Дисертації з теми "Chirurgia pancreatica"

L’adenocarcinoma pancreatico e’ una delle neoplasie con piu’ alta mortalita’ nei paesi occidentali, con una sopravvivenza media di 6 mesi e una percentuale estremamente bassa di sopravvivenza a lungo termine. L’evento principale nello sviluppo dell’adenocarcinoma pancreatico e’ la mutazione del gene KRAS, che tuttavia e’ particolarmente difficile da colpire a livello molecolare. Strategie terapeutiche piu’ efficaci per l’adenocarcinoma pancreatico possono derivare dall’impiego di terapie molecolari. L'obiettivo di questo lavoro e’ quello di identificare nuovi meccanismi e molecolari e strategie terapeutiche per l’adenocarcinoma pancreatico attraverso l’uso modelli cellulari e murini KRAS mutati. Metodi Abbiamo analizzato i risultatiti dello screening di 50 molecole su piu’ di 500 linee cellulari tumorali (incluso 46 di adenocarcinoma pancreatico). Abbiamo disegnato due strategie differenti incluso: 1) un inibitore di JAK2 che inibisce funzionalmente STAT3 e 2) un inibitore di MEK1/2 (AZD-6244), in monoterapia o in combinazione con un inibitore di PI3K (BKM-120 e GDC-0941), in un modello murino KRAS mutato che ricapitola la progressione istopatologica dell’adenocarcinoma pancreatico. Risultati 1) JAK2: lo screening su larga scala di linee cellulari con un inibitore di JAK2 ha mostrato che l’adenocarcinoma pancreatico mostra una sensitivita’ aumentata ( fino a >30 volte) per questa molecola. La sensitivita’ correla con il livello di espressione di pSTAT3 e gp130, un recettore a monte della cascata di STAT3. Abbiamo inoltre osservato che il sottogruppo di adenocarcinoma pancreatico con alti livelli di STAT3 mostra una attivazione costante del pathway IL6/LIF-gp130. Per definire la funzione di STAT3 nell’adenocarcinoma pancreatico, abbiamo quindi sviluppato un modello murino condizionale per STAT3. STAT3 e’ necessario precocemente per lo sviluppo the di lesioni pre-neoplastiche come PanIN (Neoplasia pancretica intraepiteliale) e ADM (Metaplasia acino-duttale). In aggiunta, l’inattivazione di STAT3 blocca lo sviluppo dell’adenocarcinoma pancreatico in un modello ortotopico. I nostri risultati dimostrano che STAT3 ha un ruolo critico nella inizio e progressione dell’adenocarcinoma pancreatico, indicando che la sua inibizione possa essere una strategia terapeutica efficace. Inoltre dimostra che l’espressione di gp130 e pSTAT3 possa essere un biomarker efficace per predire la risposta a un inbitore di JAK2. 2) MEK/PI3K: un altro dato emerso dal nostro screening cellulare e’ che l’adenocarcionoma pancreatico e’ relativamente resistente a monoterapie. Il profilo dell’inibitore di MEK1/2. AZD-6244, ha mostrato una alta efficacia per l’adenocarcinoma pancreatico. Abbiamo tuttavia notato che per indurre apoptosi era necessario associare un inibitore di PI3K (BKM-120 o GDC-0941). Abbiamo testato questa combinazione in modelli murini di adenocarcinoma pacreatico e comparato con trattamento in monoterapia, agenti tradizionali e placebo. La combinazione di MEK e PI3K ha mostrato di ritardare l’insorgenza dei tumori e di aumentare la soopravvivenza in tumori avanzati, sebbene i tumori tendessero a ricorrere nel lungo termine. Conclusioni Questo lavoro dimostra che 1)JAK2 e’ un target molecolare per il trattamento dell’adenocarcinoma pancreatico, in particolare in tumori con alti livelli di GP130; 2) MEK e PI3K sono essenziali nella progressione dell’adenocarcinoma pancreatico e la loro inibizione combinata potrebbe rappresentare una efficace strategia terapeutica.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers in western countries, with a median survival of 6 months and an extremely low percentage of long-term surviving patients. KRAS mutations are known to be a driver event of PDAC, but targeting mutant KRAS has proved challenging. As new targeted agents are becoming available for clinical trial we aimed to design improved therapeutic approaches for the treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma by means of in vitro and in vivo models of pancreatic adenocarcinoma. Methods We analyzed the results of a high-throughput screening of >500 human cancer cell lines (including 46 PDAC lines), for sensitivity to 50 clinically-relevant compounds. We designed two different strategies including 1) a JAK2 inhibitor that blocks STAT3 function and 2) a MEK1/2 inhibitor, AZD-6244, for efficacy alone or in combination with the PI3K inhibitors, BKM-120 or GDC-0941, in a KRASG12D-driven GEMM that recapitulates the multi-step pathogenesis of human PDAC. Results 1) JAK2 inhibitor: Large-scale screening of cancer cell lines with a JAK2 inhibitor that blocks STAT3 function revealed a >30-fold range in sensitivity in PDAC, and showed a close correlation of sensitivity with levels of tyrosine-phosphorylated STAT3 and of the gp130 receptor, an upstream signaling component. Correspondingly, upregulation of the IL6/LIF-gp130 pathway accounted for the strong STAT3 activation in PDAC subsets. To define functions of STAT3 in vivo, we developed mouse models that test the impact of conditional inactivation of STAT3 in KRAS-driven PDAC. We showed that STAT3 is required for the development of the earliest pre-malignant pancreatic lesions, acinar-to-ductal metaplasia (ADM) and pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). Moreover, acute STAT3 inactivation blocked PDAC initiation in a second in vivo model. Our results demonstrate that STAT3 has critical roles throughout the course of PDAC pathogenesis, supporting the development of therapeutic approaches targeting this pathway. Moreover, our work suggests that gp130 and phospho-STAT3 expression may be effective biomarkers for predicting response to JAK2 inhibitors. 2) MEK1/2/PI3K inhibitors: In vitro screens revealed that PDAC cell lines are relatively resistant to single-agent therapies. The response profile to the MEK1/2 inhibitor, AZD-6244, was an outlier, showing the highest selective efficacy in PDAC. While MEK inhibition alone was mainly cytostatic, apoptosis was induced when combined with PI3K inhibitors (BKM-120 or GDC-0941). When tested in a PDAC GEMM and compared to the single agents or vehicle controls, the combination delayed tumor formation in the setting of prevention and extended survival when used to treat advanced tumors, although no durable responses were observed. Conclusions: Our studies point to 1)JAK2 as a therapeutic target in GP130 high pancreatic cancers and 2) important contributions of MEK and PI3K signaling to PDAC pathogenesis suggesting that dual targeting of these pathways may provide benefit in some PDAC patients.

Lo sviluppo di approcci rapidi ed automatizzati come la tecnologia multidimensionale di identificazione proteica (MudPIT) sta rendendo la proteomica uno strumento sempre più efficiente per l’analisi delle proteine in miscele complesse, permettendo l’identificazione di nuovi marcatori biologici che sono di importanza critica per una migliore comprensione della biologia dei tumori e per rendere la sua rilevazione più precoce e meno invasiva. Lo scopo del presente studio era quello di identificare nuove proteine rilasciate dalle cellule di adenocarcinoma duttale del pancreas, usando piccole quantità di campione ed un sistema automatizzato; le evidenze sperimentali così ottenute sarebbero state utilizzate per verificare in vitro ed in vivo, con metodiche più tradizionali quali western blot, RT-PCR ed immunoistochimica, la presenza delle proteine selezionate come possibili marcatori. È stata dunque applicata la tecnologia MudPIT, che incorpora la cromatografia capillare bidimensionale e la spettrometria di massa in tandem, per l’analisi di piccole quantità di surnatanti privi di siero derivanti dalla coltura di cellule Suit-2 non trattate oppure attivate con esteri del forbolo e ionoforo. I potenziali marcatori prescelti sono stati valutati in altre linee cellulari di cancro del pancreas, adenocarcinomi primitivi e xenotrapiantati in topi nu/nu. L’analisi MudPIT effettuata su campioni di 10 μl di surnatanti ha permesso l’identificazione complessiva di 46 proteine tra cellule attivate e non trattate. Di queste proteine, 21 sono classificate come secrete sui database pubblicamente disponibili e 10 non erano state precedentemente associate al carcinoma duttale del pancreas. Questo gruppo comprende le proteine CSPG2/versican, Mac25/angiomodulina, IGFBP-1, HSPG2/perlecan, syndecan 4, FAM3C, APLP2, ciclofilina B, K2 microglobulina, ed ICA69. Le evidenze sperimentali che queste proteine siano rilasciate dalle cellule tumorali in vivo sono state ottenute, per CSPG2/versican e Mac25/angiomodulina, mediante immunoistochimica. L’analisi è stata eseguita tanto su tumori primitivi quanto su di un modello, consistente in cellule della linea Suit-2 incluse in una matrice amorfa (Matrigel®) e trapiantate per una settimana in topi atimici. Si è inoltre dimostrato, mediante il confronto tra cellule non trattate ed attivate con esteri del forbolo, che l’analisi MudPIT può fornire dati semiquantitativi correlati con la quantità relativa di proteina presente nel campione analizzato; anche quest’osservazione è stata convalidata mediante misurazione del diverso livello di espressione di tre proteine rispettivamente inibite (Mac25/angiomodulina), non modificate (CSPG2/versican) ed indotte (MMP-1). Si è poi indagata, su una casistica di 100 pazienti con varie patologie pancreatiche, l’espressione di forme solubili di uPAR (suPAR), il cui ligando uPA era tra le proteine maggiormente indotte in seguito all’attivazione delle cellule in vitro. L’analisi è stata fatta utilizzando una metodica immunoenzimatica (saggio ELISA) su sieri ed urine dei casi disponibili presso la biobanca della clinica chirurgica dell’Università di Verona. E’ stato riscontrato un significativo incremento dei valori di suPAR nei sieri di pazienti affetti da adenocarcinoma duttale del pancreas rispetto alle altre patologie infiammatorie o neoplastiche del pancreas; i dati delle urine, pur se meno netti, indicano comunque una tendenza simile ed incoraggiano ad un incremento del numero di campioni sui quali effettuare ulteriori analisi. Confrontato con altre metodiche, dunque, MudPIT è stato in grado di fornire in modo rapido e riproducibile dati su di una serie di molecole rilasciate da cellule neoplastiche, che hanno quindi caratteristiche di sicuro interesse quali potenziali marcatori di malattia potenzialmente rilevabili nei liquidi biologici. Gli sviluppi futuri di tale approccio comprendono, oltre all’ampliamento dell’analisi MudPIT su un numero maggiore di linee cellulari, lo sviluppo di nuovi reagenti per l’identificazione quelle molecole per le quali essi non sono attualmente disponibili.
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Le 17 novembre 2016 a eu lieu la 3ème journée mondiale de lutte contre le cancer du pancréas.Cette prise en considération tardive rend compte de la dualité entre une incidence faible et un pronostic redoutable. Sa réputation de cancer rapidement mortel est attestée par un ratio incidence/mortalité proche de 1. Au 10ème rang en termes de localisations de cancers, il se hisse au 4ème rang en termes de mortalité par cancer et devrait devenir, en 2020, la 2ème cause de décès par cancer devant le cancer du côlon et juste après le cancer du poumon. Le taux de survie à 5 ans, tous stades confondus, est de 5% aux USA et en Europe.L’adénocarcinome canalaire pancréatique représente la tumeur la plus fréquente (80% des tumeurs pancréatiques exocrines). Sa localisation dans la glande pancréatique est céphalique dans 2/3 des cas.A ce jour, le traitement chirurgical reste le seul traitement potentiellement curatif. Celui-ci ne s’adresse qu’à une faible proportion de patients. En effet, seul 20% des patients présentant un adénocarcinome pancréatique céphalique sont effectivement résécables permettant d’obtenir un taux de survie globale à 5 ans d'environ 10 à 20% si la résection est suivie de chimiothérapie adjuvante ou non. Ces résultats modestes sont en outre à pondérer par la morbi-mortalité des résections pancréatiques céphaliques. Dans la série de l’Association Française de Chirurgie, reprenant les résections pancréatiques céphaliques réalisées en France entre 2004 et 2010, la mortalité était de 3,8% et la morbidité de 54%. Parmi les complications post-opératoires, la fistule pancréatique représente la principale complication en termes de mortalité (15 à 25%), génératrice de coût important dans les soins et d’une augmentation significative de la durée de séjour. La fistule pancréatique demeure la pierre angulaire de l’amélioration du pronostic des patients.L’objectif de ce travail sur l’adénocarcinome canalaire pancréatique céphalique traité chirurgicalement était d’analyser certains facteurs influençant la morbi-mortalité au trois temps de sa prise en charge :- Avant l’intervention, avec l’étude d’un facteur pronostic préopératoire, sur une cohorte de patients, pouvant influencer la survenue d’une fistule pancréatique et la mortalité- Pendant l’intervention, avec la réalisation d’une méta-analyse sur le type de reconstruction pancréatique et son influence sur la survenue d’une fistule pancréatique- Après l’intervention, avec l’étude de l’influence de la survenue d’une complication sévère sur la survie et la survie sans récidive.Au cours de cette thèse nous avons vu, que la réduction du taux de fistule pancréatique, par le seul biais de techniques peropératoires semble difficilement réalisable au regard de la multiplicité des techniques et de la difficulté à réaliser des études randomisées contrôlées méthodologiquement satisfaisantes. En revanche, la recherche des facteurs liés aux patients, prédisposant à la survenue d’une fistule pancréatique semble l’approche à privilégier. Ceci est d’autant plus primordial dès lors que nous avons mis en évidence un lien entre la survenue d’une complication sévère et la survie ou la récidive chez les patients réséqués. Ce travail souligne l’importance d’être capable d’identifier, dès la consultation, les patients à haut risque de complications sévères et de fistule post-opératoire d’une part, pour sélectionner les bons candidats à la chirurgie et d’autre part, pour être capable de leur apporter une information franche et loyale indispensable éthiquement au consentement éclairé
The third World Day on pancreatic cancer took place the 17th November 2016. This late consideration is due to the duality between his relative scarcity and a dreadful prognosis.Its aggressiveness is underlined by a mortality rate equal to its incidence. Ranked 10th on cancer-related localization and 4th on cancer-related mortality, he will become the second cause of cancer-related deaths in 2020 just behind pulmonary cancer and before colorectal cancer. 5-yr survival rate is 5% irrespective of the stage.Pancreatic ductal adenocarcinoma is the most frequent form (80% of exocrine pancreatic tumors). He is localized in cephalic pancreas in 2/3 of cases.Although pancreatic resection provides the only chance of long-term survival, no more than 20% of patients will be eligible for surgery in curative intent leading to a 5-yr survival rate of 10 to 20%. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic head, neck and uncinated process is still a challenging procedure. In the study of the French Surgery Association, mortality and morbidity rate were respectively 3.8% and 54%. Postoperative pancreatic fistula is considered as the Achilles’ heel of pancreaticoduodenectomy and is associated with increased post-operative mortality. Postoperative pancreatic fistula generates significant costs and prolonged hospital stay. Thus postoperative pancreatic fistula is the corner stone of patient’s prognosis improvement.The aim of this study on operated pancreatic ductal adenocarcinoma was to analyze several factors influencing morbidity and mortality.- Before surgery, by testing the impact of body surface area in a cohort of patients.- During surgery, by conducting a meta-analysis on reconstruction methods for pancreatic anastomosis.- After surgery, by evaluating the influence of severe complications on survival and recurrence.We show that the use of various surgical refinements, such as type of pancreatic anastomoses, are equivocal to decrease postoperative pancreatic fistula rate and that performing randomized controlled trials will be difficult. In contrast, the search for patient’s factors leading to postoperative pancreatic fistula seems to be the promising approach. This is of major concern as we demonstrated the causal link between the occurrence of severe postoperative complications and survival or recurrence. This work highlights the need for surgeons to distinguish during preoperative consultation high-risk patients in order to select the best candidates suitable for surgery as well as to give them a full and frank information ethically necessary for free and informed consent

Background: Surgery remains the only curative option for the treatment of pancreatic adenocarcinoma (PDAC). The goal of this study was to investigate the clinical outcome and prognostic factors in patients after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head. Methods: The data from 195 patients who underwent pancreatic head resection for PDAC between 1993 and 2011 in our center were retrospectively analyzed. The prognostic factors for survival after operation were evaluated using multivariate analysis. Results: The head resection surgeries included 69.7% pylorus-preserving pancreatoduodenectomies (PPPD) and 30.3% standard Kausch-Whipple pancreatoduodenectomies (Whipple). The overall mortality after pancreatoduodenectomy (PD) was 4.1%, and the overall morbidity was 42%. The actuarial 3- and 5-year survival rates were 31.5% (95% CI, 25.04%-39.6%) and 11.86% (95% CI, 7.38%-19.0%), respectively. Univariate analyses demonstrated that elevated CEA (p = 0.002) and elevated CA 19–9 (p = 0.026) levels, tumor grade (p = 0.001) and hard texture of the pancreatic gland (p = 0.017) were significant predictors of a poor survival. However, only CEA >3 ng/ml (p < 0.005) and tumor grade 3 (p = 0.027) were validated as significant predictors of survival in multivariate analysis. Conclusions: Our results suggest that tumor marker levels and tumor grade are significant predictors of poor survival for patients with pancreatic head cancer. Furthermore, hard texture of the pancreatic gland appears to be associated with poor survival.

Adenocarcinoma of the pancreas is one of the most aggressive human malignancies. Better models to study tumor behavior in vivo are needed for the development of more effective therapeutics. In the attempt to create clinically relevant models for studying novel treatments directed against pancreatic cancer, we defined a methodology to measure the effect of antineoplastic compounds in established human pancreatic cancer orthotopic xenografts using different luciferized pancreatic cancer cell lines (MiaPaCa-2 and Capan-1) to allow both magnetic resonance and bioluminescence imaging of animals in vivo. Furthermore advanced MRI techniques, such as DWI, were applied to evaluate early response to therapy.

Introduction: La prévalence de l'hypovitaminose D peut atteindre 90% chez les patients après une chirurgie bariatrique type dérivation bilio-pancréatique (DBP) malgré la supplémentation avec des méga-doses de vitamine D. Notre hypothèse est que la méthode de dosage immuno-compétitive courante de Roche pourrait ne pas reconnaître de façon équimolaire les deux formes de la 25-OH vitamine D (25-OH-D2 et 25-OH-D3), surestimant ainsi la prévalence du déficit en vitamine D et exposant ces patients, et plus particulièrement ceux supplémentés en D2, à un risque de toxicité à la vitamine D. Objectif: Notre objectif était de comparer deux méthodes de dosage sérique de la vitamine 25-OH-D totale : la méthode ECLIA de Roche et la méthode LC-MS/MS chez la population ayant eu une chirurgie bariatrique. Méthode: Il s’agit d’une étude transversale et corrélationnelle avec dosage sérique de la 25-OH-D dans trois groupes : un groupe contrôle de 48 sujets apparemment sains choisis aléatoirement au laboratoire de biochimie clinique et deux groupes de patients post-dérivation bilio-pancréatique un supplémenté en vitamine D3 (n=44) et l’autre en vitamine D2 (n=30). Les patients ont été recrutés au cours de leur visite de suivi à la clinique de l'obésité au CHUS et à l’IUCPQ. Le nombre d'échantillons par groupe a été établi selon les recommandations du Clinical and Laboratory Standard Institute (EPO9-A2-IR). L'étude comparative (régression linéaire, régression de Deming et le graphique des différences de Bland-Altman) a été réalisée en utilisant le logiciel Analyse-it en considérant p <0,05 comme statistiquement significatif. Résultats: La corrélation entre les deux méthodes était acceptable dans le groupe contrôle de sujets apparemment sains et dans le groupe post-DBP supplémenté en vitamine D3 avec des biais moyens respectifs de -1.7% et -9.2%. Cependant, cette corrélation était inacceptable dans le groupe post-DBP supplémenté en vitamine D2 avec un biais moyen de -45.3%. La méthode LC-MS/MS nous a permis de détecter quatre patients (13%) avec excès ou intoxication en vitamine D dans le groupe post-DBP supplémenté en D2, pour lesquels il était nécessaire d'arrêter la supplémentation en vitamine D. Conclusion : Malgré la bonne corrélation apparente entre la méthode Roche et la méthode LC-MS/MS dans le groupe contrôle de sujets apparemment sains et dans le groupe de patients post-DBP supplémenté en vitamine D3, un biais considérable semble exister, en particulier en présence de la 25-OH-D2. La méthode Roche sous-estime la 25-OH-D totale sérique jusqu’à 95.7% et la spectrométrie de masse a conduit à un ajustement posologique pour plus d’un patient sur quatre. La méthode LC-MS/MS est donc la méthode la plus appropriée pour le suivi sécuritaire de la population bariatrique post-DBP supplémentée en vitamine D2. Il est à noter que nos résultats pourraient être généralisés à tous les types de chirurgie bariatrique et autres patients tels que les insuffisants rénaux. Ils permettraient également la mise à jour des recommandations du suivi post-chirurgie bariatrique et le changement des pratiques en optimisant le choix de suppléments en vitamine D (D2 vs D3) en fonction de la méthode de dosage disponible et d’orienter les laboratoires pour le choix de méthodes de dosage dépendamment de la clientèle servie.
Abstract : Introduction: The prevalence of hypovitaminosis D may reach 90 % in patients after BPD despite supplementation with mega doses of vitamin D. Although LC-MS/MS is the gold standard for vitamin D measurements, it is not routinely use in clinical practice. Our hypothesis is that methods of assays currently used in laboratories of Medical Biochemistry for evaluation of serum 25-hydroxyvitamin D may not recognize equimolarly the two forms of 25-OH-D (D2 and D3) thus overestimating the prevalence of vitamin D deficiency supplemented with D2 and exposing patients to the risk of toxicity. Objective: Our objective was to compare the ECLIA from Roche versus the LC-MS/MS method for quantitation of serum 25-hydroxy-vitamin D in patients who have undergone bariatric surgery. Design and methods: Cross-sectional and correlational study was performed on three different groups for the 25-OH-D levels quantitated by both methods. The control group of apparently healthy subjects (n=48) was randomly selected in a clinical chemistry laboratory. Test groups were patients who had undergone bilio-pancreatic diversion (BPD) and were supplemented either with vitamin D2 (n=30) or with vitamin D3 (n=44). Patients were recruited during their follow-up visit to the obesity clinics at the CHUS and at the IUCPQ. The number of samples per group was established according to the Clinical and Laboratory Standard Institute recommendation protocol (EPO9-A2-IR). The study comparing methods (linear regression, Deming and Bland-Altman bias) was performed using the Analyse-it software program considering p < 0.05 as statistically significant. Results: The agreement of LC-MS/MS with the Roche method was acceptable in the apparently healthy subjects group and in the post-BPD D3-supplemented group with an average bias of -1.7% and -9.2%, respectively. However, this agreement was unacceptable in the post-BPD D2-supplemented group with an average bias of -45.3%. The LC-MS/MS enabled us to detect four patients (13%) who had excess vitamin D or intoxication with vitamin D for which it was necessary to stop the supplementation with vitamin D in the D2 -supplemented group. Conclusion: Despite the apparent good agreement between the Roche method and LCMS/MS in the healthy subjects group and in the post-DBP D3-supplemented patient group, a considerable bias seems to exist, particularly in the presence of D2. Results showed that the routine method underestimated total vitamin D ad 95.7% in patients post BPD supplemented with D2. The LC-MS/MS method is therefore the most accurate method to follow the vitamin D2-supplemented bariatric population. This study could generalize the results to all types of bariatric surgeries and other patients such as renal impairment. The study could also update the recommendations of the postbariatric surgery monitoring, and suggest making changes to the clinical practices so as to optimize the choices of vitamin D supplements (D2 vs D3) depending on the assay method available. It could also guide laboratories in choosing methods depending on dosage of clients served.

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune chronique fréquente au cours l'enfance qui résulte de la destruction des cellules ß des îlots de Langerhans produisant l'insuline (seule hormone régulant la glycémie).Contrairement à l'administration d'insuline exogène, la greffe d'îlots pancréatiques restaure une production endogène d'insuline et prévient ainsi plus efficacement la morbi-mortalité résultant du diabète.Malheureusement, la fonction des îlots greffés diminue avec le temps du fait de la réponse alloimmune qui se développe contre les molécules HLA spécifiques du donneur. Le système immunitaire adaptatif du receveur peut détruire les îlots allogéniques par deux mécanismes: le rejet cellulaire impliquant les lymphocytes T cytotoxiques et le rejet humoral (RH) impliquant les anticorps anti-donneur (ASD).Alors qu'en transplantation d'organe, le RH est reconnu comme la principale cause de perte des organes, son rôle dans la greffe d'îlots est encore mal défini.Notre objectif est de: i) caractériser la réponse humorale allo-spécifique après greffe d'îlots, et ii) déterminer l'impact des ASD sur la fonction du greffon.Notre travail confirme que la greffe d'îlots est un évènement immunisant pour les receveurs. Le risque de développer des ASD augmente après réduction/arrêt des immunosuppresseurs. Cependant, à l'inverse de la transplantation d'organe, les ASD n'ont pas d'effet délétère sur la survie du greffon en clinique. En utilisant des modèles murins, nous démontrons que les îlots allogéniques sont résistants au RH alors que les ASD peuvent détruire les cellules ß in vitro. Cette résistance au RH s'explique par la combinaison i) d'une séquestration vasculaire des ASD, qui ne peuvent pas accéder aux cellules ß allogéniques in vivo et ii) le fait que contrairement à la vascularisation des organes transplantés qui provient du donneur, celle des îlots greffés provient du receveur
Type 1 diabetes, the most prevalent chronic diseases of childhood, is caused by an autoimmune-mediated destruction of pancreatic insulin-producing ß cells, the unique cells responsible for glucose level regulation.In contrast to exogenous insulin administration, pancreatic islet grafting restores endogenous secretion, which more efficiently prevents secondary end-organ complications and life-threatening events.Unfortunately, islet graft function decreases over time due to alloimmune response that developed against donor-specific HLA molecules. Recipient’s adaptive immune system can destroy allogeneic islets through two distinct mechanisms: cellular rejection by cytotoxic T-cells and antibody-mediated rejection (AMR). Donor-specific anti-HLA antibodies (DSA) are increasingly recognized as the prime cause of solid organ transplant failure, but the impact of the humoral alloimmune response of recipient on islet graft remains ill defined.Our thesis aimed at: i) characterizing the humoral alloimmune response of islet graft recipients, and ii) determining the impact of DSA on islet graft.Our work confirms that islet grafting is an HLA sensitizing event for recipients. The risk of DSA generation increases with the reduction/discontinuation of immunosuppressive drugs. However, in contrast with solid organ transplantation, DSA did not negatively impact graft survival in the clinic. Using a combination of murine models, we demonstrate that allogeneic islets are indeed resistant to AMR despite the fact that DSA can destroy islet cells in vitro. The resistance of allogeneic islets to AMR is explained by the combination of i) vascular sequestration of DSA, which are unable to access the allogeneic ß cells in vivo and ii) the fact that unlike vascularization of transplanted organs (that comes from the donor), islet graft vascularization develops from the recipient

Le pronostic est depuis longtemps un concept de base de la médecine. Hippocrate envisageait déjà le pronostic des maladies par l’étude des circonstances passées, l’établissement des faits présents, et enfin la prédiction des phénomènes à venir. Pour lui, tout l’art du pronostic était de savoir interpréter intelligemment ces informations, et ainsi moduler le pronostic en fonction de leur valeur relative. Une recherche à visée pronostique consiste toujours actuellement en l’examen des relations entre un état de santé connu au moment de l’investigation et un évènement futur. L’augmentation de l’espérance de vie implique que de plus en plus de personnes vivent avec une ou plusieurs maladies ou problèmes altérant leur santé. Dans ce contexte, l’étude du pronostic n’a jamais été aussi importante. Cependant, contrairement au domaine des essais cliniques randomisés dans lequel les recommandations CONSORT sont appliquées depuis plus de 20 ans et garantissent une recherche de qualité, la recherche pronostique commence seulement à se doter d’initiatives similaires. En effet, des recommandations TRIPOD ont été élaborées en 2015 et un groupe de travail, PROGRESS, s’est constitué en 2013 au Royaume-Uni et a fait le constat que les recherches a visée pronostique sont réalisées de façon très hétérogènes et malheureusement ne respectent pas toujours des standards de qualité nécessaires pour supporter leurs conclusions et garantir la reproductibilité des résultats (...)
Prognosis is historically a basic concept of medicine. Hippocrates already considered the prognosis of disease as the study of the past circumstances, the establishment of the present state of health and finally the prediction of future events. He presented the prognosis as the ability to interpret these elements and to adapt the prognosis regarding their relative values. Currently, the prognostic research is still based on the examination of the relationship between a well-established health condition at the time of the investigation and the occurrence of an event. The increase in life expectancy implies that more and more people are living with one or more diseases or with problems that can impair their health status. In this context, the study of the prognosis has never been more important. However, in comparison with the field of randomized clinical trials in which the CONSORT statement recommendations are implemented for more than 20 years in order to guarantee quality research, the prognostic research only begins to develop similar initiatives. Indeed, in 2015 the TRIPOD statement recommendations were provided and in 2013 a working group called PROGRESS was constituted in the United Kingdom and its members made the observation that prognostic researches are developed with considerable heterogeneity in the methodology used and unfortunately do not always meet the quality standards required to support their conclusions and their reproducibility (...)

La permeabilità della membrana cellulare può essere modificata da una serie di impulsi elettrici brevi ma intensi, in un processo chiamato elettroporazione. L’elettroporazione irreversibile è una tecnica di ablazione tissutale in cui gli impulsi elettrici scaricati sul tessuto da trattare determinano una permeabilizzazione di membrana irreversibile, che conduce all’apoptosi delle cellule coinvolte con conseguente necrosi tissutale. Questa tecnica è stata recentemente introdotta come tecnica di ablazione non termica minimamente invasiva. Le opzioni terapeutiche dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico localmente avanzato sono limitate e pregne di complicanze e nonostante i continui progressi nelle terapie antitumorali multimodali, la sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti rimangono comunque molto scarse. Abbiamo arruolato nel nostro studio dieci pazienti affetti da neoplasia pancreatica non metastatica, non resecabile e li abbiamo sottoposti all’applicazione dell’elettroporazione irreversibile utilizzando il sistema Nanoknife durante una re-laparotomia. Lo scopo del nostro studio era di valutare la sicurezza e la fattibilità dell’applicazione dell’elettroporazione irreversibile nel trattamento del carcinoma pancreatico localmente avanzato. L’applicazione dell’elettroporazione irreversibile è stata ben tollerata in tutti e dieci i pazienti in assenza di complicanze procedurali o nell’immediato postoperatorio; l’evento avverso più frequente è stata la comparsa di dolore addominale dopo la procedura. Il tempo medio trascorso tra l’applicazione dell’elettroporazione e il decesso è stato di 7.6 mesi, con un tempo medio dalla diagnosi di 16.8 mesi; la sopravvivenza globale dei nostri pazienti si è dimostrata superiore sia a quella di un gruppo di controllo costituito da pazienti nello stesso stadio di malattia che però avevano ricevuto solo chirurgia palliativa e chemioterapia, sia a quella descritta in letteratura per pazienti nello stesso stadio di malattia trattati solo con protocolli di chemio o chemioradioterapia
The permeability of the cell membrane could be increased by intense but short electrical fields in a process called electroporation. Irreversible electroporation (IRE) is a tissue ablation technique in which electrical pulses are delivered to undesirable tissue to produce cell necrosis through irreversible cell membrane permeabilization that leads to cell apoptosis and has recently begun to emerge as an important minimally invasive non-thermal ablation technique. Treatment options for locally advanced pancreatic cancer are limited and plenty of complications and survival and quality of life of these patients still remains really poor despite advances in cancer multimodal therapies. Ten patients with unresectable non metastatic pancreatic cancer non responsive to chemo or chemoradiotherapy were enrolled: they underwent IRE application using Nanoknife System during laparotomy. The purpose of this study was to evaluate the safety and feasibility of the IRE to treat locally advanced pancreatic cancer. The IRE application was well-tolerated in all patients and there were no procedural or immediate post-procedural complications; the most frequent adverse event was abdominal pain after procedure. Mean time from treatment to death was 7.6 months and mean time from diagnosis to death was 16.8 months; overall survival of our patients was longer compared with a group of patients who received palliative surgery and chemotherapy and with overall survival in literature of patients in the same stage treated with chemo/chemoradiotherapy protocols alone.

Introduzione L’anastomosi del pancreas residuo con il tratto digestivo dopo duodenocefalopancreasectomia (DCP) rimane un aspetto critico nella gestione del paziente operato che può condizionare molteplici variabili che vanno dalla qualità di vita allo sviluppo di insufficienza pancreatica esocrina. Spesso la tecnica standard di pancreo-digiuno-anastomosi (PJ) viene sostituita dalla pancreo-gastro-anastomosi (PG), di più facile esecuzione e gravata da minori complicanze. Ad oggi non esiste nessuno studio a lungo termine di comparazione tra i due tipi di anastomosi. Materiali e Metodi. Lo studio è stato condotto su 31 pazienti operati di DCP per neoformazione pancreatica, papillare o per pseudotumor infiammatorio, dal 2001 al 2006. Tutti sono stati ospedalizzati e sottoposti a studi morfologici e di funzione. I parametri studiati sono stati il volume pancreatico ed il diametro del dotto pancreatico principale (MRI), la funzione esocrina del pancreas (grassi fecale, elastasi fecale e vitamina D) e la funzione endocrina. La qualità di vita e gli score sintomatologici sono stati valutati tramite il questionario EORTC QLQ-C30. E’ stata riportata la media ± 1 errore standard. La normalità della distribuzione è stata indagata mediante il test di Kolmogorov-Smirnov e la correlazione tra variabili indipendenti tramite test di Bravais-Pearson. Risultati. Sono stati studiati 31 pazienti, 15 con PG, 16 a PJ. Nessuna differenza è stata riscontrata in durata del follow-up, BMI, funzione endocrina, score sintomatologici e qualità di vita. La funzione esocrina del pancreas risulta più alterata dopo PG che dopo PJ (steatorrea 26.6±4.1 vs 18.2±3.6 g/die; FE-1 170.2±25.5 vs 121.4±6.7 μg/g). Vi è una netta riduzione di vitamina D (maggiore nelle PG rispetto alle PJ) (18.1±1.8 vs 23.2±3.1 ng/ml).La MRI ho mostrato una severa riduzione del volume pancreatico residuo (più basso nelle PG rispetto alle PJ 26±3.1 vs 36±4.1 ml), e un netto aumento di diametro del dotto pancreatico residuo dopo PG (4.6±0.92 vs PJ 2.4±0.18 mm), indice di pancreatite ostruttiva. Conclusioni. Dopo interventi di DCP una marcata riduzione sia del volume pancreatico residuo sia della capacità funzionale del pancreas rappresentano la regola, e portano quasi invariabilmente all’insorgenza di steatorrea; la qualità di vita, nel lungo termine, risulta pari a quella dei controlli; i sintomi digestivi suggestivi di malassorbimento o malnutrizione non differiscono da quanto osservato in una popolazione ambulatoriale “normale”; si osserva invece frequentemente un deficit importante di micronutrienti, quale la vitamina D; risulta importante la necessità di una terapia enzimatica sostitutiva in tutti i pazienti, indipendentemente dal corredo sintomatologico presentato.
Introduction. The anastomosis of the residual pancreas with digestive tract after pancreaticoduodenectomy (PD) is a critical aspect in the management of the surgical patient that can affect many variables ranging from the quality of life to the development of exocrine pancreatic insufficiency. The standard technique of pancreo-jejunal-anastomosis (PJ) is often replaced by pancreo-gastro-anastomosis (PG), more easy to perform and with fewer complications. There is no long-term study of comparison between the two types of anastomosis. Material and Methods. We evaluated 31 patients after duodeno-cefalo-pancreatectomy (DCP) for pancreatic tumor from 2001 to 2006. All were hospitalized and submitted to morphological and functional studies. We studied the pancreatic volume and the diameter of the main pancreatic duct (MRI), the exocrine function of the pancreas (fecal fat, fecal-elastase and vitamin D) and endocrine function. The quality of life was assessed using the EORTC QLQ-C30. It was reported the mean ± 1 standard error. The normality of the distribution was investigated by the Kolmogorov-Smirnov test and the correlation between independent variables by the Bravais-Pearson test. Results. We studied 31 patients (15 with PG and 16 PJ). No difference was found in the duration of follow-up, BMI, endocrine function, symptom scores and quality of life. The exocrine pancreatic function is worse after PG than after PJ (steatorrhea 26.6 ± 4.1 vs 18.2 ± 3.6 g/day; FE-1 170.2 ± 25.5 vs 121.4 ± 6.7 µg/g). There is a reduction of vitamin D (higher in PG compared to PJ) (18.1 ± 1.8 vs 23.2 ± 3.1 ng / ml). The MRI showed a severe reduction in the residual pancreatic volume (lower in PG than PJ: 26±3.1 vs 36±4.1 ml), and an increase in the diameter of the pancreatic duct after PG (4.6 ± 0.92 vs 2.4 ± PJ of 0.18 mm), indicative of obstructive pancreatitis. Conclusion. After DCP there is a marked reduction both of the residual pancreatic volume both of the functional capacity of the pancreas which lead to steatorrhea. In the long term no differences in quality of life was found between operated patients and controls. Digestive symptoms suggestive of malabsorption or malnutrition not differ from that observed in a "normal" population-patient. However there is frequently a lack of important micronutrients, such as vitamin D and all patients needed important enzyme replacement, regardless of the set of symptoms presented

Obiettivo: Questo studio multicentrico ha valutato prospetticamente un protocollo di gestione dei drenaggi chirurgici dopo duodenocefalopancreasectomia (DCP) basato sulla combinazione del concetto di drenaggio selettivo (in base a stratificazione del rischio) e di rimozione precoce dei drenaggi stessi. Background: Recenti evidenze scientifiche suggeriscono che sia il posizionamento selettivo di drenaggi sia la loro rimozione precoce risultino applicabili nella DCP. Entrambe le strategie, prese singolarmente, sono state associate a una diminuzione dell'incidenza di fistola pancreatica clinicamente rilevante, la complicanza più comune e allo stesso tempo più critica dopo DCP. Metodi: Il protocollo è stato applicato a 260 pazienti consecutivi operati in un periodo di 17 mesi nelle due istituzioni partecipanti. Il rischio di sviluppare fistola pancreatic clinicamente rilevante è stato stimato attraverso il calcolo intraoperatorio del fistula risk score (FRS). I drenaggi non sono stati posizionati nei pazienti con FRS 0-2, mentre sono stati posizionati per FRS >=3. Nei pazienti con drenaggio, è stato ottenuto in prima giornata postoperatoria ll valore di amilasi dal liquido del drenaggio stesso, che è stato successivamente rimosso in terza giornata se il valore era <=5000 U/L. I pazienti con amilasi dal drenaggio >5000 U/L sono stati gestiti a discrezione del chirurgo che aveva il paziente in carico. I risultati sono stati comparati con una coorte storica (N=557; 2011-2014). Risultati: il FRS non è risultato diverso tra le due coorti (Mediana: 4 vs. 4; p=0.933). Non si è sviluppata alcuna fistola clinicamente rilevante nei 70 pazienti con FRS=0-2, nei quali i drenaggi non erano stati posizionati. L'incidenza di fistola clinicamente rilevante è risultata significativamente minore dopo l'implementazione del protocollo (11.2 vs 20.6%, p=0.001). Nella coorte sperimentale è anche stata osservata minore incidenza di complicanze severe, reinterventi, e posizionamento di drenaggi percutanei (tutte le p<0.05). Anche la degenza mediana è stata minore nella coorte sperimentale (8 vs. 9 giorni, p=0.001). Non c'è stata differenza nell'incidenza di fistole biliari e chilose. Conclusione: Il posizionamento di drenaggi può essere evitato in un quarto dei pazienti sottoposti a DCP. Nei pazienti in cui il drenaggio è posizionato, Il dosaggio delle amilasi in prima giornata postoperatoria identifica in quali la rimozione precoce del drenaggio stesso è appropriata. Questo approccio stratificato per rischio ha ridotto significativamente l'incidenza di fistola pancreatica.
Objective: This multicenter study sought to prospectively evaluate a drain management protocol for pancreatoduodenectomy (PD). Background: Recent evidence suggests value for both selective drain placement and early drain removal for PD. Both strategies have been associated with reduced rates of clinically relevant pancreatic fistula (CR-POPF) – the most common and morbid complication following PD. Methods: The protocol was applied to 260 consecutive PDs performed at two institutions over 17 months. Risk for ISGPF CR-POPF was determined intra-operatively using the Fistula Risk Score (FRS); drains were omitted in negligible/low risk patients and drain fluid amylase (DFA) was measured on POD1 for moderate/high risk patients. Early drain removal (POD3) occurred for patients with POD1 DFA ≤5000 U/L, while patients with POD1 DFA >5000 U/L were managed by clinical discretion. Outcomes were compared with a historical cohort (N=557; 2011-2014). Results: Fistula risk did not differ between cohorts (Median FRS: 4 vs. 4; p=0.933). No CR-POPFs developed in the 70 (29.4%) negligible/low risk patients. Overall CR-POPF rates were significantly lower following protocol implementation (11.2 vs 20.6%, p=0.001). The protocol cohort also demonstrated lower rates of severe complications, any complication, reoperation, and percutaneous drainage (all p<0.05). These patients also experienced reduced hospital stay (8 vs. 9 days, p=0.001). There were no differences between cohorts in bile or chyle leaks. Conclusion: Drains can be safely obviated for one-quarter of PDs. Drain amylase analysis identifies which moderate/high risk patients benefit from early drain removal. This data-driven, risk-stratified approach has significantly decreased the occurrence of clinically relevant pancreatic fistula.

Le pseudocisti pancreatiche sono fra le complicanze più frequenti della pancreatite cronica, di quella acuta e dei traumi pancreatici. Da un punto di vista istopatologico, una pseudocisti pancreatica può essere descritta come una cavità a contenuto liquido delimitata da una parete costituita da tessuto fibroso o di granulazione, ma priva di un rivestimento epiteliale. Il meccanismo fisiopatologico che induce la formazione di una pseudocisti consiste nella rottura del sistema duttale pancreatico con fuoriuscita di succo pancreatico nel parenchima ghiandolare; la reazione infiammatoria che segue si organizza formando la parete fibrosa. Questa rottura può essere secondaria ad infiammazione e necrosi (pancreatite), o ad un aumento della pressione intraduttale (litiasi) o ad un trauma, che può essere anche secondario ad un intervento chirurgico. Le pseudocisti pancreatiche hanno una presentazione clinica molto variabile che va da lesioni completamente asintomatiche a formazioni che causano dolore addominale, sindrome subocclusiva da compressione gastrica o duodenale e possono presentarsi come una massa palpabile o, più raramente, con ittero. Uno dei principali fattori che influenza la gestione delle pseudocisti risiede nell’eziologia delle pseudocisti stesse. Quelle che si formano in seguito a pancreatite acuta possono risolversi spontaneamente in 4 o 6 settimane, con un completo riassorbimento della componente liquida e “restituito ad integrum” della ghiandola pancreatica e dei tessuti circostanti. Nella pancreatite cronica invece la risoluzione spontanea avviene raramente, in quanto la parete della pseudocisti ha il tempo di organizzarsi in modo definitivo con una componente fibrotica. In letteratura viene riportata una percentuale di risoluzione spontanea del 25% in corso di pancreatite cronica. Le indicazioni per una terapia interventistica riguardano le pseudocisti complicate, quelle sintomatiche oppure le asintomatiche con diametro > 5 cm, con dimensioni stabili da più di 6 settimane; è infatti altamente improbabile avere una risoluzione spontanea di una pseudocisti dopo 6 settimane dalla comparsa e maggiori sono le dimensioni, maggiori sono i rischi di complicanze gravi quali emorragia, infezione o rottura della cisti. Per quanto riguarda le opzioni terapeutiche, il trattamento chirurgico rappresenta storicamente la terapia di scelta. Ancora oggi, nonostante lo sviluppo di tecniche mini-invasive, la chirurgia ha un ruolo importante soprattutto nel trattamento di pseudocisti complicate da necrosi e infezione, e nelle lesioni cistiche sospette. L’approccio endoscopico alle pseudocisti era già stato tentato negli anni ’70, ma ha conosciuto una significativa espansione solo negli anni ’90. Il primo trattamento endoscopico fu eseguito nel 1973 quando Roger et al. praticarono l’aspirazione di una pseudocisti attraverso lo stomaco. Questa procedura non fu, però, risolutiva, in quanto il liquido si riaccumulava riformando la cisti. Con gli anni la tecnica è andata raffinandosi, fino all’attuale inserimento di una endoprotesi per drenare le raccolte fino al completo collabimento. La pseudocisti deve avere una parete matura (spessore > 3 mm e < 1 cm), deve essere in intimo contatto con la parete dello stomaco e/o duodeno determinandovi anche un’impronta riconoscibile e avere un diametro di almeno 5 o 6 cm. Sarebbe opportuno, inoltre, valutare la presenza di pseudoaneurismi, di ipertensione portale e circoli collaterali per ridurre il rischio di sanguinamento dopo l’incisione della parete. Esistono tre approcci endoscopici al trattamento delle pseudocisti pancreatiche: 1) APPROCCIO TRANSMURALE: consiste nel drenaggio della raccolta posizionando una protesi attraverso la parete gastrica o duodenale; è possibile quando la cisti determina un’impronta ben visibile sulla parete. 2) APPROCCIO TRANSPAPILLARE: consiste nel posizionamento di uno stent attraverso la papilla di Vater avanzando fino a superare, e in tal modo bypassare, la lesione del dotto. Questo approccio viene scelto per drenare le pseudocisti che comunicano con il dotto pancreatico principale e che non determinano un’impronta sullo stomaco o sul duodeno. 3) APPROCCIO TRANSMURALE EUS-GUIDATO: consiste nello svuotamento della raccolta tramite uno stent posizionato nella parete intestinale, sotto il controllo di uno strumento ecoendoscopico. Quest’ultimo consente di individuare cisti < 2 cm, offrendo quindi una maggior sicurezza anche in pazienti che non presentano né l’impronta gastrica né una comunicazione con i dotti. All’ecoendoscopia può essere associato uno studio Doppler dei vasi della parete gastrica, che permette di valutare la presenza di malformazioni dei vasi (varici e aneurismi) riducendo il rischio di sanguinamento. Nonostante l’approccio endoscopico sia in uso dagli anni 80, non esistono ancora linee guida ed un consenso unanime nel definire il suo ruolo nel trattamento delle pseudocisti. Gli studi pubblicati mostrano un alta percentuale di successo con bassi tassi di morbidità, di mortalità e di ricorrenza e migliori risultati rispetto a quelli riportati dopo chirurgia. Tuttavia, questi sono tutti studi retrospettivi e principalmente analizzano singole esperienze con casistiche piccole e con differenze enormi fra tecniche di drenaggio utilizzate. La maggior parte di queste serie sono inoltre eterogenee, includendo pazienti affetti da pseudocisti a diversa eziopatogenesi. Soltanto pochi studi riportano risultati in gruppi omogenei di pazienti, quali pazienti con pancreatite acuta o cronica. Questi studi hanno evidenziato che i pazienti trattati per pseudocisti insorte a seguito di pancreatite cronica hanno risultati migliori rispetto a quelli colpiti da pancreatite acuta. Finora nessuno studio ha analizzato l’approccio endoscopico nelle pseudocisti insorte a seguito di resezioni pancreatiche per neoplasia. Lo scopo del nostro studio è di contribuire alla valutazione della sicurezza e dell'efficacia del trattamento endoscopico delle pseudocisti in questa popolazione specifica di pazienti. Inoltre abbiamo paragonato il risultato ottenuto con quello dei pazienti sottoposti nello stesso periodo al medesimo trattamento, ma per pseudocisti insorte a seguito di una malattia infiammatoria del pancreas. Da gennaio 1999 a giugno 2008 sono stati inclusi in questo studio 55 pazienti. Tutti i dati clinici sono stati esaminati retrospettivamente. In 25 Pazienti la pseudocisti era la complicanza insorta a seguito di intervento chirurgico per asportazione di una neoplasia del pancreas. In 30 pazienti la pseudocisti era insorta a seguito di patologia infiammatoria (pancreatite acuta severa in 28 pazienti e pancreatite cronica in 2). Durante il follow-up (mediana: 34 mesi) la percentuale di successo del trattamento endoscopico è stata leggermente superiore nel gruppo chirurgico (84%) rispetto a quello infiammatorio (73%), anche se non in maniera statisticamente significativa (p = 0.532). In 4 pazienti del gruppo chirurgico la procedura non è stata efficace. Un Paziente ha necessitato di un drenaggio percutaneo, uno di laparotomia per rimuovere una pseudocisti infetta, uno di laparotomia per emorragia gastrica ed un altro di un ulteriore drenaggio endoscopico. La procedura è stata inefficace in 8 casi del gruppo post-infiammatorio; in 6 casi è stato necessario un intervento chirurgico mentre un caso non è stato comunque più trattato perché asintomatico nonostante la pseudo cisti permanesse. Un paziente infine è deceduto per emorragia massiva da rottura di uno pseudoaneurisma dell'arteria gastroduodenale. In altri 6 pazienti si è verificata una ricorrenza della pseudocisti ed è stato necessario un secondo trattamento endoscopico, con successo definitivo in cinque casi. In conclusione il trattamento endoscopico delle pseudocisti che insorgono a seguito di una resezione per neoplasia pancreatica è una tecnica affidabile ed efficace, associata a basso tasso di complicanze e alta percentuale di successo.
BACKGROUND: Endoscopy has been regarded as an effective modality for draining pancreatic collections, pseudocysts, and abscesses. This study analyzes our experience with endoscopic transmural drainage of pancreatic pseudocysts and compares the outcomes in patients with postsurgical and pancreatitis-associated ones. METHODS: Patients who underwent endoscopic drainage of a pancreatic pseudocyst from January 1999 through June 2008 were included in this retrospective analysis. The specific indication for attempting the procedure was the presence of direct contact between the pseudocyst and the gastric wall. All the drainages were carried out via a transgastric approach, and one or two straight plastic stents (10 or 11.5 French) were positioned. A comparative analysis of short- and long-term results was made between patients with postoperative pseudocysts (group A) and patients with pancreatitis-associated pseudocysts (group B). RESULTS: Fifty-five patients were included in the study, 25 in group A and 30 in group B. Overall, a single stent was inserted in 84.0% of patients, while two stents were needed in the remaining 16.0%. The technical success rate was 78.2%, whereas procedure-related complications were 16.4%. Complications included pseudocyst superinfection and major bleeding and were managed mainly by surgery. Mortality rate was 1.8% (1 patient). There were no significant differences in the technical success rate and procedure-related complications between the two groups (p = 0.532 and 0.159, respectively) Recurrences were 13.9% and significantly more common in group B (p = 0.021). In such cases, a second endoscopic drainage was successfully performed. CONCLUSION: Transmural endoscopic treatment of pancreatic pseudocysts is feasible and has a technical success rate of 78.2%, without differences related to the pseudocyst etiology. Recurrences, on the other hand, are more common in patients with pancreatitis. Given the severe complications that may occur after the procedure, we recommend that endoscopic drainage be performed in a tertiary-care center with specific expertise in pancreatic surgery.

Background: Pancreatic mucinous cystic neoplasms (MCN) are rare mucin-producing cystic tumors. They are predominantly found, incidentally, in middle-aged women and usually located in the pancreatic body or tail. They are differentiated from other mucin producing neoplasms by the presence of ovarian-type stroma. The current management of MCN is defined by the consensus European, International Association of Pancreatology (IAP) and the American Association of Gastroenterology guidelines. However, the malignant potential of these lesions remains uncertain, with differing rates of malignant potential being described. Since the criteria for surgical resection differs between the current guidelines, the aims of this large multi-institution study were to determine the rate of associated malignancy in resected MCNs and to determine predictor features, clinical and radiological, for malignant transformation in MCN. Methods: All surgically resected MCNs between January 2003 and December 2015 were included in this international multicentre retrospective study. Lesions without ovarian type stroma were excluded. All lesions found in men had the diagnosis of MCN confirmed by two experienced pancreatic pathologists. Malignant MCNs were defined by the presence of invasive adenocarcinoma. Results: 211 patients with a confirmed and surgically resected MCN were included. Median age was 53 (range 18–82) years, and 95.7% (202/211) were in women. Median pre-operative tumour size was 52 (range 12-230) mm. 16.1% (34/211) were malignant. The rates of malignancy (33.3% (3/9) vs. 15.3% (31/202)) and high-grade dysplasia (33.3% (3/9) vs. 15.8% (32/202) were double in men compared to women. In all cases of malignancy or high-grade dysplasia, at least one of the following characteristics was seen: male patient, symptoms, or a preoperative worrisome feature (solid component, septations, main pancreatic duct dilatation >6mm, elevated serum ca 19-9). A total of five cases of malignant transformation occurred in MCNs less than 4 cm in size. All these cases were associated with features of concern on pre-operative cross-sectional imaging. Conclusion: In female patients in this large multicentre study, malignancy or high-grade dysplasia was solely seen in MCNs with symptoms or worrisome features on preoperative imaging, regardless of the size of the tumour. In males, the risk of malignancy was significantly higher than in females, suggesting that operative treatment should be considered in all male patients with a suspected MCN of any size. In female patients, conservative management seems to be a safe approach for suspected MCNs of any size without symptoms or worrisome features.

Introduzione: La ricerca svolta nel corso di questo dottorato è stata orientata verso la valutazione della pancreatite associata a mutazioni geniche e della pancreatite autoimmune. Nell’ambito dello studio della pancreatite associata a mutazioni geniche, l’indirizzo di ricerca si è orientato (1) al confronto tra l’evoluzione clinico-morfologica di queste forme rispetto alle pancreatiti ad altra eziologia e (2) alla valutazione delle caratteristiche radiologiche delle calcificazioni pancreatiche che si osservano nelle fasi più avanzate di malattia. Nell’ambito dello studio della pancreatite autoimmune, l’indirizzo di ricerca si è orientato (3) alle caratteristiche cliniche e all’evoluzione nel tempo della malattia, differenziando la forma diffusa da quella formante massa e (4) alla ricerca di un marcatore sierico. Risultati e conclusioni: (1) Studio delle mutazioni dei geni CFTR, SPINK1 e PRSS1 con valutazione clinica radiologica e funzionale di 34 pazienti portatori di mutazioni geniche confrontati con 164 pazienti affetti da pancreatite cronica e negativi ai tests genetici. Conclusioni: a.L’outcome clinico dei pazienti affetti da pancreatite cronica associata a mutazioni geniche sembra essere differente da quanto osservato nei pazienti affetti da pancreatite cronica ad altra eziologia. b.Lo sviluppo di insufficienza pancreatica esocrina ed endocrina sembra essere più tardivo nel gruppo di pazienti affetti da positivi ai tests genetici. c.L’alcol, anche in piccole quantità, ed il fumo di sigaretta influenzano in modo considerevole lo sviluppo di calcificazioni pancreatiche nei pazienti con mutazioni geniche. (2) Valutazione del ruolo della TC Addome nell’individuazione di calcoli con aspetto “bull’s eye” per distinguere i pazienti affetti da pancreatite cronica associata a mutazioni geniche rispetto a quelli con tests genetici negativi. Conclusioni: il riscontro alla TC di calcoli di grandi dimensioni (>15 mm) e struttura a “bull’s eye” è fortemente suggestivo della presenza di una mutazione genica associata alla pancreatite cronica, in particolare in assenza di altri fattori eziopatogenetici. (3) Analisi delle caratteristiche cliniche e radiologiche di una serie prospettica di pazienti affetti da AIP (87 tot., di cui 55 affetti da forma focale di malattia e 32 da forma diffusa), seguiti per un lungo periodo di tempo, ponendo attenzione tra le due forme di malattia. Conclusioni: a.La forma focale e quella diffusa presentano differenze cliniche significative. b.La colite ulcerosa è la patologia autoimmune più frequentemente associata alla pancreatite autoimmune. c.Le ricorrenze di malattia sono più frequenti nei pazienti anziani, affetti dalla forma focale, in particolare se fumatori ed in presenza di elevati livelli di IgG4 sieriche. d.L’insorgenza d’insufficienza pancreatica esocrina ed endocrina non è correlata alla chirurgia pancreatica e sembra essere progressiva, suggerendo la natura cronica della malattia, anche in assenza di segni e sintomi clinici. (4) Identificazione di un marcatore sierico in grado di discriminare la pancreatite autoimmune focale dall’adenocarcinoma pancreatico. A tale scopo è stato utilizzato un approccio di biologia molecolare già applicato con risultati soddisfacenti nello studio di altre malattie autoimmuni. Conclusioni: abbiamo identificato un peptide di 7 amminoacidi, che presenta una analogia con una proteina dell’H.pylori, riconosciuto da quasi tutti i sieri dei pazienti affetti da pancreatite autoimmune. Tale peptide è in grado di discriminare questi pazienti da quelli affetti da altre patologie infiammatorie e neoplastiche pancreatiche, in particolare da quelli affetti da adenocarcinoma del pancreas, e da altre patologie autoimmuni.
Introduction: the aim of the studies was to evaluate chronic pancreatitis associated to gene mutations and autoimmune pancreatitis. In chronic pancreatitis associated to gene mutations, the search was addressed to evaluate (1) clinical-morphological evolution and (2) radiological characteristic of pancreatic calcifications compared with chronic pancreatitis negative to genetic tests. In autoimmune pancreatitis, the search was addressed (3) to evaluate clinical aspects and evolution of diffuse and focal forms and (4) to find a serological marker of the disease. Results and conclusions: (1) Radiological, clinical and functional investigation of 34 patients suffering from chronic pancreatitis associated with CFTR, SPINK1 and PRSS1 genes mutations compared with 164 patients with chronic pancreatitis and negative genetic tests. Conclusions: a.The clinical outcome of patients suffering from chronic pancreatitis associated with genes mutations seems to be different from those with negative genetic tests. b.The onset of pancreatic exocrine and endocrine insufficiency seems to be delayed in patients with chronic pancreatitis and gene mutations. c.Alcohol, even in small quantities, and cigarette smoking consumption enhance the onset of pancreatic calcifications in patients with chronic pancreatitis associated with gene mutations. (2)Role of CT in the evaluations of the presence of pancreatic calcifications to distinguish 16 patients suffering from chronic pancreatitis associated with gene mutations from 32 with negative genetic tests. Conclusions: diameter of pancreatic calcifications (>15 mm) and “bull’s eye” aspects are strongly correlated with positive genetic tests. (3) Clinical and radiological characteristic of patients suffering from 87 patients suffering from autoimmune pancreatitis (55 of focal and 32 of diffuse type), followed for a long period of time. Conclusions: a.Focal and diffuse type of the disease are clinically different. b.Ulcerative colitis is the most common autoimmune disease associated with autoimmune pancreatitis. c.Recurrences of the disease are more commonly observed in aged patients, with focal form, in smokers and in patients with elevated serum level of IgG4. d.The onset of exocrine and endocrine pancreatic insufficiency is not related to surgery and seems to be progressive, suggesting that the process is chronic even in the absence of clinical signs. (4) Identification of a serological marker able to discriminate between autoimmune pancreatitis and pancreatic adenocarcinoma. Conclusions: a 7 amminoacids-peptide, that present a homology with a H.pylori protein, was recognized by serum of patients suffering from autoimmune pancreatitis. This peptide is able to discriminate these patients from those suffering from inflammatory and neoplastic pancreatic diseases, particularly from pancreatic adenocarcinoma, and from other autoimmune diseases.

Introduzione e obiettivi : La PET/TC con 18-fluoro-desossiglucosio - (18)FDG-PET/CT - si è affermata come una promettente tecnica diagnostica in diverse neoplasie. L’utilità della (18)FDG-PET/CT nel carcinoma pancreatico resecabile è dibattuto. Obiettivo di questo studio è di valutare in maniera prospettica il ruolo della (18)FDG-PET/CT in aggiunta all’imaging convenzionale per lo staging di pazienti candidati a resezione pancreatica per carcinoma. Obiettivo secondario è valutare una possibile correlazione tra (18)FDG-PET/CT e ricorrenza di malattia dopo resezione. Materiali e metodi : (18)FDG-PET/CT è stata effettuata in 72 pazienti con adenocarcinoma pancreatico considerate resecabile all’imaging ad alta risoluzione. La terapia neoadiuvante è stata effettuata nel 14% dei casi. Il maximum standardized uptake value (SUVmax) è stato valutato 60 minuti dopo la somministrazione di FDG. La PET/TC è considerata "positiva" per carcinoma se SUV > 3. Risultati : 8/72 (11%) pazienti non sono stati sottoposti a intervento chirurgico per l’evidenza di malattia metastatica (n=7) e di un carcinoma polmonare avanzato sincrono (n=1) alla (18)FDG-PET/CT. Il valore mediano di Ca 19.9 è stato di 48.8 U/mL per l’intera coorte e di 292 U/mL per i pazienti metastatici (p=0.112). In altri due pazienti la (18)FDG-PET/CT ha identificato un carcinoma colico e un neurinoma mediastinico. 15/72 (21%) pazienti avevano un SUVmax<3, e il 60% di questi pazienti era stato sottoposto a terapia neoadiuvante (p=0.0001). 3/64 (5%) pazienti non sono stati resecati per malattia avanzata alla laparotomia. Il 77% dei 61 pazienti resecati presentava metastasi linfonodali. Nel 13% dei casi la (18)FDG-PET/CT ha identificato metastasi linfonodali che hanno richiesto una estensione della linfoadenectomia. Sensibilità e specificità della PET/CT per malattia metastatica sono state del 78%e 100%. Il follow-up mediano dei pazienti resecati è stato di 10 mesi e il 55% di essi ha sviluppato una recidiva. Non è stata identificata alcuna correlazione significativa tra SUVmax e sopravvivenza libera da malattia. Conclusioni : La PET/CT ha determinate un cambiamento nella strategia terapeutica del 25% dei pazienti, migliorando lo staging preoperatorio dei pazienti con carcinoma pancreatico candidati alla resezione chirurgica. Il trattamento neoadiuvante si associa ad una riduzione significativa dei valori di SUV, limitando pertanto il ruolo della PET/CT in questi pazienti.
Background and aim : Whole-body (18)fluor-deoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) has emerged as a promising diagnostic modality in different tumors. The role and the utility of (18)FDG-PET/CT in resectable pancreatic cancer is debated. Aim of the present work was to assess prospectively the value of (18)FDG-PET/CT in addition to conventional imaging as a staging modality in candidates for resection of resectable pancreatic cancer. Secondary aim is to correlate (18)FDG-PET/CT results with tumor-recurrence after resection. Material and methods : Whole-body (18)FDG-PET/CT was performed in 72 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma who were judged resectable at high-resolution imaging. Neoadjuvant therapy was performed in the 14% of cases. Maximum standardized uptake value (SUVmax) was evaluated 60 minutes after FDG injection. PET/TC was considered "positive" for pancreatic cancer when SUV > 3. Results : 8/72 (11%) patients were spared unwarranted resection since (18)FDG-PET/CT detected synchronous advanced lung cancer (n=1) or metastatic disease (n=7). Median CA 19.9 was 48.8 U/mL for the entire cohort and 292 U/mL for seven patients with metastases (p=0.112). In other two patients (18)FDG-PET/CT identified one colon carcinoma and a thoracic neurinoma. 15/72 (21%) patients had low metabolic activity (SUVmax<3), and 60% of these patients had undergone neoadjuvant treatment (p=0.0001). At laparotomy 3/64 (5%) patients did not undergo resection because of locally-advanced (n=1) or metastatic disease (n=2). 61 patients underwent pancreatic resections with curative intent. N1 rate was 77%, with a median of 33 resected nodes. In 8/61 (13%) patients (18)FDG-PET/CT identified metastatic lymph nodes that required an extension of lymphadenectomy. Sensitivity and specificity of (18)FDG-PET/CT for the detection of metastatic disease were 78% and 100%, respectively. Median follow-up for resected patients was 10 months and 53% of them developed recurrence. No significant correlation between SUVmax values and disease-free survival was found. Conclusions : (18)FDG-PET/CT findings resulted in changes of therapeutic management/operative procedures in one third of patients. (18)FDG-PET/CT improves staging of patients with resectable pancreatic cancer. Neoadjuvant treatment is significantly associated with low metabolic activity limiting the value of (18)FDG-PET/CT in this setting.

Introduzione: l’attuale diffusione e maggior accessibilità delle tecniche imaging negli ultimi anni hanno aumentato l’incidenza di riscontro di neoplasie endocrine non-funzionanti del pancreas (NF-PNETs) asintomatiche. I NF-PNETs incidentali (I-NF-PNETs) solitamente presentano diametro e stadio minori rispetto ai NF-PNETs sintomatici (S-NF-PNETs) ed il riscontro occasionale sembra rappresentare un fattore prognostico favorevole sia per lo stadio di malattia sia per il grading istologico. Vi è comunque una assenza di dati circa la gestione dei I-NF-PETs potenzialmente non aggressivi. Obiettivi:1) definire il comportamento biologico dei I-NF-PETs sottoposti a resezione chirurgica e 2) valutare una eventuale politica di Follow-Up nella gestione dei I-NF-PETS di stadio I. Metodi: sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti con diagnosi confermata all’istologia di NF-PET sporadico sottoposti tra il 1990 ed il 2011 a resezione chirurgica presso il Dipartimento Chirurgico dell’Università di Verona ed il reparto di chirurgia dell’Opedale S. Cuore-Don Calabria di Negrar. E’ stata eseguita una valutazione comparativa delle caratteristiche demografiche, cliniche e patologiche tra I-NF-PETs e S-NF-PETs. E’ stata eseguita l’analisi statistica adeguata per identificare le differenze statisticamente significative del comportamento biologico dei I-NF-PETs versus gli S-NF-PETs. Risultati: Sono stati evidenziati 131 pazienti (42.8%) con diagnosi di I-NF-PET e 175 pazienti (57.2%) con diagnosi di S-NF-PET. Non è stata riscontrata differenza di sesso tra i due gruppi (p=0.752). L’età media è stata per i maschi: 62 anni (range 24-83) nei I-NF-PETs e 55 anni (range 17 – 78) per gli S-NF-PETs; per le femmine rispettivamente di 55 anni (range 35 – 72) e 53 anni (range 25 – 74), p= 0.223. Gli I-NF-PETs si sono riscontrati più frequentemente a livello del corpo-coda del pancreas (65 casi, 49.6%), mentre gli S-NF-PETs si sono localizzati maggiormente a livello del corpo-coda (56.6%) e della coda (38.3%) (p= <0.001). Si sono ottenuti margini di resezione microscopicamente liberi da malattia (R0) in 123 pazienti (93.9%) con I-NF-PET ed in 131 pazienti (74.9%) con S-NF-PET (p<0.001). Il diametro medio riscontrato è stato di 20 mm (range 7 – 120) per gli I-NF-PETs e di 35 mm (range 5 – 140) per gli S-NF-PETs; p= 0.016. Comunque gli I-NF-PETs di stadio I si sono riscontrati più frequentemente rispetto agli S-NF-PETs (p<0.001). Ugualmente, si è riscontrata una localizzazione linfonodale di malattia (N1) nel 44.6% dei pazienti (78 casi) con S-NF-PET rispetto al 20.6% (27 casi) dei pazienti con tumore incidentale; p<0.001. Un paziente con I-NF-PET allo stadio I ha dimostrato avere una malattia aggressiva. Questo caso inizialmente era stato classificato come benigno ed era stato sottoposto ad intervento di enucleazione (R0), ma è stata evidenziata la comparsa di metastasi epatiche a distanza di 28 mesi dall’intervento chirurgico. In questo caso, tuttavia si era evidenziata, alla imaging radiologica preoperatoria, una dilatazione del dotto di Wirsung condizionata dalla neoplasia ed alla immunoistochimica si era evidenziata una positività alla serotonina. Queste caratteristiche possono rappresentare nella maggior parte dei casi una tendenziale aggressività della neoplasia. Da settembre 2007 a settembre 2011 sono stati inoltre considerati 19 pazienti con diagnosi di I-NF-PET. In tutti i casi si trattava di NET-G1 con un diametro medio di 15 mm (range 9-20). In nessun caso si erano evidenziate caratteristiche radiologiche di potenziale aggressività neoplastica (tra cui la presenza di dilatazione del dotto di Wirsung). Il Follow-Up è stato condotto per tutti i pazienti con una mediana di 22 mesi (tange 6-48). Tutti i pazienti sono risultati vivi, asintomatici con neoplasia stabile senza evidenza di progressione di malattia. Conclusioni: questo studio dimostra che i pazienti con NF-PET di riscontro incidentale rappresentano circa il 40% dei NF-PETs resecabili e che la diagnosi di I-NF-PET è aumentata negli ultimi anni. La diagnosi incidentale sembra rappresentare un fattore prognostico importante sia per le caratteristiche istopatologiche di malattia sia in termini di sopravvivenza e ricorrenza di malattia dopo resezione. Tuttavia la chirurgia pancreatica evidenzia un alto indice di comorbidità post-operatorie e per le neoplasie incidentali del diametro < 20 mm senza caratteristiche radiologiche di sospetta aggressività, si potrebbe proporre il Follow-Up clinico-radiologico.
Introduction: the widespread use of imaging techniques allowed increasing incidentally detection of asymptomatic non-functioning PNETs (NF-PNETs). Incidental non-functioning PNETs (I-NF-PETs) are usually smaller and lower in stage than symptomatic NF-PNETs (S-NF-PETs) and incidental detection seems to be an important favourable prognostic factor even after accounting for tumor stage, grade and location. There is a complete lack of data as regards of the admitted correct management of asymptomatic patients with potentially benign NF-PET. Aims:1) to define the biological behaviour of I-NF-PETs who underwent surgical resection and 2) to evaluate a follow-up policy in the management of I-NF-PNETs at stage I. Methods: All patients with a pathologically confirmed diagnosis of sporadic NF-PETs who underwent resection at the Departments of Surgery of the University of Verona and of Ospedale “Sacro Cuore – Don Calabria” of Negrar between 1990 and 2011 were included. A comparison of demographic, clinical and pathological characteristics between I-NF-PETs and S-NF-PETs was made. Statistical analyses were performed to identify differences in biological behavior between I-NF-PETs and S-NF-PETs. Results: A total of 131 patients (42.8%) had diagnosis of I-NF-PETs and the remaining 175 patients (57.2%) had diagnosis of S-NF-PETs. No sex predilection was observed (p=0.752). The median patient age was for male: 62 years (range 24 – 83) and 55 (range 17 – 78) with I-NF-PET and S-NF-PET diagnosis respectively; for female was 55 years (range 35 – 72) and 53 (range 25 – 74) with I-NF-PET and S-NF-PET (p= 0.223) respectively. The most common location of I-NF-PETs was in the body-tail of the pancreas (65 cases, 49.6%), whereas S-NF-PETs were most commonly founding both in the body-tail (56.6%) and in the head of the pancreas (38.3%) (p= <0.001). Clear surgical margins (R0) were obtained in 123 patients (93.9%) with I-NF-PET and in 131 patients (74.9%) with S-NF-PET (p<0.001). Median tumor size was lesser for I-NF-PETs with a median of 20 mm (range 7 – 120), than S-NF-PETs (median 35 mm; range 5 – 140); p= 0.016). Therefore T1 incidental tumors were mostly found than symptomatic PETs (p<0.001). Equally lymph-node metastases (N1) were identified in 44.6% of patients with S-NF-PET (78 cases) versus a 20.6% of patients with incidental tumor (27 cases); p<0.001. One patient with I-NF-PET on stage I was found to have malignant disease; this patient initially was classified as benign and underwent enucleation with clear surgical margins (R0), but had liver disease recurrence after 28 months after surgical resection. In this case preoperative imaging evaluation demonstraded the main pancreatic duct (MPD) obstruction (> 5 mm) and a serotonin immunoreactivity at the immunohistochemical evaluation. From September 2007 to September 2011 a total of 19 patients with I-NF-PNET diagnosis were enrolled. All cases was classified as NET-G1 and median size was 15 mm (range 9 – 20). In all cases, no MPD obstruction was confirmed at preoperative imaging. All this patients refused surgical resection. Currently Follow-Up was available for all patients, with a median follow-up of 22 months (range 6 – 48). All Patients were alive, asymptomatic and with tumor stable in size and no evidence of progression disease. Conclusions: this study shows that patients with incidentally detected NF-PETs represent about 40% of resectable NF-PETs and frequency of incidental diagnosis was increasing in last years. Incidental detection seems to be an important favorable prognostic factor for histopathological features, patients overall survival and disease free survival. Anyway pancreatic surgery have a recognized high rate of perioperative morbidities and for < 20 mm and carefully selected pancreatic neuroendocrine “incidentalomas” a clinical-laboratory and radiographic surveillance might be possible.

L’ABLAZIONE CON RADIOFREQUENZA NEL CARCINOMA PANCREATICO IN STADIO III: UNA NUOVA VIA DA SEGUIRE? Frigerio I. Il carcinoma del pancreas ha una prognosi infausta anche quando la diagnosi è precoce. Viene considerata una malattia sistemica anche nei casi di neoplasia localizzata. L’intervento chirurgico gioca è l’unica chance di cura per i pazienti candidabili a chirurgia radicale mentre se sono presenti metastasi a distanza la chemioterapia palliativa è il trattamento di scelta. Rimane una grossa fetta di pazienti affetti da neoplasia localmente avanzata: posso essi beneficiare di un trattamento locale? Abbiamo trattato con radiofrequenza i pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico in stadio III: il primo passo è stato definire un modello riproducibile, efficace e sicuro. L’obietivo è stato raggiunto con i primi 50 pazienti, con un tasso di complicanze legate alla procedura del 12% e una mortalità del 2%. Abbiamo intuito che questi pazienti da noi trattati sembravano avere una sopravvivenza maggiore dell’attesa e, indagando questo dato nei primi 100 pazienti è emerso che la sopravvivenza complessiva è stata di 20 mesi e quella specifica legata alla malattia è stata di 23 mesi, significativamente maggiore I quella dei pazienti sottoposti a radio-chemioterapia tradizionale. Al momento attuale abbiamo trattato 182 pazienti senza variazioni significative delle mortalitò, morbidità e sopravvivenza. La RFA viene sempre associata alla chemioterapia sistemica e alla radioterapia esterna: la RFA costituisce un elemento del trattamento multimodale che riteniamo essere indispensabile nella cura del cancro del pancreas. Un aspetto molto interessante è emerso dagli studi di vari gruppi in questi anni in cui noi ci siamo deidcati alla radiofrequenza: l’immunomodulazione operata dalla RFA che può modificare la storia naturale della malattia. Riteniamo fondamentale l’approfondimento di questo aspetto oltre che l’attuazione di uno studio randomizzato che confermi o meno i risultati osservazionali sulle sopravvivenze.
RADIOFREQUENCY ABLATION IN STAGE III PANCREATIC CARCINOMA: A NEW PATH TO FOLLOW? Frigerio I. Pancreatic cancer has a poor prognosis even when diagnosis is made at early stages because of its systemic nature. Surgery plays an essential role when resection is feasible and palliative chemotherapy is supportive for metastatic disease. May the large group of patients with locally advanced disease benefit of a local treatment? We applied radiofrequency to ablate locally advanced pancreatic carcinoma: we first defined a reproducible and safe model of the technique by treating 50 patients. In this first part of our study mortality rate 2% was and RFA-related morbidity rate was 12%. Because of the feeling that these patients survived longer than expected we looked at survival rate and found that overall survival in the first 100 patients was 20 months and disease specific survival was 23 months, significantly higher than survival of patients undergone to traditional therapy. Up to now we have treated 182 patients with no significative differences in morbidity and mortality rate and survival rate. RFA is always associated to systemic chemotherapy and external radiotherapy. RFA alone is not enough but it is one part of a multimodality treatment which includes chemo and radiotherapy. Different aspects related to interaction between RFA and cancer arose since when we started in 2007: the most promising is the immune modulation operated by RFA. We think that future studies must investigate this field together with a randomized study that will confirm or not this impressive data of survival rate.

La Radiofrequenza è un metodo ablativo locale basata sulla coagulazione termica e denaturazione proteica. E 'stato ampiamente applicato in molti tumori solidi metastatici non operabili come fegato, polmone, della prostata, del rene, osso, seno, ghiandola surrenale e la milza, ma la sua applicazione nel cancro del pancreas è stata finora molto limitata. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato la fattibilità e la sicurezza della procedura nel tumore pancreatico localmente avanzato, con un tasso di complicanze del 24% e un tasso di mortalità del 2%. Tuttavia, con il miglioramento della curva di apprendimento, il tasso di complicanze si è dimezzato e la mortalità annullata. Anche se non era l'obiettivo primario del nostro studio, i dati sulla sopravvivenza hanno mostrato un OS mediana e un DSS mediana di 20 e 23 mesi, rispettivamente. Abbiamo cercato di analizzare i parametri immunologici dopo RFA di cancro al pancreas localmente avanzato. Questa ricerca è focalizzata sulla scoperta impatto immunologico di ablazione che spiegherebbe i suoi benefici di sopravvivenza. Sono stati arruolati tutti i pazienti sottoposti a RFA come primo step del trattamento. I parametri immunologici sono stati identificati in due categorie: subet cellulari e citochine. Dieci pazienti sono stati sottoposti RFA nel corso dello studio. I nostri dati suggeriscono una reazione sistemica alla procedura. Questa reazione è ipoteticamente diversa dal normale stress chirurgico o infiammazione perché abbiamo osservato una tendenza generale verso una diminuzione delle chemochine e sottopopolazioni cellulari ad attività immunosoppressiva. Questa prova è supportata da una stabilità di DN (Double negative) T linfociti e monociti, tendenza alla diminuzione di Tregs (T Regulators) e pDC (plasmocytoid Dendritic cells) che, nel cancro, esercitano un'attività immunosoppressiva. La produzione di chemochine, attraverso una reazione infiammatoria importante (vedi IL-6), un trend negativo di TGF-β e un trend positivo di IFN-γ, mostra un importante effetto sistemico e una tendenza alla diminuzione dell'attività immunosoppressiva.Inoltre i Temra (terminal Effector Memory), l'ultima fase della maturazione dei CD8 + , mostrano una tendenza verso una prolungata attività dopo la procedura, lasciando aperta la possibilità di un possibile effetto immunitario differente dalla normale reazione infiammatoria.In conclusione, questi dati rappresentano una prima caratterizzazione della risposta immunitaria generata dopo ablazione termica di un carcinoma pancreatico.
Radiofrequency is a local ablative method based on thermal coagulation and protein denaturation. It has been widely applied in many unresectable and metastatic solid tumours such as liver, lung, prostate, kidney, bone, breast, adrenal gland and spleen, but its application in pancreatic cancer has been very limited so far. Our group has recently shown the feasibility and safety of radiofrequency ablation (RFA) of locally advanced PDAC, with a 24% complication rate and a 2% mortality rate; however, along with the improvement of the learning curve, complications rate halved and mortality annulled. Although it was not the primary aim of our study, data on survival showed a median OS and a median DSS of 20 and 23 months, respectively, representing a promising result. We sought to analyse immunological parameters after RFA of locally advanced pancreatic cancer. This research is focused on exploring immunologic impact of ablation that would explain its survival benefits. Patients undergoing RFA as first step of treatment were enrolled. Immunological parameters were identified in two categories: cells subsets and cytokines. Ten patients underwent RFA as first-step procedure to treat cytologically proven locally advanced pancreatic cancer. .Our data suggest a systemic reaction to the procedure. This reaction is hypothetically different from normal surgical stress or inflammation because we observed a general trend towards a decrease of immunosuppressive chemokines or cells subset. This evidence is supported by a stability of DN (Double negative) T Lymphocytes and Monocytes, trend towards a decrease of Tregs (T regulators) and pDC (plasmocytoid dendritic cells) that, in cancer, exert an immunosuppressive activity. Chemokine production, towards an important inflammatory reaction (see IL-6), through a negative trend of TGF-β and a positive trend of IFN-γ, shows an important systemic effect and a trend in decreasing immunosuppressive agents. Furthermore TEMRA (termina effector memory), the last stage of CD8+ maturation, shows a trend toward a prolonged immunity activity weeks after the procedure, leading to a possible immunity effect either than a normal inflammatory response.In conclusion, these data represent a first characterization of the immunity response generated by pancreatic RFA.

Introduzione: I tumori pancreatici neuroendocrini non funzionanti (NF-PNET) asintomatici ben differenziati sono un’entità sempre più spesso diagnosticata e la loro gestione è controversa vista la loro buona prognosi seppur eterogenea. Scopo: Scopo dello studio è stato quello di valutare la storia naturale dei NF-PNET sporadici asintomatici con diametro < 2 cm valutando il rapporto rischio-beneficio di una gestione conservativa. Metodi: Tra Gennaio 2000 e Giugno 2011, 46 pazienti con una diagnosi di NF-PNET < 2 cm sono stati inseriti in un programma di follow-up di almeno 18 mesi con imaging seriale in due centri di riferimento Risultati: I pazienti sono stati prevalentemente di sesso femminile (65%) con un’età mediana di 60 anni. I tumori erano principalmente localizzati a livello della testa del pancreas (52%) con un diametro mediano di 13 mm (9-15 mm). Dopo un follow-up mediano di 34 mesi (24-52 mesi) e una media di 4 imaging seriali (3-6), non si sono osservate metastasi a distanza o linfonodali. In 6 pazienti (13%) è stato osservato un aumento dimensionale del 20%. La crescita mediana complessiva tumorale è stata di 0.12 mm all’anno e non è stato identificato nessun fattore correlate al paziente o al tumore predittivo di crescita tumorale. Complessivamente, 8 pazienti (17%) sono stati sottoposti a intervento chirurgico dopo un tempo mediano di 41 mesi (27-58 mesi). Tutte le lesioni sottoposte a resezione sono state classificate come stadio I (n=7) o 2 (n=1) di grado 1, con assenza di metastasi linfonodali e invasione vascolare. Conclusioni: In pazienti selezionati una gestione conservativa di NF-PNET sporadici asintomatici < 2 cm è sicura. Necessitiamo di studi prospettici per validare questa politica di “wait and see”.
Introduction: Asymptomatic sporadic non-functioning well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors (NF-PNET) are increasingly diagnosed, and their management is controversial because of their overall good but heterogeneous prognosis. Objective: To assess the natural history of asymptomatic sporadic NF-PNETs smaller than 2 cm in size and the risk-benefit balance of non-operative management. Methods: From January 2000 to June 2011, 46 patients with proven AS-NF-PNET smaller than 2 cm in size were followed-up for at least 18 months with serial imaging in tertiary referral centers. Results: Patients were mainly female (65%), with a median age of 60 years. Tumors were mainly located in the pancreatic head (52%), with a median lesion size of 13 mm (9 –15). After a median follow-up of 34 months (24 –52) and an average of 4 (3– 6) serial imaging sessions, distant or nodal metastases appeared on the imaging in none of the patients. In 6 (13%) patients, a 20% increase in size was observed. Overall median tumor growth was 0.12 mm per year and neither patients nor tumor characteristics were found to be significant predictors of tumor growth. Overall, 8 patients (17%) underwent surgery after a median time from initial evaluation of 41 months (27–58); all resected lesions were ENETS T stage 1 (n=7) or 2 (n=1), grade 1, node negative, with neither vascular nor peripancreatic fat invasion. Conclusions: In selected patients, non-operative management of asymptomatic sporadic NF-PNET smaller than 2 cm in size is safe. Larger and prospective multicentric studies with long-term follow-up are now needed to validate this “wait and see” policy.

Introduzione: Nelle ultime due decadi l’ecoendoscopia (EUS) ha assunto un ruolo di fondamentale importanza nella valutazione diagnostica del pancreas. Nella diagnosi e nella stadiazione locale delle neoplasie pancreatiche di dimensioni inferiori a 2 cm essa si è dimostrata superiore rispetto alla TC ed alla RMN. Inoltre l’utilizzo dell’ago-aspirato eco-guidato (EUS-FNA) permette l’acquisizione di tessuto dalla lesione bersaglio mediante ago biopsia eco-guidata. Nonostante una prevalenza relativamente ridotta, il cancro del pancreas presenta uno dei più bassi tassi di sopravvivenza a 5 anni, che si attesta intorno al 5%. Questo aspetto è chiaramente correlato non solo al ritardo nella comparsa dei sintomi ma anche alle limitate strategie di trattamento attualmente a disposizione. Uno dei principali obiettivi dell’ agoaspirato eco-guidato (EUS-FNA) è quello di garantire la diagnosi di neoplasie di sospetta natura maligna in uno stadio precoce. Obiettivi: Lo Scopo dello studio è quello di valutare il ruolo dell’ EUS-FNA e dell’ EUS-FNB nella diagnosi e nella stadiazione di lesioni pancreatiche maligne . Lo studio intende, inoltre, analizzare i fattori ( legati alla lesione, alla procedura o all’ operatore) che ne influenzano sensibilità e specificità. Un ulteriore obiettivo consiste, infine, nel valutare l’outcome a distanza nei pazienti con un esame EUS-FNA negativo, evidenziando i possibili fattori che possano predire risultati falsi negativi. Materiali e Metodi: La popolazione di studio includerà tutti i pazienti che vengono sottoposti a EUS- FNA per presenza di lesioni pancreatiche sospette. Le indicazioni all’ eco-endoscopia pancreatica comprenderanno: dilatazione/stenosi del dotto epatico comune o del dotto pancreatico alle immagini (CT, CPRE, colangio RMN), pancreatite acuta o cronica diagnosticata clinicamente o radiologicamente (CT, RX, colangio RMN) presenza di masse o cisti (alla TC o alla RMN), ittero ostruttivo, elevati valori di CA 19.9 (range di normalità tra 0 U/mL a 37 U/mL) e/o perdita di peso. In ciascuna procedura verranno registrati i dati del paziente, le indicazioni per l’ecoendoscopia pancreatica o per l’EUS-FNA, le caratteristiche ecografiche della lesione, la descrizione della procedura stessa, le eventuali complicanze intra o post- procedurali e la diagnosi definitiva. Dal 1 Settembre sono stati introdotti dei nuovi aghi fenestrati ( EchoTip® Procore Cook Medical) che permettono l’acquisizione di un frustulo di tessuto tale da garantire una EUS-FNB garantendo quindi una valutazione istologica dei campioni prelevati. Risultati : Durante il periodo di studio sono state eseguite 71 procedure di FNB su un totale di 382 esami ecoendoscopici. 2 pazienti sono stati esclusi dallo studio in quanto presentavano al momento della procedura una substenosi duodenale da compressione neoplastica ab estrinseco tale da non permettere l’avanzamento dello strumento fino in terza porzione duodenale. La popolazione in esame ha preso in considerazione 69 pazienti (36M e 33F) con età media di 72 anni (range 46-86 aa). L’esecuzione della procedura eco-endoscopica e della FNB è stata possibile in 68 casi su 69. In 1 paziente non è stato possibile effettuare la FNB per la difficile localizzazione della lesione e per la scarsa compliance del paziente. Il successo tecnico è stato del 98.5% (68 su 69) garantendo l’acquisizione di microfrustoli tissutali giudicati, in base ad una valutazione macroscopica in corso di procedura eseguita dall’operatore stesso, idonei per una diagnosi istologica. Le lesioni pancreatiche erano localizzate a livello della testa in 35/69 casi (50.7%), del corpo pancreatico in 21/69 (30.4%), dell’istmo in 5/69 dei casi (7.3%), del processo uncinato e della coda in 4/69 casi rispettivamente (5.8%). Il diametro medio delle lesioni era di 28.3mm (range 12-50 mm). Per lesioni con diametro superiore a 50 mm la valutazione dimensionale tramite EUS era inficiata dalla ridotta penetrazione degli ultrasuoni. L’ FNB è stata effettuata con un approccio trans-duodenale in 40/69 (58%) dei casi e con approccio trans-gastrico nei restanti 29/69 (42%) dei casi. Sono stati effettuati una media di 3.5 passaggi per lesione (range 2-6). In 64 pazienti su 69 (92.7% dei casi) i campioni prelevati tramite FNB si sono rilevati adeguati al fine di una valutazione istologica. In 5 pazienti il materiale acquisito non ha permesso un’idonea valutazione istologica, data l’inadeguatezza dello stesso. Una diagnosi istologia definitiva è stata ottenuta in 59 pazienti (85,5% della popolazione in esame). L’esecuzione della FNB ha permesso di ottenere le seguenti diagnosi: - 44 adenocarcinomi del pancreas; - 6 Tumori Neuroendocrini del Pancreas (NET); - 3 Tumori della Via Biliare PrincipaleAdenocarcinomi della papilla di Vater; - 1 metastasi pancreatica da cellule renali; - 5 casi di tessuto pancreatico morfologicamente compatibile con pancreatite cronica. Dei 5 pazienti con diagnosi di pancreatite cronica 2 sono stati sottoposti ad intervento chirurgico per sospetta progressione clinica e radiologica di malattia neoplastica con diagnosi conclusiva per adenocarcinoma pancreatico alla valutazione istologica del pezzo operatorio. I 5 pazienti con inadeguato campionamento alla FNB e i 5 pazienti senza una diagnosi istologica definitiva sono stati sottoposti, dato il forte sospetto clinico di lesione neoplastica, ad una nuova FNB dopo un periodo medio di 34 gg (range 20-43gg). La ripetizione del FNB ha permesso di eseguire diagnosi di 8 adenocarcinomi del pancreas e di 1 tumore neuroendocrino. La conferma istologica di tessuto neoplastico è stato considerata come una diagnosi conclusiva. Nelle FNB negative per cellule neoplastiche, invece, la diagnosi conclusiva per 25 patologia benigna è stata formulata dopo un follow-up clinico e radiologico di minimo 6 mesi o dopo la valutazione istologica del pezzo operatorio. Nel nostro studio l’EUS-FNB ha mostrato una sensibilità, specificità ed accuratezza rispettivamente del 81%, 100% e 83%.

Background: La mortalità per cancro del pancreas è rimasta sostanzialmente costante negli ultimi decenni. Lo scopo del presente studio è quello di analizzare le tendenze di sopravvivenza in una popolazione selezionata di pazienti affetti da carcinoma pancreatico resecato in una singola istituzione. Metodi: Nello studio sono stati inclusi 544 pazienti sottoposti a pancreasectomia per cancro al pancreas nel nostro istituto tra 1990-2009. I pazienti sono stati classificati in base alla decade i cui sono stati resecati (1990-1999 e 2000-2009). I fattori predittori di sopravvivenza sono stati analizzati mediante l'analisi univariata e multivariata. Risultati: Sono stateeseguite 114 (21%) resezioni nel periodo 1990-1999 e 430 (79%) nel periodo 2000-2008 (p <0.0001). La durata della degenza ospedaliera (LOS) (16 giorni contro 10 giorni, p <0,001) e la mortalità postoperatoria (2,6% verso 1,1%, p = 0.16) sono diminuite nel corso del tempo. La mediana di sopravvivenza malattia-specifica (DSS) è significativamente aumentata da 16 mesi nel primo periodo a 29 mesi nel secondo periodo (P <0,0001). All'analisi multivariata, le neoplasie meno differenziate (HR = 3.1, p <0.0001), la presenza di metastasi linfonodali (HR = 1.9, p <0.0001), le resezione R2 (HR 3,2 p <0,0001), l'assenza di una terapia adiuvante (HR = 1.6, p <0.001) e la resezione effettuata durante il periodo 1990-2000 (HR 2.18, p <0.0001) sono risultati predittori indipendenti di prognosi sfavorevole. Conclusioni: La sopravvivenza a lungo termine dopo resezione ad intento curativo per il carcinoma pancreatico è notevolmente migliorata nel tempo. Una più accurata selezione dei pazienti, una diminuzione della mortalità post-operatoria e l'uso abituale di una terapia adiuvante può giustificare questo miglioramento .
Background: Mortality for pancreatic cancer has remained unchanged over the last 20-30 years. The aim of the present study was to analyze the survival trends in a selected population of patients who underwent resection for pancreatic cancer at a single institution. Methods: Included were 544 patients who underwent pancreatectomy for pancreatic cancer between 1990-2009. Patients were categorized into two subgroups according to the decade in which resection was performed (1990-1999 and 2000-2009). Predictors of survival were analyzed by univariate and multivariate analysis. Results: There were 114 (21%) resections in the period 1990-1999 and 430 (79%) in the period 2000-2009 (P<0.0001). The length of hospital of stay (LOS) (16 days versus 10 days, P < 0.001) and the postoperative mortality (2.6% versus 1.1%, P = 0.160) decreased over time. The median disease-specific survival (DSS) significantly increased from 16 months in the first period to 29 months in the second period (P< 0.001). Following multivariable analysis, poorly differentiated tumour (HR = 3.1, P<0.001), lymphnode metastases (HR = 1.9, P< 0.001), R2 resection (HR 3.2 P< 0.0001), no adjuvant therapy (HR 1.6, P<0.001) and the resection performed in the period 1990-1999 (HR 2.18, P<0.001) were significant independent predictors of poor outcome. Conclusions: Long-term survival after surgery for resected pancreatic cancer significantly improved over the time. Improved patient selection and the routine case use of adjuvant therapy may account for this improvement.

Background & Aims:Fine-needle aspiration (FNA) of pancreatic neuroendocrine tumors (Pan-NENs) has been proposed to obtain the grading, using Ki-67 proliferation index calculation. Data on reliability of grading (G) and Ki-67 index calculations from FNA cell blocks are controversial as there are potential limitations. Methods:One hundred patients subjected to FNA for a presumed PanNEN and subsequent resection material were evaluated at a single institution. FNA was obtained with endoultrasonography or with a percutaneous approach. Ki-67 calculation was performed using WHO guidelines. A comparison be-tween cytology (c) and histology (h) was performed for grading, Ki-67 values and diagnostic rate. Results:The overall level of agreement for G (n=63) was moderate (Cohen’s k = 0.455, 95%CI from 0.219 to 0.691, p<0.001; r=0.430, 95%CI from 0.204 to 0.613, p<0.001). The overall sensitivity for G was 76.2%, whereas for G1, G2, and G3 it was 76.6%, 84.6% and 33.3% respectively. Mean in-dex values of cKi-67 and hKi-67 were 4.35 ± 9.5% and 5.26 ± 12% respectively (p=0.334). Spear-man’s r for Ki-67 was good and very good for the overall population and for PanNENs of tumor size ≤ 20 mm (respectively r=0.615, 95%CI from 0.434 to 0.749, p<0.001, and r=0.862, 95%CI from 0.718 to 0.935, p<0.001).The Bland-Altman plot showed an agreement between cKi-67 and hKi-67 assessment.The overall concordance rate for diagnosis was 100%. Conclusions:In the presence of a suspected PanNEN, FNA (especially obtained through endoultra-sonography) achieves an excellent diagnostic rate, with satisfactory and reliable results for grading and Ki-67 assessment, particularly for tumors ≤ 20 mm.

Background: Several systematic reviews have investigated pancreatic stump management to reduce the postoperative pancreatic fistula (POPF) rate. The study aimed to evaluate if the parenchymal transection using the triple-row reinforced stapler decreases the incidence of POPF compared with ultrasonic transection after distal pancreatectomy (DP). Methods: a bicentric, phase 3, patient-blinded, randomized clinical trial was conducted. All patients submitted to elective DP from July 2018 through July 2020 were screened. Exclusion criteria were an extended resection, gastrointestinal resections or anastomoses, and a pancreatic thickness >17 mm measured at the point of parenchymal transection. The experimental group received the Endo GIA Reinforced Reload with Tri-Staple Technology (TS), while the control group the Harmonic Focus (US). Results:A total of 152 patients undergoing DP met the inclusion criteria and were randomized. Due to a positive transection margin on frozen section analysis requiring further resection, seven patients were excluded post-randomization. Therefore, the final population comprised 72 patients in the TS arm and 73 patients in the US arm. Overall, 23 patients (16%) developed POPF. There were 19 grade B (14%) and 4 grade C fistulas (2%). The incidence of POPF was similar between groups (TS 12% vs. US 19%, p=0.191). Conclusion: the present randomized controlled trial of stapled transection using a PGA-reinforced triple-row stapler versus ultrasonic transection with HARMONIC energy devices in elective DP demonstrated no significant difference in POPF rates.

Nonostante la disponibilità di prove scientifiche per il fast- track concetto di chirurgia pancreatica sua traduzione nella pratica clinica, dalla maggior parte delle istituzioni, rimane lento. Motivi per essere la mancanza di consapevolezza dei dati accelerata basata sull'evidenza; una mancanza di accordo con i dati (difficili da accettare); mancanza di convinzione che la propria istituzione può realmente eseguire un intervento chirurgico fast-track, limiti di tempo e competenze insufficienti o personale di supporto. Tuttavia recenti scoperte all'interno di specifici componenti di assistenza perioperatoria del pancreas gestione postoperatoria potrebbe contribuire a convalidare ulteriormente chirurgia pancreatica fast- track e migliorare il suo adattamento. Metodi: Tra il gennaio 2011 e agosto 2013, i pazienti sottoposti a resezione pancreatica sono stati arruolati nello studio ad una delle due istituzioni. Il braccio Università di Verona sottoposto ad innalzare il protocollo post-operatorio di recupero Verona, mentre il National Cancer Institute, gruppo di Università del Cairo sono stati sottoposti ai tradizionali gestione postoperatoria. Entrambi i gruppi sono stati seguiti per un efficace controllo del dolore, di ricominciare precoce di alimentazione orale, efficace mobilitazione immediata e il ripristino della funzione intestinale dopo intervento chirurgico. Le misure di esito per ciascun gruppo di pazienti sono stati valutati in termini di complicanze postoperatorie, quali fistola pancreatica (PF), ritardato svuotamento gastrico, perdita biliare, ascesso intra-addominale, post-pancreatectomy emorragia, pancreatite acuta, infezione della ferita, mortalità a 30 giorni, postoperatoria tariffe per l'ospedale, e di riammissione. Risultati: morbilità generale per Verona (n = 101) e Il Cairo (n= 98) è stato del 35% e 44,6 %, rispettivamente; e la mortalità a 30 giorni è stata del 5,9 % contro 8,2%. In entrambi i gruppi postoperatoria PF era la complicazione associata più frequente. Abbiamo osservato 10 fistole nel gruppo di Verona ( 9,9 % ), e 32 in gruppo Cairo ( 32,7 % ) . Ritardato svuotamento gastrico si è verificato nel 5% dei pazienti Verona e il 10,2 % del Cairo. Tasso di riammissione è stata del 4 % ( Verona) e il 2,8 % (Il Cairo ) . La lunghezza complessiva del soggiorno, tenendo in considerazione le riammissioni, è rimasto significativamente più breve nel gruppo fast track ( mediana 9 giorni, range: 7-16 giorni contro 14 giorni, range: 8-29 giorni ; p < 0.001 ). La destinazione di scarico primario era a casa in entrambi i gruppi. Conclusioni: Le prove disponibili e dati rispetto ai risultati, fornire una serie di raccomandazioni per suggerire alcuni elementi per un protocollo standardizzato. I dati sulla lunghezza del soggiorno per entrambi i percorsi sono incoraggianti verso l'attuazione di un percorso standardizzato di gestione postoperatoria.
Background: Despite the availability of the scientific evidence for the pancreatic fast-track surgery concept its translation into clinical practice, by most institutions, remains slow. Reasons being lack of awareness of evidence-based fast-track data; a lack of agreement with the data (difficult to accept); lack of belief that their own institution can actually perform fast-track surgery, time-limitation and insufficient expertise or staff support. However recent findings within specific perioperative care components of pancreatic postoperative management could help further validate pancreatic fast-track surgery and enhance its adaptation. Methods: Between January 2011 and August 2013, patients who underwent pancreatic resection were enrolled into the study at either of the two institutions. The Verona University arm subjected to the Verona enhanced recovery postoperative protocol while the National Cancer Institute, Cairo University group were subjected to conventional postoperative management. Both groups were followed up for effective control of pain, early reinstitution of oral feeding, effective immediate mobilization and restoration of bowel function following surgery. Outcome measures for each patient group were assessed in terms of postoperative complications such as pancreatic fistula (PF), delayed gastric emptying, biliary leak, intra-abdominal abscess, post-pancreatectomy hemorrhage, acute pancreatitis, wound infection, 30-day mortality, postoperative hospital stay, and readmission rates. Results: Overall morbidity for Verona (n= 101) and Cairo (n= 98) was 35% and 44.6%, respectively; and 30-day mortality was 5.9% versus 8.2%. In both groups postoperative PF was the most frequent associated complication. We observed 10 fistulae in the Verona group (9.9%), and 32 in Cairo group (32.7%). Delayed gastric emptying occurred in 5% of Verona patients and 10.2% of Cairo. Readmission rate was 4% (Verona) and 2.8% (Cairo). The overall length of stay, taking into consideration readmissions, remained significantly shorter in the fast track group (median 9 days, range: 7-16 days versus 14 days, range: 8-29 days; p<0.001). The primary discharge destination was home in both groups. Conclusions: The available evidence and data when compared to the results, provide a set of recommendations to suggest some items for a standardized protocol. Data on length of stay for both pathways are encouraging towards implementing a standardized postoperative management pathway.

Background: la gemcitabina rappresenta una terapia di prima linea nel trattamento dell’adenocarcinoma pancreatico (PDAC), neoplasia ancora caratterizzata da una sopravvivenza scarsa e da una bassa risposta chemioterapica. La terapia iperbarica (HBO) aumenta la quantità di ossigeno nelle cellule ed aumenta la risposta citotossica indotta dalla chemioterapia. Abbiamo pensato come l’attività chemioterapica della gemcitabina (GEM) possa aumentare in ambiente ricco di ossigeno. In questo studio, infatti, è stata valutata l’effetto della gemcitabina, della terapia iperbarica e della loro associazione nel processo apoptotico delle cellule neoplastiche di adenocarcinoma pancreatico. Materiale e metodi: Nello studio sono state utilizzate due tipi di cellule di adenocarcinoma pancreatico: PANC-1 e AsPc-1. Le cellule sono state trattate con la quantità di GEM pari alla concentrazione inibente del 50% delle cellule neoplastiche (IC50), con HBP a 2.5 ATA per 90 minuti, con la combinazione di entrambi (HBO prima di GEM [HBO-GEM] e GEM prima di HBO [GEM-HBO]) e con la somministrazione contemporanea di GEM e HBO (GEM+HBO). Nel gruppo controllo (Ctrl) le cellule neoplastiche sono state trattate con PBS alla concentrazione usata per disciogliere la gemcitabina usata negli altri campioni sperimentali. Ventiquattro ore dopo, è stato valutato l’indice apoptotico (AI) in ogni gruppo. Risultati: PANC-1: HBO da sola non presenta alcun effetto sull’indice apoptotico rispetto al gruppo Ctrl AI: 6.5±0.1 vs. 5.9±0.1. HBO prima e dopo GEM non aumenta l’indice apoptotico AI: 8.2±0.1 (HBO-GEM), 8.5±0.1 (GEM-HBO) vs. 8.1±0.1 (GEM). La combinazione di HBO e GEM aumenta significativamente AI: 10.7±0.02 (p<0.001 vs .tutti gli altri trattamenti). AsPc-1: HBO da sola non presenta alcun effetto sull’indice apoptotico rispetto al gruppo Ctrl AI: 5.9±0.1 vs. 5.9±0.1. HBO prima e dopo GEM non aumenta AI: 8.2±0.1 (HBO-GEM), 8.4±0.1 (GEM-HBO) vs. 8.0±0.1 (GEM). La combinazione di HBO e GEM aumenta significativamente AI: 9.7±0.1 (p<0.001 vs. tutti gli altri trattamenti). Conclusione: HBO da sola o quando viene somministrata prima o dopo GEM non presenta alcun effetto nell’indice apoptotico in cellule di PDAC. HBO aumenta significativamente l’indice apoptotico quando somministrata contemporaneamente alla GEM. I nostri risultati suggeriscono come la finestra temporale sarebbe fondamentale per l'utilizzo di HBO come coadiuvante alla chemioterapia .
Background: Gemcitabine is first-line therapy for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) with a poor survival and response rate. Hyperbaric oxygenation (HBO) enhances delivery of oxygen to hypoxic tumor cells and increases their susceptibility to cytotoxic effects of chemotherapy. We hypothesized that the anticancer activity of gemcitabine (GEM) may be enhanced if tumor cells are placed in an oxygen-rich environment. The present study evaluated the effects of gemcitabine, HBO and their combination on apoptosis of tumor cells. Materials and Methods: PANC-1 and AsPc-1 PDAC tumor cell lines were used. Cultured tumor cells were treated with GEM at its growth-inhibitory concentration (IC50) , HBO at 2.5 ATA for 90 min, a combination of both (HBO before GEM [HBO-GEM] and GEM before HBO [GEM-HBO]) and with the administration at the same time of GEM and HBO (GEM+HBO). In the control group (Ctrl) the tumor cells were treated with PBS (as placebo) equal in quantity to that used to dissolve gemcitabine for administering to the experimental samples. Twenty-four hours later, apoptotic cells in each group were analyzed and the apoptotic index (AI) was calculated. Results: PANC-1 cell line: HBO alone had no effect on AI: 6.5±0.1 vs. 5.9±0.1. HBO before and after gemcitabine did not further increase AI: 8.2±0.1 (HBO-GEM), 8.5±0.1 (GEM-HBO) vs. 8.1±0.1 (GEM). The combination of HBO and gemcitabine significantly increased AI: 10.7±0.02 (p<0.001 vs. all groups). AsPc-1 cell line:HBO-alone had no effect on AI: 5.9±0.1 vs. 5.9±0.1. HBO before and after gemcitabine did not further increase AI: 8.2±0.1 (HBO-GEM), 8.4±0.1 (GEM-HBO) vs. 8.0±0.1 (GEM). The combination of HBO and gemcitabine significantly increased AI: 9.7±0.1 (p<0.001 vs. all groups). Conclusion: HBO-alone, whether administered before and after gemcitabine has no effect on apoptosis of PDAC cells in vitro. HBO significantly enhanced gemcitabine-induced apoptosis when administered during gemcitabine. Our findings suggest that the time window would be critical for using HBO as adjuvant to chemotherapy.

INTRODUCTION Evidences from surgical series have been condensed into several guidelines for the management of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the pancreas (IPMNs). However, still a gap must be filled to better understand their biological behavior. Aim of the present study is to describe the natural history of IPMNs observed at a high-volume center for thirty years. METHODS All patients with a radiological or pathological diagnosis of IPMN referred to The Pancreas Institute, University of Verona Hospital Trust, from 1985 to 2016 were included. Growth rates were analyzed through a linear-mixed model. The development of worrisome features (WF), high-risk stigmata (HRS), and pancreatic cancer (PC), survival and risk for surgery were also analyzed. RESULTS Of 2189 observed patients, 1529 were included in the analysis. The overall median follow-up was 43 months. Three hundred and thirteen patients were sent to surgery upfront, while 181 after initial surveillance. The overall growth rate was 1mm/year. For about half of cases any dimensional change was documented. The presence of high risk stigmata (HRS), age <75 years, and cyst size >30mm at diagnosis were associated to a faster growth rate. During follow-up, trivial IPMNs developed WF in 6.5% of cases and HRS in 0.6%. Overall, 3.5% of patients developed PC after a median time of 28 months. Of these patients, 72% previously developed HRS/WF. Of 1043 initially observed trivial branch duct (BD) IPMNs, 16 eventually developed PC with 10% occurring after 15 years of follow-up. HRS and growth rate were independent predictors of PC. Growth rate was the only difference between IPMNs developing PC and those remaining stable after more than 5 years of follow-up (n=399). The mean estimated disease specific survival (DSS) for the overall population exceeded 19 years. Only 1.9% of BD-IPMNs developed PC, with a resulting 5-years DSS rate of 99.3%. Standardized incidence ratio of PC for patients with trivial BD-IPMN was 21 (95% CI 10 – 38), whereas was only 1.8 (95% CI 0.5 – 4.7) considering patients > 65 years. CONCLUSIONS IPMN of the pancreas is the indolent precursor of PDAC that will not show a detectable growth during follow-up in half of the cases. Those rapidly growing (>2.50 mm/year) will likely progress to pancreatic cancer through the development of WF and HRS during the first year of follow-up. In patients > 65 y/o, the presence of a BD-IPMN without WF or HRS at diagnosis might not increase the risk of developing PC than in the general population

Lo scopo di questa tesi è stato di valutare la fattibilità, la sicurezza ed i risultati di Enhanced Recovery Protocol (ERP) per la pancreaticoduodenectomia e la pancreatectomia distale laparoscopica in un ospedale universitario di riferimento in Regno Unito. Specificamente per la pancreatectomia distale laparoscopica, l'obiettivo era anche quello di analizzare l'impatto della chirurgia laparoscopica e di ERP sui costi. Nella Parte I, Capitolo 2, abbiamo valutato la fattibilità e la sicurezza di ERP per la pancreaticoduodenectomia, in assenza di simili programmi pubblicati nel Regno Unito. La parte II e' incentrata sulla pancreatectomia distale. Nel capitolo 3 abbiamo valutato l'impatto dell'introduzione dell' approccio laparoscopico per la pancreatectomia distale e il suo impatto sui risultati e costi. Nel capitolo 4 abbiamo valutato se l'attuazione di uno specifico ERP per la pancreatectomia distale laparoscopica avrebbe potuto migliorare ulteriormente i risultati e costi. Nella Parte III, capitolo 5 di questa tesi, si sintetizzano i risultati principali, si illustra qual e' lo stato dell'arte e si discutono prospettive future. Nella parte IV i protocolli di ERP attualmente adottati presso University Hospital di Southampton per la pancreaticoduodenectomia e la pancreatectomia distale laparoscopica sono illustrati.
The aim of this thesis was to assess the feasibility, safety and outcomes of ERP for pancreaticoduodenectomy and laparoscopic distal pancreatectomy in a tertiary referral UK university hospital. Specifically for laparoscopic distal pancreatectomy, the aim was also to analyze the impact of laparoscopic surgery and ERP on the cost economics. In Part I, Chapter 2, we evaluated the feasibility and safety of ERP for pancreaticoduodenectomy, at a time when no other evidence was available from the UK. Part II focuses on distal pancreatectomy. In Chapter 3 we assessed the impact of the introduction of the laparoscopic approach for distal pancreatectomy and its impact on outcomes and costs. In Chapter 4 we evaluated whether the implementation of a specific ERP for laparoscopic distal pancreatectomy could have improved further outcomes and costs. Part III, Chapter 5 of this thesis summarises the main finding, discusses where we stand and addresses future prospective. In Part IV the ERPs currently adopted at University Hospital Southampton for pancreaticoduodenectomy and laparoscopic distal pancreatectomy are illustrated.