Добірка наукової літератури з теми "Déficience neurologique"

Abstract La nutrition est capitale pour optimiser l’activité fonctionnelle et la santé des enfants présentant une déficience neurologique. Les difficultés éprouvées pour quantifier les besoins individuels et évaluer l’état nutritionnel de ces enfants représentent des obstacles à l’établissement de prescriptions nutritionnelles. Le présent point de pratique répond à des questions fréquentes avec lesquelles les cliniciens qui soignent cette population sont aux prises et puise dans les données probantes afin de proposer des stratégies pour venir à bout de ces difficultés.

RÉSUMÉIl y a eu peu d’études qui se concentrent sur les chutes chez les clients qui reçoivent des soins à domicile (SD) avec des conditions neurologiques. Cette étude a identifié les facteurs qui accroissent le risque de chutes chez les clients SD sans histoire récente de telles chutes, et a exploré si les profils de risque variaient parmi les personnes atteintes de démence ou le parkinsonisme, par rapport à celles sans conditions neurologiques sélectionnés. Une étude de cohorte rétrospective a été utilisée, et l’analyse des données provenant de clients SD communautaires de l’Ontario a été menée sur un échantillon de clients ambulatoires atteints de démence, de parkinsonisme, ou d’aucune des conditions neurologiques sélectionnées. Les données ont été obtenues à partir de l’instrument d’évaluation des résidents en soins à domicile (IERSD-SD). Dans l’analyse multivariée, le résultat utilisé était de savoir si les clients ont tombé au cours du suivi. Une démarche instable était un fort prédicteur des chutes dans les trois groupes. Le parkinsonisme co-morbide a prédit plus fortement les chutes dans le groupe de démence. Les clients qui ont montré la limite intacte à la déficience cognitive légère étaient plus susceptibles de se sont trouvés dans les groupes de parkinsonisme et de comparaison. Les chances de tomber étaient plus élevées pour les clients avec la limite intacte à la déficience cognitive légère qui également faisaient partie des groupes de la maladie de Parkinson et de comparaison.

Malgré les efforts déployés pour différencier les défauts d’intelligence des maladies mentales au long des siècles, leur symptomatologie reste significativement corrélée pour certains cas et empêche très souvent l’établissement d’un diagnostic minutieux et d’une prise en charge cohérente. Le présent article vise à dresser un portrait de l’évolution de la clinique différentielle entre les défauts d’intelligence et les maladies mentales au long des siècles en vue d’élucider les points de confusion symptomatologique entre ces deux affectations. Cette analyse s’appuie sur des informations provenant de sources variées, d’écrits scientifiques et historiques, sans pour autant avoir la prétention de réaliser une étude historique. La circonscription actuelle des troubles de l’intelligence dans la catégorie neurobiologique et, par conséquent, dans le champ social et de la rééducation, réduirait la possibilité de repérage et de prise en charge des troubles psychiques infantiles masqués ou induits par une éventuelle atteinte neurologique.

A 40-year-old man with a diagnosis of Sturge–Weber Syndrome (SWS) was admitted to hospital with fever and urosepsis. The sequelae of this condition include seizures, intellectual disability, bilateral glaucoma, hypothyroidism, and diffuse port-wine stain. He was also noted to have several pyogenic granulomas and a large capillary malformation of the lower lip, with associated bleeding risk. Clinical images highlight the diagnostic cues and dermatologic manifestations that are associated with SWS. Management of patients with this condition requires multidisciplinary care of the neurologic, endocrine, and vascular complications of SWS, in addition to extensive psychosocial support. RésuméUn homme de 40 ans ayant reçu un diagnostic de syndrome de Sturge-Weber est admis à l’hôpital en raison d’une pyrexie et d’une urosepsie. Les séquelles de ce syndrome sont l’épilepsie, la déficience intellectuelle, le glaucome bilatéral, l’hypothyroïdie et l’angiome plan diffus. On a également constaté la présence de plusieurs granulomes pyogènes et d’une malformation capillaire importante de la lèvre inférieure qui pose un risque d’hémorragie. Les images cliniques mettent en évidence les indices diagnostiques et les manifestations dermatologiques associés au syndrome de Sturge-Weber. Les patients atteints de cette affection ont besoin d’une prise en charge multidisciplinaire des complications neurologiques, endocriniennes et vasculaires du syndrome de Sturge-Weber, en plus d’un soutien psychosocial important.

RÉSUMÉCette étude a examiné la prévalence pendant 6 mois, à l’aide des services de soutien à domicile, des facteurs de risque et des coûts de chutes de personnes âgées qui sont à risque de chute. Des 109 participants, 70,6 pour cent ont indiqué une chute dans les six mois précédents et 27,5 pour cent ont éprouvé plusieurs chutes. Bien qu’il n’y avait aucune différence statistiquement significative dans n’importe quel facteur de risque lié à la chute parmi ceux qui sont tombés (1+ chutes) et ceux qui ne sont pas tombés (0 chutes), ceux qui sont tombés ont montrés des tendances de plus en plus évidentes de fonctionnement réduit sur le plan physique, social et psychologique. Dans le coût total par personne d’utilisation des services de santé au cours des 6 derniers mois, il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre ceux qui sont tombés et ceux qui ne sont pas tombés; toutefois, il y avait des différences significatives entre les groupes dans certains types de services de santé. L’analyse multivariable a révélé la présence de cinq facteurs de risques de chutes: troubles neurologiques (p. ex., diminution cognitive, maladie de Parkinson), l’âge ≥85 ans, risques environnementaux, glissade ou trébuchant précédente et déficience visuelle.

La prévalence de la déficience intellectuelle est estimée entre 1 à 3% de la population. En France, la déficience intellectuelle légère concerne entre 10 et 20 pour 1 000 personnes et la déficience intellectuelle sévère entre 3 à 4 pour 1 000 personnes. La déficience intellectuelle fait partie d’un groupe hétérogène de pathologies syndromiques et non syndromiques ayant en commun la limitation importante du fonctionnement intellectuel et du comportement adaptatif, apparaissant avant 18 ans et entrainant un handicap. Les causes de la déficience intellectuelle affectent la neurogénèse et/ou le fonctionnement neuronal. Environ 50% des déficiences intellectuelles sont encore à l’heure actuelle d’étiologie indéterminée. Les étiologies génétiques expliquent un grand nombre de déficiences intellectuelles et plus particulièrement les formes sévères. Les nouvellestechnologies, telles que les analyses chromosomiques sur puce à ADN et le séquençage à haut débit de l’ADN, ont permis d’augmenter le rendement diagnostique à 55-70% dans les déficiences intellectuelles modérées à sévères. C’est grâce à ces techniques que nous avons pu identifier puis caractériser deux nouveaux gènes impliqués dans des déficiences intellectuelles sévères syndromiques autosomiques récessives: le gène WDR73 responsable du syndrome de Galloway Mowat associant un déficience intellectuelle sévère et un syndrome néphrotique cortico-résistant et le gèneUBA5, impliqué dans le processus d’ufmylation, dans une encéphalopathie précoce
The prevalence of intellectual disability is estimated between 1% and 3% of the population. In France, mild intellectual disability affects between 10 and 20 per 1,000 people and severe intellectual disability between from 3 to 4 per 1,000 people. Intellectual disability is part of a heterogeneous group of syndromic and nonsyndromic pathologies with limitation in intellectual functioning and adaptive behavior appearing before the age of 18 and causing a disability. The causes of intellectual disability affect neurogenesis and / or neuronal functions. About 50% of intellectual disabilities are still undetermined. Genetic etiologies explain a large number of intellectual disabilities and more particularly the severe forms. New technologies, such as Array- Based Comparative Genomic Hybridization and next generation sequencing, have increased the diagnostic yield to 55-70% in moderate to severe intellectualdisability. Thanks to these techniques, we have been able to identify and characterize two new genes involved in severe autosomal recessive syndrome: the WDR73 gene responsible for Galloway Mowat syndrome which associates severe intellectual disability with corticosteroid-resistant nephrotic syndrome, and the UBA5 gene, involved in the ufmylation process in early encephalopathy

La déficience intellectuelle (DI) est une trouble du neuro développement caractérisée par une extrême hétérogénéité génétique, avec plus de 700 gènes impliqués dans des formes monogéniques de DI. Cependant un nombre important de gènes restent encore à identifier et les mécanismes physiopathologiques de ces maladies neuro développementales restent encore à comprendre. Mon travail de doctorat a consisté à identifier de nouvelles causes génétiques impliquées dans la DI. En utilisant différentes techniques de séquençage de nouvelle génération, j’ai pu augmenter le taux de diagnostic chez les patients avec DI et identifié plusieurs nouvelles mutations (dans AUTS2, THOC6, etc) et nouveaux gènes (BRPF1, NOVA2, etc) impliqués dans la DI. Pour les moins caractérisés, j'ai effectué des investigations fonctionnelles pour valider leur pathogénicité, caractériser les mécanismes moléculaires qu'ils affectent et identifier leur rôle dans cette maladie. Mes travaux de doctorat permettront d’améliorer et d’accélérer la possibilité d’obtenir un diagnostic moléculaire qui donnera accès à un meilleur suivi et à une meilleure prise en charge pour les patients. Cela permettra également de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces troubles neuro développementaux. Ces connaissances aideront éventuellement à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
Intellectual disability (ID) is a group of neurodevelopmental disorders characterized by an extreme genetic heterogeneity, with more than 700 genes currently implicated in Mendelian forms of ID but still some are not yet identified. My PhD project investigates the genetic causes of these monogenic ID by using and combining different NGS techniques. By using this strategy, I reached a relative high diagnostic yield and identified several novel mutations (in AUTS2, THOC6) and genes (BRPF1, NOVA2, etc) involved in ID. For the less characterized ones, I performed functional investigations to prove their pathogenicity, delineate the molecular mechanisms altered and identify their role in this disease. Overall, this work improved and provided new strategies to increase the molecular diagnosis in patients with ID, which is important for their healthcare and better management. Furthermore, the identification and the characterization of novel mutations and genes implicated in ID better delineate the implicated pathophysiological mechanisms, opening the way to potential therapeutic targets

L’anomalie de développement du corps calleux (AnCC) est la malformation cérébrale congénitale la plus fréquente. Le spectre clinique lié à l’AnCC est large, d’un développement normal à un trouble du développement intellectuel (TDI) de gravité variable. Les causes connues sont majoritairement génétiques avec une grande hétérogénéité, majoritairement associées à un TDI. Les causes d’AnCC de bon pronostic (i.e. sans TDI) sont rares car peu étudiées. Actuellement l’AnCC est découverte le plus souvent en cours de grossesse, à l’échographie de dépistage du 2ème trimestre. Le principal enjeu est alors celui du pronostic fœtal, dépendant de l’étiologie sous-jacente. Une meilleure connaissance des facteurs génétiques en jeu dans l’AnCC joue un rôle important dans le diagnostic, le conseil génétique et l’information prénatale. Actuellement, la mise en lumière des facteurs diagnostiques et pronostiques est un défi majeur dans le domaine de la médecine fœtale. Les objectifs principaux de ma thèse étaient d’une part d’identifier de nouveaux gènes responsables d’AnCC, mais aussi d’établir des corrélations génotype-phénotype pour les gènes identifiés afin d’améliorer l’information pronostique en particulier en prénatal. Pour répondre à ces objectifs, le travail de thèse s’est axé sur trois axes complémentaires, menés en parallèle. Le premier axe portait sur la description d’un nouveau gène d’AnCC, issu de l’analyse des résultats du séquençage d’exome dans une cohorte de plus de 500 patients avec AnCC, recrutés sur plus de 10 ans dans les services de génétique de l’hôpital de La Pitié Salpêtrière et de neuropédiatrie de l’hôpital Armand Trousseau. Nous avons identifié un nouveau gène responsable d’AnCC, associé à un bon pronostic neurodéveloppemental, ZEB1, gène impliqué jusque-là dans la dystrophie cornéenne. Grâce à une collaboration, nous avons rapporté les données cliniques, génétiques et radiologiques de 14 patients porteurs d’un variant pathogène dans le gène ZEB1. La seconde partie du travail consistait en l’établissement de corrélations génotype-phénotype de syndromes génétiques déjà connus dans l’AnCC, avec un premier focus sur l’inversion duplication délétion du bras court du chromosome 8 (invdupdel8p), anomalie chromosomique la plus fréquente dans la cohorte de patients avec AnCC et TDI. Ce travail a permis de relimiter la région minimale critique dupliquée en 8p23 responsable d’AnCC. Nous avons également analysé les données d’une cohorte de patientes avec variant dans le gène ARX, localisé sur le chromosome X, bien connu dans l’AnCC avec TDI chez le garçon mais dont le phénotype féminin était moins établi. Grâce à une revue de la littérature et la description de 10 nouvelles patientes, nous avons montré que 40% des femmes porteuses d’un variant ARX présentaient un TDI ou une encéphalopathie épileptique et développementale. Parmi les femmes porteuses ayant eu une imagerie cérébrale, 66 % présentaient une AnCC, sans que celle-ci soit prédictive du phénotype neurodéveloppemental sous-jacent. Enfin, la troisième partie portait sur l’application de ces données dans le contexte du diagnostic prénatal avec une étude de faisabilité du séquençage d’exome en prénatal en cas d’AnCC fœtale. Menée dès 2018, cette étude a montré un rendement diagnostique de 25% avec un rendu médian en 21 jours. Ensuite, avec l’équipe de radiologie de l’hôpital Armand Trousseau, nous avons mené un travail de corrélation radio-génétique sur l’imagerie prénatale, en fonction des sous-catégories d’AnCC, montrant que l’identification d’un variant pathogène était plus fréquente dans dysplasies calleuses, et lorsque l’AnCC n’était pas isolée. Ce travail collectif et personnel a ainsi permis d’améliorer les connaissances dans les causes génétiques d’AnCC, augmentant l’efficacité diagnostique, l’information pronostique et a considérablement modifié la prise en charge des couples en prénatal
The Developmental Anomaly of the Corpus Callosum (DACC) is the most common congenital brain malformation. The clinical spectrum associated with DACC is broad, ranging from normal development to varying degrees of intellectual developmental disorder (IDD). The known causes are predominantly genetic with significant heterogeneity, mostly associated with IDD. Causes of DACC with a favorable prognosis (i.e., without IDD) are rare and less studied. Currently, DACC is most often discovered during pregnancy, through second-trimester screening ultrasound. The primary concern at this point is fetal prognosis, which depends on the underlying etiology. A better understanding of the genetic factors involved in DACC plays a crucial role in diagnosis, genetic counseling, and prenatal information. Currently, highlighting diagnostic and prognostic factors is a major challenge in the field of fetal medicine. The main objectives of my thesis were, on the one hand, to identify new genes responsible for DACC, and on the other hand, to establish genotype-phenotype correlations for the identified genes to improve prognostic information, particularly in prenatal care. To address these objectives, the thesis work focused on three complementary axes, conducted in parallel. The first axis involved the description of a new DACC gene, identified through exome sequencing analysis in a cohort of over 500 patients with DACC, recruited over more than 10 years from the genetics departments of La Pitié Salpêtrière Hospital and the neuropediatrics department of Armand Trousseau Hospital. We identified a new gene responsible for DACC, associated with a favorable neurodevelopmental prognosis, ZEB1, a gene previously known to be involved in corneal dystrophy. Through collaboration, we reported clinical, genetic, and radiological data for 14 patients carrying a pathogenic variant in the ZEB1 gene. The second part of the work involved establishing genotype-phenotype correlations of already known genetic syndromes in DCCA, with a primary focus on the inversion duplication deletion of the short arm of chromosome 8 (invdupdel8p), the most common chromosomal anomaly in the cohort of patients with DACC and IDD. This work helped to refine the critical duplicated region in 8p23 responsible for DACC. We also analyzed data from a cohort of patients with a variant in the ARX gene, located on the X chromosome, well known in DCCA with IDD in boys but with less established phenotypes in females. Through a literature review and the description of 10 new female patients, we showed that 40% of women carrying an ARX variant had IDD or a developmental and epileptic encephalopathy. Among the female carriers who had brain imaging, 66% had DACC, although it was not predictive of the underlying neurodevelopmental phenotype. Finally, the third part focused on the application of this data in the context of prenatal diagnosis, with a feasibility study of exome sequencing in prenatal cases of fetal DACC. Conducted since 2018, this study showed a diagnostic yield of 25% with a median turnaround time of 21 days. Then, with the radiology team at Armand Trousseau Hospital, we conducted a radio-genetic correlation study on prenatal imaging, based on subcategories of DACC, showing that the identification of a pathogenic variant was more common in callosal dysplasia and when DACC was not isolated. This collective and personal work has thus improved knowledge about the genetic causes of DACC, increasing diagnostic efficiency, prognostic information, and significantly altering the management of couples in prenatal care

L'autisme et la déficience mentale (DM) sont des pathologies neurodéveloppementales fréquentes qui partagent des facteurs génétiques communs. Afin de mieux comprendre leur étiologie, nous avons étudié les mécanismes moléculaires de la neurofibromatose de type 1 (NF1), qui est souvent associée à l'autisme et à la DM. La neurofibromine, dont le gène est muté dans la NF1 interagit avec LIMK2. Cette protéine fait partie de la voie des Rho-GTPases dont des mutations de plusieurs membres ont été trouvés mutés dans des cas d'autisme et de DM. Chez le rat, nous avons montré que l’expression de Limk2d, une isoforme sans domaine kinase, augmente la croissance des neurites des cellules neuronales NSC-34. Chez l'homme, LIMK2-1 est la seule isoforme qui comporte un domaine inhibiteur de la phosphatase 1 (PP1i). Nous avons montré que l’expression de cette protéine diminue la longueur des neurites des cellules NSC-34 in vitro. Nous avons observé l'association de la variation située dans le domaine PP1i à la DM (p.S668P, rs151191437) (p=0,04, test de Fisher, OR = 3,29). Elle abolit l’effet inhibiteur de croissance des neurites de l'isoforme LIMK2-1 diminue l'interaction de LIMK2-1 avec la neurofibromine. La fréquence de l'autisme est plus élevée chez les patients atteints ayant des délétions de 14 gènes du locus NF1. Nous avons observé une association entre la variation R115K (rs111902263) du gène RNF135 de ce locus et l'autisme (p=0,00014, test de Fisher) ainsi qu’une anomalie du nombre de copies située dans l'intron 2 de ce gène chez un d’entre eux. Ce travail souligne la spécificité de deux isoformes de LIMK2 sur la croissance des neurites. Il renforce l’intérêt d’étudier l’implication du gène RNF135 dans l’autisme. Des études fonctionnelles seront entreprises afin de confirmer le rôle de LIMK2 et de RNF135 dans l'étiologie de l'autisme et de la DM
Autism and mental deficiency (MD) are two neurodevelopemental diseases which share genetic factors in common. To better understand their etiologies, we studied the molecular mechanisms of neurofibromatosis type 1, a pathology frequently associated with autism and MD. Neurofibromatosis type 1 is due to deletions or mutations of the NF1 gene which encodes neurofibromin. This protein interacts with several proteins such as LIMK2. This protein belongs to the Rho-GTPases pathway in wich mutations of numerous members have been associated with autism and MD. In our study, we showed that LIMK2 isoforms do not only have important structural differencies but have also functional specificities. Limk2d, which lacks the kinase domain, promotes neurite outgrowth of NSC-34 cells. On the contrary, LIMK2-1, which is primate specific and has a C-terminal PP1i domain, inhibits neurite outgrowth. Analysis of the LIMK2-1 coding sequence, revealed the association between MD and a variation located in the PP1i domain, S668P (rs151191437) (p=0.04, Fisher test, OR = 3.29). This variation abrogated the LIMK2-1 effect on neurite outgrowth and inhibited LIMK2-1 interaction with neurofibromin. Deletions occuring in neurofibromatosis type 1 which include the NF1 gene and 13 others are associated with a higher frequency of autism. Mutations of one of them, RNF135, have been identified in patients with MD and overgrowth syndrome. Two of these patients also presented autistic features. By analysing RNF135 gene in autistic patients, we showed the association of the variation R115K (rs111902263) with autism. We also identified a duplication of a region located in RNF135 gene intron 2 in one patient presenting autism and MD. Our results highlight the importance and specificity of LIMK2 isoforms on neurite outgrowth and strengthen the importance to analyze both the sequence and copy-number of RNF135 gene. Further functional experiments will be undertaken to confirm the implication of LIMK2 and RNF135 in autism and MD etiology

Les p21-activated kinases (PAK) du sous-groupe I sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels la prolifération, les mouvements cellulaires, l’adhérence et l’apoptose. Ces kinases sont des effecteurs des Rho-GTPases Rac1 et Cdc42 et participent à la régulation du cytosquelette d’actine. Les deux kinases neuronales PAK1 et PAK3, qui présentent de fortes identités de séquence, régulent le cytosquelette d’actine, contrôlant ainsi la dynamique des épines dendritiques, et la plasticité synaptique.Les mutations du gène pak3, localisé sur le chromosome X, sont responsables de déficience intellectuelle chez l’homme, et les mécanismes moléculaires et cellulaires associés aux défauts cognitifs sont mal connus. Il a été montré que PAK3 participe à la voie proneurale au cours de l’embryogénèse précoce du xénope en favorisant la sortie du cycle cellulaire et la différenciation neuronale. Cependant, le rôle de PAK3 dans la neurogenèse adulte n’a pas été étudié. Or depuis maintenant une quinzaine d’années, il est admis que la neurogenèse perdure à l’âge adulte et participe aux processus de mémorisation et d’apprentissage. Nous nous sommes donc intéressés à l’implication de PAK3 dans la régulation de la neurogenèse adulte, posant l’hypothèse qu’un défaut de neurogenèse serait responsable, au moins en partie, des défauts cognitifs chez les patients. Nous avons montré que PAK3 n’est pas exprimée dans les cellules souches neurales/progéniteurs prolifératifs mais son expression augmente fortement dès le retrait des facteurs de croissance, ex vivo, suggérant un rôle dans la neurogenèse adulte. Nous avons montré que l’invalidation de pak3 provoque une augmentation de la fréquence de neurosphères primaires formées ainsi qu’un accroissement de leur taille, ceci sans affecter la taille du réservoir de cellules souches ni les propriétés cardinales de celles-ci (multipotence, auto-renouvellement et prolifération). Toutefois, les cellules progénitrices pak3- poursuivent leur prolifération dans des conditions de culture induisant normalement la différenciation, suggérant un défaut de sortie du cycle cellulaire.Nous nous sommes ensuite demandé si les mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 altèrent la neurogenèse adulte. Nous avons créé pour cela un modèle murin portant la mutation R67C, responsable chez l’homme de la forme la plus sévère de déficience intellectuelle associée aux mutations de ce gène. Nous mettons en évidence, dans cette souris knock-in, une forte diminution du nombre de cellules nouveau-nées dans les deux zones neurogéniques du cerveau (la zone sous-ventriculaire et le gyrus denté de l’hippocampe) et une augmentation de la proportion de neurones nouveau-nés immatures. Ces données suggèrent que la mutation R67C n’induit pas une perte de fonction de la kinase mais un changement de fonction dépendante d’une activation préférentielle par la GTPase Rac1.En conclusion, ce travail de thèse montre que PAK3 participe à la régulation de la neurogenèse adulte chez les mammifères, contrôle la sortie du cycle cellulaire des progéniteurs neuraux et que la mutation R67C impacte la maturation des neurones nouveau-nés. L’ensemble de ces données suggère que les défauts de neurogenèse adulte dus aux mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 sont à l’origine de certains dysfonctionnements cognitifs
The group I p21-activated kinases (PAK) are involved in many cellular processes such as proliferation, cell movement, adhesion and apoptosis. These kinases are effectors of Rho GTPases Rac1 and Cdc42, and participate in the regulation of the actin cytoskeleton. Both neuronal kinase PAK1 and PAK3, which exhibit high sequence identities, regulate the actin cytoskeleton, thereby controlling the dynamics of dendritic spines and synaptic plasticity. Mutations of the X-linked pak3 are responsible for intellectual disability (ID) in humans, and the molecular and cellular mechanisms associated with cognitive defects are poorly described. It was shown that PAK3 participates in the proneural pathway during early Xenopus embryogenic development, by promoting cell cycle exit and neuronal differentiation of neural precursors. However, the role of PAK3 in the adult neurogenesis has not been studied in mammals. It is now generally accepted that neurogenesis persists during human adulthood and is involved in learning and memory. We are therefore interested in the involvement of PAK3 in the regulation of adult neurogenesis, on the assumption that defects in neurogenesis may be responsible, at least in part, for cognitive defects in ID patients.We showed that PAK3 is not expressed in proliferative neural stem/progenitor cells but its expression increased significantly upon growth factor removal, suggesting a role in adult neurogenesis. We showed that the invalidation of pak3 gene causes an increase in the frequency and in size of primary neurospheres. However Pak3 invalidation does not affect the size of the stem cell reservoir nor the NCS cardinal properties (pluripotency, self-renewal and proliferation). However, the pak3- progenitor cells continue their proliferation in culture conditions normally inducing differentiation, suggesting a defect in cell cycle exit. We then asked whether pak3 ID mutations affect adult neurogenesis. We created a knock-in model expressing the pak3-R67C mutation responsible in humans for a severe form of intellectual impairment. We observed in the knock-in mice, a significant decrease in the number of newborn cells in both neurogenic areas of the brain (the subventricular zone inforebrain, and the dentate gyrus of the hippocampus) and an increase in the proportion of immature newborn neurons. These data suggest that the R67C mutation does not induce a loss of function of the kinase but a change of a function dependent on preferential activation by the Rac1 GTPase.In conclusion, we show that PAK3 play an important role in the regulation of adult neurogenesis in mammals by controlling the cell cycle exit of neural progenitors. The R67C ID mutation impacts both newborn cell proliferation and their maturation. Taken together, these data suggest that defects in adult neurogenesis caused by ID mutations in the pak3 gene may be involved in some cognitive dysfunctions

Il a été établi que les troubles de la perception visuo-spatiale étaient fréquents dans la population d’enfants présentant des troubles des apprentissages et que 60% des enfants avec un trouble du neuro-développement ont un déficit de perception visuo-spatiale élémentaire (PVSE). Notre objectif en réalisant ce travail était double. D’une part un objectif de recherche fondamentale : mieux comprendre le rôle que joue la vision dans la cognition spatiale. Et d’autre part, un objectif clinique : mieux comprendre les déficits du développement de la PVSE et leurs conséquences fonctionnelles dans des contextes dans lesquels ils ne sont pas suffisamment pris en considération. Ainsi, nous avons évalué la prévalence des troubles de la PVSE chez des enfants présentant un déficit moteur dans le contexte d’une Paralysie cérébrale. Nous avons constaté que le développement de la PVSE était plus déficitaire avec une lésion cérébrale dans le contexte de la prématurité que dans le cas d’une lésion néonatale. Pour une meilleure compréhension de ce phénomène, nous nous sommes intéressés aux enfants nés prématurés sans lésion cérébrale qui consultent pour des troubles des apprentissages. Nous avons constaté que même en l’absence de trouble du neuro-développement, la prématurité était un facteur de risque supplémentaire de développer des troubles de la PVSE et notamment de la perception des grandeurs. Ces deux études laissent penser qu’un déficit de la PVSE serait lié au développement cérébral intra-utérin et serait indépendant de l’environnement dans lequel se réalise la maturation post-natale du cortex. Mais quel est le rôle que jouent les entrées sensorielles dans la perception et la cognition spatiale ? La littérature s’est principalement intéressée aux cécités congénitales et leur impact sur la cognition spatiale soulignant que la vision ne serait pas juste une modalité d’entrée comme une autre mais qu’elle interviendrait de façon cruciale dans le développement de la cognition spatiale. Peu de travaux ont évalué l’impact d’un déficit visuel partiel et progressif sur la perception spatiale, sur entrée visuelle ou non-visuelle, et sur la cognition spatiale et numérique. Nous avons montré une prévalence importante des troubles de la PVSE chez les personnes déficientes visuelles mais pas aveugles, et davantage en l’absence de champ visuel périphérique qu’en situation de baisse d’acuité visuelle. Ce constat est d’autant plus surprenant que nous avons démontré une absence de déficit de PVSE lors d’une étude évaluant le rôle de la vision périphérique chez des sujets sains. Ce déficit n’est donc pas lié à la saisie de l’information visuelle (qui peut être simulée expérimentalement chez le sujet sain) mais lié à un processus de plasticité maladaptative chez les patients, associé à l’atteinte chronique du champ visuel périphérique (une réorganisation corticale des aires visuelles ayant été démontrée en cas de rétinite pigmentaire). Nous avons constaté par ailleurs que ces patients développent moins de compensations haptiques et qu’ils sont en difficulté sur des tâches d’imagerie mentale. L’ensemble des déficients visuels montraient des difficultés en arithmétique mais pas à nos tâches de cognition numérique non-visuelle (sauf en cas de cécité congénitale), ce qui souligne l’importance d’utiliser des supports non-visuels pour apprendre et évaluer les compétences mathématiques chez les déficients visuels. La prise en compte des déficits de la PVSE est d’autant plus importante que les populations que nous avons étudiées sont plus à risque d’avoir des troubles dans les apprentissages et des échecs scolaires. À partir de ces travaux, nous pourrons envisager des prises en charges préventives adaptées et ne pas attendre l’échec scolaire pour agir
It was established that visuo-spatial perception troubles were frequent in children with learning disabilities and that 60% of children with neuro-developmental disabilities have a deficit of elementary visuo-spatial perception (EVSP). We had a double objective in this phD. The first one was for fundamental research: to understand more clearly the role that the vision plays in spatial cognition. The second objective was clinical: to understand more clearly the EVSP developmental deficit and its functional consequences in contexts where it is not taken into consideration enough. So, we evaluated the prevalence of EVSP troubles in children with a motor deficit in the context of cerebral palsy. Our results showed that the development of the EVSP was more problematic with brain damage in the context of prematurity than in the context of neonatal lesion. To better understand this phenomenon, we also tested EVSP in children born prematurely without cerebral lesion but with scholar complaints. We found that even without neuro-developmental disabilities, prematurity upgrades the risk of developing EVSP deficit, and particularly hinders length perception. These two studies made us think that EVSP deficit would be linked to cerebral intra-utero development and would be independent of the environment of postnatal maturation of the cortex. But what about the role of the sensory inputs in the development of spatial abilities? The literature has mainly been focused on congenital blindness and its impact on spatial cognition, highlighting that vision appears as a privileged modality in the development of spatial cognition. Few studies have evaluated the impact of partial and progressive visual impairment on spatial perception, tested in the visual or non-visual modality, and on spatial and numerical cognition. We demonstrated an important prevalence of EVSP troubles in visually impaired people with residual vision, more in the population with reduced peripheral visual field than in the population with decreased visual acuity. This finding contrasts with the demonstration that simulating a deficit of peripheral vision with gaze-contingent masking in healthy controls did not impact the EVSP accuracy. Altogether, this put forward that the EVSP deficit in patients with peripheral vision deficit is not linked to the restricted capture of visual information (that can be experimentally stimulated in healthy subjects) but is rather linked to a process of maladaptive plasticity, associated to the chronic lack of sensory input from peripheral vision (a reorganization of cortical visual areas has been demonstrated in neuroimaging for patients with retinitis pigmentosa). We have also found that these patients tend to develop less haptic compensations and to have more difficulties in mental imagery task. While all groups of visually impairment had difficulties in arithmetic, none, except people with congenital blindness, struggled in our non-visual numerical cognition tasks involving pointing toward a mental number line or bimanual magnitude estimation. This highlights the importance of using non-visual media to learn and evaluate the mathematical skills in visually impaired people. Accounting for EVSP deficits is important in the populations studied in this phD because they are at greater risk of learning disabilities and academic failure. Based on these studies, we can think at adapted preventive care and should not wait for academic failure to react

Les variations du nombre de copies (CNVs) des régions chromosomiques sont une source importante de variabilité chez l’humain. Ainsi certaines altérations structurelles ont été associées à des maladies syndromiques comme les CNVs de la région 16p11.2. Les réarrangements de cette région représentent un facteur de risque important pour le diagnostic de troubles du neurodéveloppement, tels que la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique (ASD). Pourtant, la grande densité en gènes de la région et la forte variabilité phénotypique rendent leur étude complexe. La modélisation chez la souris des réarrangements 16p11.2 a permis d’identifier plusieurs déficits cognitifs similaire aux traits humains afin d’identifier gènes responsables et comprendre les mécanismes moléculaires affectés. Les projets de recherche présentés dans ce manuscrit consistent en l’identification de gènes candidats à partir de la caractérisation comportementale de modèles d’inactivation génétique et le développement d’approches thérapeutiques, afin de restaurer les phénotypes associés à la délétion de la région 16p11.2 chez la souris. En outre, nous avons également engagé la création de modèles porteurs des réarrangements 16p11.2 chez le rat. Grâce à ces nouveaux modèles, nous avons retrouvé des désordres de l’interaction sociale, un phénotype associé à l’autisme, ce qui rend ces modèles très pertinents pour la compréhension de ces désordres. Finalement, la caractérisation comportementale des modèles 16p11.2 à partir de ces deux espèces a mis en évidence un dimorphisme sexuel. La similitude retrouvée entre ces modèles animaux dans nos études et le biais sexuel des cas porteurs des réarrangements 16p11.2 avec l’ASD ou la déficience intellectuelle chez l’homme ouvre des perspectives intéressantes pour le développement de traitements futurs. Ce travail s’inscrit dans une perspective plus large qui permette de comprendre le rôle des gènes de la région dans le développement neurologique et leurs effets sur le comportement afin de comprendre et améliorer la pathologie humaine associée aux CNVs 16p11.2
Variations in copy number (CNVs) of chromosomal regions are an important source of variability in humans. Thus some structural alterations have been associated with syndromic diseases such as the CNVs of the 16p11.2 region. Indeed 16p11.2 rearrangement represent an important risk factor for the diagnosis of neurodevelopmental disorders, such as intellectual disability and Autism Spectrum Disorder (ASD). However, the high gene density of the region and the high phenotypic variability make their study complex. Mouse modeling of 16p11.2 rearrangements has allowed to identify several cognitive deficits similar to human traits for the purpose of identify responsible genes and to understand the molecular mechanisms affected. The work presented in this manuscript consists of the identification of candidate genes from the behavioral characterization of genetic inactivation models and the development of therapeutic approaches to restore the phenotypes associated with the 16p11.2 deletion in the mouse. In addition, we also initiated the creation of models carrying 16p11.2 rearrangements in rats. Thanks to these models, we found disorders of social interaction, a phenotype associated with autism, which makes these models very relevant for the understanding of these disorders. Finally, the behavioral characterization of the 16p11.2 models from these two species revealed a sexual dimorphism. The similarity found between these models in our studies and the sexual bias of cases carrying 16p11.2 rearrangements with ASD or intellectual disability in humans open interesting prospects for the development of future treatments. This work is part of a wider perspective that allows to understand the role of genes of the region in neurodevelopment to understand and improve the human pathology associated with CNVs 16p11.2

Les dystrophies rétiniennes sévères et précoces (EOSRD) et l'amaurose congénitale de Leber (ACL - MIM204000) sont les principales causes de cécité incurable chez les enfants. Ces maladies, variables sur le plan clinique, génétique et physiopathologique, peuvent être le signe de syndromes multisystémiques, tels que les ciliopathies. Elles se transmettent le plus souvent de manière autosomique récessive et l'implication de plusieurs gènes a été confirmée. Cependant, l'histoire et l'expression clinique de l'ACL sont imparfaitement comprises et de nombreuses mutations restent inconnues. Il est nécessaire de continuer à déchiffrer ces aspects pour affiner la compréhension de la physiopathologie. L'identification de nouveaux gènes responsables et les corrélations génotype-phénotype sont essentiels à la prise en charge des patients. Grâce au séquençage à haut débit des gènes connus de l'ACL/EOSRD et aux investigations dans les centres de référence cliniques, le Laboratoire de génétique ophtalmologique (LGO) a identifié les causes moléculaires de la maladie dans plus de 80 % des cas dans une cohorte de plus de 700 familles. À ce jour, 40 familles de ACL/EOSRD non résolues ont été soumises au séquençage de l'exome entier (WES), ce qui a permis d'identifier des gènes candidats, sélectionnés en vue d'une validation fonctionnelle. Des variants délétères de GPATCH11 ont été identifiés dans six familles comprenant 12 individus atteints de dystrophie rétinienne, présentant des troubles neurologiques et des anomalies squelettiques, fournissant des arguments forts que des mutations récessives dans le gène GPATCH11 sont responsables de la maladie. GPATCH11 est l'une des protéines contenant le domaine G-patch la moins étudiée, connues pour contribuer au spliceosome. Quatre mutations récessives ont été identifiées, avec la mutation du site d'épissage NM_174931.4 : c.328+1G>T commune à quatre familles sur six et affectant le site d'épissage consensus de l'intron 4, ce qui entraîne l'exclusion de l'exon 4 du transcrit sans rupture du cadre de lecture, produisant ainsi une protéine plus courte. La protéine GPATCH11, dans sa forme sauvage ou mutée, est localisée à la fois, de façon diffuse dans le nucléoplasme et dans le centrosome des cils primaires des fibroblastes, suggérant des rôles dans le métabolisme de l'ARN et des cils. Le modèle de souris (Gpatch11delta5/delta5) généré à l'Institut Imagine, portant la délétion de l'exon 5 équivalent à l'exon 4 de GPATCH11 humain, reproduit les défauts phénotypiques des patients, avec la présence d'une dystrophie rétinienne et des anomalies comportementales. Le transcriptome de la rétine a identifié des voies dérégulées dans l'expression et l'épissage des gènes, impactant des processus clés tels que les réponses à la lumière des photorécepteurs, la régulation de l'ARN et le métabolisme associé aux cils primaires. L'analyse par spectrométrie de masse a trouvé des protéines régulées à la baisse impliquées dans la perception visuelle, la fonction synaptique et les mécanismes de liaison et d'épissage de l'ARN, et des protéines régulées à la hausse impliquées principalement dans le métabolisme et l'épissage de l'ARN (Publication 1). En outre, l'implication de GPATCH11 dans le cerveau est en cours d'exploration par immunomarquage et analyse transcriptomique/protéomique, en se concentrant sur l'hippocampe, structure cérébrale responsable de la mémoire. Les souris Gpatch11delta5/delta5 sont viables et se développent normalement, toutefois les mâles sont complètement infertiles et présentent des testicules plus petits que la normale et vides, dont la cause est en cours d'étude en collaboration avec un laboratoire externe (Part 2A, B)
Early onset retinal dystrophies (EOSRD) and Leber congenital amaurosis (LCA - MIM204000) are the leading cause of incurable blindness in children. These diseases, clinically, genetically, and pathophysiologically variable, can be the sign of multisystemic syndromes, such as ciliopathies. They are mostly inherited in autosomal recessive manner, and several genes have been confirmed to be involved. However, the history and clinical expression of LCA are imperfectly understood and many mutations remain unknown. There is a need to continue deciphering these aspects to refine the understanding of pathophysiology. The identification of new responsible genes and the genotype-phenotype correlations are essential for disease management. Thanks to high-throughput gene panel-based sequencing of known LCA/EOSRD genes and investigation in clinical reference centres, the Laboratory of Genetics in Ophthalmology (LGO) has identified the molecular causes of the disease in more than 80% of cases in a cohort of over 700 families. To date, 40 unresolved LCA/EOSRD families have been submitted to whole exome sequencing (WES), leading to the identification of candidate genes, which have been selected for functional validation. Deleterious GPATCH11 variants have been identified in six families comprising 12 affected individuals with retinal dystrophy, exhibiting neurological disorders and skeletal anomalies, providing compelling evidence that recessive mutations in the GPATCH11 gene are responsible for the disease. GPATCH11 is one of the lesser-explored G-patch domain containing proteins, which are known to contribute to the spliceosome. Four recessive mutations were identified, with the splice-site NM_174931.4: c.328+1G>T being common to four out of six families and affecting the consensus splice site of intron 4, causing exon 4 to be excluded from the transcript without breaking the reading frame and producing a shorter protein. Both wild-type and mutated GPATCH11 proteins are localised in the nucleoplasm with a diffuse pattern and in the centrosome of the primary cilia of fibroblasts, suggesting roles in RNA and cilia metabolism. The mouse model (Gpatch11delta5/delta5) generated at the Institute Imagine, carrying the deletion of exon 5 equivalent to exon 4 of human GPATCH11, replicates the patients' phenotypic defects, such as retinal dystrophy and behavioural abnormalities. Retina transcriptome analysis identified deregulated pathways in gene expression and splicing, impacting key processes, such as photoreceptor light responses, RNA regulation, and primary cilia-associated metabolism. Mass-spectrometry analysis found downregulated proteins involved in vision perception, synaptic function and RNA binding and splicing pathways, and upregulated proteins mostly involved in RNA processing and splicing (Publication 1). Furthermore, the involvement of GPATCH11 in the brain is currently being explored through immunostaining and transcriptome/proteome analysis, focusing on the hippocampus, a brain structure responsible for memory. Gpatch11delta5/delta5 mice are viable and develop normally, except that males are completely infertile and exhibit smaller than normal and empty testis. The cause of this infertility is under investigation in collaboration with an external laboratory (Part 2A, B)

Les mutations du gène Aristaless-related homeobox (ARX) sont responsables d’un large spectre de phénotypes allant de malformations cérébrales sévères telle que la lissencéphalie, à des formes plus modérées de retard mental sans anomalie de structure du cerveau mais souvent associées à de l’épilepsie. ARX code un facteur de transcription à homéodomaine, fortement exprimé au cours du développement du cerveau, et plus particulièrement dans les interneurones GABAergiques. Plusieurs études ont montré l’implication d’ARX dans la prolifération des neuroblastes, la migration et la différenciation neuronales. Afin de mieux comprendre le rôle d’ARX et de caractériser les voies de signalisation impliquées, j’ai cherché à identifier ses cibles par la technique d’immunoprécipitation de la chromatine associée aux puces à ADN (ChIP-on-Chip). Les complexes protéine/ADN, issus soit de cellules de neuroblastome de souris transfectées par ARX, soit de cerveaux embryonnaires de souris à E15. 5, ont été immunoprécipités par un anticorps anti-ARX. L’ADN cible a ensuite été marqué et hybridé de manière compétitive avec un ADN de référence sur des puces ciblant les promoteurs des gênes de la souris. Environ 285 gènes apparaissent communs aux cellules et au tissu. Une vingtaine de cibles ont été confirmées par ChIP/QFM-PCR et qRT-PCR en temps réel. Dès études de transcriptomiques sont en cours pour permettre de valider la régulation de ces gènes par ARX. Cette étude devrait ainsi contribuer à une meilleure compréhension du rôle d’ARX dans la corticogenèse et à une meilleure caractérisation des mécanismes physiopathologiques du retard mental et de l’épilepsie associés aux mutations d’ARX
Mutations in the ARX (Aristaless-related homeobox) gene are responsible for a wide spectrum of disorders extending from phenotypes with severe neuronal migration defects, such as lissencephaly, to milder forms of mental retardation without apparent brain abnormalities but associated features of dystonia and epilepsy. ARX encodes a homeobox transcription factor which is primarily expressed in the developing telencephalon, and particularly in populations of GABAergic neurons during development and in adult brain. Many studies have recently shown the involvement of ARX in several fundamental processes for brain development such as neuroblast proliferation as well as neuronal migration, maturation and differentiation. In order to better characterize the role of ARX and the pathways involved, I performed some ChIP-on-Chip (chromatin immunoprecipitation on DNA microarrays) experiments to identify some 0f its target genes. DNA/protein complexes from either mouse neuroblastoma cells transfected by Arx or embryonic mouse brain were immunoprecipitated using a specific antibody against Arx. DNA was purified, amplified, labelled and simultaneously hybridized with the input chromatin DNA on mouse promoter microarrays. A total of 285 genes in common were obtained. Candidate genes were validated by ChIp/QFM-PCR and quantitative real time RT-PCR. Moreover, transcriptomic studies on cells transfected by Arx vs. Contral were performed to validate the regulation of these candidate genes. The identification of ARX downstream genes should allow a better understanding of the role of this gene during brain development and the pathophysiological mechanisms associated with its mutations

Contexte : Plusieurs approches thérapeutiques sont utilisées afin d’améliorer la mobilité en contexte de réadaptation. La danse-thérapie fait partie des approches innovantes auprès de populations ayant des troubles neurologiques. Une étude quasi expérimentale avec un groupe témoin n'a pas apporté d’évidence de l'efficacité d'un programme de danse-thérapie de 12 semaines, dispensé une fois par semaine à des personnes souffrant d'un handicap physique (DTDP) et visant à améliorer leur mobilité. Étant donné les avantages perçus de l'intervention, il était important de poursuivre les recherches. Méthode : Nous avons mené une étude expérimentale à cas unique avec la statistique Tau-U sur 28 semaines avec des mesures répétées (quatre outils pour évaluer la mobilité) dans la phase pré-danse (A1), la phase du programme de danse (B) et la phase post-danse (A2). L'échelle de l’état de flow (Flow State Scale, FSS) et l'échelle de confiance de l’équilibre spécifique à l'activité (ABC Scale) ont fourni des scores avant et après l'intervention. Résultats : Cinq participants ont amélioré de manière significative (p <0,05) leurs scores pour le Mini BESTest (MBT), 2/5 pour le 4 Square Step Test (4Sq) et 4/5 pour le Multi Directional Reach Test - Behind (MDRT-behind) avec de très grandes tailles d'effet (TE). Les TE agrégés pour A1 et A2 sont passés de modérés à très grandes. Les changements sur les échelles FSS et ABC n'étaient pas significatifs. Les objectifs personnels ont été perçus et mesurés comme atteints. Conclusions : Ces résultats suggèrent l'efficacité du programme DTDP pour les adultes souffrant de troubles neurologiques et l'utilisation du devis expérimental à cas unique avec la statistique Tau- U pour explorer l'efficacité des interventions en danse pour des cohortes hétérogènes. Les outils utilisés pour mesurer la mobilité semblent prometteurs pour détecter les changements dus à la danse.
Background: Several therapeutic approaches are used to improve mobility in rehabilitation settings. Dance therapy is one of the innovative approaches for populations with neurological disorders. A quasi-experimental study with a control group did not provide evidence to support the effectiveness of a 12-week weekly outpatient dance therapy program for persons with physical disability (DTPD) aimed at improving their mobility. Given the perceived benefits of the intervention, further investigation was important. Method: We conducted a single case experimental design (SCED) with the Tau-U statistic over 28 weeks with repeated measures (4 tools to assess mobility) in the pre-dance phase (A1), dance program phase (B) and post-dance phase (A2). The Flow State Scale and the Activity-specific balance confidence scale (ABC) provided scores pre-and post intervention. Results: Five participants significantly (p <0.05) improved scores for the Mini BESTest (MBT), 2/5 for the 4 Square Step Test (4Sq) and 4/5 for the Multi-Directional Reach Test – Behind (MDRT- behind) with very large effect sizes (ES). Aggregated ES for A1 and A2 went from moderate to very large. Changes on the FSS and ABC scales were not significant. Personal objectives were perceived and measured as attained. Conclusions: These results support the effectiveness of the DTPD program for adults with neurological conditions, and for the use of SCED with the Tau-U statistic to explore effectiveness of dance interventions for heterogeneous cohorts. The tools used to measure mobility appear promising to detect changes due to dance.

La sclérose en plaques (SEP) touche environ 60 000 personnes en France. Elle est diagnostiquée généralement entre 20 et 35 ans, avec un ratio de 2,4 femmes pour 1,5 homme. Après le traumatisme physique, elle constitue la principale cause de handicap chez le jeune adulte. C'est une maladie auto-immune chronique qui se caractérise par son action démyélinisante, à savoir la destruction de la gaine de myéline (gaine entourant les nerfs et facilitant la transmission de l'influx nerveux) provocant un ralentissement, voire un blocage de la conduction nerveuse. Les symptômes sont hétérogènes et différents selon les zones de démyélinisation. Ils comprennent des déficiences physiques (expériences de faiblesse musculaire, difficultés d'équilibre et de coordination, handicaps au niveau de la marche), cognitives (difficultés de concentration, d'attention, de mémoire) et neurologiques, avec une évolution démentielle possible. Dans la mesure où la SEP est diagnostiquée jeune, que son évolution est variable et imprévisible, elle va avoir un fort retentissement à tous les niveaux de la vie de la personne concernée, dans sa vie privée, professionnelle et socio-relationnelle. Symptôme invisible, la fatigue est l'un des symptômes les plus fréquemment rapportés dans la SEP, et ce dès le début de la maladie: jusqu'à 86% des personnes atteintes de SEP éprouvent de la fatigue à un moment donné de leur parcours et 65% la considèrent comme l'un des trois symptômes les plus invalidants, devant les troubles de la marche et de l'équilibre et les troubles génito-sphinctériens. La fatigue est souvent la cause d'un arrêt précoce de l'activité professionnelle. Le poids des symptômes, visibles et invisibles, l'incertitude, l'imprévisibilité des poussées et le risque de séquelles, sont autant de sources d'anxiété et font le creuset des troubles psychiques, en particulier de la dépression. Sur le plan psychologique, plus de la moitié des patients a fait au moins un épisode dépressif et les troubles anxieux touchent entre un tiers et la moitié de la population. Dans ce chapitre, nous présenterons deux programmes d'intervention en cours d'étude: un programme de gestion de la fatigue et un programme d'activité physique plus polyvalent dans ses objectifs. Nous nous intéresserons également au problème complexe de la dépression et des difficultés diagnostiques dans cette pathologie.