Добірка наукової літератури з теми "Conception de drogues par fragments"

L'objectif de cette étude est d'explorer les perspectives judiciaires sur la condamnation des mineurs délinquants toxicomanes. Afin de comprendre les perspectives du système judiciaire, il est important, puisque l'objet de cette étude est l'Indonésie, d'explorer ces perspectives en fonction des conditions sociales dans lesquelles elles se trouvent. La conception méthodologique s'appuie sur des méthodes qualitatives afin d'entreprendre des analyses aux niveaux micro et méso. Les juges perçoivent les infractions liées à la drogue comme une préoccupation mondiale et comme étant graves. Les juges se sentent contraints dans leurs condamnations par les mises en accusation des procureurs, la procédure d'appel, les évaluations médicales et la disponibilité des installations de traitement. La réhabilitation des mineurs délinquants toxicomanes est considérée comme étant dans l'intérêt des juges et de la société.

L’article propose une interprétation pragmatiste des fragments de Protagoras autour de la question de la vérité. Dans un premier temps, on examinera comment la théorie de l’homme mesure, la théorie des deux discours et l’agnostisme nous renseignent sur la conception de la vérité de Protagoras. Par la suite, on constatera le rapprochement de cette conception de la vérité au pragmatisme contemporain, sur les plans du langage, de la vie sociale, du recours à l’expérience et du constructivisme. Cette interprétation permet de saisir l’intérêt philosophique de l’activité rhétorique, et de mieux comprendre la profondeur du problème que les sophistes ont posé à Platon sur la question de la vérité.

Cette étude a pour objectif de comprendre comment les jeunes construisent leurs expériences affectives et sexuelles en situation de rue à Montréal. Des entrevues individuelles ont été réalisées auprès de 32 jeunes âgés de 18 à 27 ans en situation de rue (18 femmes, 14 hommes). Les témoignages ont été analysés à partir d’une méthode typologique (Schnapper, 2005) qui a permis d’identifier cinq figures d’expériences affectives et sexuelles en situation de rue : la valorisation de la réussite criminelle, le retrait, la survie, l’engagement et l’envahissement par la drogue. L’analyse des témoignages montre que les jeunes des figures du retrait et de l’engagement s’investissent affectivement avec leurs partenaires, tandis que ceux des figures de la valorisation de la réussite criminelle et de la survie décrivent plutôt une instrumentalisation de leurs partenaires. La figure de l’envahissement par la drogue illustre, quant à elle, l’emprise de la consommation de drogues qui pousse les jeunes vers une marchandisation de la sexualité pour répondre à leur dépendance aux substances. Cette étude permet donc de nuancer une conception homogène et menaçante de la situation de rue en faisant voir comment les jeunes mobilisent de diverses façons leurs expériences affectives et sexuelles pour améliorer leur situation de vie.

Towards the end of fragment 1 of his Poem, Parmenides puts forward two methods or paths that a priori explain the same object of study: the existence of the fact or state of being. One of the options leads to the core of the truth and is, therefore, pursued. The other is merely a set of contradictory opinions and is, accordingly, abandoned. These two paths are expounded in the rest of the Poem, while fragment 4 shows that even the erroneous conception, which had to be set aside, can still be fruitful. Once the firm foundation of truth has been established, fragments 10 and 11 propose to widen the inquiry to the whole of reality. This interpretation suggests a rejection of the arrangement of the Poem that has become canonical, and a criticism of the doxographic tradition that since Aristotle has “Platonised” the philosophy of Parmenides by assimilating the “opinions” (which are only points of view) to the “appearances” (in the Platonic sense of the term).

Très active dans le monde des beaux-arts, l’écrivaine québécoise Louise Warren est une figure importante de l’écriture contemporaine sur l’art et des pratiques interartistiques dans le domaine littéraire. Dans Le Livre des branches. Dans l’atelier d’Alexandre Hollan, trente-sept fragments écrits rendent compte du séjour de l’écrivaine dans l’atelier de Hollan, en l’absence de l’artiste. Accompagnés de photographies qui évoquent la présence de l’artiste tout en attestant son absence, les écrits explorent l’affect, l’imaginaire et le mystère qui informent le regard que Warren pose sur l’atelier et les toiles de Hollan. Cette étude du Livre des branches s’intéresse aux recoupements entre divers aspects fondamentaux de l’ouvrage : les fragments, les photographies, les arbres et les renvois au pictural. L’analyse se penche notamment sur les multiples façons dont ces recoupements nourrissent la conception de l’art développée par Warren.

Résumé Cet article porte sur la conception du roman exposée par Louis Aragon dans deux textes, la nouvelle Le Mentir-vrai (1964) et l’essai Je n’ai jamais appris à écrire ou les Incipit (1969). Il montre que Les Incipit, dans le prolongement du Mentir-vrai, déploie deux arguments contradictoires, définissant l’écriture romanesque à la fois comme invention et non-invention, écriture et lecture. La mémoire se révèle au coeur de cette contradiction, dans le rapport paradoxal au réel qu’elle met en jeu. Confondant imagination et remémoration, le processus de création romanesque est en fin de compte défini comme mobilisation de l’imaginaire, réagencement des fragments de la mémoire.

Depuis 1978, Robert Melançon a fait paraître de nombreux recueils de poèmes qui constituent une oeuvre cohérente associant l’écriture de la poésie au développement d’une poétique. Celle-ci prend la forme de fragments d’« art poétique » intégrés aux poèmes et d’un certain nombre d’essais. Axée sur l’observation, la poésie de Melançon s’attache d’abord, dans les premiers recueils, à définir ses propres limites, en mettant en oeuvre une critique de la subjectivité, dont la conception est ensuite renouvelée par la pratique du renga, en collaboration avec Jacques Brault. Dans la suite de l’oeuvre, les formes traditionnelles du vers régulier, puis du sonnet, prendront valeur de médiations fondamentales, au même titre que la référence à la peinture et la recherche des fondements de nombreuses oeuvres poétiques, de provenances et d’époques très diverses. Au fil du développement de l’oeuvre, la négativité, tout en restant présente, accorde de plus en plus de place à l’acceptation des limites de la poésie.

This manuscript unfolds in the context of a Faculty of Education course that was designed in response to the Truth and Reconciliation Commission of Canada’s call to post-secondary institutions to identify and meet teacher-training needs relating to the history and legacy of Canada’s Indian residential school system. The course instructor (Madden) begins by tracing how she is theorizing truth and reconciliation education through engagement with literature produced by the Truth and Reconciliation Commission of Canada, and those who respond to their efforts. The pedagogical activity Wandering With/In the University of Alberta animates how she attempted to mobilize these emerging understandings through course design. We then introduce the collective processes we carried out as co-authors (i.e., course instructor and three graduate students who completed the course): creating, analyzing, and representing data, as well as generating the knowledge claims offered throughout. Next, data fragments that weave photographs of and narrative writing about campus sites anchor exploration of three central themes: wandering in relation to (a) evolving understandings of self, (b) a situated and significant historical moment (i.e., Canada 150), and (c) the (imagined) classroom as a site of reconciliation. We conclude with a discussion that explores the relationship between Faculty of Education coursework, identity, and place-based pedagogies for truth and reconciliation education. Keywords: truth and reconciliation education, higher education, decolonizing, place-based education, teacher identity Cette étude s’est déroulée dans le contexte d’un cours offert par la Faculty of Education et développé en réponse à l’appel de la Commission de vérité et réconciliation du Canada aux établissements postsecondaires pour qu’ils identifient les besoins en formation des enseignants quant à l’histoire et les séquelles du système des pensionnats indiens au Canada et qu’ils répondent à ces besoins. La chargée de cours (Madden) débute en expliquant ses démarches pour théoriser l’éducation de vérité et réconciliation en se penchant sur la littérature produite par la Commission de vérité et réconciliation du Canada et sur la réaction des gens aux efforts de la commission. L’activité pédagogique Wandering With/In the University of Alberta est une animation de ses efforts pour mobiliser ces nouvelles connaissances par la conception de son cours. Ensuite, nous présentons les processus collectifs que nous avons entrepris comme co-auteurs (c’est-à-dire, la chargée de cours et les trois étudiants aux études supérieures ayant complété le cours): la création, l’analyse et la représentation des données, ainsi que l’élaboration des déclarations présentées dans l’ensemble du cours. Par la suite, des fragments de données tissent des photos et des récits narratifs portant sur des sites sur le campus et offrent des balises pour l’exploration de trois thèmes centraux: errer par rapport à: (a) une compréhension en évolution de soi-même, (b) un moment historique significatif (par ex., Canada 150) et (c) la salle de classe (imaginée) comme site de réconciliation. Une discussion portant sur le rapport entre les cours de la Faculty of Education, l’identité et les pédagogies reposant axées les lieux au service de l’éducation de vérité et réconciliation vient terminer l’article. Mots clés: éducation de vérité et réconciliation, études supérieures, décolonisation, identité des enseignants

Desde finales del siglo XIX, tanto los relatos de viajes como las clásicas guías turísticas en papel conceden un lugar privilegiado al encuentro con el Otro, es decir, a la alteridad / interculturalidad; unos y otras encuentran en la intertextualidad una de sus principales características. Si la Revolución Industrial supuso nuevas maneras de viajar y un antes y un después en la relación del hombre con el tiempo y el espacio, esta segunda revolución marcada por las tecnologías de la información y la comunicación, incide también de manera rotunda en el sector turístico. Ambas revoluciones han supuesto un antes y un después en la concepción de las Guías, que en poco tiempo han pasado de estar en papel a convertirse en complejas (y a la vez simples) aplicaciones para Smartphone. El presente trabajo pretende analizar la cita literaria inserta en lo que denominaremos Guías QR. Más concretamente veremos qué textos de qué escritores franceses (Camus o Bernanos entre otros) han sido seleccionados para su inclusión en WOW Mallorca –aplicación puesta en marcha en 2016 por el Consell de Mallorca con la pretensión de dar a conocer el patrimonio literario de la isla– así como la pertinencia o no de los fragmentos elegidos. En lo que respecta a la interculturalidad / alteridad, ¿qué imagen del otro y de uno mismo ofrecen unas citas que, no lo olvidemos, han sido previamente seleccionadas? ¿Hasta qué punto contribuyen a una nueva relación del hombre con el espacio? ¿Qué relaciones interculturales ayudan a tejer? Por otro lado, no hay que olvidar que en el universo de las guías digitales, la cita literaria “circula” a capricho del viajero y está sujeta a continuos y rápidos cambios lo que, entre otros, implica un cambio del soporte material. De las premisas señaladas, se desprenden gran cantidad de preguntas que intentaremos responder, partiendo del análisis de la aplicación WoW Mallorca. Diversos estudios sobre la interculturalidad y la intertextualidad, así como sobre las affordances discursivas, estarán en la base de este trabajo. Since the end of the 19th century, both travelogues and the classic hard copies of both travelogues and the classic tourist guidebooks have given pride of place to an encounter with the Other, that is, to alterity/interculturality. However, both groups find one of their main characteristics lies in intertextuality. If the Industrial Revolution signified new ways of traveling and a before and after in man’s relationship with time and space, this second revolution, marked by information technologies, has also had a resounding impact on the tourism industry. Both revolutions have represented a before and after in the conception of Guidebooks, which from being general, have gone on to become, on many occasions, thematic; from hard copies to becoming complex Smartphone applications. The present study aims to analyse literary citation inserted in what we shall call QR Guidebooks focused on cultural tourism, specifically literary tourism. More precisely, we will see which texts, from which French writers have been chosen to be part of the application “WoW Mallorca Literaria”, launched in 2016 by the Consell Insular de Mallorca with the aim of making known the literary heritage of the island. The digital guidebook signifies a break with the linearity and sequentiality of a text that the traveller composes and decomposes at will , which affects the ultimate sense thereof. In the same way, literary citation ‘circulates’ at the traveller’s whim and is subject to the continuous and rapid changes of the digital universe, which, among other things, entails a change in the material medium. Bearers in themselves of meaning, we wonder whether the different media modify the ultimate meaning of the quote. As far as alterity is concerned, what image of the other and of oneself are offered by quotes which, let us not forget, have been selected in advance? To what extent do they contribute to a new relationship between man and space? Are we in the field of culture, of interculturality, on the border between the two concepts? Several studies on citation, as well as on discursive affordances, will form the basis of this work. À partir du XIXe siècle, aussi bien les récits de voyage que les classiques guides touristiques papier dédient une place privilégiée à la rencontre avec l’Autre, c’est-à-dire à l’altérité / l’interculturalité. Par ailleurs, une de leurs principales caractéristiques communes réside dans l’intertextualité. Si la révolution industrielle a marqué un tournant dans la façon de voyager et a bouleversé la relation de l’homme avec le temps et l’espace, cette deuxième révolution marquée par les technologies de l’information et de la communication a une incidence évidente sur le secteur touristique. Ces révolutions ont toutes deux marqué un avant et un après en ce qui concerne la conception des guides, lesquels sont très souvent passés du format papier à des applications complexes (et simples à la fois) pour smartphones. Le présent travail prétend analyser la citation littéraire insérée dans ce que nous appellerons les Guides QR. Plus précisément nous verrons quels textes, de quels écrivains français (Camus et Bernanos parmi d’autres) ont été choisis pour faire partie de l’application WoW Mallorca –lancée en 2016 par le Consell de Mallorca avec la prétention de faire connaître le patrimoine littéraire de l’île, ainsi que la pertinence des fragments retenus. Concernant l’altérité / interculturalité, quelle image de l’autre et de soi-même des citations qui, ne l’oublions pas, ont été préalablement sélectionnées, offrent-elles? À quel point contribuent-elles à une relation nouvelle de l’homme avec l’espace insulaire? En outre, il ne faut pas oublier que dans les guides digitales, la citation littéraire “circule” au gré du voyageur et fait l’objet de changements d’univers numérique continuels et rapides, ce qui implique, entre autres, un changement de support matériel. Porteurs de sens en eux-mêmes, nous nous demandons si les différents supports modifient le sens ultime de la citation, ne serait-ce que par l’absence de guillemets ou de connecteurs quels qu’ils soient Des prémisses évoquées ci-dessus se dégagent de nombreuses questions auxquelles nous essaierons de répondre à partir de l’analyse de WoW Mallorca. Diverses études sur l’interculturalité et l’intertextualité, ainsi que sur les affordances langagières constitueront la base de notre travail.

Depuis plusieurs années, François Bon s’attache à penser la transformation du livre à l’ère du numérique en la comparant à celle des grandes métropoles, et travaille ainsi à la conception d’un site-livre (Tiers Livre) fait de fragments autonomes mais indissociables, à l’image des lieux qui composent une ville. Ce faisant, l’écrivain confère une signification toute particulière à la description de passages (souterrains, aériens) qui abolissent la distinction du dedans et du dehors : ce sont des métaphores du livre nouveau, conçu comme un espace à parcourir, un temps de partage et, donc, un espace de socialité. François Bon s’appuie à cet égard, nous le verrons, sur une relecture attentive des textes de Walter Benjamin concernant les passages parisiens. Le site Tiers Livre, dont l’architecture est pensée sur le modèle des galeries souterraines formant un réseau sous les villes, promeut en l’occurrence la flânerie comme mode de circulation privilégié : le site-livre promeut un abandon à la rêverie qui, loin d’être le fait d’individus isolés, participe au contraire à la création d’une communauté numérique. Partant de ce constat, nous démontrons que le motif du « passage », tel qu’il a été défini par Benjamin, a également joué un rôle dans la construction narrative de L’Incendie du Hilton (2009), qui se présente à la fois comme une méditation sur le basculement du livre papier vers le numérique et comme une tentative de produire un texte d’une forme équivalente à celle des villes contemporaines. Cette lecture repose en outre sur la mise en évidence de la mobilisation systématique d’un paradigme photographique dans les textes ayant pour objet la transformation du paysage urbain (Paysage fer, Daewoo), ce qui nous permet de jeter un éclairage nouveau sur les éléments du récit en question. Production d’une image en « négatif » de la ville, géométrisation de l’architecture des lieux, assimilation du livre à une miniature et à la production d’une concrétion temporelle sont autant de procédés mis en œuvre pour construire, dans L’Incendie du Hilton, la représentation d’une grande métropole en ramenant celle-ci à sa forme essentielle, d’abord invisible : un réseau de galeries souterraines apparaît, qui n’est pas un simple décor, mais une métaphore du livre, conçu comme un espace de circulation propice à la flânerie, au rêve et, ainsi, à un expérience de suspension du temps.

La conception de médicaments à base de fragments (FBDD) est devenue une approche de plus en plus populaire dans la conception de ligand, avec de nombreuses réussites dans le processus de découverte de médicaments. Malgré certains défis liés à l'accessibilité synthétique et aux stratégies de conception de ligand, le FBDD reste une méthode prometteuse pour aborder l'espace chimique, la complexité moléculaire, la probabilité de liaison et l'efficacité des ligands. Les thérapies à ARN se développent rapidement, subissant une résurgence en raison des nombreux avantages de ces molécules par rapport aux médicaments et anticorps traditionnels, y compris leur petite taille, leur facilité de synthèse, leur stabilité et leur manque d'immunogénicité. Cependant, comme beaucoup d'autres médicaments, les effets hors-cible (où les inhibiteurs conçus pour une molécule spécifique inhibent par inadvertance d'autres recepteurs) peuvent entraver leur utilisation. Dans cette étude, nous introduisons une stratégie emph{in silico} pour la conception par fragments d'une classe prometteuse de ligands : les oligonucléotides chimiquement modifiés qui présentent une sélectivité potentielle pour leurs cibles. Comme preuve de concept, nous avons utilisé l'enzyme BACE1, une cible thérapeutique bien établie pour la maladie d'Alzheimer. L'exploration de la bibliothèque de fragments a été effectuée au moyen de simulations approfondies d'arrimage de mono-nucléotides à l'aide de la méthode de recherche simultanée à copies multiples (MCSS), dont la puissance d'arrimage et de criblage a été rigoureusement évaluée à l'aide d'un benchmark complet de 121 nucléotides-pour la première fois. Un assembleur de nucléotides efficace a été développé pour lier les meilleurs résultats obtenus lors des phases d'amarrage. L'analyse différentielle des oligonucléotides les mieux notés nous a permis de trouver des modes de liaison spécifiques à BACE1 par rapport à BACE2. Au niveau méthodologique, nous proposons également une optimisation substantielle de la mémoire de quatre algorithmes de clustering largement utilisés, qui permettent l'identification des caractéristiques structurelles essentielles pour la liaison ligand-récepteur, partie intégrante de toute campagne FBDD
Fragment-based drug design (FBDD) has become an increasingly popular approach in ligand design, boasting numerous success stories within the drug discovery process. Despite some challenges relating to synthetic accessibility and ligand-design strategies, FBDD remains a promising method for addressing chemical space, molecular complexity, binding probability, and ligand efficiency. RNA therapeutics are rapidly expanding, undergoing a resurgence due to the several advantages of these molecules over traditional drugs and antibodies, including their small size, ease of synthesis, stability, and lack of immunogenicity. However, like many other drugs, off-target effects (where inhibitors designed for a specific molecule inadvertently inhibit others unintended) can hinder their usage. In this study, we introduce an in silico strategy for the fragment-based designing of a promising class of ligands: chemically modified oligonucleotides that exhibit potential selectivity for their intended targets. As a proof of concept, we employed the BACE1 enzyme, a well-established therapeutic target for Alzheimer's disease. The fragments library exploration was conducted through extensive docking simulations of mono-nucleotides using the Multiple Copy Simultaneous Search method, whose docking and screening power were rigorously assessed through a comprehensive benchmark of 121 nucleotide-protein complexes for the first time. An efficient nucleotide assembler was developed to link the best hits obtained in docking stages. Differential analysis of the best-scored oligonucleotides allowed us to find specific binding modes to BACE1 over BACE2. At a methodological level, we also propose substantial memory optimization of four widely employed clustering algorithms, which allow the identification of essential structural features for ligand-receptor binding, an integral part of any FBDD campaign

L’ARNtLys3 est un ARN nécessaire à l’amorce de la transcription inverse du génome du VIH-1. Afin d’inhiber cette transcription, la stratégie adoptée vise à empêcher la reconnaissance entre l'ARNtLys3 et l'ARN viral en ciblant l’ARNtLys3 par de petites molécules. Dans ce contexte, des ligands de l'ARNtLys3 ont été synthétisés par une approche basée sur les "fragments". Les interactions de ces ligands à l'ARN ont été étudiées par RMN et par spectroscopie de fluorescence. L'élaboration de ces ligands s'est effectuée à partir de deux fragments d'affinité millimolaire identifiés lors d'un criblage primaire RMN : la kynuramine et un diaminocyclopentanol. Ces fragments se lient sur des sites différents au sein de l'ARN. Des variations structurales simples ont d'abord été effectuées sur la kynuramine. Les fragments ont ensuite été reliés par des liens de type aminoester et triazole. Enfin, des dimères du diaminocyclopentanol ont été élaborés par incorporation de groupements aromatiques
Retroviral replication of HIV-1 requires host-encoded tRNALys3 for priming reverse transcription. In order to inhibit transcription, the strategy aims to prevent recognition between tRNALys3 and viral RNA by targeting tRNALys3 with small molecules. TRNALys3 ligands have been synthesized by a fragment-based approach. Interactions of these ligands to tRNA were studied by NMR and fluorescence spectroscopy. Development of these ligands was made from two molecules identified in a NMR primary screening: kynuramine and diaminocyclopentanol. These fragments bind with millimolar affinity to different sites within the tRNA. Simple structural changes were first made on kynuramine. The fragments were then linked by aminoester and triazole groups. Finally, diaminocyclopentanol dimers were developed by incorporating aromatic groups

Une approche de type assemblage de fragments a été employée pour rechercher de nouveaux inhibiteurs de la glucosamine-6P synthase (Glms ou Gfat). Cette enzyme qui catalyse la synthèse de la glucosamine-6P à partir du fructose-6P et de la glutamine est responsable de l'étape limitante de la biosynthèse des hexosamines. Dans la stratégie envisagée, le fructose-6P a été utilisé comme plateforme reconnue par l'enzyme pour véhiculer les constituants d'une banque d'alcoxyamines vers le site actif de l'enzyme. Le criblage a ensuite consisté en un test d'inhibition de l'activité enzymatique. Les différentes étapes ayant permis l'identification d'une première série de fragments sont présentées: élaboration d'une nouvelle synthèse en parallèle et sur phase solide d'alcoxyamines, synthèse d'une banque d'éthers d'oxime du fructose-6P, mise au point d'un nouveau test enzymatique par spectrométrie de masse (MALDI-TOF) et résultats du criblage enzymatique
A fragment-based approach has been considered to design new inhibitors of glucosamine-6P synthase (Glms). This enzyme catalyzes the formation of glucosamine-6P from fructose-6P. Identification of low affinity ligands as well as elucidation of their binding site is often a limiting step. An alternative strategy where the fragments are tethered to the substrate to increase their affinity for the enzyme and to address them to the protein binding-site is proposed. Fructose-6P was used as a platform to target the components of an alkoxyamine library towards the active site of the enzyme via oxime formation. Fragments able to interact with Glms were selected from in-vitro enzymatic activity assay. The overall process leading to the identification of a first series of fragments is presented: development of a parallel solid phase synthesis of alcoxyamines, preparation of fructose-6P oxime ether library, development of a new enzymatic assay for Glms by mass spectrometry and results of screening

En 1993, l’Organisation Mondiale de la Santé déclarait que la tuberculose était « une urgence de santé publique mondiale ». Plus de 20 ans après, cette maladie infectieuse causée par Mycobacterium tuberculosis, reste toujours un problème à l’échelle de la planète. Malgré des progrès très importants enregistrés dans la lutte contre la tuberculose dans le monde, l’OMS estime que 9 millions de personnes ont contracté cette maladie en 2013 et que 1,5 million sont morts durant cette même année. De plus, l'émergence de la tuberculose multirésistante nécessite le développement de nouveaux outils et de nouvelles stratégies thérapeutiques. Récemment, deux nouveaux composés, bedaquiline et delamanid ont reçu une autorisation temporaire d’utilisation dans le but de renforcer l’arsenal thérapeutique. Néanmoins, il existe toujours la possibilité que la bactérie puisse rapidement développer des résistances liées au mécanisme d’action de ces nouveaux médicaments. C’est pour toutes ces raisons que l’arsenal thérapeutique doit être renforcé. Ce travail de thèse repose sur la découverte et l'optimisation de nouveaux composés antituberculeux selon des approches dont le point de départ commun est le criblage de petites molécules appelées fragments.La première partie de ce manuscrit présente la continuité d’un travail démarré au cours de la thèse de Baptiste Villemagne et qui a pour but de potentialiser l’activité de l'éthionamide, un médicament antituberculeux utilisé pour le traitement de seconde intention. Le répresseur transcriptionnel EthR a été validé comme élément clé dans la bioactivation de l’éthionamide. Les inhibiteurs de cette cible, développés selon une approche par fragments ont permis de potentialiser l'activité de l'éthionamide in vitro. Cependant, la faible stabilité microsomale de ces composés a limité leur utilisation in vivo. L’étude de la métabolisation du composé tête de série et la modification structurale de ce dernier a permis le développement des nouveaux inhibiteurs d’EthR présentant des propriétés pharmacocinétiques et physico-chimiques désormais acceptables pour la réalisation de tests in vivo.La deuxième partie de cette thèse s’est concentrée sur la synthèse d’inhibiteurs de MabA, une β-cétoacyl-ACP réductase mycobactérienne participant à la synthèse des acides gras à longue chaîne, précurseurs des acides mycoliques qui sont les constituants majeurs de la paroi mycobactérienne. Cette enzyme a été montrée comme étant indispensable à la survie de la bactérie mais aucun inhibiteur à ce jour n’a été identifié. Le criblage d’une chimiothèque de fragments sur MabA a été réalisé via deux tests différents (un test d’affinité pour la cible (TSA) et un test enzymatique). Les hits ainsi identifiés ont été resynthétisés et testés dans un test fonctionnel. Les étapes d’optimisation de l’activité des hits reconfirmés sont ainsi décrites. Ces résultats ont permis de développer des composés présentant des activités de l’ordre du micromolaire. Dans la troisième partie, un travail de conception et de synthèse de nouveaux fragments, visant à compléter la chimiothèque actuelle a été effectué. Les fragments originaux contenant un motif isoxazoline ont été synthétisés à partir d’alcènes et d’aldoximes utilisés en tant que synthons de départ, selon une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. L’analyse conformationnelle de ces fragments a permis de montrer que ces structures venaient enrichir l’espace de la diversité, notamment par l’introduction d'un motif permettant le déploiement des substituants dans les trois dimensions de l’espace. La solubilité expérimentale de ces fragments a été également mesurée et nous avons pu montrer que ces molécules étaient adaptées au criblage
In 1993, the World Health Organization (WHO) declared Tuberculosis (TB) as a global public health emergency. Over 20 years later, this infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, remains a major public health problem. Despite the significant progress in the fight against TB worldwide, WHO estimates that 9 million people contracted the disease in 2013 and 1.5 million died in that year. In addition, the emergence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) requires the development of new tools and new therapeutic strategies. Recently, two new compounds, bedaquiline and delamanid were approved in MDR-TB treatment in order to strengthen the actual MDR-TB chemotherapy. Nevertheless, there is always the possibility that the tubercle bacillus can quickly develop resistance related to the mechanism of action of these new drugs. Therefore, the actual therapeutic arsenal must be strengthened. This thesis is based on the discovery and optimization of new anti-TB compounds starting from the screening of small molecules called fragments.The first part of this thesis is the continuation of the research project which was started during the thesis of Baptiste Villemagne. This work aims to develop compounds that can boost the activity of ethionamide, a second-line drug used to treat MDR-TB. The transcriptional repressor EthR has been validated as a key element in the bioactivation of ethionamide. EthR inhibitors were identified using a fragment-based approach and were optimized to potentiate the activity of ethionamide in vitro. However, the low microsomal stability of the lead compound has limited its use in vivo. The metabolism study of the lead compound and key structural modifications allowed a development of new potent EthR inhibitors having acceptable pharmacokinetic and physico-chemical properties for in vivo testing.The second part of this thesis focused on the synthesis of MabA inhibitors. MabA is a mycobacterial β-ketoacyl-ACP reductase involved in the synthesis of long-chain fatty acids, precursors of mycolic acids, which are major constituents of the mycobacterial cell wall. This enzyme has been shown to be essential for the survival of the bacteria but until now no inhibitor has been identified. Screening of a library of fragment molecules on MabA was performed via two different assays (affinity assay using TSA and an enzymatic assay). The identified hits were re-synthesized and tested in a functionnal assay. The optimization steps to improve the activity of the hits are also described. Compounds with activity in the micromolar range were discovered.In the third part, a design and synthesis of new fragments is described. The aim of this project is to build a collection of original fragments showing a 3D-structure scaffold amenable for rapid derivatization. The fragments that contain an original isoxazoline motif were synthesized from alkenes and aldoxime as starting building-blocks by using 1,3-dipolar cycloaddition. The conformational analysis of these structures has shown that they were, as expected, able to deploy substituents in the 3D space. The experimental solubility of these fragments was also measured and the results demonstrated that these molecules are suitable for the screening against new biological targets to help kick-start hit discovery program

Des conjugues de ceto-c-glycosides alpha,beta-insatures et d'epoxy-c-glycosides alpha,beta-insatures ont ete synthetises et leur proprietes antineoplasiques evaluees. D'abord les epoxy-c-glycosides ont ete prepares avec de bons rendements par reaction des ceto-c-glycosides avec l'iodure de trimethylsulfonium en presence du butyle lithium. Ces epoxy-c-glycosides ont ete ensuite couples avec des acides gras possedant des differents degres d'insaturation. Une seconde partie du travail a consiste en la preparation des conjugues monosaccharidiques et disaccharidiques des c-glycosides. Ces molecules ont ete preparees par couplage direct d'un ceto-c-glycoside avec des trichloroacetamidyl o-glycosides selon la methode de schmidt. La structure des conjugues a ete etablie par la combinaison des etudes de rmn et de modelisation moleculaire. Des conjugues glycosidiques des epoxy-c-glycosides alpha,beta-insatures ont ete synthetises par addition d'un ylure du soufre sur des conjugues sucre/ceto-c-glycoside. Finalement la cytotoxicite et la capacite pour induire l'apoptose de tous les composes ont ete examinees sur les lignees cellulaires lfcl2a (hepatome) et raji (lymphome b). Les relations structure/activite ont ete etablies. Ainsi, les disaccharides/ceto-c-glycosides se sont montres parmi les molecules les plus actifs (ic#5#0 moyen = 0. 027 nm)

La découverte d’un candidat médicament repose sur l’identification de hits, présentant des propriétés physico-chimiques adéquates pour leur optimisation. Le criblage à haut débit et l’approche par fragments sont deux techniques couramment utilisées lors de cette étape d’identification et elles ont été mises en œuvre au cours de ma thèse dans le but de découvrir de nouveaux composés ciblant d’une part le complexe CD81/CLDN-1 pour empêcher l’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) dans les hépatocytes et d’autre part EthR2, un régulateur transcriptionnel mycobactérien, afin de potentialiser l’activité d’un antituberculeux sur les souches résistantes de M. tuberculosis.Dans une première partie, un criblage à haut débit sur le complexe CD81/CLDN-1 a permis d’identifier des modulateurs en série thiéno[2,3-c]pyrazole. Ces composés ont été pharmacomodulés et un composé spécifique de l’étape d’entrée du VHC, non toxique et présentant une activité submicromolaire a pu être ainsi identifié. Cette sonde pharmacologique permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le processus d’entrée virale.Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la conception de nouveaux fragments dits privilégiés. Ainsi, le développement des voies de synthèse, sous irradiation micro-onde, de deux entités moléculaires, le noyau 1,4-benzodiazepine-2,5-dione et le noyau spirohydantoïne, nous a permis d’obtenir 34 composés originaux. Afin d’évaluer le potentiel de cette stratégie, une librairie virtuelle de fragments a été générée et son criblage in silico sur la protéine MDM2 a été effectué. La mesure in vitro de l’activité des hits identifiés permettra de valider l’intérêt de cette approche pour la découverte de nouveaux ligands ciblant les interactions protéine-protéine.Dans une troisième partie, des inhibiteurs d’un répresseur transcriptionnel mycobactérien impliqué dans la potentialisation de l’activité de l’éthionamide ont été développés. A l’issue d’un criblage de 960 fragments, l’identification d’un hit en série tropinone, et sa cocristallisation avec la protéine EthR2, a permis d’entamer une optimisation rationnelle qui a conduit à l’obtention rapide de composés présentant de meilleures activités
The discovery of drug candidates is based on the identification of hits with appropriated physico-chemical properties for further development. High throughput screening and fragment-based drug discovery approaches are two strategies commonly used for this identification. These strategies were applied during my PhD research work for identifying not only new modulators of the CD81/CLDN-1 complex to prevent entry of the Hepatitis C virus (HCV) into hepatocytes but also inhibitors of the mycobacterial transcriptional repressor, called EthR2, to boost ethionamide antibacterial activity against resistant strains of M. tuberculosis.Firstly, a high throughput screening assay was developed to identify molecules bearing a thieno[2,3-c]pyrazole scaffold that modulate the CD81/CLDN-1 complex. The structure-activity relationships allowed us to design and synthesize one non-toxic compound that inhibits viral entry with an IC50 in the submicromolar range. This best analog will be used as pharmacological tool to understand the molecular mechanism involving the CD81/CLDN-1 interaction during virus entry.Secondary, we worked on the design and synthesis of a new generation of fragments called privileged fragments. We focused our interest on the 1,4-benzodiazepine-2,5-dione and spirohydantoin scaffolds and using microwave-assisted conditions 44 original privileged fragments have been synthesized. To further illustrate the potential of our privileged fragments, a virtual focused library has been generated and screened in silico on MDM2 protein. The in vitro evaluation of the identified hits will allow us to validate our approach and to show the potential of our privileged fragments for the discovery of new hits against protein-protein interactions.Finally, inhibitors of a new mycobacterial transcriptional repressor involved in the boosting of ethionamide activity have been developed. Screening of 960 fragments allowed us to identify a hit bearing a tropinone scaffold which was cocrystallized with EthR2. A rational design from this cocrystal structure led rapidly to more potent ligands

Avec plus d’un million et demi de morts chaque année, la tuberculose reste aujourd’hui la seconde cause de mortalité liée à un agent infectieux. De plus l’organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé en 2011 qu’un tiers de la population mondiale était porteuse du bacille Mycobacterium tuberculosis responsable de la maladie. Depuis la fin des années 1980, une recrudescence du nombre de cas de tuberculose est observée à l’échelle mondiale. Cette recrudescence est due à la fois à l’apparition de souches résistantes, mais également à l’épidémie de VIH qui est un facteur de prédisposition au déclenchement de la maladie.En 2000, le répresseur transcriptionnel mycobactérien EthR a été identifié comme étant un régulateur clé dans la bioactivation de l’éthionamide (ETH), un antituberculeux utilisé pour le traitement de seconde intention. En 2009, l’inhibition de ce répresseur par le développement de molécules « drug-like » a permis de potentialiser l’activité de l’éthionamide d’un facteur 3 chez la souris infectée et a permis de valider cette cible pour une future approche thérapeutique.Ce travail repose sur la découverte et l’optimisation de nouveaux inhibiteurs de ce répresseur transcriptionnel mycobactérien, à partir d’une petite molécule appelée « fragment » qui a été cocristallisée avec la protéine. Par la combinaison d’un criblage in silico, d’un criblage in vitro des touches identifiées, de l’étude des structures radiocristallographiques des complexes ligands/protéines et de la chimie médicinale, le développement de trois approches complémentaires dites « fragmentgrowing », « fragment-merging » et « fragment-linking » a permis de développer des composés présentant de fortes activités. Ces résultats permettront très prochainement de sélectionner une nouvelle molécule issue de ce travail dans la perspective de nouveaux essais sur le modèle murin
Tuberculosis (TB) remains the leading cause of death due to a single infective agent with more than 1.5 million people killed each year. In 2011, the world health organization (WHO) estimated that one third of the world’s population is infected with Mycobacterium tuberculosis, the pathogen responsible for the disease. This phenomenon may be due to an explosive escalation of TB incidence that occurred in the 1980s due to the emergence of both resistant strains and HIV epidemic.In 2000, EthR, a mycobacterial transcriptional repressor, was identified as a key modulator of ethionamide (ETH) bioactivation. ETH is one of the main second-line drugs used to treat drug resistant strains. In 2009, it was shown that co-administration of ETH and drug-like inhibitors of EthR was able to boost ETH activity threefold in a mouse-model of TB-infection, thus validating the target for a new therapeutic strategy.This work deals with the discovery and optimisation of new EthR inhibitors, based on a small molecule, called a “fragment”, co-crystallized with the protein. We combined in silico screening, in vitro evaluation of the hit compounds, study of co-crystal structures and medicinal chemistry to develop three complementary approaches called “fragment growing”, “fragment merging” and “fragment linking” that led to the discovery of very potent inhibitors. Based on these results, we are currently selecting a potential candidate for new in vivo experiments

Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs) sont des protéines transmembranaires appartenant à la superfamille des canaux ioniques pentamériques activés par des ligands (pLGICs). Impliqués dans la transmission et la modulation de l’influx nerveux, ils sont à ce jour des cibles thérapeutiques privilégiées pour le traitement de neuropathologies telles que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie ou encore l’addiction au tabac. Les nAChRs neuronaux les plus répandus sont les sous-types α7 (homomérique) et α4β2 (hétéromérique). La sous-population mineure des récepteurs α5(α4β2)2 contenant la sous-unité « accessoire » α5 a récemment suscité beaucoup d’intérêt après qu’il a été découvert que des mutations de ce récepteur chez l’homme étaient fortement corrélées à l’addiction à la nicotine et au cancer du poumon. Ainsi, le sous-type α5(α4β2)2 constitue une cible prometteuse pour le développement de molécules anti-tabac par la conception de ligands spécifiques de l’interface α5/α4 agissant en tant que modulateurs allostériques positifs (PAM) ou négatifs (NAM).Bien que ce sous-type contenant la sous-unité α5 soit encore orphelin, une série d’alcaloïdes naturels ont été criblés sur AChBP-5/4, une protéine homologue du domaine extracellulaire des nAChRs dans laquelle l’interface α5/α4 a été recréée par mutagenèse dirigée. Quelques ligands présentant une affinité micromolaire ont été identifiés. Parmi ceux-ci, la (−)-lobéline est le hit le plus prometteur.Outre cette approche par criblage de molécules entières, nous avons initié un programme de conception de ligands par fragments (FBDD). Une banque « maison » de fragments nicotiniques a pu être constituée par déconstruction de plus de 300 ligands cholinergiques en 1300 fragments possédant les pharmacophores essentiels des molécules dont ils sont issus et se conformant à la règle des trois. Cette banque est actuellement évaluée par docking in silico et par des méthodes de criblage par RMN.En parallèle, inspirés par les caractéristiques structurales de la lobéline et les fragments communs des alcaloïdes cholinergiques, nous avons développé une stratégie de conception rationnelle de nouveaux ligands basée notamment sur l’hybridation. Dans ce contexte, nous avons développé de nouvelles méthodes de synthèse incluant la réduction intramoléculaire de complexes amine-borane et la fonctionnalisation énantiosélective d’iminiums masqués
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are transmembrane proteins belonging to the superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs). They mediate neuronal synaptic transmission and modulation and are currently a therapeutic target for a wide range of diseases including Alzheimer disease, schizophrenia, and tobacco addiction. The most abundant brain nAChRs are the homomeric α7 and heteromeric α4β2 subtypes. The minor subpopulation of the α5(α4β2)2 receptors containing the “accessory” α5 subunit raised recently much interest since its mutation in human population is strongly linked to both smoking addiction and lung cancer. Thus, the α5(α4β2)2 subtype constitutes a promising and specific target for the development of anti-smoking drugs through the design of α5/α4 interface-specific ligands that will act as Positive or Negative Allosteric Modulator (PAM/NAM).Albeit this α5-containing subtype remains orphan up to now, a series of natural alkaloids were randomly screened on AChBP-5/4, a surrogate of the extracellular domain of nAChRs in which the α5/α4 interface has been engineered by specific molecular mutations. A few ligands presenting an affinity for this mutant within a micromolar range were identified. Among them, (−)-lobeline is the most promising “hit”.Besides this screening approach of whole molecules, we initiated a program of Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) of allosteric modulators. An in-house fragments library was built thanks to the deconstruction of more than 300 cholinergic ligands and was refined into 1300 fragments possessing the essential pharmacophoric elements and matching with the rule of three. This library is currently evaluated by in silico docking experiments and ligand-based NMR assays.In parallel, inspired by the lobeline structural features and fragments ubiquitously found in cholinergic alkaloids, we developed a strategy of rational design of new ligands or prototypes based on molecular hybridization. In this context, we shaped new synthetic pathways including diastereoselective intramolecular reduction from amine-borane complexes and enantioselective functionalization of masked iminium

Le Dispositif d'Irradiation d'Agrégats Moléculaires (DIAM) est conçu pour l'étude de mécanismes de dissociation résultant de l'interaction de nanosystèmes moléculaires avec des protons de 20-150 keV. Une technique originale de spectrométrie de masse appelée COINTOF (Correlated Ion and Neutral Time Of Flight) permet la mesure corrélée du temps de vol des fragments neutres et chargés issus de la dissociation d'un système moléculaire sélectionné en masse. Une stratégie de traitement des signaux a été développée afin de pouvoir distinguer des fragments proches en temps (< 1ns). Les données collectées sont structurées dans le logiciel ROOT® pour l'analyse statistique des corrélations. Le fonctionnement de la technique COINTOF est illustré par des expériences de dissociation induite par collision d'agrégats d'eau protonés sur une cible gazeuse. La méthodologie d'analyse des données est exposée à travers l'étude du canal de dissociation du trimère d'eau protoné produisant l'ion chargé H3O+ et deux molécules d'eau. La distribution de la différence de temps de vol entre les deux fragments neutres est mesurée, mettant en évidence une énergie libérée de quelques eV. En parallèle, un second spectromètre de masse à temps de vol adapté à l'évolution du dispositif a été développé. Il associe un temps de vol linéaire et un temps de vol orthogonal et intègre un détecteur à position (ligne à retard). Des simulations ont démontré les potentialités du nouvel analyseur. Enfin, des travaux ont été menés au laboratoire R.-J. A. Lévesque (Université de Montréal) portant sur les capacités d'imagerie de détecteurs à position multi-pixel de la collaboration MPX-ATLAS.

Cette thèse a pour but de développer le pendant in silico des étapes clés du Fragment-Based Drug Design (FBDD), et ce dans le cadre plus général du développement de l'outil S4MPLE. Le FBDD génère des ligands drug-like à partir de petites molécules (fragments). Après une étape de validation de S4MPLE et de sa fonction d'énergie, un recentrage autour du FBDD est réalisé, à travers le docking puis l'optimisation virtuelle de fragments par growing ou linking (G/L). Cette stratégie reposesur 1) la création d'une chimiothèque focalisée en connectant un ou deux fragment(s) avec des linkers pré-générés, et 2) l'échantillonnage avec S4MPLE des composés chimères dans le site avec des contraintes. Des simulations de G/L plus ou moins ambitieuses (site flexible, ajout de H2O libres) permettent de valider cette approche avec des études rétrospectives basées sur des données expérimentales. La dernière phase de la thèse a consisté à appliquer ce protocole in silico à un projet de l'entreprise.

L’article traite des problèmes qui se posent à l’École supérieure en Russie lors de la formation des spécialistes et propose une nouvelle conception de l’enseignement des langues (ici on parle du français) dont l’aspect principal est la construction du thésaurus professionnel éducatif en langue cible. Cette méthode aide les étudiants, nos futurs professeurs, à assimiler plus facilement le système de concepts professionnels, à mieux maîtriser les techniques et les méthodes éducatives, à lancer et à partager des initiatives de recherche, à répértorier des ressources fiables, et à développer ainsi leur créativité (ici on parle de l’experience des professeurs et des étudiants de l’Université pédagogique Herzen de Russie, St. Pétersbourg). Pour illustrer cette méthode et vous faire partager nos pratiques quotidiennes de terrain, on propose également des fragments d’un microthésaurus et d’un dictionnaire russe-français, faits par nos étudiants pendant les cours de français.