de l’hippocampe semblent contribuer à l’action thérapeutique des antidépresseurs. La nature fonctionnelle de cette contribution est cependant inconnue. En stimulant la neurogenèse les antidépresseurs pourraient renforcer certaines fonctions de l’hippocampe et ainsi permettre la rémission. Nous montrons dans ce travail que les nouveaux neurones peuvent contribuer à l’action thérapeutique des antidépresseurs en participant au renforcement de rétrocontrôle hippocampique sur la régulation de l’axe HPA, potentiellement via leur rôle dans la capacité de l’hippocampe à moduler l’activité des autres structures impliquées dans la régulation du stress, comme le noyau du lit de la strie terminale. Les différentes composantes fonctionnelles de l’hippocampe sont cependant topographiquement distribuées le long de son axe septo-temporal. A travers une approche corrélative nous avons montré que différents antidépresseurs régulent la neurogenèse différentiellement le long de l’axe septo-temporal. Cela suggère des mécanismes de régulation régiondépendants et que la contribution des nouveaux neurones dans les effets des antidépresseurs pourrait être multiple et sous tendue par des composantes fonctionnelles différentes, et non limitée à la régulation de l’axe du stress
Hippocampal newborn neurons contribute to some extent to the therapeutic effects of antidepressants. Mechanisms involved in this contribution remain however elusive. By increasing the recruitment of newborn neurons antidepressants could improve several hippocampal functions and thus allow remission. Here we demonstrate that newborn neurons may contribute to the therapeutic effects of antidepressants by allowing the recovery of a proper hippocampal inhibitory feedback over the HPA axis, possibly by normalizing the communication between the hippocampus and stress integrative structures mediating its inhibitory influence, such as the bed nucleus of the stria terminalis. Hippocampal functions are however topographically segregated along its septo-temporal axis. Here we show that different mood-improving manipulations differentially regulate neurogenesis along this septo-temporal axis. This suggest different region-specific mechanisms involved in the regulation of neurogenesis and that newborn neurons may contribute to the therapeutic effects of antidepressants by modulating different aspects of hippocampal functions

La mastocytose se définit par une accumulation excessive de mastocytes dans un ou plusieurs organes ou tissus. Si dans la plupart des cas la maladie ne diminue pas l’espérance de vie, elle reste néanmoins associée à un handicap souvent mal connu et mal compris. Malgré l’importance des manifestations neuropsychiatriques accompagnant la mastocytose, les efforts concentrés sur leur compréhenson et celle de leurs liens avec la maladie ont été longtemps mis au second plan. L’objectif de cette thèse était de mieux connaître ces troubles neuropsychologiques, notamment la dépression et les troubles de l’attention/ mémoire, d’investiguer les liens entre ces troubles et des aspects biologiques et émotionnels comme l’effet d’un inhibiteur de tyrosine kinase bloquant les mastocytes sur la dépression ; les liens entre le stress perçu, la dépression et la longueur des télomères ; et les liens entre dépression et compétences de régulation émotionnelle. Nos résultats montrent que la dépression est un symptôme fréquent dans la mastocytose, ainsi que les troubles de la mémoire. Ces derniers ne semblent pas liés à la dépression. Par ailleurs, la dépression est améliorée par un traitement visant les mastocytes ; le stress perçu chez ces patients est lié à la longueur des télomères et le métaolisme du tryptophane, en particulier l’activité de l’IDO est associée aux troubles neuropsychologiques chez ces patiens. Ces résultats ouvrent des nouvelles perspectives dans la compréhension des symptômes psychologiques associés à la mastocytose
Mastocytosis is defined as an excessive accumulation of mast cells in one or more organs or tissues. While in most cases the disease does not reduce life expectancy, it is associated with a disability often poorly known and poorly understood relate to the symptoms due to the release of mast cell mediators. Despite the importance of these neuropsychiatric manifestations, efforts focused on their understanding and their relationship to the disease has been put into the background. The aim of this thesis was to better know these neuropsychological disorders present in mastocytosis, including depression and attention deficit disorder and to investigate the relationship between these disorders and biological and emotional aspects as effect of an inhibitor of tyrosine kinase locking mast cells, the relationship between perceived stress, depression, and telomere length, and the links between depression and emotional regulation skills. Our results show that depression and memory disorders are common symptoms in mastocytosis. Attention impairment do not seem related to depression. Furthermore, depression is improved by masitinib treatment. Perceived stress in these patients is related to telomere length and tryptophan metabolism; in particular the activity of IDO is associated with neuropsychological disorders. These results open new perspectives in understanding the psychological symptoms associated with mastocytosis

Le développement d'un individu se fait sous l’influence de son patrimoine génétique et de facteurs épigénétiques. Ainsi des perturbations environnementales précoces telles qu’une exposition accrue aux glucocorticoïdes maternels pourraient favoriser et programmer l’émergence de désordres physiologiques et comportementaux à l’age adulte. Chez le rat, un stress prénatal (PRS, stress de contention chronique chez la mère gestante) modifie de manière permanente l’activité de l’axe corticotrope de la descendance, il induit, également, une réduction de la neuroplasticité tout au long de la vie de l’animal ainsi que des perturbations durables sur le plan comportemental. Celles ci seraient associées à des perturbations neurologiques et endocrines similaires à celles observées au cours de la dépression chez l’Homme. BUT DE LA THESE etait de caracteriser le phenotype des rats PRS au niveau des rythmes circadiens (activité locomotrice et cycle veille-sommeil) et la neuroplasticité hippocampique ainsi que d’évaluer la modulation pharmacologique des altérations induites par le PRS à travers deux types d’antidepresseurs. Les rats PRS montrent une avance de phase du rythme circadien d’activité locomotrice ainsi qu’une fragmentation importante du cycle veille sommeil par rapport aux animaux contrôles. De façon générale le PRS induit une réduction de la neurogénèse hippocampique et de la neuroplasticité. Nous avons pu verifier la validité predictive du modèle PRS dans sa réponse aux antidépresseurs. Certaines des alterations comportementales ainsi que toutes les alterations de la plasticité cerebrale que nous avons observées peuvent être réduites par differentes classes d’antidepresseurs.Ces résultats font du modèle de stress prénatal de contention un modèle intéressant de programmation précoce des maladies de l’adulte pour étudier la relation entre un dysfonctionnement de l’axe corticotrope et certaines altérations comportementales et neurologiques
It is recognized that exposure to an adverse environment during foetal period may have lifelong programming effects on different body functions with a considerable impact on disease susceptibility. The stressors occurring during pregnancy can impair biological and behavioural response to stress during adulthood. Prenatal restraint stress (PRS) in rat is a well-documented model of early stress known to induce long-term neurobiological and behavioural alterations and it is a validated model to study anxiety and depression like-behaviours. This work tries both to better characterise the phenotype of PRS rats in regard to circadian rhythms (locomotor activity and sleep/wake cycle) and hippocampal neuroplasticity and to test the capability of two antidepressants to reverse the alterations induced by PRS.Significant phase advances in circadian rhythms of locomotor activity were observed in PRS rats compared to controls, also after an abrupt shift of L/D cycle. The sleep/wake cycle of PRS was significantly more erratic and fragmented compared to controls. Brain plasticity (hippocampal neurogenesis, mGlu receptors expression, protein expression) was reduced by PRS. However antidepressants treatment was able to reverse the PRS abnormalities and to back to the level of the control group the parameters considered. Those observations both reinforce the idea of a general homeostatic dysfunction in animals exposed to prenatal stressful events that might partially explain some of their abnormal hormonal/behavioural response to stress and could increase the comprehension of the mechanisms underlying the long-term effects of early life manipulations

Le cortex est une structure qui supporte de nombreux processus tels que perception sensorielle, processus cognitifs et mémorisation. Il fonctionne grâce à une association de neurones excitateurs (E) et inhibiteurs (I) interconnectés de façon récurrente par des synapses dynamiques qui ciblent les neurones pyramidaux de couche 5 (NPy5) élaborant les signaux de sortie du cortex. Cette organisation neuronale est régulée par un équilibre entre E et I. La dérégulation des réseaux neuronaux peut conduire à des pathologies telles que la dépression ou la schizophrénie. Le fonctionnement du cortex est modulé entre autres par la sérotonine, la dopamine, la D-sérine et la glycine. Ce travail de thèse porte sur l’effet des interactions entre neuromodulateurs via les récepteurs 5-HT1A, D1, D2, NMDA et GlyR sur la balance et la plasticité synaptique de E et I dans le cortex. Mes données électrophysiologiques montrent que l’interaction entre les récepteurs 5-HT1A et D1 limite l’induction de la LTD, tandis que l’interaction entre les récepteurs 5-HT1A et D2, grâce à un carrefour commun de signalisation GSK3β, favorise l’induction de la LTD. Je montre dans le cortex visuel de rat que la D-sérine est nécessaire à l’induction de la LTP et que les GlyR ont un rôle de « shunt » le long de la dendrite des NPy5, ce qui entraîne un basculement d’une LTP en « LTD-like » apparente
The cortex is crucial for processes such as sensory perception, cognition and memory. Cortical organization is based on neuronal networks composed of excitatory (E) and inhibitory (I) neurons which target layer 5 pyramidal neurons. Dysfunctions of such networks result in psychiatric pathologies including major depression and schizophrenia. Regulations of cortical activity also involve neuromodulators such as serotonin, dopamine, D-serine and glycine. The current body of work decipher the interactions of the effects of 5-HT1A-, D1-, D2-, NMDA- and Glycine-receptors activation on the E-I balance and synaptic plasticity. The electrophysiological data that I have generated in the prefrontal cortex show that concomitant activation of 5-HT1A- and D1-receptors downregulates the induction of LTD whilst 5-HT1A coupled to D2-receptors activation promotes LTD induction, via a common modulation of GSK3β. I also collected data from the visual cortex, showing that D-serine is the co-agonist NMDA-receptor in this brain region and is, as such, required for LTP-induction. Glycine was instead found to act on dendritic Glycine-receptors, resulting in a shunt, which altered dendritic integration and thus turned LTP to a LTD-like effect at the somatic level

La création de Facebook est venue changer la façon dont les gens interagissent, mais nous en savons peu sur les impacts de Facebook sur la santé et le bien-être. À l’heure actuelle, environ 90 % des adolescents sont actifs sur Facebook et la majorité l’utilise tous les jours. Sachant que l’adolescence est une période critique du développement et que lors de cette période les adolescents sont particulièrement vulnérables aux effets du stress, il importe de comprendre les facteurs pouvant entrainer une augmentation des hormones de stress chez les adolescents. Le but du présent mémoire était donc d’étudier la relation entre l’utilisation de Facebook chez les adolescents et des marqueurs de stress psychologique et physiologique. Pour ce faire, nous avons mesuré les hormones de stress chez 88 adolescents (41 garçons, 47 filles) âgés entre 12 et 17 ans. Les adolescents devaient remplir le ‘Social Network Survey’, un questionnaire mesurant différents facteurs associés à l’utilisation de Facebook et le ‘Child Depression Inventory’, qui mesure les symptômes de dépression. Les résultats suggèrent que ce n’est pas le temps passé sur Facebook qui est en lien avec le stress psychologique et physiologique, mais plutôt la nature de l’utilisation de Facebook. Pour les filles, c’est le nombre d’amis sur Facebook qui est relié à des hauts niveaux de cortisol, tandis que pour les garçons c’est le fait de s’exposer sur Facebook. Cette étude est la première à démontrer une association entre la nature de l’utilisation de Facebook et les niveaux d’hormones de stress chez des adolescents.
The creation of Facebook can change the way people interact, but we know little about the impact of Facebook on health and well-being. As of today, 90 % of adolescents are active on Facebook and most of them connect everyday. Adolescence is a critical period in childrens’ development and during this period they are particularly vulnerable to stress hormones. It is therefore important to understand factors that may cause an increase in stress hormones in adolescents. The goal of this Masters thesis was to determine the relation between Facebook utilization in adolescents and psychological and physiological markers of stress. In order to do so, we measured stress hormones in 88 adolescents (41 boys, 47 girls) aged between 12 and 17 years old. Adolescents where asked to fill out the Social Network Survey, a questionnaire measuring different factors related to Facebook utilization and the Child depression Inventory, measuring symptoms of depression. Results suggest that it is not the time spent on Facebook that is related to psychological and physiological stress but the nature of Facebook utilization. For adolescent girls, it is the number of Facebook friends that is associated with high levels of cortisol, whereas in adolescent boys it is the fact of exposing one-self on Facebook that is associated with high levels of cortisol. This study is the first to show an association between Facebook utilization and stress hormones in adolescents.

L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité d'un programme d'entraînement physique fait à la maison pour diminuer la fatigue physique et mentale chez les femmes en dépression post-partum. Les objectifs secondaires étaient d'explorer les modérateurs et médiateurs de l'effet des exercices à la maison sur la diminution des scores de fatigue physique et mentale. Quatre-vingt-huit femmes dans la période post-partum (4-38 semaines) ayant obtenu un score ≥10 sur l'échelle de dépression postnatale d'Edinburgh (EPDS) ont été recrutées. Les participantes ont été réparties de façon aléatoire dans le groupe d'intervention (n=46) ou dans le groupe contrôle (n=42). Les femmes du groupe intervention ont participé à un programme d'exercice à domicile supervisé pendant 12 semaines. Toutes les participantes ont complété le test de condition physique cardiovasculaire à l'entrée dans l'étude et en post-traitement. Les participantes ont complété une série de questionnaires mesurant les résultats (fatigues physique et mentale) de même que des variables médiatrices et modératrices potentielles à l'entrée dans l'étude, en post-traitement et 3 mois post-traitement. Basé sur le principe de l'analyse en intention de traiter, les femmes dans le groupe d'exercice sont comparées aux femmes du groupe contrôle et montrent de façon significative, une plus grande diminution de la fatigue physique en post-traitement et à 3 mois post-traitement. Avec l'exercice, on a observé chez les femmes ayant rapporté peu de fatigue physique à l'entrée dans l'étude, une diminution significative de la fatigue mentale en post-traitement. Selon les résultats des régressions linéaires hiérarchiques sur les variables modératrices de l'effet des exercices sur la fatigue physique, les femmes qui commencent à s'entraîner après approximativement 9 semaines post-accouchement et celles avec une meilleure condition physique cardiovasculaire initiale ont montré de plus grandes réductions de la fatigue physique grâce à l'exercice. La sévérité de la dépression au moment de l'entrée dans l'étude n'a pas modéré les effets de l'exercice sur la fatigue physique. Les régressions linéaires hiérarchiques évaluant les variables modératrices de l'intervention sur la fatigue mentale ont montré que l'intervention est efficace pour les femmes qui sont entrées dans l'étude à une période post-partum plus tardive et pour les femmes avec des scores de dépression élevés. La diminution du stress perçu et l'augmentation de la dépense énergétique reliée à l'exercice ont été identifiées comme variables médiatrices des diminutions de la fatigue physique grâce à l'exercice. Dans la période post-partum, la fatigue est un symptôme couramment vécu, et elle peut être amplifiée par la dépression. Ces découvertes montrent que chez les femmes déprimées dans la période post-partum, l'exercice fait à la maison peut réduire les fatigues physique et mentale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dépression post-partum, Fatigue, Exercice physique.

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) est une technique de neuromodulation utilisée dans le traitement de la dépression majeure. La stimulation thêta-burst intermittente (STBi), une forme spécifique de SMTr, bénéficie d’un temps de stimulation plus court. Ses mécanismes d’action et sa durée optimale de stimulation restent toutefois inconnus. En effet, en clinique, la durée standard de STBi tend à être allongée dans l’espoir d’augmenter les effets thérapeutiques. Cette hypothèse n’a cependant jamais été vérifiée empiriquement. Le présent mémoire vise ainsi à mieux comprendre les mécanismes neuronaux de la STBi du cortex dorsolatéral préfrontal gauche et à déterminer la durée optimale de stimulation parmi les trois durées les plus fréquemment utilisées : 600 (standard), 1200 et 1800 impulsions. La question est explorée chez 14 participants neurotypiques. Chaque participant a pris part aux trois conditions expérimentales lors de trois sessions distinctes. L’activité cérébrale induite a été mesurée par l’utilisation combinée de la stimulation magnétique transcrânienne et l’électroencéphalographie, via les potentiels évoqués par la SMT (PÉS) et les perturbations spectrales liées à l’évènement (PSLE). Ces mesures ont été comparées avant et après chaque condition à l’aide d’un modèle linéaire mixte. Pour l’ensemble des mesures de l’activité corticale, aucune différence significative n’a été obtenue entre les trois durées. Spécifiquement, la STBi a induit une réduction de l’amplitude de la majorité des PÉS et des PSLE de la bande thêta. Ainsi, le protocole STBi standard engendre une modification de l’activité cérébrale comparable aux durées prolongées, dénotant l’importance de répliquer cette étude auprès d’une population clinique.
Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a neuromodulation technique used as a treatment of major depressive disorder. Intermittent theta burst stimulation (iTBS), a specific kind of rTMS, offers a reduced stimulation duration. Yet, its mechanism of action and optimal duration are still largely unknown. In clinical settings, standard duration is often increased with the expectation of increasing therapeutic effects. However, this hypothesis has never been tested. This master thesis aims to provide better understanding of neuronal mechanism associated with iTBS on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) of healthy participants and to determine the optimal stimulation duration over the three more commonly used durations in clinical practice: 600 (standard), 1,200 and 1,800 pulses. This was explored in 14 neurotypical participants who experienced each of the three conditions during three different sessions. The induced brain activity was measured combining transcranial magnetic stimulation and electroencephalography, via TMS evoked potentials (TEP) and event-related spectral perturbation (ERSP). These measures were compared before and after each condition using a mixed linear model. For the three durations, no significant difference was found in all cortical activity measures. Specifically, after iTBS, the amplitude of most of the TEPs, as well as of the ERSP of theta band, are reduced. Therefore, the iTBS standard protocol induces a modification of cortical activity which is similar to longer durations, showing the importance of replicating this study on a clinical population.

Environ 25% de la population mondiale est atteinte de troubles psychiatriques qui sont typiquement associés à des problèmes comportementaux, fonctionnels et/ou cognitifs et dont les corrélats neurophysiologiques sont encore très mal compris. Non seulement ces dysfonctionnements réduisent la qualité de vie des individus touchés, mais ils peuvent aussi devenir un fardeau pour les proches et peser lourd dans l’économie d’une société. Cibler les mécanismes responsables du fonctionnement atypique du cerveau en identifiant des biomarqueurs plus robustes permettrait le développement de traitements plus efficaces. Ainsi, le premier objectif de cette thèse est de contribuer à une meilleure caractérisation des changements dynamiques cérébraux impliqués dans les troubles mentaux, plus précisément dans la schizophrénie et les troubles d’humeur. Pour ce faire, les premiers chapitres de cette thèse présentent, en intégral, deux revues de littératures systématiques que nous avons menées sur les altérations de connectivité cérébrale, au repos, chez les patients schizophrènes, dépressifs et bipolaires. Ces revues révèlent que, malgré des avancées scientifiques considérables dans l’étude de l’altération de la connectivité cérébrale fonctionnelle, la dimension temporelle des mécanismes cérébraux à l’origine de l’atteinte de l’intégration de l’information dans ces maladies, particulièrement de la schizophrénie, est encore mal comprise. Par conséquent, le deuxième objectif de cette thèse est de caractériser les changements cérébraux associés à la schizophrénie dans le domaine temporel. Nous présentons deux études dans lesquelles nous testons l’hypothèse que la « disconnectivité temporelle » serait un biomarqueur important en schizophrénie. Ces études explorent les déficits d’intégration temporelle en schizophrénie, en quantifiant les changements de la dynamique neuronale dite invariante d’échelle à partir des données magnétoencéphalographiques (MEG) enregistrés au repos chez des patients et des sujets contrôles. En particulier, nous utilisons (1) la LRTCs (long-range temporal correlation, ou corrélation temporelle à longue-distance) calculée à partir des oscillations neuronales et (2) des analyses multifractales pour caractériser des modifications de l’activité cérébrale arythmique. Par ailleurs, nous développons des modèles de classification (en apprentissage-machine supervisé) pour mieux cerner les attributs corticaux et sous-corticaux permettant une distinction robuste entre les patients et les sujets sains. Vu que ces études se basent sur des données MEG spontanées enregistrées au repos soit avec les yeux ouvert, ou les yeux fermées, nous nous sommes par la suite intéressés à la possibilité de trouver un marqueur qui combinerait ces enregistrements. La troisième étude originale explore donc l’utilité des modulations de l’amplitude spectrale entre yeux ouverts et fermées comme prédicteur de schizophrénie. Les résultats de ces études démontrent des changements cérébraux importants chez les patients schizophrènes au niveau de la dynamique d’invariance d’échelle. Elles suggèrent une dégradation du traitement temporel de l’information chez les patients, qui pourrait être liée à leurs symptômes cognitifs et comportementaux. L’approche multimodale de cette thèse, combinant la magétoencéphalographie, analyses non-linéaires et apprentissage machine, permet de mieux caractériser l’organisation spatio-temporelle du signal cérébrale au repos chez les patients atteints de schizophrénie et chez des individus sains. Les résultats fournissent de nouvelles preuves supportant l’hypothèse d’une « disconnectivité temporelle » en schizophrénie, et étendent les recherches antérieures, en explorant la contribution des structures cérébrales profondes et en employant des mesures non-linéaires avancées encore sous-exploitées dans ce domaine. L’ensemble des résultats de cette thèse apporte une contribution significative à la quête de nouveaux biomarqueurs de la schizophrénie et démontre l’importance d’élucider les altérations des propriétés temporelles de l’activité cérébrales intrinsèque en psychiatrie. Les études présentées offrent également un cadre méthodologique pouvant être étendu à d’autres psychopathologie, telles que la dépression.
Psychiatric disorders affect nearly a quarter of the world’s population. These typically bring about debilitating behavioural, functional and/or cognitive problems, for which the underlying neural mechanisms are poorly understood. These symptoms can significantly reduce the quality of life of affected individuals, impact those close to them, and bring on an economic burden on society. Hence, targeting the baseline neurophysiology associated with psychopathologies, by identifying more robust biomarkers, would improve the development of effective treatments. The first goal of this thesis is thus to contribute to a better characterization of neural dynamic alterations in mental health illnesses, specifically in schizophrenia and mood disorders. Accordingly, the first chapter of this thesis presents two systematic literature reviews, which investigate the resting-state changes in brain connectivity in schizophrenia, depression and bipolar disorder patients. Great strides have been made in neuroimaging research in identifying alterations in functional connectivity. However, these two reviews reveal a gap in the knowledge about the temporal basis of the neural mechanisms involved in the disruption of information integration in these pathologies, particularly in schizophrenia. Therefore, the second goal of this thesis is to characterize the baseline temporal neural alterations of schizophrenia. We present two studies for which we hypothesize that the resting temporal dysconnectivity could serve as a key biomarker in schizophrenia. These studies explore temporal integration deficits in schizophrenia by quantifying neural alterations of scale-free dynamics using resting-state magnetoencephalography (MEG) data. Specifically, we use (1) long-range temporal correlation (LRTC) analysis on oscillatory activity and (2) multifractal analysis on arrhythmic brain activity. In addition, we develop classification models (based on supervised machine-learning) to detect the cortical and sub-cortical features that allow for a robust division of patients and healthy controls. Given that these studies are based on MEG spontaneous brain activity, recorded at rest with either eyes-open or eyes-closed, we then explored the possibility of finding a distinctive feature that would combine both types of resting-state recordings. Thus, the third study investigates whether alterations in spectral amplitude between eyes-open and eyes-closed conditions can be used as a possible marker for schizophrenia. Overall, the three studies show changes in the scale-free dynamics of schizophrenia patients at rest that suggest a deterioration of the temporal processing of information in patients, which might relate to their cognitive and behavioural symptoms. The multimodal approach of this thesis, combining MEG, non-linear analyses and machine-learning, improves the characterization of the resting spatiotemporal neural organization of schizophrenia patients and healthy controls. Our findings provide new evidence for the temporal dysconnectivity hypothesis in schizophrenia. The results extend on previous studies by characterizing scale-free properties of deep brain structures and applying advanced non-linear metrics that are underused in the field of psychiatry. The results of this thesis contribute significantly to the identification of novel biomarkers in schizophrenia and show the importance of clarifying the temporal properties of altered intrinsic neural dynamics. Moreover, the presented studies offer a methodological framework that can be extended to other psychopathologies, such as depression.