Добірка наукової літератури з теми "Cellules tumorales pulmonaires"

L’immunothérapie anti-tumorale représente un changement de paradigme majeur où le traitement ne cible plus directement les cellules tumorales mais le patient lui-même, afin de restaurer une immunité anti-tumorale efficace. Parmi les différentes immunothérapies, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire occupent une place centrale dans les options thérapeutiques disponibles de deux cancers au pronostic particulièrement péjoratif: le mélanome malin et le cancer pulmonaire non à petites cellules métastatique. De nombreux essais sont en cours, évaluant la pertinence de ces molécules à des stades plus précoces de la maladie (stratégies adjuvantes ou d’induction) et leur place dans des stratégies combinatoires (associés à de la chimiothérapie, des thérapies ciblées, d’autres types d’immunothérapies, etc.).

Le cancer du poumon est la cause la plus fréquente de mort par cancer en Suisse. Environ 80% de tous les cancers du poumon en Suisse sont des carcinomes bronchiques autres que des tumeurs à petites cellules. Malgré les progrès diagnostiques et thérapeutiques, le taux de guérison des cancers autres que ceux à petites cellules n'est pas satisfaisant. Le traitement multimodal (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) représente une amélioration thérapeutique très prometteuse. Ce travail présente, pour chaque stade tumoral (stade I–IV) du cancer pulmonaire autre que celui à petites cellules la valeur de la radiothérapie primaire radicale ou adjuvante (postopératoire).

Les adénocarcinomes pulmonaires font partie des cancers bronchiques non à petites cellules qui représentent 85% des diagnostics de cancers pulmonaires. En fonction du stade du cancer déterminé, l’espérance de vie à 5 ans est autour de 68% pour les stades précoces et proche de 0% pour les stades les plus avancés. Ces cancers présentent diverses caractéristiques mutationnelles qui peuvent expliquer les différents degrés de gravité. La Liver Kinase B, connue sous l’acronyme LKB1, est mutée dans 8 à 21% des adénocarcinomes pulmonaires. Bien que n’étant pas initiatrice de la tumorigenèse pulmonaire, la perte de cette protéine entraine une aggravation notable du pronostic des patients.LKB1 est une sérine thréonine kinase codée par le gène STK11 qui joue un rôle clé au cours du développement et du maintien de nombreux organes. Notre équipe a mis en évidence des régulations métaboliques par LKB1 essentielles pour divers lignages d’une population particulière de cellules souches embryonnaires, les cellules de crêtes neurales (CCNs). Au cours de ma thèse, j’ai participé à l’exploration des contributions de LKB1 lors de la mise en place du système nerveux entérique, un réseau de ganglions qui contrôle la motricité digestive et dérive intégralement des CCNs. Nous avons montré le rôle crucial de LKB1 pour la différenciation des neurones entériques et le maintien des cellules gliales entériques via la limitation du stress oxydant et l’activité du facteur de transcription p53.Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont également exploré si les régulations métaboliques exercées par LKB1 lors de la formation des CCNs contribueraient également à l’activité suppresseur de tumeur de LKB1. Par l’analyse in silico de données transcriptomiques de patients mutés pour LKB1 (en association avec les mutations oncogéniques KRAS) et porteurs d’adénocarcinomes pulmonaires, j’ai montré que la perte de fonction de LKB1 est associée à une modulation importante du métabolisme des acides aminés. En particulier, l’expression de nombreuses enzymes du métabolisme de l’alanine est augmentée en absence de LKB1 dans les adénocarcinomes pulmonaires. Cette augmentation est corrélée à des données obtenues en culture de cellules tumorales pulmonaires qui montrent des taux d’alanine plus importants en absence de Lkb1. De plus, les mutations de LKB1 s’associent avec une dérégulation de métabolites et enzymes de l’homéostasie rédox, ainsi qu’une stabilisation de p53 et des modifications d’expression de ces gènes cibles.Ainsi, mes résultats mettent en lumière des régulations communes entre l’activité développementale de LKB1 dans les CCNs et son activité suppresseur de tumeur dans les adénocarcinomes pulmonaires. Ces analyses obtenues chez les patients LUAD renforcent la contribution potentielle de la signalisation LKB1 dans des syndromes développementaux chez l’homme bien que des mutations de cette voie ne soient pas connues dans les neurocristopathies, les pathologies dues à une malformation des CCNs. Enfin, l’identification d’autres dérégulations dans les LUAD (régulation du stress oxydant par la voie NRF2-KEAP1, dérégulation du facteur de transcription et régulateur de la chromatine BRG1 par exemple) constituent une source d’inspiration réciproque pour mieux comprendre les fonctions de LKB1 développementales. Dans leur ensemble, ces données ouvrent un nouveau regard sur la recherche de pistes thérapeutiques des pathologies liées à une réduction de la signalisation LKB1
Lung adenocarcinomas (LUAD) are a subset of non-small-cell lung cancers, comprising approximately 85% of diagnosed lung cancer cases. The 5-year survival rate varies depending on the tumor stage, with approximately 68% survival for early-stage cases and nearly 0% survival for the most advanced stages. These cancers exhibit a range of mutational characteristics that may account for the varying degrees of severity. Liver Kinase B, abbreviated as LKB1, is found to be mutated in 8 to 21% of LUAD cases. While it is not the initiating factor in lung tumorigenesis, the loss of this protein significantly worsens the prognosis for affected patients.LKB1 is a serine-threonine kinase encoded by the STK11 gene, and it plays a pivotal role in the development and maintenance of various organs. Our team has uncovered essential metabolic regulations governed by LKB1 in distinct lineages of a specific embryonic stem cell population known as neural crest cells (NCCs). During my PhD, I contributed to investigating the significance of LKB1 in the establishment of the enteric nervous system—a complex network of ganglia responsible for regulating digestive motility and entirely derived from NCCs. Our research demonstrated the critical role of LKB1 in the differentiation of enteric neurons and the maintenance of enteric glial cells by limiting oxidative stress and modulating the activity of the p53 transcription factor.In this context, my doctoral research also delved into whether the metabolic regulations governed by LKB1 during NCC formation could also contribute to LKB1's tumor-suppressive activity. By conducting in silico analysis of transcriptomic data from LUAD patients with LKB1 mutations (in conjunction with oncogenic KRAS mutations), I have demonstrated that the loss of LKB1 function is linked to significant alterations in amino acid metabolism. Specifically, the expression of numerous enzymes involved in alanine metabolism is increased in the absence of LKB1 in lung adenocarcinomas. This increase aligns with data obtained from lung tumor cell cultures, which indicate higher levels of alanine in the absence of LKB1. Furthermore, LKB1 mutations are associated with dysregulation of metabolites and enzymes related to redox homeostasis, global epigenetic changes, as well as the stabilization of p53 and alterations in the expression of its target genes.Hence, my findings underscore the shared regulatory mechanisms between LKB1's developmental role in NCCs and its tumor-suppressive function in lung adenocarcinomas. These analyses, conducted in LUAD patients, further underscore the potential significance of LKB1 signaling in human developmental syndromes, even though mutations in this pathway are not currently associated with neurocristopathies—pathologies stemming from NCC malformations. Additionally, the identification of other dysregulations in LUADs, such as the regulation of oxidative stress via the NRF2-KEAP1 pathway and the deregulation of the transcription factor and chromatin regulator BRG1, reciprocally inspire a deeper understanding of LKB1's developmental functions. Collectively, these findings pave the way for exploring novel therapeutic strategies for conditions linked to diminished LKB1 signaling

Le développement tumoral implique non seulement la cellule cancéreuse mais aussi son environnement qui apporte les facteurs nutritifs nécessaires à la cellule tumorale, fourni le support sur lequel les cellules tumorales se développent mais aussi les facteurs de croissance dont la tumeur dépend.
Endocan, une molécule de cet environnement tumoral, est un protéoglycane secrété spécifiquement par la cellule endothéliale et dont l'expression, à l'état normal, est limitée principalement à l'endothélium pulmonaire et rénal. Endocan, par son glycane, interagit avec les facteurs de croissance et stimule la prolifération des cellules épithéliales. Endocan pourrait également intervenir dans la régulation de la migration leucocytaire trans-endothéliale en modulant l'interaction des intégrines (comme par ex le LFA-1) avec leur ligand. Endocan est surexprimé dans un nombre important de localisations tumorales comme le poumon, le sein, le colon et le rein. Dans le cancer du poumon et du sein, endocan fait partie d'un cluster de gènes de mauvais pronostic, sa surexpression étant liée à une mortalité plus précoce ou à des métastases plus fréquentes.
Nous avons montré qu'endocan a un effet de promotion de la croissance tumorale et que cette fonction est dépendante de l'interaction de son glycane avec les facteurs de croissance du microenvironnement tumoral.
Dans les modèles expérimentaux de cancer chez la souris SCID, nous avons démontré que le blocage d'endocan par l'intermédiaire d'anticorps monoclonaux freine la croissance tumorale, est que ce freinage est associé à un recrutement de leucocytes intra-tumoraux.
Dans les cancers broncho-pulmonaires humains nous avons démontré qu'endocan est surexprimé de manière importante et que cette expression est corrélée, avec celle du VEGF. Les taux circulants d'endocan sont également corrélés avec le pronostic des malades, avec une survie plus courte pour les patients ayant des taux élevés d'endocan. De manière intéressante les taux d'endocan étaient corrélés avec la présence de métastases à distance et au niveau ganglionnaire mais pas avec la taille tumorale. Endocan pourrait représenter un marqueur pronostique les cancers bronchopulmonaires et être le reflet de la stimulation angiogénique tumorale.
Nous nous sommes également intéressés à une autre pathologie néoplasique pulmonaire qu'est le mésothéliome pleural et les métastases pleurales des carcinomes. Nous avons pu montrer que les taux sériques d'endocan sont aussi liés au pronostic dans les adénocarcinomes métastasés à la plèvre mais pas dans le mésothéliome pleural. Nous avons pu montrer que les peptides solubles dérivés de la mesotheline (SMRP) sont un bon marqueur diagnostique du mésothéliome pleural épithélioïde. L'ostéopontine (une molécule pléiotrope impliquée, entre autres, dans l'adhésion et la survie cellulaire), et qui a été proposée comme marqueur pour le diagnostic précoce du mésothéliome pleural malin n'a que peu d'utilité dans le diagnostic des pleurésies chez les patients exposés à l'amiante. Par contre les deux marqueurs sont des facteurs indépendants de pronostic pour les mésothéliomes pleuraux.

L’extension lymphatique des cancers pulmonaires, facteur pronostique indépendant, reste d’évaluation difficile compte tenu de la complexité des voies possibles de dissémination et du large fossé entre l’imagerie morphologique, seule disponible en routine clinique, et les études plus fondamentales en biologie moléculaire, permettant de détecter des petites quantité de cellules tumorales dont l’impact sur l’évolution tumorale reste incertain. En effet, le profil évolutif de certains stades précoces (stades IA et IB), présentant des récidives tumorales métastatiques précoces, fait suspecter la possible existence de métastases occultes non détectées en histologie conventionnelle de routine et de modes de dissémination tumorale atypiques ou mal connus. Les travaux rapportés ici abordent plusieurs volets de cette dynamique tumorale analysant d’une part les voies de propagation sous la forme de courants lymphatiques issus des organes intra-thoraciques avec leurs variantes et d’autre part les moyens simples, par étude cytologique, ou plus complexes par biologie moléculaire, permettant de détecter ces progressions tumorales. L’impact de ces résultats et de la connaissance des voies de dissémination se situe dans les options thérapeutiques pluridisciplinaires, à la fois au niveau de la chirurgie mais aussi du choix des traitements adjuvants, en apportant des éléments supplémentaires sur l’état de la dissémination tumorale
Lymphatic spread of lung cancer, an independent prognosis factor, remains a difficult assessment due to the complexity of dissemination paths and the wide gap between morphological radiology, only feasible clinically, and fundamental studies in molecular biology which allows detection of small quantities of tumor cells with uncertain impact on tumoral course. Indeed, the progressive nature of early-stage metastasis in pre-maturely recurring metastasis leads one to suspect the possible existence of occult metastasis undetected by conventional histological analysis, and atypical or unkown tumoral dissemination. In this study, we analyze several aspects concerning tumoral dissemination: firstly, through propagation paths via lymphatic drainage from intra-thoracic organs and their variants; secondly, through simple cytological study or through molecular biology, allowing detection of tumoral progression. These results coupled with the knowledge of tumoral dissemination paths impact multi-disciplinary therapeutic strategy, not only from a surgical procedure point of view, but also from among the choice of adjuvant treatments

Les avancées récentes dans la connaissance de la biologie moléculaire du cancer ont permis le développement des thérapeutiques ciblées, parmi lesquelles les traitements antiangiogéniques (AA), qui enrichissent les stratégies de prise en charge du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC). Induisant plus souvent un effet cytostatique que cytotoxique, les AA mettent en défaut les critères morphologiques d’évaluation de la réponse tumorale tels que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).Ce travail s’est attaché à explorer la perfusion tumorale en tomodensitométrie (TDM) dynamique. La première étude a validé le substratum anatomopathologique des informations quantitatives sur le volume sanguin (VS) et la perméabilité capillaire (PC) intratumoraux sur 15 CBNPC traités chirurgicalement. La maîtrise des techniques d’acquisition et de post-traitement a permis de les appliquer à l’évaluation de la néoangiogénèse tumorale de CBNPC sous chimiothérapie. Il a été possible de démontrer une réduction significative du VS et de la PC sous chimiothérapie standard associée à un agent AA (bevacizumab) (Groupe 1; n=17), non observés sous chimiothérapie standard seule (Groupe 2; n=23). Dès la première cure d’AA, la réduction du VS était significativement plus marquée chez les patients répondeurs que chez les non-répondeurs (p=0.0128), la réponse n’étant établie qu’après 3 cures de chimiothérapie. Objectivant des modifications précoces de la vascularisation avant toute modification de la taille tumorale, la TDM de perfusion permet de prédire la réponse du CBNPC au traitement AA
Recent advances in molecular biology have dramatically accelerated our understanding of tumoral lesions and triggered development of novel targeted therapies. Among them, antiangiogenic drugs represent a promising strategy for non-small cell lung carcinomas (NSCLC). These agents are more cytostatic rather than cytotoxic, explaining the limitations of tumor response assessment based on morphological criteria, such as the RECIST criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). The purpose of this thesis was to investigate tumoral perfusion using dynamic contrast-enhanced (DCE) CT, a novel technology enabling whole-tumor analysis with 64 slices per rotation. Our first study validated the pathological substratum of quantitative CT information on tumoral blood volume (BV) and capillary permeability (CP) in 15 NSCLC treated by surgery. Confident interpretation of CT data sets then allowed us to investigate changes in tumoral neovascularisation of NSCLC under chemotherapy. DEC-CT showed significant reduction in BV and CP of tumors treated by standard chemotherapy combined with antiangiogenic drugs (bevacizumab) (Group 1; n=17), not observed in tumors treated by standard chemotherapy alone (Group 2; n=23). In Group 1, the reduction in BV after one cycle of chemotherapy was significantly higher in responders than in non-responders (p=0.0128), response to treatment being only defined after 3 cycles of chemotherapy. DCE-CT can depict early changes in lung cancer vascularity, before tumour shrinkage, that may help predict response to antiangiogenic drugs

Le FcRn ou récepteur néonatal du Fc des IgG est un récepteur " clé " qui prolonge la demi-vie des IgG et de l’albumine et assure leur biodistribution. Récemment, son rôle s'est étendu à la réponse immunitaire humorale et anti-tumorale. Par ailleurs, certains travaux indiquent que le niveau d’expression du FcRn dans les différents tissus pourrait être à l’origine d’une modulation de ses fonctions. Dans ce contexte, nous avons démontré que l’expression du FcRn était diminuée dans le tissu cancéreux par rapport au tissu sain, chez des patients atteints du cancer du poumon et que cet effet était corrélé à leur pronostic. Afin de comprendre les répercussions de cette diminution sur la tumorigenèse, nous avons mis en place le modèle murin de métastases pulmonaires B16F10, chez les souris FcRn-/-. L'absence de FcRn influence la réponse anti-tumorale, en altérant le nombre de cellules dendritiques et des TCD8+. Pour la première fois, nous avons montré que l'absence du FcRn influençait le développement/maturation et fonctions des cellules NK, fragilisant ainsi encore plus l'immunosurveillance antitumorale. Ces résultats mettent en avant un nouveau rôle du FcRn dans la biologie des cellules NK. Les mécanismes à l’origine de cet effet restent à élucider
FcRn or neonatal receptor for the Fc portion of IgG is a "key" receptor since it extends the half-life of IgGs and albumin and ensures their biodistribution. Recently, its role has been extended to the humoral and anti-tumor immune. Moreover, some studies indicate that the expression level of FcRn in the different tissues may modulate its functions. In this context, we showed that the expression of FcRn was decreased in lung cancer tissue compared to healthy tissue, in patients with NSLC. This decreased expression is correlated with the prognosis of the patients. In order to understand the impact of the reduced FcRn expression on tumorigenesis, we implemented a murine model of lung metastases, implanting B16F10 cells in FcRn deficient mice. The absence of FcRn influences the anti-tumor response, by altering the number of dendritic cells and TCD8+ cells. We showed for the first time that the lack of FcRn altered the development / maturation and the functional activity of NK cells, thus weakening even more anti-tumor immunosurveillance. These new results on NK highlight a new role of FcRn in the biology of NK cells. The mechanisms underlying this effect need to be elucidated

L’hypoxie tumorale par l’intermédiaire d’une de ses cibles HIF-1α, est associée à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans de nombreuses tumeurs solides. La TEM a été associée aux résistances à la chimiothérapie et aux métastases dans de nombreux cancers. Dans ce travail, nous avons montré que l’hypoxie tumorale définit un pronostic péjoratif après chirurgie d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Nous avons également montré sur des lignées cellulaires de CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR, que l’hypoxie via HIF-1α, induit la TEM, avec activation de différents facteurs de transcription dépendant du statut mutationnel des lignées : induction de SNAIL-1/SNAIL-2 dans la lignée H1650 ayant une deletion de l’exon 19 et induction de SNAIL-1/ZEB-1 dans la lignée H1975 ayant la mutation L858R de l’exon 21 et T790M de l’exon 20. En considérant l’ensemble de ces données, il apparaît que HIF-1α peut être une nouvelle cible thérapeutique
Tumoral hypoxia, and his target HIF-1α, are linked to the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in various solid tumors. EMT has been linked to chemotherapy resistance and metastases in many cancers. In this work, we have shown that tumoral hypoxia may help to define a worst prognosis in case of hypoxia after non-small cell lung cancer surgery (NSCLC). We have also shown that on NSCLC cell lines harboring activating EGFR mutations, hypoxia trough expression of HIF-1α, was able to induce EMT, with activation of different transcription factors according to cell mutational status: induction of SNAIL-1/SNAIL-2 in H1650 cell line harboring exon 19 deletion, induction of SNAIL-1/ZEB-1 in H1975 cell line harboring both exon 21 L858R and exon 20 T790M mutations. Considering all these data, it appears that HIF-1α may be considered a a new therapeutic target

La progression tumorale est caractérisée par deux processus clés, la prolifération et l’invasion cellulaires. Les nAChRs, activés par la nicotine et ses nitrosamines dérivées (NNN et NNK), modulent les concentrations calciques intracellulaires et activent in vitro la prolifération, l’apoptose, la migration et l’invasion de lignées cellulaires tumorales. Dans cette étude, nous montrons, en utilisant des cultures primaires de cellules dérivées de cancers pulmonaires non à petites cellules (carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes), que les nAChRs α7 régulent différemment la prolifération cellulaire en fonction du stade de différenciation des tumeurs. Le nAChR α7 agit comme répresseur de la prolifération cellulaire dans les tumeurs bien différenciées et dans l’épithélium respiratoire normal, alors que dans les tumeurs peu différenciées, il stimule la prolifération cellulaire en réponse à la nicotine. A l’inverse, le nAChR α3α5β2 n’est que partiellement impliqué dans la régulation de la prolifération cellulaire aussi bien dans les tumeurs pulmonaires que dans l’épithélium respiratoire normal. Les nAChRs α7 et nAChRs α3α5β2 sont tous les deux impliqués dans la stimulation de l’invasion des cellules tumorales des carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes. Le polymorphisme non-synonyme rs16969968 de la sous-unité α5 induit une mutation au niveau d’un acide aminé hautement conservé (D398N). De nombreuses études d’association pangénomiques lient ce polymorphisme au développement des cancers pulmonaires. Dans cette étude nous montrons que les nAChRs exprimant la sous-unité α5 mutée (D398N) altèrent la prolifération et la différenciation des cellules respiratoires et modulent l’invasion des cellules tumorales, en synergie avec les nAChRs α7
Tumor progression is characterized by two key processes, cell proliferation and invasion. Nicotinic receptors, activated by nicotine and its derived nitrosamines (NNK and NNN) modulate intracellular calcium concentrations and activate in vitro proliferation, apoptosis, migration and invasion of tumor cell lines. In this study, we show, by using primary cell cultures from lung cancer tumors, adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, that nAChR α7 differently regulates cell proliferation according to the state of tumor differentiation. The α7 nAChRs acts as a repressor of cell proliferation in differentiated lung cancer tissues and in the normal respiratory epithelium, while it stimulates cell proliferation in response to nicotine, in poorly differentiated tumors. Conversely, the α3α5β2 nAChR is only partially involved in the regulation of cell proliferation in lung cancers and in the normal respiratory epithelium. The α7 and α3α5β2 nAChRs are both involved in the in vitro invasion process of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Non-synonymous polymorphism rs16969968 in the CHRNA5 gene induces a mutation in a highly conserved amino acid (D398N). Many genome-wide association studies have demonstrated the relationship between this polymorphism and the incidence of lung cancer. In this study, we show that nAChRs, expressing the mutated α5 subunit (D398N), are in involved in the alteration of the proliferation and the differentiation state of respiratory epithelial cells, and also modulate tumor cell invasion, in synergy with the α7 nAChRs

La sémaphorine SEMA3F est une protéine de guidage axonal également impliquée dans l'angiogenèse. Le gène SEMA3F est situé dans une région de perte d'hétérozygotie dans les tumeurs pulmonaires chez l'homme, suggérant un rôle anti-tumoral. Nous avons tout d'abord développé un modèle animal de cancer pulmonaire chez le rat en injectant des cellules tumorales pulmonaires transfectées avec SEMA3F. Ce modèle a permis de démontrer un pouvoir anti-tumoral de SEMA3F. De plus, nous avons analysé les mécanismes moléculaires qui expliqueraient le pouvoir anti-tumoral de SEMA3F. Nos résultats, basés sur une lignée cellulaire cancéreurese pulmonaire (H157), indiquent que SEMA3F inhibe l'activation de l'intégrine alphaV beta3, de la voie ILK-ERK1/2, de AKT et de STAT3. SEMA3F inhibe aussi l'expression de HIF-1 alpha et du VEGF, ce qui pourrait être à l'origine des effets anti-angiogéniques que nous avons observés dans un modèle de tumorigenèse sous-cutanée chez la souris ainsi que dans un modèle d'angiogenèse chez le poulet in ovo. Nos résultats montrent que SEMA3F bloque le développement tumoral pulmonaire, probablement en affectant des voies de signalisation intracellulaire participant à l'angiogenèse tumorale
The semaphorin SEMA3F is a secreted protein involved in axon repulsion and angiogenesis. The SEMA3F gene is located in a region of loss of heterozygosity in human lung tumors, suggesting a role as a tumor suppressor gene. We have developped an animal model of lung tumorigenesis in the rat by injecting SEMA3F-transfected tumor cells. This model allowed us to demonstrate that SEMA3F has an anti-tumorigenic effect in vivo. In addition, we have identified several molecular mechanisms that could explain SEMA3F anti-tumorigenic effect. Our results, based on the H157 human lung cancer cell line, show that SEMA3F inhibits activation of alphav beta3 integrin, activation of ILK-ERK1/2, AKT and STAT3. Moreover, SEMA3F inhibits HIF-1 alpha and VEGF expression, potentially explaining the anti-angiogenic effects that we have observed in a mouse tumor model as well as in the chick CAM angiogenesis model in ovo. Ou results demonstrate that SEMA3F is an inhibitor of tumorigenesis, probably through the inhibition of signaling pathways that contribute to tumor angiogenesis