Дисертації з теми "Compatibilité physico-chimique de médicaments"

Le sujet de recherche de ce Doctorat a porté sur le développement de méthodes analytiques afin d'évaluer la stabilité ou les incompatibilités de médicaments injectables d'anesthésie-réanimation en solution ou en systèmes dispersés.La première partie de ce travail a porté sur l'étude de la stabilité d'ampoules de bésylate de cisatracurium produites par la pharmacie du CHU de Lille pour permettre la continuité de la prise en charge des patients de réanimation dans le contexte des ruptures d'approvisionnement occasionnées par la pandémie à la COVID-19. L'étude de stabilité a été menée sur un lot de 4000 ampoules conservées entre 2 et 8 °C pendant 18 mois. Ce travail a nécessité la validation d'une méthode CLHP-UV indicatrice de stabilité pour le dosage du cisatracurium et de la laudanosine, un produit de dégradation décrit comme marqueur de son instabilité. Par ailleurs le recours à une méthode CLHP couplée à la spectrométrie de masse a permis une identification des produits de dégradation et l'étude des voies de dégradation. Nos résultats ont permis de conclure à la stabilité durant 15 mois des solutions de cisatracurium à 10mg/mL dans nos conditions de préparation et de conservation. La voie de dégradation principale observée dans nos conditions d'étude (l'hydrolyse de l'ester) différait de celle précédemment décrite (voie d'Hofmann). Cela souligne l'impondérabilité de mener des études de stabilité dans les conditions représentatives de l'utilisation réelle des médicaments.La seconde partie de cette thèse nous a conduit à étudier l'incompatibilité entre différents médicaments utilisés dans les services d'anesthésie et de réanimation. Les modèles étudiés étaient l'administration simultanée de propofol et d'agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques (α2A ; clonidine ou dexmédétomidine) utilisés dans le cadre de l'analgésie multimodale. Les données disponibles dans la littérature concernent des concentrations et des ratios non représentatifs de ceux rencontrés dans les services de soins, exposant potentiellement les patients à un risque médicamenteux. Nous avons évalué la compatibilité d'associations propofol - α2A dans des conditions mimant celles des services de soins critiques. Huit conditions par association ont été évaluées pendant 96 heures, en triplicat, et en faisant varier les débits massiques simulés pour chaque médicament et pour des poids de patients de 45 et 150 kg. Afin d'évaluer la compatibilité chimique de ces associations, nous avons développé et validé 3 méthodes de dosage indicatrices de stabilité par CLHP-UV pour l'étude de la stabilité en association du propofol, de la clonidine et de la dexmédétomidine pendant 96 heures. La compatibilité physique de l'émulsion en association a été évaluée à l'aide d'un granulomètre couplé à une mesure du potentiel zeta (avec contrôles positifs et négatifs). Nos résultats ont permis de démontrer la stabilité physico-chimique de mélanges propofol-α2A représentatifs de ceux utilisés en pratique courante.En conclusion, les résultats de ce travail ont ainsi permis une validation scientifique des pratiques hospitalières de la pharmacie et des services de soins. Ils ont également permis de souligner le rôle fondamental du pharmacien pour garantir la qualité de la prise en charge médicamenteuse du patient, au travers de l'utilisation de ses compétences en chimie analytique pour l'évaluation des données de compatibilité et de stabilité
The research subject of this PhD focused on the development of analytical methods to assess the stability or incompatibilities of injectable anaesthetic drugs in solution or in dispersed systems.The first part of this work involved a study of the stability of cisatracurium besylate ampoules produced by the pharmacy of Lille University Hospital to ensure continuity of care for intensive care patients in the context of supply disruptions caused by the COVID-19 pandemic. The stability study was conducted on a batch of 4,000 ampoules stored at 2-8°C for 18 months. This study required the validation of a stability-indicating HPLC-UV method for the determination of cisatracurium and laudanosine, one of its degradation products described as a marker of its instability. In addition, the use of an HPLC-mass spectrometry method enabled the identification of degradation products and the study of degradation pathways. Our results showed that cisatracurium solutions at 10mg/mL were stable for 15 months under our preparation and storage conditions. The main degradation pathway observed under our study conditions (ester hydrolysis) differed from that previously described (Hofmann pathway). This highlights the imponderability of conducting stability studies under conditions representative of the actual use of drugs. The second part of this thesis led us to study the incompatibility between different drugs used in anaesthesia and intensive care units. The models studied were the simultaneous administration of propofol and alpha-2 adrenergic receptor agonists (α2A; clonidine or dexmedetomidine) used in multimodal analgesia. The data available in the literature refers to concentrations and ratios that are not representative of those encountered in hospital wards, potentially exposing patients to drug hazards. We assessed the compatibility of propofol-α2A combinations under conditions mimicking those encountered in critical care units. Eight conditions per combination were evaluated over 96 hours, in triplicate, varying the simulated mass flow rates for each drug and for patient weights of 45 and 150 kg. To assess the chemical compatibility of these combinations, we developed and validated 3 stability-indicating HPLC-UV assay methods to study the stability of propofol, clonidine and dexmedetomidine in combination for 96 hours. The physical compatibility of the emulsion in combination was assessed using a granulometer coupled to a zeta potential measurement (with positive and negative controls). Our results demonstrated the physico-chemical stability of propofol-α2A mixtures representative of those used in current practice.In conclusion, the results of this work have provided scientific validation of hospital pharmacy and care service practices. They also highlighted the fundamental role of pharmacists in guaranteeing the quality of patient drug management, by using their skills in analytical chemistry to assess compatibility and stability data

Les objectifs de ce projet sont de permettre à la puissante activité anticancéreuse d’un nouvel agent cytotoxique de la famille des tripentones de s’exercer in vivo sur des cancers ovariens chimiorésistants grâce à une vectorisation nanoparticulaire permettant de contourner la relative insolubilité de la molécule en milieu physiologique qui entrave sa biodistribution. Ce travail a permis de formuler, grâce à un procédé simple n’utilisant que des excipients biocompatibles et sans solvants organiques, une nouvelle génération de nanoparticules lipidiques. Leur caractérisation montre notamment qu’elles sont capables d’encapsuler le principe actif avec un taux de charge très élevé. L’activité cytotoxique de la tripentone observée sur les cellules tumorales ovariennes chimiorésistantes SKOV3 est conservée après encapsulation in vitro. Les études toxicologiques menées sur des souris immunocompétentes montrent l’absence d’effet toxique de la tripentone libre, l’innocuité du vecteur et la modification de la biodistribution de la tripentone vectorisée objectivée par l’observation d’une toxicité de la tripentone vectorisée à la dose de 100 mg/kg. La tripentone vectorisée n’engendrant aucune toxicité à la dose de 50 mg/kg, celle-ci a été retenue pour mener des études d’évaluation de l’activité anti-tumorale in vivo, sur deux modèles de tumeur ovarienne (tumeurs sous-cutanées et carcinose péritonéale) établis chez la souris nude par xénogreffe de cellules SKOV3. Les résultats obtenus montrent la probable nécessité d’augmenter la quantité de tripentone disponible au niveau de la tumeur, notamment par le développement d’un système de ciblage actif
The aims of this project are to allow the powerful anti-cancerous activity of a new cytotoxic agent belonging to the tripentone family to act in vivo on chemoresistant ovarian cancers thanks to drug delivery systems in the nanometer range which allows the bypassing of the relative insolubility of the molecule in a physiological medium which hinders its biodistribution. This work permits the formulation, thanks to a simple process which uses only biocompatible excipients without organic solvents, of a new generation of lipidic nanoparticles. Their characterization shows in particular that they are able to encapsulate the active substance with a high loading rate. The cytotoxic activity of the tripentone observed on the chemoresistant ovarian tumoral cells SKOV3 is conserved after encapsulation in vitro. Toxicological studies conducted on immunocompetent mice showed the absence of toxic effect of free tripentone, the non-toxicity of the carrier and the modification of the biodistribution of the encapsulated tripentone objectivized by the observation of the toxicity of the encapsulated tripentone at a dosage of 100 mg/kg. Since the encapsulated tripentone generates no toxicity at the dosage of 50 mg/kg, this dosage was retained for studies of the evaluation of antitumoral activity in vivo, on two models of ovarian tumors (subcutaneous tumors and peritoneal carcinosis) established in nude mice by xenograft of SKOV3 cells. Results obtained show the probable necessity of increasing the quantity of available tripentone to match the tumor, notably by the development of a system of active targeting

Comme plusieurs pays du monde, Madagascar a fait rentrer dans sa politique de santé, l’utilisation des médicaments génériques, de moindre coût, pour faciliter l’accès aux soins de la population. La promotion des médicaments génériques impose de garantir leur qualité par rapport aux médicaments de référence. Une étude a été menée pour contribuer à l’amélioration des pratiques du système de réglementation et des contrôles pharmaceutiques de Madagascar. Pour cela, l’environnement pharmaceutique et le système d’enregistrement des médicaments de ce pays sont présentés en regard de ceux existants dans d’autres pays. Ensuite, des contrôles de qualité englobant des essais physico-chimiques, pharmaco-techniques et pharmacologiques, sont réalisés sur vingt-deux médicaments antihypertenseurs dont quatre spécialités de références et dix-huit spécialités considérées comme leurs génériques, échantillonnés à Madagascar. L’augmentation incessante du nombre de malades atteints d’hypertension artérielle, couplée avec la difficulté de son traitement, sont à l’origine du choix de la famille thérapeutique étudiée. Pour les dix-huit spécialités considérées comme génériques, des non conformités aux référentiels ont été révélées. Seulement une spécialité considérée comme générique a présenté des caractéristiques, dont la cinétique de dissolution et les résultats pharmacologiques, similaires à celles de la référence. Des préconisations impliquant tous les acteurs du domaine pharmaceutiques ont pu être dégagées à partir de l’étude
Like many countries in the world, Madagascar has returned in its health policy, the use of generic drugs, because of their lower cost, to facilitate access to health care of the population. The promotion of generic drugs needs to ensure their quality compared to reference drugs. A study was conducted to contribute to the improvement of practices and drug regulatory system in Madagascar . For this, the pharmaceutical environment and the registration of generic drugs in this country with those of other countries are presented. Then quality control tests were performed on twenty two antihypertensive drugs including four referent specialties and eighteen specialties considered as their generic, sampled in Madagascar . The choice of this therapeutic family was governed by the constant increase in the number of patients suffering from hypertension, associated with the difficulty of treatment. For the eighteen specialties considered as generics, non-compliances with standards were recorded at the end of the physicochemical and pharmacotechnical tests and pharmacological studies. Only one specialty was shown to present similar characteristics, including dissolution kinetics and pharmacological results, as the reference. Recommendations involving all stakeholders of the pharmaceutical field have been brought from the study

La résistance multi-drogue (MDR) est un facteur majeur de l'échec partiel de nombreuses chimiothérapies anticancéreuses, antiparasitaires ou antibactériennes. Dans le but d’inhiber ce phénomène, de nouvelles molécules au pouvoir reversant ont été découvertes. Ainsi une série de molécules, basée sur un squelette pyrido[3,2-g]quinoléine, portant différentes chaînes alkylamines et diversement substituées sur le motif hétérocyclique, a été synthétisée et montré in vitro une activité reversante de la résistance multiple aux médicaments. Afin de démontré le processus suivi par une molécule biologiquement active de sa synthèse à sa mise en forme galénique, le 4,6-Bis[2’(diéthylamino)éthoxy]2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinoléine (BG 637) a été choisi. Nous avons procédé dans un premier temps à la caractérisation physicochimique du BG 637 par des techniques telles que l’analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie UV-VIS, la spectrométrie de masse (CG/SM) couplée à la chromatographie de gaz, la spectroscopie Infra Rouge à Transformée de Fourrier (IRTF), la résonance magnétique nucléaire (RMN), la diffraction aux rayons X et la cristallographie. Des études stabilité ont également été menées sous différentes conditions de stockage. Des études d’interactions entre différents excipients et le BG 637 ont été réalisées et analysées par DSC, IRTF et UV. Les résultats ont montré que le BG 637 est un composé stable et compatible avec les excipients choisis. Enfin, la mise en forme galénique orale, le comprimé, a été réalisée
Multi-drug resistance represent a major problem for chemotherapy unsuccessful in oncology, parasitoly and bacteriology. The new molecules which reverse this phenomenon were discovered.The pyrido[3,2-g]quinolines family which are substituted by various alkylamine side chains and various substituents on the heterocyclic moiety was prepared and the in vitro activity against the multi-drug resistance was showed.With the aim to show the processes of the new biological compound from his synthesis to the galenic form, the 4,6-Bis[2’(diéthylamino)éthoxy]2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinoline (BG 637) was chosen. To characterize BG 637, techniques such as Differentiel Scanning Calorimetry (DSC), Fourier Transform Infrared spectrometry (FT-IR), Ultra Violet spectrometry (UV), Mass spectrometry (GC/MS) coupled with Gas Chromatography, Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and X-Ray Powder Diffraction (XRPD) were used. Several of them were also used to show the stability of the drug during various storage conditions.DSC supported by FT-IR and UV were used as the screening techniques for assessing the compatibility of BG 637 with several commonly used pharmaceutical excipients. These results showed that BG 637 is a very stable compound and compatible with several pharmaceutical excipients. Finally, the appropriate formulation for direct compression was determined

Pseudomonas fluorescens est une bactérie psychrotrophe ubiquitaire retrouvée dans tout type d’environnement, incluant les sols, les eaux (marines et douces), l’air, mais également associée à des hôtes eucaryotes (végétaux, animaux, voire humain). Les biosurfactants sont une classe de molécules tensioactives, structuralement variées et synthétisées par de nombreux microorganismes. De nombreux travaux ont révélé que les biosurfactants avaient un effet limitant sur l’adhésion des bactéries aux surfaces. La surface membranaire étant la première barrière entre les cellules et l’environnement, ce travail se propose d’étudier les effets des surfactants sur la surface membranaire. Nous avons recherché les biosurfactants produits par une collection de souches de P. Fluorescens provenant d’environnements très différents tels que hôpitaux, végétaux et rhizosphère en fonction de la température de culture des bactéries. Les principaux biosurfactants identifiés chez ces bactéries sont des cyclolipopeptides (CLP). Ces CLP sont surtout connus pour leurs propriétés antifongiques ou antibiotiques au niveau de la rhizosphère. Nos études ont révélé de fortes potentialités de production de CLP à 17°C, dont certains n’avaient pas encore été identifiés, voire découverts. Cette présence exclusive de CLP est indépendante de l’origine d’isolement des souches et peut varier suivant la température. La caractérisation morphologique, physico-chimique et hémolytique de souches bactériennes productrices ou non de CLP a montré que les biosurfactants, suivant leur polarité, pouvaient induire de nombreuses modifications des paramètres liés à la surface bactérienne. Des tests permettant d’évaluer le comportement bactérien au cours des premières étapes de l’adhésion aux surfaces ont démontré que ces variations intra-espèces sont liées à la composition de la surface bactérienne ainsi qu’au micro-environnement
Pseudomonas fluorescens is a psychrotrophic ubiquitous bacterium which is found in several environments, including grounds and marine or fresh water and air, but also associated to eukaryote hosts (plants, animals and human). Biosurfactants are a tensioactive class of molecules, structurally varied and synthesised by many micro-organisms. Many studies revealed that biosurfactants have a limiting effect to the bacterial adhesion on surface. Because of the outer membrane constituting the first barrier between the cell and the environment, we studied the effects of biosurfactants on surface membrane physicochemical properties. Surface actives compounds were searched for many Pseudomonas fluorescens strains from various environments such as hospitals, plants and rhizosphere according to the temperature of culture of the bacteria. Several biosurfactants identified in these bacteria are cyclic lipopeptides (CLP). These CLP are mostly known for their antifungal or antibiotic properties on rhizosphere. Our studies revealed many possibilities of CLP production at 17°C, including some unidentified or even discovered yet. This exclusive presence of CLP is independent of the origin of isolation of strains and varies depending on temperature. For bacteria strains producer or not of CLP, morphologic, physiochemical and haemolytic characterization show that biosurfactants, depending on their polarities, might induced many modifications linked to bacteria surfaces parameters. Some studies allowing the bacteria evaluation behaviour during the first stage of adhesion on surfaces, have demonstrated that these intra species changes are associated to the surface composition and also to micro-environment

Des bio-essais en microcosmes aquatiques de 2 litres et de 100 litres ont été développés pour évaluer l’écocompatibilité de sédiments de dragage contaminés, traités ou non par un procédé physico-chimique, dans le cadre d’un scénario d’immersion en gravière. Le comportement physico-chimique des matériaux immergés et leur effets écotoxiques sont suivis au niveau des compartiments abiotiques et biotiques des microcosmes. Cette étude montre l’intérêt de ce type de traitement vis à vis de la destruction des polluants organiques et de la réduction des émissions vers la colonne d’eau des métaux lourds présents dans les matériaux de dragage favorisant leur inertie en phase d’immersion et de dépôt, à l’exception du chrome hexavalent dans certaines configurations. Simultanément à ces effets, il est possible d’observer une réduction des effets écotoxicologiques des matériaux testés sur les biocénoses exposées dans les microcosmes. Cet ensemble de résultats met en avant le potentiel du traitement, ainsi que ses possibilités d’optimisation, dans l’amélioration de l’écocompatibilité des matériaux testés à l’échelle des essais réalisés
In order to assess the ecocompatibility of gravel pits disposal of treated and non treated sediments by a physico-chemical process, bioassays were carried out with 2-liters and 100-liter aquatic microcosms. Biological criteria and physico-chemical parameters were assessed to give an ecotoxicological assessment of sediments aquatic disposal effects on aquatic ecosystems. This study shows that the destruction of organics pollutants and the reduction of heavy metals mobility (except for hexavalent chromium in some treated materials) linked to the process improve the materials stability during sedimentation and deposited states. Simultaneously, a reduction of ecotoxic effects of the tested materials on the biocenosis exposed in the microcoms can be observed. These results demonstrate the potential effects of the process in the improvement of the ecocompatibility of the tested materials in the case of microcosms bioassays

La résistance multi-drogue (MDR) est un facteur majeur de l'échec partiel de nombreuses chimiothérapies anticancéreuses, antiparasitaires ou antibactériennes. Dans le but d’inhiber ce phénomène, de nouvelles molécules au pouvoir reversant ont été découvertes. Ainsi une série de molécules, basée sur un squelette pyrido[3,2-g]quinoléine, portant différentes chaînes alkylamines et diversement substituées sur le motif hétérocyclique, a été synthétisée et montré in vitro une activité reversante de la résistance multiple aux médicaments. Afin de démontré le processus suivi par une molécule biologiquement active de sa synthèse à sa mise en forme galénique, le 4,6-Bis[2’(diéthylamino)éthoxy]2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinoléine (BG 637) a été choisi. Nous avons procédé dans un premier temps à la caractérisation physicochimique du BG 637 par des techniques telles que l’analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie UV-VIS, la spectrométrie de masse (CG/SM) couplée à la chromatographie de gaz, la spectroscopie Infra Rouge à Transformée de Fourrier (IRTF), la résonance magnétique nucléaire (RMN), la diffraction aux rayons X et la cristallographie. Des études stabilité ont également été menées sous différentes conditions de stockage. Des études d’interactions entre différents excipients et le BG 637 ont été réalisées et analysées par DSC, IRTF et UV. Les résultats ont montré que le BG 637 est un composé stable et compatible avec les excipients choisis. Enfin, la mise en forme galénique orale, le comprimé, a été réalisée
Multi-drug resistance represent a major problem for chemotherapy unsuccessful in oncology, parasitoly and bacteriology. The new molecules which reverse this phenomenon were discovered.The pyrido[3,2-g]quinolines family which are substituted by various alkylamine side chains and various substituents on the heterocyclic moiety was prepared and the in vitro activity against the multi-drug resistance was showed.With the aim to show the processes of the new biological compound from his synthesis to the galenic form, the 4,6-Bis[2’(diéthylamino)éthoxy]2,8,10-triméthylpyrido[3,2-g]quinoline (BG 637) was chosen. To characterize BG 637, techniques such as Differentiel Scanning Calorimetry (DSC), Fourier Transform Infrared spectrometry (FT-IR), Ultra Violet spectrometry (UV), Mass spectrometry (GC/MS) coupled with Gas Chromatography, Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and X-Ray Powder Diffraction (XRPD) were used. Several of them were also used to show the stability of the drug during various storage conditions.DSC supported by FT-IR and UV were used as the screening techniques for assessing the compatibility of BG 637 with several commonly used pharmaceutical excipients. These results showed that BG 637 is a very stable compound and compatible with several pharmaceutical excipients. Finally, the appropriate formulation for direct compression was determined

Sur le plan moléculaire, le transport de petites molécules à travers les bicouches lipidiques est un processus fondamental. L'objectif de ce travail consiste a étudier les différents mécanismes de transfert de molécules hydrophiles à travers la bicouche liposomale. La calcéine a été choisie comme molécule hydrophile modèle pour simuler la vectorisation de principes actifs. Dans une première étape, la formulation des liposomes a été optimisé en considérant ses propriétés physico-chimiques (taille, efficacité d'encapsulation, fluidité et etc.) par différentes méthodes (DSC, TEM, SAXS et etc). Les résultats montrent que la taille moyenne, le potentiel zêta, Tc, l'efficacité d'encapsulation et la fluidité, sont influencés par la composition lipidique des liposomes. Les interactions entre les molécules hydrophiles encapsulées et le vecteur ont été étudiés par spectroscopie Raman, balance de Langmuir et analyse thermique différentielle. Les résultats obtenus montrent que la calcéine est capable d'interagir avec le groupement polaire de la phosphatidylcholine, en s'intercalant entre les chaînes acyles et modifiant de ce fait l'organisation de la membrane. La perméabilité des membranes à la calcéine a d'abord été évaluée sur la base d'une cinétique du premier ordre par spectrofluorimètrie. L'effet de la composition en lipides sur la fluidité membranaire a été étudié en fonction des conditions environnementales. Un modèle simulant les conditions de la digestion a été élaboré pour estimer la vitesse de libération du calcéine à travers la bicouche liposomale, son coefficient de partage, en utilisant l'AFM et la méthode STED. Les résultats obtenus ont confirmé que la calcéine diffuse lentement à travers la membrane liposomale sans pour autant déstructurer le liposome
From a molecular point of view, transport of small molecules across lipid bilayers is a fundamental and functional process. The release of efficacious dose of bioactive-entrapped in liposome depends on different parameters such as liposome permeability, bioactive structural properties and strength of liposome / bioactive interaction. The aim of this study was investigation the possible mechanisms of hydrophilic molecules transfer through liposomal bilayer. Calcein was chosen as model of hydrophilic drugs. In the first step, we optimized liposome formulation by considering its physicochemical properties (size, encapsulation efficiency, fluidity and etc.) by different methods such as DSC, TEM, SAXS, DLS, NMR and Spectroufluremtere. The reported results show that mean size, zeta potential, Tc, entrapment efficiency and fluidity were influenced by liposome lipid composition. Then, we tried to investigate hydrophilic bioactive agents? interaction with liposome by Raman Spectroscopy, Langmuir Balance and Differential Scanning Calorimetry. The obtained results indicated that calcein is being able to interact with the choline polar-head group of the lipids but probability it could intercalate into the acyl chains and disturb the chain order. Finally, the permeability of calcein across some liposome membranes was first evaluated on the basis of the first-order kinetics by spectrofluorometer. Second, the composition/fluidity effect of liposome as well as the incubation temperature/pH effect was investigated. Furthermore, a model simulating the conditions of digestion was developed to estimate the partition coefficient and to determine the mechanism transfer through liposomal bilayer by using AFM and STED methods. The results confirmed that calcein permeates slowly through liposomal membrane by diffusion without liposome disruption