Добірка наукової літератури з теми "Cellules épithéliales pariétales glomérulaires"

Les mécanismes à l’origine de la genèse des lésions extracapillaires au cours de la hyalinose segmentaire et focale (HSF) et de la glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) restent imparfaitement compris.L’invasion du flocculus par les cellules épithéliales pariétales glomérulaires (PEC) est un évènement-clé, imparfaitement élucidé, à l’origine de la destruction glomérulaire et de la survenue de l’insuffisance rénale.Nous montrons, ici, que l’expression de la tétraspanine CD9 augmente de manière importante au sein des PEC, au cours de modèles murins de GNRP et de HSF ainsi qu’au sein des reins de patients atteints de ces pathologies. La délétion génique de Cd9 au sein des PEC est un facteur protecteur au cours de modèles murins de GNRP et de HSF.D’um point de vue mécanistique, l’absence de CD9 empêche la migration orientée des PEC en direction du capillaire glomérulaire ainsi que l’expression de CD44 et de l’intégrine β1.Ce travail met en évidence le rôle essentiel de l’expression de novo de CD9 au sein des PEC comme signal commun d’un changement phénotypique des PEC au cours de la GNRP et de la HSF et pourrait offrir un nouvel arsenal thérapeutique potentiel dans ces maladies
The mechanisms driving the development of extracapillary lesions in focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and crescentic glomerulonephritis (CGN) remain poorly understood. A key question is how parietal epithelial cells (PEC) invade glomerular capillaries, thereby promoting injury and kidney failure. Here we show that expression of the tetraspanin CD9 increases markedly in PEC in mouse models of CGN and FSGS, and in kidneys from individuals diagnosed with these diseases. Cd9 gene targeting in PEC prevents glomerular damage in CGN and FSGS mouse models.Mechanistically, CD9 deficiency prevents the oriented migration of PEC into the glomerular tuft and their acquisition of CD44 and β1 integrin expression. These findings highlight a critical role for de novo expression of CD9 as a common pathogenic switch driving the PEC phenotype in CGN and FSGS, while offering a potential therapeutic avenue to treat these conditions

La glomérulonéphrite extra-capillaire (GEC) est une maladie glomérulaire sévère associée à un risque majeur d’insuffisance rénale chronique terminale. Le traitement principal (immunosuppresseur) est associé à des effets secondaires importants, et aucun traitement ne cible à ce jour les mécanismes locaux impliqués dans la formation du croissant extracapillaire.Des études récentes ont identifié les cellules épithéliales pariétales (PEC) glomérulaires comme un composant majeur du croissant. De plus, par sa capacité à s’activer, se dédifférencier, proliférer et migrer, la PEC joue un rôle à part entière dans les mécanismes de formation de cette lésion. La protéine de choc thermique 27 (HSP27/HSPB1) est une protéine ubiquitaire, dont l’expression est induite par divers types de stress. Elle est impliquée dans les fonctions de prolifération, de dédifférenciation et de migration au cours de pathologies cancéreuses notamment. Son importance a mené au développement en oncologie d’un oligonucléotide antisens (OGX-427) dirigé contre le transcrit d’HSPB1. De plus, récemment, l'Ivermectine, un antiparasitaire, a été identifiée comme inhibant la phosphorylation et la fonction d’HSP27. Dans ce travail, nous montrons la surexpression d’HSP27 au sein des croissants au cours des GEC chez l’homme et l’animal. Cette surexpression est identifiée principalement au sein de PEC activées. De plus, le taux sérique d’HSP27 est associé à l’activité des GEC chez l’homme. De façon intéressante, HSP27 n’apparaît pas seulement comme un biomarqueur d’activité mais également comme un acteur du développement des croissants : l’inhibition d’HSP27 par OGX 427 limite les lésions extracapillaires dans un modèle de GEC.En parallèle, nous identifions les mécanismes expliquant le rôle pathogène d’HSP27 au sein des PECs. En effet, l'inhibition d’HSP27 par OGX-427 in vitro diminue l’activation des PECs et leur migration. Par ailleurs, l’utilisation de l’ivermectine reproduit les résultats observés sous OGX-427 avec une baisse de l’activation et de la migration des PECs, et une diminution des lésions extracapillaires chez l’animal. Cependant, le traitement par OGX-427 majore les lésions de microangiopathies thrombotiques chez l’animal. De plus, HSP27 module in vitro la migration des cellules endothéliales médiée par la signalisation du VEGFR2. En conclusion, ce travail démontre l’importance pathogénique d’HSP27 au cours de la GEC. Il identifie ainsi une nouvelle voie physiopathologique associée à l’activation des PEC et au développement des croissants. De plus, cette étude met en évidence l’importance d’HSP27 dans l’homéostasie endothéliale. Outre le rôle potentiel d’HSP27 comme biomarqueur d’activité des GEC, cette étude identifie de nouvelles cibles thérapeutiques des GEC chez l’homme
Crescentic glomerulonephritis (CG) is an aggressive glomerular disease associated with severe kidney outcome. While the main treatment consisting in immunosuppressive therapy is associated with major side-effects in frail patients, to date no drugs targeting the mechanisms directly involved in epithelial crescent formation are available. Indeed, recent studies identified parietal epithelial cells (PEC) as a major component of crescent formation.In this study, we showed that Heat shock protein 27 (HSP27/HSPB1), a stress-inducible protein involved in cancer cell proliferation and migration, is overexpressed in activated PEC of crescentic lesions both in in nephrotoxic nephritis mouse model and humans. Moreover, circulating HSP27 is associated with disease activity in humans with biopsy-proven CG. HSP27 inhibition through OGX-427, an antisens oligonucloeotide targeting HSPB1 mRNA, and Ivermectin (which inhibits HSP27 dimerization) reduce crescent formation in experimental CG model and PEC activation and migration in vitro. However, in NTN murine model, HSP27 inhibition with OGX-427 but no with Ivermectin was associated with a worsening of endothelial injury.Overall, these results identify HSP27 as a new pathogenic protein during crescent formation and a biomarker of disease activity in human CG. Optimal therapeutic option inhibiting HSP27 with the aim to reduce molecular processes leading to proliferative glomerulonephritis remains to be determined

Nous avons montré que les glomérules humains et de rat synthétisent une cytokine à activité Interleukine-1 qui induit la prolifération des thymocytes en présence de PHA. Nous avons précisé certaines caractéristiques de la sécrétion de cette cytokine. Sa synthèse nécéssite l'intervention d'un signal apporté dans notre modèle par le LPS. La cytokine formée est sécrétée au fur et à mesure de sa production. Elle est détectable dans le milieu de culture après un temps de latence de 6h environ et atteint un maximum au bout de 24h d'incubation des cellules glomérulaires. Sa synthèse n'est pas influencée par la synthèse des prostaglandines qui sont produites en même temps par les cellules rénales. Par contre, sa production est inhibée par l'hydrocortisone. Des arguments immunologiques et biophysiques permettent de penser que la cytokine appartient à la famille de l'interleukine-1. Son activité biologique est inhibée par un antisérum de lapin polyclonal anti-IL1 humaine. Son poids moléculaire apparent est similaire à celui attribué à l'IL1 monocytaire et à ses précurseurs. En effet la purification partielle par gel filtration montre que son activité est liée aux fractions de 15 à 30 Kd. De plus une activité mitogène est également trouvée de façon constante dans la fraction de 2 Kd, évoquant un des facteurs à l'activité de petit poids moléculaire décrit dans l'urine humaine normale. Nos résultats suggèrent que ces facteurs urinaires provenant sans doute du clivage protéolytique de l'IL1 sont produits activement par les cellules rénales. Enfin, diverses étapes de dissociation enzymatique et de cultures cellulaires à long terme nous ont permis de montrer que les sous-populations de cellules adhérentes glomérulaires et parmi celles-ci les cellules épithéliales et surtout mésangiales sont responsables de cette production. En conclusion les cellules rénales en réponse à une agression par des produits bactériens peuvent produire une cytokine proche d'1IL1. Cette cytokine pourrait être impliquée dans les phénomènes inflammatoires et immunologiques fréquement observés dans les glomérulonéphrites.