Дисертації з теми "Clinique analytique"

A partir de techniques de dosage des bases xanthiques par chromatographie en phase gazeuse, sur colonne capillaire de verre, avec détection thermoionique, et par chromatographie liquide de haute performance sur colonne C18, utilisant un gradient de solvant, sont abordés des problèmes de pharmacologie clinique et de métabolisme in vivo et in vitro. L'utilisation de la théophylline et de la caféine dans le cadre du traitement des apnées du nouveau-né est étudiée. Deux expérimentations cliniques, destinées à déterminer la zone thérapeutique de la théophylline et de la caféine sont rapportées. Le seuil minimal d'effecacité a été trouvé à 3 mg/l (17µmol/l) pour la théophylline et à 12 mg/l (63 µmol/l) pour la caféine. Pour la théophylline, le seuil de toxicité est de 8 mg/l (44µmol/l) et 20 mg/l (100 µmol/l) pour la caféine. Ce travail est complété par une approche du métabolisme in vitro, à l'aide d'hépatocytes en culture primaire d'homme adulte et de nouveau-né, en comparaison avec des résultats observés avec des hépatocytes de rat. Une transformation de la théophylline en caféine par les hépatocytes d'adulte a été mise en évidence. Le métabolisme du nouveau-né est limité. Pour la caféine chez l'adulte, on retrouve qualitativement et quantitativement les mêmes schémas métaboliques in vitro et in vivo, en ce qui concerne les déméthylations. D'autre part, il existe une différence importante entre espèces. Le modèle in vitro permet une bonne extrapolation de ce qui est connu in vivo.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont des effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire. Un des mécanismes implique l’inhibition de l’expression des molécules d’adhésion cellulaires vasculaires-1 (VCAM-1) par les cellules endothéliales. Nous avons examiné les effets de l’apolipoprotéine A-I, du facteur peptidique anionique (APF) avec ou sans phosphatidylcholines (PCs) et des PCs sur l’expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales de veines ombilicales humaines (HUVEC). Les HUVEC étaient stimulées par le tumor necrosis factor-α ou le calcium lié à l’héparine. Les résultats indiquent que l’APF administré à dose physiologique seul ou associé aux complexes apolipoprotéine/PCs apparaît être un facteur pertinent impliqué dans l’inhibition de l’expression de VCAM-1. Notre étude apporte la perspective d’une stratégie antiathérogène à travers l’enrichissement des HDL par l’APF afin de diminuer le processus inflammatoire. Afin d’évaluer le statut oxydatif de patients, nous avons développé un test ELISA de type sandwich afin de mesurer l’albumine modifiée par HNE, MDA et hexanal et tester différents kits commercialisés. Des courbes standard reproductibles ont été obtenues mais les essais avec les sérums n’ont pas été concluants à cause d’un effet inhibiteur de la réaction. Nous avons montré que les dosages sériques des anticorps anti-LDL oxydées (oxLDL) et de la matrix Gla protein montrent des résultats divergents. Une étude comparative des kits de dosage des oxLDL est nécessaire pour déterminer l’épitope oxydé le plus prédictif de maladies cardiovasculaires. Les peroxydes, l’activité de la paraoxonase 1 (PON1) et la composition en acide gras des membranes érythrocytaires apparaissent comme un biomarqueur pertinent du stress oxydant chez les patients. Ce travail aidera à déterminer le stress oxydatif chez les patients, et les biomarqueurs comme la PON1 et les peroxydes pourraient être intégrés en routine dans un laboratoire d’analyses de biologie médicale
High-density lipoproteins (HDLs) have cardiovascular benefits. One of the mechanisms involves the inhibition by HDLs of the vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression in endothelial cells. We examined the effects of either the apolipoprotein A-I and the anionic peptide factor (APF) in the presence or absence of phosphatidylcholines (PCs), or the free PCs, on the expression of VCAM-1 in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). The HUVEC were stimulated with tumor necrosis factor-α or the calcium bound to heparin. The main result indicates that APF administrated at physiological concentration in the lipid-free form or into apolipoprotein/PCs complexes appears as a relevant factor involved in the inhibition of VCAM-1 expression. Our study provides a perspective of an antiatherogenic strategy, through the expansion of the APF-enriched HDL in order to alleviate the inflammatory process. To evaluate the status of oxidative stress in patients, we aimed to developp a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay to measure serum HNE, MDA and Hexanal-modified albumin, and to test different commercial kits. Reproducible standard curves were obtained but assays with serum of patients have not been completed due to an inhibitory effect on the reaction by serum. We show that oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) antibodies and matrix Gla protein in clinical cardiovascular disease give diverging results. Comparative studies of the different kit assays of oxLDL are needed to assess which oxidation-specific epitopes are most predictive of cardiovascular disease. Peroxides, paraoxonase 1 activity (PON1) and the fatty acid composition of the erythrocyte plasmic membrane phospholipids appear as a relevant biological markers to evaluate oxidative stress. We believe that this work will be helpful for the assessment of oxidative stress in patients, and that biomarkers like PON1 and peroxides could be integrated into routine clinical laboratory analyses

Depuis quelques années, la spectrométrie de masse est considérée comme la méthode de référence en chimie analytique. La « protéomique », concept qui a émergé dans les années 2000, consiste en l’identification et/ou la quantification d’un ensemble de peptides et protéines présentes dans un échantillon donné (cellules, tissus, ou des prélèvements biologiques), à un instant donné. Un champ plus spécifique de ce concept, la « protéomique clinique » concerne plus particulièrement l’étude du protéome pour la recherche d’une part, de marqueurs diagnostiques, pronostiques et de suivi thérapeutique des pathologies humaines et, d’autre part, d’acteurs physiopathologiques pouvant servir de cible thérapeutique. Actuellement, la technologie de choix utilisée pour l’analyse des protéines en biochimie clinique est le dosage immuno-enzymatique de type ELISA qui possède des inconvénients majeurs : pas ou peu multiplexable, une grande variabilité, pas de standardisation interne et l’incapacité à distinguer des protéoformes d'une même protéine. La protéomique ciblée de type Liquid Chromatography/Multiple Reaction Monitoring (LC-MRM) permet de surpasser ces inconvénients car elle est multiplexable (>200 protéines/expérimentations), robuste, permet l’utilisation de standard protéique/peptidique interne, et permet de distinguer une grande variété de modifications post traductionnelles.Ce projet de thèse consiste donc à évaluer et valider des techniques de spectrométrie de masse ciblées de type LC-MRM pour la quantification de protéines d’intérêt cliniques. Dans ce cadre, nous allons présenter trois développements de méthode de protéomique clinique : le phénotypage de l’Apolipoprotéine E, facteur de risque de la maladie d’Alzheimer ; la quantification sérique d’un anticorps monoclonal thérapeutique (Bevacizumab) avec immuno-enrichissement ; et la quantification absolue de l’hepcidine dans le cadre des pathologies liées au métabolisme du fer
In recent years, mass spectrometry has been considered in the analytical chemistry field as the reference method. "Proteomics", a concept that emerged in the 2000s, consists in the identification and/or quantification of peptides and proteins in different type of samples (cells, tissues, or biological samples), in various conditions. A more specific field of this concept, the "clinical proteomics" specifically concerns the study of proteome for the research on one hand, diagnostic markers, prognostic and therapeutic follow-up of human pathologies and, on the other hand, of pathophysiological actors that can serve as a therapeutic target.Currently, the technology of choice used for the analysis of proteins in clinical biochemistry is the ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) which has major drawbacks: not a multiplex analysis, high variability, no standardization, and the inability to distinguish proteoforms of one protein. The targeted proteomics by Liquid Chromatography/Multiple Reaction Monitoring (LC-MRM) allows to surpass these disadvantages because is highly multiplexable (> 200 proteins/analysis), robust, compatible to the use of protein/peptide standards, and is able to distinguish a wide variety of post translational modifications.In this thesis project, evaluation and validation of the targeted mass spectrometry (LC-MRM) will be perform for the quantification of proteins with clinical interest. In this context, we will present three clinical proteomics developments: apolipoprotein E phenotyping, considered as the best risk factor for Alzheimer's disease; Monoclonal therapeutic antibody (Bevacizumab) quantification in patient serum; and absolute quantification of hepcidin-25 in the context of diseases related to iron metabolism

L'utilisation des enzymes dans le domaine medical est de plus en plus frequente, aussi bien d'un point de vue analytique que therapeutique. Deux exemples ont ete etudies: la mise au point d'un kit de dosage de l'acide urique present dans l'urine et l'immobilisation de la trypsine en vue de la detersion des plaies necrosees. Dans le premier cas, l'utilisation du systeme uricaseperoxydase- 4-aminoantipyrine/acide 3,5-dichloro 2-hydroxy benzene sulfonique provoque l'apparition d'une coloration rose qui s'intensifie lorsque la concentration en acide urique augmente. Teste sur 182 urines, le kit donne de bons resultats dans plus de 95 % des cas. En ce qui concerne l'utilisation therapeutique de la trypsine, l'immobilisation de la protease sur un support fourni par la societe pierre fabre medicament a ete optimisee en ayant recours aux plans d'experiences. L'activite de la trypsine immobilisee dans les conditions optimales determinees est de 1 600 u/g support, avec un rendement de 26 %. Le produit mis au point est teste "in vivo" sur des animaux.

Les implications psychopathologiques de la brûlure, déterminées par le contexte accidentel ou suicidaire de la lésion, nous ont conduit à établir des modèles théoriques spécifiques et des praxis distinctes, les uns empruntant à la clinique du traumatisme, les autres à celle du passage à l'acte. Les opérateurs conceptuels lacaniens du réel, de l'imaginaire et du symbolique nous ont permis de réinterroger les notions de trauma freudien et d'acting. A travers leur mode de nouage spécifique, nous avons procédé à une écriture borroméenne propre à chacune des populations de brûlés, faisant appel au "Nom du Père" pour le traumatisé et au "sinthôme" pour le suicidant. Nous avons pu à partir d'elle, modéliser notre pratique. Ainsi, via l'analyse de cas, sujets brûlés traumatisés, avons-nous démontré l'existence d'une passerelle clinique et d'une connexion possible du traumatisme actuel à celui initial du refoulement originaire, définissant par là-même une clinique langagière du re-voilement du réel. La praxis alors déployée, propre à l'approche lacanienne, s'inscrit du côté de la finitude et de l'infinitude du sujet par opposition à une clinique de la complétude, véhiculée par le modèle du "Moi-peau" propre à D. Anzieu. L'étude de l'acting dans sa composante mélancolique comme dans son mécanisme caratéristique du niederkommt freudien, nous amené à désigner le suicidant en tant que que sujet en état-limite. Une praxis originale articulée au défaut de l'opération Nom du Père et faisant appel à la solution para-psychotique et prothétique du sinth^ome a été élaborée. Elle est incarnée dans notre pratique personnelle par le Szondi-test. Enfin, la pathoanalyse et la méthodologie szondiennes, via l'utilisation du test, sont venues démontrer la valeur heuristique de notre approche et valider notre hypothèse initiale : l'expérience commune du feu et de la lésion cutanée, n'est pas synonyme d'une identité de problématique psychopathologique entre les brûlés.

L'ADN tumoral circulant (ADNtumc) est apparu depuis plusieurs années comme un biomarqueur prometteur susceptible d'apporter des informations permettant l'optimisation de la prise en charge du patient en oncologie. L'objectif de cette thèse était double et s'articule autour de deux axes : i) évaluer différentes conditions préanalytiques et analytiques (digitale PCR (dPCR) principalement) pour la détection de ce biomarqueur ii) évaluer l'intérêt clinique potentiel de ce biomarqueur en oncologie digestive. La première partie rapporte 3 travaux (3 articles originaux dont une collaboration nationale (équipe parisienne dirigée par J. Tost)). Dans le travail n°1, nous avons montré la faisabilité de détecter l'ADNtumc par dPCR directement à partir du plasma de 43 prélèvements de patients avec cancer colorectal métastatique (CCRm). Il n'y avait pas de différence significative pour le taux de détection des mutations KRAS circulantes entre les groupes avec et sans extraction d'ADN (93 % (40/43) versus 88 °A) (38/43), respectivement). Dans le travail n°2, nous avons mis au point une méthode basée sur l'apport d'héparinase pour la détection d'ADNtumc à partir de 194 prélèvements héparinés de patients suivis en oncologie. Ce traitement des échantillons par l'héparinase permettait l'analyse de l'ADNtumc pour 117/194 (60 %) patients avec inhibition Préalable de la dPCR par l'héparine. Enfin, dans le travail n°3, nous avons comparé plusieurs plate-formes de détection d'ADNtumc et montré que la dPCR affichait des résultats de détection comparables sur le plan qualitatif et quantitatif avec une plateforme ultrasensible d'Enhanced-ice-COLD-PCR (E-ice-COLD-PCR) pour les échantillons avec une fréquence allélique d'ADNtumc >0,4 °A La deuxième partie rapporte 3 travaux (3 articles originaux) sur l'intérêt clinique de la détection d'ADNtumc par dPCR en oncologie digestive. Nous avons ainsi montré que ce biomarqueur conférait un intérêt diagnostique (travail n°4), Pronostique (travail n 4 à 6) et prédictif de la réponse aux traitements (travail n°6) chez les Patients avec adénocarcinome pancréatique (AP) (travail n°4) et CCRm (travail n°5 à 6)
For several years, circulating tumor DNA (ctDNA) has emerged as a promising biomarker providing relevant information to optimize patient care in oncology. The aim of this thesis was both: (i) to evaluate different preanalytical and analytical conditions (digital PCR (dPCR) mainly) for the detection of this biomarker; (ii) to evaluate the potential clinical interest of this biomarker in digestive oncology. The first part reports 3 works (3 original articles including a national collaboration (Parisian team led by J. lost)). In work no. 1, we have shown the feasibility of ctDNA detection by dPCR directly from the plasma of 43 samples from patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). There was no significant difference in the detection rate of circulating KRAS mutations between groups with and without DNA extraction (93% (40/43) versus 88% (38/43), respectively). In work no. 2, we developed a method based on the heparinase addition for the ctDNA detection from 194 heparinized samples of patients followed in oncology. This treatment of samples by heparinase allowed the ctDNA analysis of 117/194 (60%) patients with prior inhibition of dPCR by heparin. Finally, in work no. 3, we compared several ctDNA detection platforms and snowed that dPCR displayed qualitatively and quantitatively comparable detection results with an ultrasensitive platform of E-ice-COLD-PCR for the samples with ctDNA allelic fraction ?.0 4%. The second part reports 3 works (3 original articles) on the clinical interest of the ctDNA detection by dPCR in digestive oncology. We have thus shown that this biomarker had a diagnostic (work no. 4). prognostic (works no. 4 to 6) and predictive response to treatments (work no. 6) interest in patients with pancreatic adenocarcinoma (work no. 4) and mCRC (works no. 5 to 6)

La validité analytique et clinique des analyses de diagnostic moléculaire est régulièrement remise en doute. Parmi les modalités d’analyse d’acides nucléiques les plus répandues en laboratoire clinique, le génotypage par PCR allèle-spécifique et le séquençage massivement parallèle pour la détection prénatale non-invasive d’aneuploïdies (DPNI) représentent deux des applications les plus importantes en termes de volume. La perte allélique (« allele drop-out »), d’une part, ainsi que l’identification des variables déterminant la performance diagnostique, la disponibilité de matériel de référence et l’estimation de la fraction d’ADN fœtal, d’autre part, sont autant d’enjeux de validité analytique et clinique dont l’impact et la prise en compte dans la translation clinique demeurent à évaluer pour chacune de ces applications respectivement. Des cas représentatifs de ces deux applications furent donc sélectionnés afin d’étudier certains aspects pertinents à chacun de ces enjeux. En accord avec les doutes soulevés par plusieurs auteurs, des lacunes de validité analytique et clinique furent notées pour tous les aspects examinés. En particulier, la plupart des erreurs diagnostiques causées par les événements de perte allélique étaient dues à des phénomènes stochastiques ne pouvant être prévenus par un design d’amorces méticuleux, et les niveaux de précision de la PCR limitent la validité analytique et clinique de la DPNI par séquençage, bien que ce paramètre ne soit pas toujours quantifié et rapporté de façon rigoureuse dans la littérature. Malgré des impacts cliniques potentiels relativement faibles lorsqu’évalués au niveau populationnel, des impacts significatifs peuvent néanmoins affecter les patients au niveau individuel. Des solutions sont disponibles afin de corriger certaines des lacunes identifiées, alors que d’autres posent des défis plus importants. Les causes possibles de ces lacunes de validité affectant le domaine du diagnostic moléculaire sont en partie communes aux causes impliquées dans le problème de reproductibilité des résultats scientifiques en général et en partie le résultat de la complexité technique, relative nouveauté et de la nature historiquement qualitative des méthodes de génétique moléculaire. Une intégration des standards cliniques en amont du processus de découverte pourrait contribuer à améliorer la validité analytique et clinique des tests de diagnostic moléculaire et iii possiblement augmenter le rendement translationnel de la recherche vers la clinique.
The analytical and clinical validity of molecular diagnostic assays are regularly questioned. Among the most commonly used nuclei acid analysis modalities in clinical laboratories, genotyping by allele-specific PCR and non-invasive prenatal aneuploidy testing (NIPT) by massively parallel sequencing, represent two of the most important applications in terms of volume. Allele drop-out on the one hand, as well as identification of variables determining diagnostic performances, reference material availability and fetal fraction estimation on the other, are all examples of analytical and clinical validity issues for which both the impact, and how well they are taken into account, remain to be evaluated for each of these applications respectively. Representative cases of both applications were therefore selected in order to study certain aspects relevant to each of these issues. In accordance with the doubts raised by several authors, lack of analytical and clinical validity was noted for all aspects examined. In particular, most diagnostic errors caused by allele dropout events were due to stochastic phenomena that cannot be prevented by careful primer design, and PCR precision levels were a limiting factor for analytical and clinical validity of NIPT assays, even though this parameter is seldomly adequately quantified and reported in the literature. Although potential clinical impacts were likely modest at the population level, at the individual level, some of the impacts may nevertheless be significant. Solutions to correct some of these problems are available, while others raise more difficult challenges. The possible causes of this lack of validity affecting molecular diagnostics are partly shared with the general problem of lack of repeatability of scientific results and are partly the result of the technical complexity, relative novelty, and the historically qualitative nature of molecular genetic methods. Integrating clinical standards upstream of the discovery process could contribute to improve analytical and clinical validity of molecular diagnostic tests and possibly to increase “bench-to-bedside” translational yield.

Bien que l'odorat soit étudié dans les disciplines relevant des sciences humaines, il semblerait qu'en psychologie clinique d'orientation analytique nous soyons confrontés au peu de recherches effectuées sur cette thématique. Il existe quelques références dans le Moi-peau (Anzieu, 1995), ou dans le travail de Tristani (1978) qui propose de concevoir un stade de la construction psychique fondé sur l'action de respirer, mais il ne fait que survoler l'importance de l'odeur dans ce stade. Nous nous sommes donc demandés si l'odeur a une place dans notre construction psychique, avec l'hypothèse qu'il existe une pulsion olfactive qui participe à l'organisation du sujet. Pour répondre à la problématique introductive, notre première partie présentera une revue de littérature spécifique, axée sur la littérature analytique. Nous commencerons par évoquer les recherches de Freud et Fliess sur le lien entre odorat et hystérie. Nous poursuivrons avec le travail de Lacan concernant notre sujet. Cette partie se poursuivra par une réflexion sur l'apport de la psychologie du développement. Il s'agira ici de confronter nos idées aux expériences et de discuter d'un possible trajet pulsionnel. La deuxième partie de cette thèse se penchera sur les critères de la pulsion chez Freud, Irme Hermann et Jacques Lacan. La troisième partie, sera consacrée à un modèle théorique de la pulsion olfactive
Although the sense of smell is studied in the disciplines of the human sciences, it would seem that in psychology of analytical orientation, we are confronted with the little research carried out on this topic. There are a few references in the Skin-ego (Anzieu, 1995), or in the work of Tristani (1978) who proposes to conceive a stage of psychic construction based on the action of breathing, but he only hovers over the importance of odor in this stage. We therefore asked ourselves whether the smell has a place in our psychic construction, with the main hypothesis that there is an olfactory drive that participates in the organization of the subject. To answer the introductory problem, our first part will present a specific analytic literature review. We will begin by evoking the research of Freud and Fliess on the link between smell and hysteria. We will continue with the work of Lacan concerning our subject and a reflection on the contribution of developmental psychology. It will be discussing a possible drive circuit. The second part of this thesis will look at the criteria of the drive in Freud, Hermann and Lacan drive theory. The third part are a theoretical model of the olfactory drive

A partir d'une pratique de psychologue clinicienne, l'auteur interroge les fonctions du psychodrame psychanalytique. Le psychodrame comme outil clinique intéressant et précieux reprend ici les événements de vie d'une patiente atteinte de psychose maniaco-dépressive à partir d'un cas clinique unique. Il permet dans un lieu de travail psychique, la reconstruction des événements de vie déniés au fil des séances et met en évidence l'installation de sa symptomatologie bipolaire, à savoir les épisodes d'oscillations en accès maniaque ou mélancolique (rupture, rejet, amour, haine, violence, manque d'appui symbolique, perte de points d'ancrage, Echec de la métaphore paternelle, Forclusion du Nom du Père). La psychose maniaco-dépressive, que l'on rencontre fréquemment dans notre clinique vient pointer la difficulté de l'inscription du lien social, de cette capacité à donner existence à son être dans cette clinique du réel. Par rapport à la série de traumatismes cumulatifs vécus par la patiente, nous avons tenté de retracer le cadre de ce miroir brisé, d'y dessiner les figures de bord afin qu'elle puisse se réinscrire enfin à l'âge adulte dans son histoire personnelle. Le psychodrame psychanalytique a favorisé un cadre privilégié au processus psychothérapique pour travailler dans une mise en scène groupale, l'impact des traumatismes vécus, voire déniés par la patiente bipolaire. J'ai montré l'utilité du psychodrame dans sa fonction de révélation de l'inconscient individuel et familial. Dans ce véritable travail thérapeutique, on a touché aux imagos et on a tenté de remettre en mots les conflits inconscients. C'est ici un travail de remaniement psychique, de restauration d'une identité propre perturbée, par un travail de distanciation à l'objet interne et aussi une réorganisation de l'instance idéale perturbée, mal introjectée: La mère archaïque» toute bonne ou toute mauvaise, toute puissante en tout cas. Le psychodrame a permis de mettre en lumière la renaissance d'une histoire d'amour et haine, un retour de l'affect par l'amplification émotionnelle du fait du groupe. Sa problématique archaïque est en lien avec la toute puissance maternelle, ce premier Autre qui a contribué à la figer dans une répétition mortifère, clouée sur son lit dans le noir, lorsqu'elle ne vient pas, anéantie par l'histoire douloureuse de sa naissance, en devenant l'ombre de la pulsion de mort. La souffrance psychique de la patiente engendre un mouvement en direction des forces de déliaison, donc de la pulsion de mort. Le déni de sa souffrance interdit l'accès à la représentation
From a practical clinical psychologist, the author questions the functions of psychoanalytic psychodrama. Psychodrama as interesting and valuable clinical tool here takes the life events of a patient with manic-depressive illness from a single clinical case. It allows a place of psychic work, reconstruction of the events o' life denied to the sessions and highlights the installation of the bipolar symptoms, namely episodes of mania o melancholy oscillations access (failure, rejection, love Hatred, violence, lack of symbolic support, loss of anchor points, failed the paternal metaphor, Foreclosure Name of the Father). Manic-depressive psychosis, which is common in our clinic has difficulty pointing to the inclusion of social ties, this ability to give life to his being in the clinic real. Compared to the series of cumulative trauma experienced by the patient, we have attempted to trace the course of this broken mirror, will draw figures edge so that it can finally re-register as al adult in his personal history. The psychoanalytic psychodrama favored a privileged process in psychotherapy to work in a staging groupai, the impact of trauma or denied by the bipolar patient. I showed the usefulness of psychodrama in its function of revealing the unconscious individual and family. In this genuine therapeutic work, we hit tkie imagos and tried to put into words the unconscious conflicts. This is a work of psychic reorganization, restoration own identity disturbed by work of distancing the internai object and as a reorganization of the ideal body disturbed badly introjected: The archaic mother "good or all evil, all-powerful anyway. Psychodrama helped to highligh the rebirth of a story of love and hate, a return to affect the emotional amplification due to the group. Its archaic problem is related to the motherly power, first Other contributing to the freeze in a deadly repetition, confined to her bed in the dark, when it is not destroyed by the painful story of his birth , becoming the shadow of the death instinct. Mental suffering of the patient leads a movement towards unbinding forces, so the death instinct. Denial of his suffering prohibits access to representation

Notre recherche porte sur l'identité narrative chez des enfants âgés de 6 à 12 ans accueillis en ITEP. Psychologue auprès d'«enfants violents» durant cinq ans, notre thèse est le fruit d'une démarche originale, qui s'appuie à la fois sur la psychopathologie, la psychanalyse, la philosophie et différentes sources culturelles. Pour Paul Ricœur, philosophe, l'homme est un être résolument narratif, un être pour qui l'impérieuse nécessité de raconter le monde et de se raconter fonde son essence même. Il s'agit de considérer ce qui demeure de la singularité d'un être au fil du temps, la façon dont il se vit et se raconte. Au travers de ce concept se fait jour une dialectique entre soi et l'autre, entre soi et l'étranger en soi (la mêmeté et l'ipséité). L'identité narrative, c'est la possibilité d'un écart réflexif face à l'évènement, c'est la fondation de l'expérience au regard de la temporalité. C'est donc un aspect de la conscience de soi, une expérience de l'intime, l'expression de la subjectivité telle qu'elle peut être partagée et transformée. Or, dans la clinique des enfants violents, nous observons que tous ont en commun d'échouer à se constituer un récit de vie, à se forger une expérience. Tout se passe comme si le sentiment de continuité dans l'existence (Winnicott) était un canevas troué, sans cesse remis sur le métier. La psychopathologie des enfants dits « violents » est complexe, elle se compose d'une symptomatologie très hétérogène, ancrée bien que possiblement labile, qui s'origine dans les liens précoces. On note la prévalence des difficultés d'apprentissage en lecture et écriture, des agirs violents plutôt qu'une mise en mots, un vécu émaillé de ruptures et d'évènements traumatiques, un difficile ancrage identitaire et filial et des identifications en souffrance. Au début de notre recherche, notre travail s'est orienté par ce que nous avons repéré comme les difficultés éprouvées par l'enfant violent à raconter une histoire et a fortiori à mettre en récit la sienne propre. Mais cette démarche se prolonge en ce qu'il s'agit de se demander en quoi l'identité narrative est un concept clé pour apporter une contribution à la compréhension des processus psychiques en jeu. Nous suivons ainsi la piste des processus de pensée obérés sur un fond temporel non constitué en tant que période de latence. En outre, il s'agit d'interroger la pertinence et les limites d'un tel abord psychothérapeutique, questions que nous posons à partir de 12 vignettes et de 8 cas d'enfants suivis en psychothérapie analytique 1 à 3 fois par semaine durant 1 à 4 années. Notre méthodologie de recherche repose sur des retranscriptions de séances de psychothérapie par le jeu, le dessin, les dialogues imaginaires et la parole. Nous avons pensé notre pratique clinique comme un espace pour mettre en mouvement les processus de subjectivation, choisissant ainsi de faire feu de tout bois à partir du matériau apporté par l'enfant. Nous portons notre attention sur les processus de symbolisation et leurs entraves, perceptibles dans le transfert. Le maniement de celui-ci permet de rejouer des enjeux présents, trop présents mais non psychisés, dans le lien aux objets premiers de ces enfants. Nous nous écartons résolument d'une logique évaluative et comportementale pour affirmer la valeur et l'actualité de la clinique du transfert dans ce champ, que l'on peut dénommer clinique de l'extrême. Nous nous appuyons principalement, à partir de la métapsychologie freudienne, sur les apports de Winnicott, de Ferenczi et de l'École lyonnaise. Nous précisons en quoi la philosophie ricœurienne constitue une figure d'altérité pour la psychanalyse et dégageons les lignes de tension épistémologiques entre l'un et l'autre champ. Enfin, notre recherche est animée par une visée politique : nous souhaitons témoigner de l'urgence humanitaire que constitue la situation de ces enfants en même temps que la nécessité, l'intérêt et la fécondité du travail thérapeutique auprès d'eux
Our research focuses on the narrative identity of children aged 6 to 12 who are living with ITEP. Psychologist with "violent children" for five years, our thesis is the fruit of an original approach, which is based on both psychopathology, psychoanalysis, philosophy and different cultural sources. For Paul Ricoeur, philosopher, the man is a resolutely narrative being, a being for whom the imperious need to tell the world and to tell stories is the basis of its very essence. It is a question of considering what remains of the singularity of a being over time, the way he lives and tells himself. Through this concept comes a dialectic between oneself and the other, between oneself and the stranger in oneself (sameness and ipseity). The narrative identity is the possibility of a reflexive difference with the event, it is the foundation of the experience with regard to temporality. It is therefore an aspect of self-awareness, an experience of intimacy, the expression of subjectivity as it can be shared and transformed. However, in the clinic of violent children, we observe that all have in common to fail to constitute a story of life, to forge an experience. Everything happens as if the sense of continuity in existence (Winnicott) was a perforated canvas, constantly put back on the job. The psychopathology of so-called "violent" children is complex, it is composed of a very heterogeneous symptomatology, anchored although possibly labile, which originates in the early links. We note the prevalence of learning difficulties in reading and writing, violent acts rather than a putting into words, a lived enamelled ruptures and traumatic events, a difficult identity and filial anchorage and identifications in pain. At the beginning of our research, our work was guided by what we saw as the difficulties experienced by the abusive child in telling a story, let alone in narrating his own story. But this approach is prolonged in that it is a question of wondering why the narrative identity is a key concept to make a contribution to the understanding of the psychic processes at stake. We thus follow the path of the processes of thought obsessed on an unincorporated timebase as a latency period. In addition, it is questioning the relevance and the limits of such a psychotherapeutic approach, questions that we ask from 12 vignettes and 8 cases of children followed in analytical psychotherapy 1 to 3 times per week during 1 at 4 years old. Our research methodology is based on retranscriptions of psychotherapy sessions through play, drawing, imaginary dialogues and speech. We have thought of our clinical practice as a space to set in motion the processes of subjectivation, thus choosing to fire any wood from the material brought by the child. We focus our attention on symbolization processes and their hindrances, perceptible in the transfer. The handling of this one allows to replay present issues, too present but not psychised, in the link to the first objects of these children. We deviate resolutely from an evaluative and behavioral logic to assert the value and timeliness of the transfer clinic in this field, which can be called clinical extreme. We mainly rely, from Freudian metapsychology, on the contributions of Winnicott, Ferenczi and the Lyons school. We specify in what Ricerc philosophy constitutes a figure of otherness for the psychoanalysis and release the epistemological lines of tension between the one and the other field. Finally, our research is driven by a political aim: we wish to testify to the humanitarian urgency that is the situation of these children at the same time as the necessity, the interest and the fertility of the therapeutic work with them
La nostra ricerca si concentra sull'identità narrativa dei bambini dai 6 ai 12 anni che vivono con ITEP. Psicologa con "bambini violenti" per cinque anni, la nostra tesi è il frutto di un approccio originale, che si basa sia su psicopatologia, psicoanalisi, filosofia e diverse fonti culturali. Per Paul Ricoeur, filosofo, l'uomo è un essere risolutamente narrativo, un essere per il quale l'imperioso bisogno di dire al mondo e di raccontare storie è la base della sua stessa essenza. Si tratta di considerare ciò che rimane della singolarità di un essere nel tempo, il modo in cui vive e si racconta. Attraverso questo concetto nasce una dialettica tra sé e l'altro, tra se stessi e lo straniero in se stessi (identità e ipseità). L'identità narrativa è la possibilità di una differenza riflessiva con l'evento, è il fondamento dell'esperienza in relazione alla temporalità. È quindi un aspetto dell'auto-consapevolezza, un'esperienza di intimità, l'espressione della soggettività come può essere condivisa e trasformata. Tuttavia, nella clinica dei bambini violenti, osserviamo che tutti hanno in comune il non riuscire a costituire una storia di vita, a forgiare un'esperienza. Tutto accade come se il senso di continuità dell'esistenza (Winnicott) fosse una tela perforata, costantemente rimessa sul lavoro. La psicopatologia dei cosiddetti bambini "violenti" è complessa, è composta da una sintomatologia molto eterogenea, ancorata sebbene possibilmente labili, che ha origine nei primi legami. Notiamo la prevalenza di difficoltà di apprendimento nella lettura e nella scrittura, atti violenti piuttosto che una messa in parole, una rottura smaltata vissuta e eventi traumatici, un'identità difficile e ancoraggio filiale e identificazioni nel dolore. All'inizio della nostra ricerca, il nostro lavoro è stato guidato da quelle che abbiamo visto come le difficoltà incontrate dal bambino violento nel raccontare una storia, per non parlare della sua storia. Ma questo approccio si prolunga nel fatto che si tratta di chiedersi perché l'identità narrativa sia un concetto chiave per dare un contributo alla comprensione dei processi psichici in gioco, quindi seguiamo il percorso dei processi di pensiero ossessionati da una base dei tempi non incorporata come periodo di latenza. Inoltre, mette in discussione la rilevanza e i limiti di un tale approccio psicoterapeutico, domande che chiediamo da 12 vignette e 8 casi di bambini seguiti in psicoterapia analitica 1-3 volte a settimana durante 1 a 4 anni. La nostra metodologia di ricerca si basa sulla ritrasmissione di sedute di psicoterapia attraverso il gioco, il disegno, i dialoghi immaginari e il parlato. Abbiamo pensato alla nostra pratica clinica come a uno spazio per mettere in moto i processi di soggettivazione, scegliendo così di licenziare qualsiasi legno dal materiale portato dal bambino. Concentriamo la nostra attenzione sui processi di simbolizzazione e sui loro ostacoli, percepibili nel trasferimento. La gestione di questo permette di riprodurre i problemi presenti, troppo presenti ma non psicizzati, nel collegamento ai primi oggetti di questi bambini. Ci scostiamo risolutamente da una logica valutativa e comportamentale per affermare il valore e la tempestività della clinica di trasferimento in questo campo, che può essere definito clinicamente estremo. Principalmente ci affidiamo, dalla metapsicologia freudiana, ai contributi di Winnicott, di Ferenczi e della scuola di Lione. Specifichiamo in che cosa la filosofia Ricœuriana costituisce una figura di alterità per la psicoanalisi e libera le linee di tensione epistemologica tra l'una e l'altra materia. Infine, la nostra ricerca è guidata da un obiettivo politico: desideriamo testimoniare l'urgenza umanitaria che è la situazione di questi bambini nello stesso momento della necessità, l'interesse e la fertilità del lavoro terapeutico con loro

Afin d'ameliorer la sensibilite et la rapidite de la detection directe des toxoplasmes dans les liquides amniotiques, nous avons mis au point une technique pcr dont la cible est un fragment d'un des genes codant pour l'arn ribosomal (rdna). Il s'agit de genes naturellement amplifies puisqu'en copies multiples, ce qui augmente des le depart la sensibilite de l'analyse. Un produit d'amplification de 88 pb est obtenu. En pratique il est possible de detecter un seul parasite. Appliquee au diagnostic antenatal, cette technique a montre 10 liquides amniotiques positifs dans une serie de 80 patientes. Pour 70 d'entre elles, les resultats etaient negatifs pour toutes les techniques. La biologie ftale et les cultures conventionnelles montraient 8 cas positifs parmi les 10 depistes par la pcr. Les 2 derniers furent confirmes positifs a l'examen neonatal. Le resultat peut etre obtenu en moins de 24 heures et, compare avec les autres signes (biologie, echographie), permet un diagnostic beaucoup plus rapide de la toxoplasmose ftale. A ce jour, plus de 200 cas ont illustre la sensibilite et la specificite de cette technique. Dans le meme temps, nous avons pu montrer la presence d'adn toxoplasmique dans des echantillons d'humeur aqueuse (plus de 100 prelevements analyses). Le sang et le lcr de patients immunodeprimes ont egalement ete testes (plus de 200 echantillons a ce jour). La positivite de certains tests semble ouvrir de nouvelles perspectives pour l'etude physio-pathologique et le diagnostic de la toxoplasmose en particulier dans les cas de sida

Cette thèse aborde la clinique de la psychose avec des enfants et des adolescents à partir de deux diagnostics : dans la première partie, le diagnostic de « Psychose ordinaire », d’orientation lacanienne, et, dans la seconde partie, ce qui a été qualifié par des orientations postfreudiennes de « limite », soit un « cas », un « état » ou un « trouble ». Des séries de cas respectifs ont été examinés, à partir des rapports écrits par les psychanalystes de chaque orientation. Dans cette recherche, nous avons pu vérifier que lorsque des changements immédiats et positifs sont arrivés dans le cours même des séances, ils le sont toujours grâce à l’établissement du transfert. Dans cette perspective, Lacan a souligné que les cas dit « limites » sont en réalité des cas d’acting out, où le sujet cherche à pousser le transfert depuis le registre imaginaire des significations vers l’opération symbolique dans laquelle doivent être pris les signifiants de la langue ou de la lalangue qu’il prononce. Ce que les « cas limites » mettent en relief est la « limite transférentielle ». Dans la psychose ordinaire, les suppléances imaginaires réussies par le sujet seul ont acquis en présence de l’autre réel du transfert des supports symboliques stables. Dans la psychose extraordinaire, où ces suppléances manquent et l’appel du sujet à un autre est fait à travers différentes manifestations de la jouissance, l’acquisition du support signifiant est suffisant pour des changements subjectifs significatifs et l’établissement de liens sociaux. Grâce au transfert l’état extraordinaire devient ordinaire et on peut dire que dans la clinique de la psychose, il y a un avant et un après le transfert
This thesis approaches the clinical psychosis with children and adolescents from two different diagnoses: in the first part, the diagnosis of "ordinary psychosis", Lacanian orientation, and, in the second, what has been qualified by certain guidelines post-Freudian "limit", be it a "case", a "state" or a "disorder”. The respective case series have been examined from texts written by psychoanalysts of each orientation. In this thesis, we have been able to verify that, when there have been immediate and positive changes in the actual course of the sessions, it has been thanks to the establishment of the transfer. From this point of view, Lacan has emphasized that the cases qualified as "borderline" are really acts of acting out, through which the subject seeks to turn the transfer of the imaginary register of significations towards the register of the signifiers. In this record, what counts is the symbolic operation in which are taken these signifiers of the language or the lalangue pronounced by the subject. In the ordinary psychosis, the imaginary substitutions, achieved by the subject alone, have acquired, in the presence of the other reality of the transference, stable symbolic supports. In the extraordinary psychosis, when these substitutions have been lacking and the subject makes their call to the other through different manifestations of enjoyment, the acquisition of significant support is sufficient to achieve meaningful subjective changes and the establishment of social bonds. Thanks to the transfer, the extraordinary state becomes ordinary and one can say that in the clinical psychosis there is a before and an after the transfer

Introduction : l'aptitude à prendre des décisions est cruciale en médecine d'urgence. Notre étude avait pour objectif de mieux comprendre comment les médecins urgentistes prennent des décisions. Méthode : nous avons réalisé une étude qualitative basée sur des entretiens semi-structurés avec des urgentistes. Les entretiens ciblaient la gestion d'une situation d'urgence courante. Ils reposaient sur la visualisation d'une vidéo de l'activité enregistrée en perspective subjective située. Résultats : plusieurs résultats sont originaux. Nous avons en particulier montré le rôle central joué par l'intuition dans la prise de décisions. Par ailleurs, nous avons mis en évidence la façon dont les médecins urgentistes génèrent et hiérarchisent les hypothèses diagnostiques. Conclusion : l'usage d'une approche méthodologique innovante nous a permis de mieux comprendre la façon dont les urgentistes prennent des décisions, avec plusieurs implications pour la formation
Introduction: the ability to makes decisions is a crucial skill in emergency medicine. Our study aimed at revealing how and when emergency physicians make decisions during the patients' initial management. Methods : we carried out a qualitative research project based on semistructured interviews with emergency physicians. The interviews concerned management of an emergency situation during routine medical practice. They were associated with viewing the video recording of emergency situations filmed in an “own-point-of-view” perspective. Résults : many results are original. Specifically, we showed the major role played by intuition in the decision making process. Moreover, we revealed the way emergency physicians generate and evaluate diagnostic hypotheses. Conclusions : the use of an innovative research method allowed us to better understand the way emergency physicians make decisions in their everyday practice. Our results are associated with several implications for medical education

Depuis quelques annees, plusieurs sources independantes mettent en exergue l'augmentation de la consommation de crack aux antilles corroborant notre propre experience au chu de pointe a pitre. L'overdose restant exceptionnelle, la toxicomanie au crack conduit a une hospitalisation d'environ 100 malades par an. En dehors d'articles de description a propos d'une complication precise on ne retrouve pas dans la litterature d'etude clinique sur la prevalence des effets cliniques secondaires a la toxicomanie au crack. En collaboration avec l'institut medico-legal de strasbourg, nous avons mis au point une technique de dosage (gc/ms) de la cocaine, de ses metabolites principaux et du produit de pyrolyse de la cocaine base (specifique consommation de crack) : l'anhydroecgonine methylester, dans l'urine, la salive, la sueur et les cheveux. Disposant ainsi des outils nous permettant d'effectuer le diagnostic biologique de cette toxicomanie avec une large fenetre de detection, nous avons etudie la frequence relative des caracteristiques cliniques de l'intoxication aigue et chronique au crack. Cette enquete cas-temoins, pluridisciplinaire, d'une duree de 18 mois a conduit a l'inclusion de 119 patients : 78 consommateurs de cocaine sous forme fumee (crack+) et 41 consommateurs de cocaine (coc+) sous forme sniffee ou injectee. La frequence des hospitalisations a ete significativement plus importante chez les crack+ que chez les coc+. Pour 36% des crack+, l'hospitalisation est consecutive a une conduite a risque. Les autres motifs d'hospitalisation peuvent etre associes a l'usage de la cocaine mais ne sont pas specifiques de la consommation de crack, seule leur frequence apparait liee au mode de consommation. La chronicite de l'intoxication au crack apparait plus dangereuse que le risque de surdosage. La mortalite de cette toxicomanie est faible, moins de 2%, les particularites medico-legales sont peu specifiques. Les consequences sociales de la toxicomanie au crack apparaissent plus nettement avec une exposition a des comportements a risque et la clochardisation de sujets jeunes. Les implications legales de cette toxicomanie sont certaines comme en temoignent le nombre de deces pour cause traumatique consecutifs a une rixe et les chiffres traduisant l'augmentation de la criminalite aux usa et dans la caraibe.

En raison de la diffusion incontrôlée sur le e-commerce, la sécurité et l’alternative légale aux stupéfiants habituels, les nouvelles substances psychoactives (NPS), d’apparition récente (2008), sont au cœur des phénomènes récents d’addiction et de décès mal expliqués. Au-delà des différents défis dans nos sociétés (prévention, législation), la capacité d’identifier les NPS dans des échantillons biologiques pour caractériser leur utilisation, présente de nombreux challenges analytiques. L’objectif principal de cette thèse a été de collecter des échantillons biologiques (sang, urine, cheveux) provenant de cas d’exposition à des NPS et d’y caractériser les substances présentes à l’aide de méthodes analytiques originales, dans le but d’enrichir les librairies de spectres de masse et d’améliorer, en conséquence, la détection de la consommation de NPS. En particulier, il s’agissait d’augmenter la fenêtre de détection de la prise de NPS en se focalisant sur les métabolites qui sont, le plus souvent, les produits majeurs d’élimination. Le développement analytique, par chromatographie liquide ultra haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-MS/MS), a demandé plusieurs mois d’optimisation afin d’obtenir une méthode robuste, exhaustive et sensible. Actuellement, la librairie de spectres MS comporte 114 NPS et est mise à jour régulièrement. A la suite de ce développement, ma thèse a porté sur l’étude de cas d’intoxication vus au service des urgences du CHU de Strasbourg, mais aussi en médecine légale, avec des situations de décès et d’identification de produits inconnus provenant de saisies (poudres et cristaux). Il a également été nécessaire de développer des outils analytiques complémentaires, tels que la caractérisation de métabolite(s) par étude sur microsomes hépatiques humains (HLMs), et l’utilisation de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) afin d’identifier avec certitude certains composés et de déterminer leur degré de pureté. Les outils analytiques développés et la stratégie mise en place ont permis la rédaction de 18 publications, ainsi que l’agencement de nombreuses collaborations
Due to the uncontrolled spread on the Internet and their legal alternative to usual drugs, the new psychoactive substances (NPS), recently appeared (2008), are at the center of recent phenomena of addiction and badly explained deaths. Beyond different challenges in our societies (prevention, legislation), the ability to identify NPS in biological samples, in order to characterize their use, presents many analytical challenges. The main objective of this thesis was to collect biological samples (blood, urine, hair) from cases of exposure to NPS and to characterize the substances present using original analytical methods, in order to enlarge the libraries of mass spectra and improve, as a result, the detection of NPS consumption. In particular, it was intended to increase the detection sensitivity of NPS intake by focusing on the metabolites that are often the major products of elimination. This analytical development, by ultra-high liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS), required several months of optimization in order to obtain a robust, exhaustive and sensitive method. At present, the mass spectra database has 114 NPS and is regularly updated. Thereafter, ma thesis focused on the study of cases of intoxication observed in the emergency department of Strasbourg, but also in legal medicine with situations of deaths and identification of unknown products collected from seizures (powders and crystals). It has also been necessary to implement complementary analytical tools, such as the characterization of metabolites by human liver microsomes (HLMs), and the use of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy to accurately identify the compounds and establish their purity degrees. The analytical tools developed, and the strategy adopted, allowed the writing of 18 publications, as well as the setting up of numerous collaborations

Dans le domaine biomédical, l’identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques est un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des patients. A côté des techniques telles que la protéomique, la génomique, la transcriptomique, les techniques biophotoniques appliquées aux biofluides représentent une approche innovante pour mettre au point un nouvel outil diagnostique. L’objectif de ce travail a été d’analyser certains processus pré-analytiques et analytiques permettant la translation de la spectroscopie infrarouge à haut débit vers la clinique. Une revue bibliographique approfondie a été réalisée pour appréhender les avancées et les limites de la spectroscopie vibrationnelle appliquée aux biofluides. Ce travail a mis en évidence l’absence de standardisation méthodologique sur de nombreux critères. A partir de ce constat, nous avons examiné l’impact de certains facteurs pré-analytiques (le solvant de dilution, l’anti-coagulant, les cycles de congélation-décongélation…) et analytiques (le volume, le séchage et la méthode de dépôt, l’impact de l’opérateur…) pouvant interférer avec l’analyse spectrale. Nous avons ensuite réalisé deux études originales dans le domaine de la pathologie humaine, l’une portant sur l’analyse spectrale de la bile pour le diagnostic différentiel des sténoses malignes et bénignes des voies biliaires et l’autre sur l’analyse spectrale du plasma pour le dépistage d’une maladie métabolique, la galactosémie. Ce travail de thèse confirme le potentiel de la spectroscopie infrarouge appliquée aux biofluides comme outil diagnostique sous réserve de protocoles standardisés permettant leur implémentation dans les laboratoires de biologie médicale
In the biomedical field, the identification of new diagnostic and prognostic markers to improve patient healthcare is a crucial challenge. Compared to omics techniques like proteomics, genomics, transcriptomics, biophotonic techniques applied to biofluids appear as an innovative diagnostic tool. The aim of this study was to analyse some pre-analytical and analytical factors to enable the translation to clinical settings. A bibliographical review was carried out to understand the advances and limits of vibrational spectroscopy applied to biofluids. This work highlighted the lack of methodological standardisation on many parameters. From this observation, we investigated the impact of pre-analytical (solvents, anti-coagulants, freeze-thaw cycles) and analytical (sample preparation such as drying, deposit methods, volumes, substrates, operator dependence…) factors that could interfere with biofluid FTIR analysis. We also carried out two studies on human disease, one on the bile spectral analysis for the differential diagnosis of malignant and benign strictures of the bile ducts and the other on plasma spectral analysis for the screening of a metabolic disease, galactosemia. The results obtained confirm the potential of biofluid infrared spectroscopy as a diagnostic tool, under standardised protocols, for their implementation in clinical practices

Cette thèse traite de la représentation musicale en tant que forme concrète de représentation psychique, tout comme peut l’être le langage verbal ou la représentation par l'image ; nous y interrogeons les particularités de cette forme de représentation dans la pensée humaine. Pourquoi l'homme a-t-il besoin de la représentation musicale ? Quelle est l'origine de la musique et quelles sont les fonctions de la musique dans les sociétés humaines ? Quelles sont les différences entre le code musical et le code verbal ? La première partie constitue une approche inter- et pluri-disciplinaire de ces questions. Dans la deuxième partie, nous étudions les structures élémentaires du discours musical : le rythme, la mélodie et l'harmonie. Nous localisons les racines du rythme musical dans les rythmes corporels et les origines de la mélodie musicale dans la voix préverbale — particulièrement dans la voix maternelle. L'harmonie musicale serait, elle, une application artistique des lois universelles du phénomène acoustique. Dans la troisième partie, nous traitons du code musical en tant que forme de représentation psychique qui encode sens et émotion : nous lui attribuons concrètement la capacité d'encoder, mieux que le langage verbal, non pas l'information purement concrète mais l'affect, les sensations corporelles et la dimension relationnelle de la vie humaine. Nous nommons sonogrammes les proto-représentations musicales, qui seraient analogues aux pictogrammes de Piera Aulagnier, et qui seraient l'encodage sonore précis d'un état affectif ressenti in utero par circulation hormonale, associé à une forme sonore concrète entendue par le fœtus. Nous examinons ensuite comment les sonogrammes donneraient lieu à des formes de représentation psychique musicale plus élaborées, comme les structures musicales de fond (fragments de rythme, mélodie ou harmonie) et, finalement, au code musical achevé. Nous considérons ce dernier comme un reflet du processus de subjectivation de l'individu, encodant d'une façon extrêmement précise le vécu relationnel de l'homme, depuis la phase de symbiose avec la mère à l'aube de sa vie, jusqu'à la phase d'autonomie complète de l'enfant. Nous nous interrogeons sur la relation de la musique avec le rêve, le processus primaire et l'inconscient. Enfin la musique est considérée comme une forme de représentation psychique qui reflète, également, les éventuels aspects pathologiques du psychisme. En quatrième partie est exposé l'investissement libidinal du sujet par la musique : nous recherchons le lien de cette dernière au narcissisme mais aussi à l'amour d'objet. Nous analysons comment s'effectue la sublimation dans le champ artistique et quelles sont les particularités de la sublimation musicale. La sublimation d'Eros mais aussi celle de Thanatos sont analysées au travers d'exemples concrets, dans la réalité de la création musicale. Enfin, dans la partie V, nous recherchons comment la musique comme représentation psychique pourrait s'intégrer dans la pratique clinique psychanalytique. Nous y décrivons notre protocole de Musicodrame Analytique, une méthode d'application concrète de la musique dans la pratique clinique psychanalytique individuelle ou groupale. Dans ce protocole, nous utilisons le code musical en alternance avec le code verbal et celui des images afin d'avoir accès à la pensée de notre patient, à son affect, à sa réalité psychique, puis nous travaillons sur cette réalité à travers la représentation musicale. Nous nous intéressons aussi à la néo-symbolisation qui peut avoir lieu chez le sujet à travers la sensorialité du sonore et qui peut s'encoder ensuite en musique lors du travail thérapeutique à médiation musicale. Les différentes applications du Musicodrame Analytique et ses résultats sont illustrés dans l’exposition de plusieurs cas cliniques
This thesis considers musical representation as a concrete form of mental representation, just as verbal language or image representation. We are questioning which are the particularities of musical representation in human thought. Why does man need musical representation, what are the origins of music and what functions does music serve in human societies ? Which are the differences of the musical code from the code of verbal language ? The first part of our thesis approaches these questions through an interdisciplinary study. Furthermore, we are interested in the elementary structures of musical discourse : rythm, melody and harmony. In the second part of this thesis, we locate the origins of musical rythm in physical body rythms, and the origins of musical melody in the preverbal voice - concretely in the mother's voice. Musical harmony is considered as an artistic application of the universal laws of the acoustic phenomene. In the third part of this thesis the musical code is analysed, as a form of mental representation which encodes meaning and emotion : we attribute to the musical code the capacity to encode, better than language does, not concrete information but inner affective states and body sensations, as well as the experience of human relation. We name sonograms, in analogy to Piera Aulagnier's pictograms, the musical proto-representations which would encode precicely an affective state felt in utero by hormonal circulation associated to a concrete sonor pattern listened by the fetus at the same time. We examine, furthermore, how sonograms would evolve to more elaborated forms of musical representation, that we name fond musical structures (rythm, melody and harmony) and, finaly, to the sophisticated musical code. We consider this latter musical code as a reflection of the subjectivation of the individual, which encodes precicely the human experience of relation, from the initial phase of symbiosis with the mother to the phase of complete autonomy of the child from her. Music is considered as a form of mental representation which may also reflect the eventual pathological aspects of the psychic apparatus, and it is compared to dreaming, to the primary process and the unconscious. In the fourth part of this thesis, we expose the libidinal investment of the subject which takes place through music : the relation of music to narcissism, but also to object investment is questioned. How does sublimation occur in the artistic field, and what is the particularity of musical sublimation ? The sublimation of Eros, but also of Thanatos is analysed in the reality of musical creation, through concrete musical examples. Finally, in the fifth part of our thesis we are investigating the way in which music, as a form of mental representation, could be integrated into psychoanalytical clinical practice. We are describing our protocol of Analytical Musicodrama, a concrete method of musical implication into psychoanalytical clinical practice, both in individual and group analysis. In this protocol, we are using the musical code, which we alternate with verbal language but also with the image representation code, aiming to access thoughs, affective states and the psychological reality of our patients. We are afterwards working on this reality through musical representation. We are also interested in neo-symbolisation which can take place for the subject by means of sonor sensoriality, and could afterwards be encoded into music. Different applications of Analytical Musicodrama and its therapeutic results are illustrated, trough the exposition of various clinical examples

L'objectif de cette thèse est de contribuer à l'intelligibilité de la consommation de ressources des cliniques commerciales. Ce travail démontre l'utilité d'un calcul de coûts à usage interne dans ces organisations, présente les obstacles à sa mise en oeuvre et propose une démarche de résolution de ce problème de contrôle de gestion. L'étude empirique comprend l'exploitation des résultats d'une enquête réalisée auprès de 45 cliniques commerciales sur leurs pratiques de calcul de coûts et une analyse statistique visant à identifier les facteurs explicatifs de la consommation de ressources d'une clinique. L'enquête témoigne de la réalité du besoin d'information et de la difficulté essentiellement technique de satisfaire ce dernier. Les tests statistiques révèlent l'importance des facteurs structurels dans l'explication du niveau des coûts, par la prédétermination des facteurs d'utilisation.

Le déplacement des photons dans un tissu biologique est décrit par un modèle basé sur l'approximation de la diffusion. Deux conditions frontières à l'interface air-tissu peuvent être utilisées pour résoudre l'équation de diffusion : "flux égal à zéro en tout point de la surface réelle" (ZSR) et "flux égal à zéro en tout point de la surface extrapolée" (ZSE). Nous considérons un tissu irradié par un faisceau laser. Pour une impulsion courte assimilée à une fonction de Dirac, la "reflectance" et la "transmittance" sont déduites de la théorie de la diffusion en utilisant la condition frontière la plus simple : la condition ZSR. La description du déplacement des photons dans le domaine temporel est complétée par une description équivalente dans le domaine fréquentiel. Au lieu d'une source lumineuse pulsée, une diode laser modulée en intensité, à la fréquence f est utilisée pour injecter les photons dans le tissu. Le flux de photons au niveau du détecteur varie aussi sinusoi͏̈dalement dans le temps. . .

L’analyse de l’ADN circulant a déjà démontré son potentiel en oncologie en tant que biomarqueur pour le diagnostic, le pronostic des rechutes, la détection d’une maladie résiduelle, pour le suivi de l’évolution clonale tumorale et des résistances acquises, ainsi que comme outil théranostique dans la prédiction de l’efficacité de certaines thérapies ciblées. Mais hormis l’approbation récente par la FDA de deux tests pour la recherche de certaines altérations du gène de l’EGFR sur ADN tumoral circulant en vue de l’instauration d’un traitement par Gefitinib ou Afatinib dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules, aucune application de l’ADN circulant en oncologie n’est encore validée en pratique clinique. Un des principaux freins bien identifié depuis des années, et donc un des principaux enjeux pour la communauté scientifique et médicale, est l’harmonisation et la standardisation des procédures pré-analytiques de traitement des échantillons ainsi que des techniques d’analyse associées. Mais il semble que d’autres problématiques plus récentes soient apparues, notamment la nécessité d’avoir des procédures adaptées à des applications cliniques particulières. Toujours dans un but d’optimisation de l’analyse de l’ADN circulant, un des deux objectifs de ma thèse a été de m’intéresser dans un premier temps à l’étude de l’influence de paramètres pré-analytiques et démographiques sur la quantification d’ADN circulant d’origine nucléaire et mitochondriale, sur une cohorte composée de 104 individus sains et 118 patients atteints de cancer colorectal métastatique. Nous avons notamment pu montrer une différence significative entre groupes d’individus sains inférieur et supérieur ou égal à la médiane d’âge (Mann-Whitney U test, Pvalue = 0.009), ainsi qu’entre femmes et hommes (Mann-Whitney U test, Pvalue = 0.048). L’analyse multivariée de ces données à ensuite permis de confirmer que l’âge était le seul critère prédictif d’une concentration élevée en ADNcir d’origine nucléaire chez les individus sains de notre cohorte (Odd Ratio = 2.41, Pvalue = 0.033). Tous les autres paramètres étudiés n’ont montré d’influence sur la quantification d’ADNcir nucléaire ou mitochondrial, chez les individus sains ou les patients atteints de cancer colorectal métastatique. Dans un second temps, conscients des difficultés observées sur le manque d’harmonisation et l’hétérogénéité des résultats dans la littérature, nous avons proposé un guideline plus complet et détaillé que celui proposé par El Messaoudi et al en 2015, mais surtout adapté à différentes applications cliniques en oncologie et à différents autres domaines comme la transplantation d’organes ou le dépistage prénatal. Conçu à partir de nos propres observations ainsi que d’une revue non exhaustive de la littérature, ce guideline est valable uniquement pour l’analyse de l’ADNcir d’origine nucléaire, des spécificités propres à l’étude de l’ADN circulant mitochondrial étant maintenant établies et nécessitant un guide entièrement dédié à son analyse. Le deuxième objectif de ma thèse était l’évaluation de la valeur pronostique de l’analyse de l’ADN circulant dans la détection précoce des récidives chez les patients traités pour un cancer colorectal stade II/III, dans le cadre d’une étude clinique prospective et multicentrique appelée « DNAcir » promue par le CHU de Limoges. Mais à ce stade d’investigation, les résultats de ce projet ne sont que préliminaires et donc les hypothèses émises dans ce manuscrit sont à prendre avec précaution. Ce travail de thèse fournit une revue récente de la littérature sur le domaine des ADN circulants et leur applications cliniques, tout en apportant des nouvelles connaissances en matière de traitement pré-analytique des échantillons mais aussi en ouvrant de nouvelles pistes de réflexion notamment sur l’effet potentiel de la chirurgie sur la quantification d’ADN circulant, voire même de la thérapie adjuvante le cas échéant
The analysis of circulating DNA has already demonstrated its potential in oncology as a biomarker for diagnosis, prognosis of relapses, detection of minimal residual disease, monitoring tumor clonal evolution and acquired resistances, as well as a theranostic tool in predicting the efficacy of some targeted therapies. But apart from the recent approval by the FDA of two tests for the detection of EGFR gene alterations in circulating tumor DNA before the initiation of treatment with Gefitinib or Afatinib in non-small cell lung cancer, no application of circulating DNA in oncology has yet been validated in clinical practice. One of the main hurdles that has been well identified for several years, and therefore one of the main challenges for the scientific and medical community, is the harmonization and standardization of pre-analytical procedures for sample processing and associated analytical techniques. In addition, it seems that other recent issues have emerged, including the need for procedures adapted to particular clinical applications. Still with the aim of optimizing the analysis of circulating DNA, one of the two objectives of my thesis project was to study the influence of pre-analytical and demographic parameters on the quantification of circulating nuclear and mitochondrial DNA on a cohort of 104 healthy individuals and 118 patients with metastatic colorectal cancer. In particular, we showed a significant difference between healthy individuals with an age below and above or equal to the median value (Mann-Whitney U test, Pvalue = 0.009), and between females and males (Whitney U test, Pvalue = 0.048). Multivariate analysis of these data then confirmed that age was the only predictive factor of a high nuclear-related circulating DNA concentration in our healthy individuals’ cohort (Odd Ratio = 2.41, Pvalue = 0.033). All other parameters studied did not show any influence on the quantification of nuclear or mitochondrial circulating DNA in healthy individuals or patients with metastatic colorectal cancer. In a second step, aware of the difficulties observed in the literature regarding the lack of harmonization and heterogeneity of results, we proposed a more complete and detailed guideline than that proposed by El Messaoudi et al in 2015, but mainly adapted to different clinical applications in oncology and other fields such as organ transplantation and non-invasive prenatal testing. Based on our own observations and a non-exhaustive review of the literature, this guideline is only validated for the analysis of nuclear circulating DNA. Specificities relative to the study of mitochondrial circulating DNA are now established and require a guideline entirely dedicated to its analysis. The second objective of my thesis project was to evaluate the prognostic value of circulating DNA analysis in the early detection of recurrences in patients curatively treated for stage II/III colorectal cancer, as part of a prospective multicentric clinical study called "DNAcir" promoted by the Limoges University Hospital. At this stage, the results of this project are preliminary and therefore the hypothesis made in this manuscript should be taken with caution. In addition, this thesis work provide a recent review of the literature in the field of circulating DNA and their clinical applications, while providing new knowledge on pre-analytical treatment of samples and also opening up new avenues for reflection, particularly on the potential effect of surgery on the quantification of circulating DNA, or even adjuvant therapy if necessary

Le travail présenté dans cette thèse porte sur le développement de chimie de surface et de biocapteurs pouvant être utilisés dans le milieu hospitalier afin d’améliorer les méthodes de dépistages et de suivi de traitement de diverses maladies et cancers. Les méthodes actuelles de dépistage du cancer reposent principalement sur l’analyse histologique des cellules par des experts dans le domaine. Cela complique la transmission de l’information au patient et retarde le moment où un traitement approprié peut être entamé. Grâce à de nouvelles techniques d’analyses simples et peu coûteuses comme la spectroscopie de résonance des plasmons de surface (SPR), il est possible de développer des tests qui pourront être effectués par le personnel de l’hôpital, en peu de temps et à peu de frais. Afin de pouvoir utiliser la SPR en milieu clinique, une chimie de surface appropriée doit être développée afin d’empêcher les matrices biologiques de masquer le signal des analytes d’intérêt. En effet, qu’il s’agisse de lysat cellulaire, de sérum ou de tout autre fluide biologique, le contenu protéique et lipidique peut s’adsorber de façon non-spécifique aux surfaces d’analyse, compromettant ainsi les résultats obtenus. Afin de pallier ce problème, le développement de chimie de surface a été effectué. Des monocouches de peptides et de liquides ioniques ont été utilisées afin de réduire l’adsorption non-spécifique de lysat cellulaire non-dilué sur des capteurs SPR. Parmi les peptides, le plus efficace s’est avéré être le 3 MPA (His)2(Leu)2(Phe)2 OH, un peptide chargé positivement formé de 6 acides aminés plutôt hydrophobes. Grâce à cette surface, l’adsorption non-spécifique de lysat cellulaire a pu être réduite jusqu’à 159 ± 27 ng/cm2, par rapport à 929 ± 186 ng/cm2 sur une surface d’or non protégée. Une étude en spectrométrie de masse a permis de mieux comprendre le phénomène d’adsorption non-spécifique de lysat cellulaire et de confirmer que ce sont principalement des lipides qui s’adsorbent non-spécifiquement au capteur SPR lorsque celui-ci est exposé à du lysat cellulaire. Malgré la nette amélioration par rapport à un capteur non protégé, le phénomène d’adsorption non-spécifique était encore significativement présent avec les monocouches de peptides. L’adsorption non-spécifique de lysat cellulaire a ensuite été drastiquement réduite grâce aux liquides ioniques hydrophobes et chargés. Le liquide ionique le plus performant a montré une adsorption non-spécifique d’à peine 2 ± 2 ng/cm2. Par la suite, un biocapteur permettant la détection de HER2, un biomarqueur de cancer du sein présent dans environ 30% des cas de cancers du sein agressifs, a été développé. Cela a permis de démontrer que le liquide ionique pouvait être utilisé pour la construction d’un biocapteur, ouvrant ainsi la porte à un large domaine d’analyses en lysat cellulaire. Finalement, les défis de l’analyse SPR avec des échantillons cliniques ont été explorés par le développement d’un biocapteur pour l’anti-asparaginase, permettant de faire le suivi de traitement de patients atteints de leucémie. L’asparaginase est administrée aux patients leucémiques, en combinaison avec plusieurs autres composés chimiothérapiques, afin de combattre ce cancer. Toutefois, plusieurs patients ont une réaction allergique à cette protéine de source bactérienne, mais ne démontrent pas de symptômes physiques. Le biocapteur développé visait donc à détecter les réactions immunitaires des patients afin de modifier leur traitement lorsque cela s’avère nécessaire. Un biocapteur pour la détection de l’anti-asparaginase dans le sérum non-dilué de patients leucémiques a donc été développé. Des échantillons cliniques ont été étudiés et les résultats obtenus pour le nouveau biocapteur SPR ont montré une bonne concordance avec les résultats obtenus en ELISA.
This thesis describes the development of clinical biosensors. These biosensors were developed with the aim of improving diagnostic and treatment monitoring methods. Actual monitoring methods often rely on histological analysis performed by experts. This complicates the transmission of the information to the patient and delays the onset of an appropriate treatment. It is envisioned to develop simple experiments at low cost, which will allow untrained personnel to perform the testing on-site with biosensing technologies such as surface plasmon resonance (SPR). In order to perform SPR in clinical analysis, appropriate surface chemistry must be developed to prevent nonspecific adsorption. Nonspecific adsorption is the fouling of surfaces with biomolecules contained in the sample matrix such as proteins or lipids of biofluids. This leads to false positive signals preventing the correct measurement of the analyte concentration. Peptide and ionic liquid monolayers have been studied in this thesis to prevent nonspecific adsorption of undiluted cell lysate. The most efficient peptide was the 3 MPA (His)2(Leu)2(Phe)2 OH peptide, a 6 amino acids hydrophobic and positively charged peptide. The nonspecific adsorption of cell lysate was reduced to 159 ± 27 ng/cm2, compared to 929 ± 186 ng/cm2 on a bare gold surface. Also, mass spectrometry was performed to better understand the cell lysate nonspecific adsorption phenomenon. This study showed lipids were mostly adsorbed on the sensor when exposed to cell lysate. Despite a significant reduction of nonspecific adsorption with peptides, it remained unoptimal and should be improved. The newly developed hydrophobic and charged ionic liquids nearly eliminated the nonspecific adsorption of undiluted cell lysate, with only 2 ± 2 ng/cm2 of nonspecific material adsorbed on the surface. Then, a biosensor of an aggressive breast cancer biomarker, HER2, was developed. This proved that the ionic liquids could be used in the development of clinical biosensors. Finally, the challenges of the analysis of clinical samples with SPR sensing were explored with the development of an anti-asparaginase biosensor for leukemic patients. Asparaginase is a chemotherapeutic drug administered to patients in combination with various other drugs to treat leukemia. However, many patients suffer from silent allergic reactions due to the bacterial source of this drug. Therefore, a biosensor was developed to detect the antibodies in undiluted serum produced against the drug, which could ultimately serve to modify the patient’s treatment when necessary. Clinical samples from leukemia patients were studied and the results were in good agreement with ELISA experiments.

Résumé - Les données concernant la prise en charge chirurgicale de la maladie tricuspidienne reposent sur des études de cohortes à petite échelle et peu d’entre elles se sont intéressées aux résultats échocardiographiques et aux facteurs de risque de mortalité et de morbidité. Une étude de cohorte rétrospective descriptive et analytique fut effectuée pour analyser l’expérience de l’Institut de Cardiologie de Montréal concernant la chirurgie de la VT. Les données ont été récoltées à l’aide des dossiers médicaux. Durant la période 1977-2008, 792 PVT et 134 RVT furent effectués (âge médian : 62 ans). La mortalité opératoire était de 13,8%. Les taux de survie actuarielle à 5, à 10 et à 15 ans étaient respectivement de 67±2%, de 47±2% et de 29±2%. Au dernier suivi, de l’IT ≥3/4 était présente chez 31% des patients du groupe PVT et chez 12% des patients du groupe RVT (p<0,001). La classe fonctionnelle NYHA s’est améliorée significativement au dernier suivi par rapport à la période pré-opératoire (p<0,001). L’analyse de propension montre que par rapport à une PVT, un RVT est associé significativement à des taux de mortalité opératoire et tardive accrus, mais à moins d’IT ≥2/4 ou ≥3/4 lors du suivi. Cette étude montre que malgré le risque chirurgical substantiel associé à la chirurgie de la VT, les patients bénéficient d’une amélioration fonctionnelle significative. Les facteurs de risque de mortalité et de morbidité sont décrits et des études de sous-groupes sur la chirurgie tri-valvulaire et la chirurgie isolée de la VT sont exposées.
Abstract - Data regarding surgical management of tricuspid valve disease are based on small cohort studies, and only few of them report echocardiographic results or risk factors for mortality and morbidity. A retrospective descriptive and analytic cohort study was performed in order to analyze the Montreal Heart Institute experience regarding tricuspid valve surgery. Data was extracted from the medical files of patients. During the 1977-2008 period, 792 tricuspid valve repairs and 134 tricuspid valve replacements were performed (median age of patients: 62 years). Operative mortality was 13.8%. Actuarial survival rates at 5, 10, and 15 years were 67±2%, 47±2%, and 29±2%, respectively. At last follow-up, 31% of patients who underwent repair and 12% of patients who underwent replacement had tricuspid regurgitation ≥3/4 (p<0,001). NYHA functional class improved significantly at last follow-up compared to baseline (p<0,001). Propensity score analysis showed that a replacement was associated with increased operative and late mortality rates compared to repair, but with less tricuspid regurgitation ≥2/4 or ≥3/4 at follow-up. The study shows that despite substantial mortality rates, patients experience a significant functional improvement following tricuspid valve surgery. Risk factors for mortality and morbidity are described, and sub-group analyses for triple valve surgery and for isolated tricuspid valve surgery are exposed.