Добірка наукової літератури з теми "Cardiotoxicité Induite par la DOX"

La doxorubicine (DOX) est un médicament utilisé en chimiothérapie anticancéreuse, son utilisation clinique est limitée en raison de plusieurs effets secondaires qui lui ont été attribués, comme la cardiotoxicité, la néphrotoxicité et l’hépatotoxicité. Dans la présente étude, nous avons étudié l’efficacité protectrice de l’extrait n-butanol d’une plante médicinale de la famille des Rosacées (Crataegus oxyacantha) contre la toxicité cardiaque, rénale et hépatique induite par la DOX chez des rats Wistar femelles en utilisant des paramètres biochimiques. Les rats ont été soumis à un traitement oral pré- et postphylactique concomitant par l’extrait n-butanol (100 mg/kg) contre la toxicité induite par injection intrapéritonéale unique de la DOX (150 mg/kg). La néphrotoxicité et l’hépatotoxicité ont été évaluées en mesurant les taux sériques de la créatinine, de l’urée, de l’aspartateaminotransférase (ASAT), de l’alanine-aminotransférase (ALAT) et du lactate-déshydrogénase (LDH). Le profil lipidique a également été mesuré. Le traitement par l’extrait n-butanol a considérablement diminué les taux des marqueurs sériques de la toxicité provoquée par la DOX. Les résultats biochimiques qui ont montré que la DOX a causé des dommages importants au niveau des tissus étudiés ont été inversés par l’extrait n-butanol. Les résultats suggèrent que l’extrait n-butanol atténue les lésions rénales, cardiaques et hépatiques induites par la DOX. Les tests antioxydants in vitro (piégeage du radical 2,2-diphényl-1-picrylhydrazyl et inhibition de la peroxydation lipidique) de l’extrait n-butanol ont révélé qu’il présente un pouvoir antioxydant très important ; ces activités sont fortement corrélées avec les teneurs en flavonoïdes et en phénols totaux.

Le gène homeobox de type TALE MEIS1 a été identifié comme un facteur critique dans le contrôle de l'arrêt du cycle cellulaire des cardiomyocytes et pouvant ainsi représenter une cible thérapeutique attrayante. Nos dernières recherches ont révélé le potentiel de la suppression de MEIS1 dans la promotion de la régénération des cardiomyocytes. Des expériences effectuées avec des cardiomyocytes néonataux ont montré que deux petites molécules innovantes, MEISi-1 et MEISi-2, ont amélioré la prolifération (cellules Ph3+TnnT) et la cytokinèse (cellules AuroraB+TnnT) de ces cellules. La suppression de l'activité de MEIS1 a entraîné une diminution de l'expression de ces gènes cibles et des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines. De plus, cette recherche s'est également intéressée à la différentiation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) en cardiomyocytes pour examiner l'impact de la suppression de MEIS1, sans modification de leur viabilité. Fait intéressant, un traitement à court et à long terme avec MEISi des hiPSCs a conduit à une élévation significative de l'expression des gènes spécifiques cardiaques essentiels, influençant notablement le mésoderme cardiaque et les cellules progénitrices, et positionnant les inhibiteurs de MEIS1 comme des modulateurs cruciaux de l'expression génique cardiaque. Nos résultats indiquent que les inhibiteurs de MEIS peuvent offrir une protection contre les effets cardiotoxiques aigus de la doxorubicine (DOX) chez les rats Wistar, comme en témoigne la structure préservée du tissu cardiaque et les niveaux inchangés de fibrose ou de collagène. Les analyses qPCR ont en outre confirmé la surexpression des gènes des progéniteurs cardiaques et un équilibre dans l'expression génique anti-apoptotique et liée aux ROS, suggérant un rôle protecteur des inhibiteurs de MEIS contre les dommages induits par la DOX sans influencer la fibrose. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de MEIS en cardiologie régénérative, suggérant leur utilité dans l'amélioration du renouvellement des cardiomyocytes et offrant une protection contre la cardiotoxicité
The TALE-type homeobox gene MEIS1 has been identified as a critical factor in controlling the cell cycle arrest of cardiomyocytes, presenting itself as an attractive target for therapy. Our latest investigations have revealed the potential of MEIS1 suppression to promote the regeneration of cardiomyocytes. Further experiments with neonatal cardiomyocytes showed that two innovative small molecules, MEISi-1 and MEISi-2, enhanced the proliferation (Ph3+TnnT cells) and cytokinesis (AuroraB+TnnT cells) of these cells. Suppressing MEIS1 activity resulted in the diminished expression of its target genes and the inhibitors of cyclin-dependent kinases. Additionally, this research extended to cultivating human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into cardiomyocytes to examine the impact of MEIS1 suppression, which notably did not compromise their viability. Intriguingly, short-term and long-term treatment with MEISi in hiPSCs led to significant elevation in essential cardiac-specific gene expression, notably influencing cardiac mesoderm and progenitor cells, and positioning MEIS1 inhibitors as crucial modulators of cardiac gene expression. Our findings indicate that MEIS inhibitors can provide protection against the acute cardiotoxic effects of doxorubicin (DOX) in Wistar rats, as evidenced by the maintained structure of cardiac tissue and unchanged levels of fibrosis or collagen. qPCR analyses further confirmed the upregulation of cardiac progenitor genes and a balance in anti-apoptotic and ROS-related gene expression, hinting at the protective role of MEIS inhibitors against DOX-induced damage without influencing fibrosis. These results highlight the therapeutic potential of MEIS inhibitors in regenerative cardiology, suggesting their utility in enhancing cardiomyocyte renewal and offering protection against cardiotoxicity

La doxorubicine induit un stress oxydant, des dommages à l’ADN conduisant aussi bien à la mort des cellules cancéreuses que des cardiomyocytes. De nos jours, plusieurs hypothèses non reliées à la mort cellulaire et impliquant d’autres mécanismes ou l’altération des signalisations cardiaques telles que la signalisation β-adrénergique ont émergé. Cette thèse a donc pour objectif l’étude du rôle d’Epac, facteur d’échange directement activé par l’AMP cyclique, lui-même produit après stimulation β-adrénergique, dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine. En effet, la doxorubicine induit une cardiomyopathie dilatée 15 semaines après traitement associée à une altération de l’homéostasie calcique. Ces altérations sont corrélées à la modulation temps et dose-dépendantes de la signalisation d’Epac. Cette même altération globale de la signalisation d’Epac a également été observée in vitro après 24h de traitement à la dox. De plus, l’inhibition spécifique d’Epac 1 a permis la prévention des dommages à l’ADN et de façon subséquente de la mort des cardiomyocytes. L’invalidation du gène d’Epac1 chez la souris a également permis la prévention in vivo des altérations de l’homéostasie calcique ainsi que de la fonction cardiaque induite par la dox. Enfin, l’inhibition d’Epac n’interfère pas avec l’efficacité antitumorale de la doxorubicine sur différentes lignées cancéreuses. En conclusion, nous avons identifié Epac comme nouvelle cible thérapeutique de la cardiotoxicité induite par la dox permettant sa prévention sans réduire l’efficacité du traitement anticancéreux
The mechanisms underlying doxorubicin (Dox)-induced cardiotoxicity involve reactive oxygen species generation, DNA intercalation and topoisomerase II (TopII) inhibition which trigger DNA damage, oxidative stress, alteration of calcium homeostasis and lead to cardiomyocyte death. Now, evidences have emerged that Dox may promote cardiotoxicity by alternative mechanisms or by signaling pathways modulation including β-adrenergic signaling unrelated directly to cell death. This study provides in vitro and in vivo evidence of the guanine exchange factor directly activated by Epac role, a guanine exchange factor directly activated by cyclic AMP produced after β-AR stimulation, in cardiotoxicity induced by doxorubicin. Indeed, Dox leads to the development of a dilated cardiomyopathy (DCM) 15 weeks post treatment in mice associated with calcium homeostasis abnormalities. These alterations were associated with time- and dose-dependent alterations of Epac signaling. The same alterations of Epac signaling were observed in vitro after 24h of dox treatment. Furthermore, we first showed that the specific pharmacologic or genetic inhibition of Epac1 but not Epac2 prevents the deleterious effects of Dox in vitro. These cardioprotection were confirmed in vivo in transgenic Knock-out Epac1 mice. Epac 1 inhibition did not interfere with the attempted Dox antitumor efficiency on tumor cell lines. Altogether, these findings identify the cAMP-binding protein, Epac, as a potential therapeutic target of dox-induced cardiotoxicity

Les Anthracyclines (ex : Doxorubicine (Dox)) fréquemment utilisées en chimiothérapie anticancéreuse peuvent conduire à une cardiotoxicité aboutissant à de l’insuffisance cardiaque et à une cardiomyopathie dilatée. Au niveau cellulaire, la Dox est connue pour générer un stress oxydant fort, s’intercaler directement entre les brins d’ADN, inhiber les Topoisomérase II (TopII) ou encore provoquer une détresse énergétique conduisant à la mort aussi bien des cellules tumorales que des cardiomyocytes. Néanmoins, les voies de signalisations/mécanismes moléculaires complets ne sont pas identifiés à ce jour. L’objectif de ce travail de thèse consiste donc à mieux comprendre les mécanismes de la cardiotoxicité de la Dox et à identifier de nouvelles cibles cellulaires cardio-protectrices limitant les effets cardiaques délétères de cette Anthracycline. Dans ce but, nous focalisons nos recherches sur le rôle de la protéine EPAC1, un facteur d’échange pour les petites protéines G directement activé par l’AMPc, dans la réponse des cellules cardiaques à la Dox. EPAC1 est une protéine centrale de la voie de signalisation AMPc dans le cardiomyocyte en réponse à une stimulation β-adrénergique. Or, plusieurs études ont récemment montré l’implication de certains acteurs de cette voie (Rac, RhoA) dans la cardiotoxicité induite par la Dox faisant d’EPAC1 une cible thérapeutique potentielle. Nous avons donc étudié in vitro (cultures primaires de cardiomyocytes de rat nouveau-nés (Dox 1µM)) et in vivo (souris sauvages ou invalidées pour EPAC1 (Dox, iv, 12mg/kg total)) les effets de la Dox sur l’expression et l’activité d’EPAC1 et sur les voies de signalisation qu’il régule. In vivo, les souris sauvages traitées à la Dox développent une cardiomyopathie dilatée associée à une altération de l’homéostasie calcique 15 semaines après traitement. In vitro, la Dox induit des modifications de l’expression/activité d’EPAC1 et de l’homéostasie calcique, la formation de complexes TopIIβ/ADN conduisant à des dommages à l’ADN, une dérégulation de la biogénèse et de l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale et finalement à l’apoptose des cardiomyocytes. L’inhibition pharmacologique (Ce3F4, Esi09) ou génétique d’EPAC1 réduit l’ensemble des dommages cellulaires in vitro et empêche le développement de la cardiomyopathie dilatée in vivo. De manière importante, nous montrons que contrairement à ce qui est observé dans les cellules cardiaques, l’inhibition d’EPAC1 augmente la toxicité de la Dox envers les cellules tumorales et en particulier envers les cellules MCF-7 issues de cancer mammaire métastatique, principale indication de la Dox. Nos résultats suggèrent donc que l’inhibition d’EPAC1 semble être une stratégie thérapeutique prometteuse dans la prévention de la cardiomyopathie induite par les traitements anticancéreux à base d’Anthracyclines
Doxorubicin (Dox) is an Anthracycline commonly used to treat many types of cancer; unfortunately this chemotherapeutic agent often induces side effects such as cardiotoxicity leading to cardiomyocyte death and dilated cardiomyopathy (DCM). This cardiotoxicity has been related to reactive oxygen species generation, DNA intercalation, topoisomerase II inhibition and bioenergetics alterations resulting in DNA damages and ultimately in cardiomyocyte death. Nevertheless, complete molecular mechanisms are not yet identified. Therefore, there is a need for new treatment options and strategies aiming at reducing Dox side effects in the heart. Among these mechanisms, EPAC1 (Exchange Protein directly Activated by cAMP) signaling could be worth investigating as EPAC1 indirectly activates small G proteins (Rac1 and Rho A), which are known to be involved in Dox-induced cardiotoxicity. Therefore, we have investigated the effect of Dox on EPAC1 signaling in both in vivo mice model (C57BL/6 vs EPAC1 KO mice, iv injections, 12mg/kg) and in vitro model (primary culture of neonatal rat cardiomyocytes (NRVM), Dox 1μM). In vivo, Dox-treated mice developed a DCM associated with Ca2+ homeostasis dysfunction. In vitro, Dox induced DNA damages and cell death associated with huge mitochondrial disorders, characterized by a decrease in mitochondrial biogenesis and respiratory chain activity. This cell death is associated with apoptotic features including mitochondrial membrane permeabilization, caspase activation, cell size reduction and relative plasma membrane integrity. We also observed that Dox led to a modification of the protein level and the activity of EPAC1 in the same manner to the cAMP level. By contrast, the inhibition of EPAC1, prevented DNA/TopIIβ complexes, decreased Dox-induced DNA damages, loss of mitochondrial membrane potential, apoptosis and finally cardiomyocyte death. Mitochondrial biogenesis and respiratory chain activity operated normally when EPAC1 was inhibited. These results were confirmed in vivo since Dox-induced cardiotoxicity was prevented in EPAC1 KO mice as evidenced by unaltered cardiac function (no DCM) at 15 weeks post-treatment. Interestingly, the protection conferred by EPAC1 inhibition was not transferred in human cancer cell lines treated by Dox. Inhibition of EPAC1 could thus be a valuable therapeutic strategy to limit Dox-induced cardiomyopathy during cancer chemotherapy

La doxorubicine (Dox) est un puissant antitumoral, très utilisé en clinique mais associé à une cardiotoxicité conduisant à une insuffisance cardiaque (IC) sévère et irréversible. Il a été montré que l'administration précoce d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion associée à un β-bloquant pouvait améliorer la fonction cardiaque de ces patients, suggérant un rôle important du système β-adrénergique (β-AR) dans cette pathologie. Le but de la première partie de ce travail de thèse a été de développer un modèle de rat en phase précoce de cardiotoxicité chronique à la Dox puis d'y évaluer précisément le remodelage β-AR cardiaque. Nous avons observé que l'expression β1-AR est diminuée malgré une fonction préservée, notamment par l'augmentation d'activité de l'adénylate cyclase. L'expression β2-AR est augmentée et corrélée à une augmentation de la fonction. Enfin, ni l'expression ni la fonction β3-AR ne sont modifiées. L'IC liée à la Dox se caractérise donc par un remodelage du système β-AR cardiaque, comme décrit pour d'autres formes d'IC. Au stade terminal de l'IC chez l'homme, une sous-expression β1-AR et une surexpression β3-AR sont décrites. Cependant, le rôle précis de chaque sous-type β-AR dans l'évolution de l'IC est mal connu. Nous envisageons donc de réaliser, dans un modèle de rat sain, des variations d'expression cardiaque de chaque sous-type β-AR (surexpression par vecteur adénoviral, sous-expression par siRNA) et d'évaluer les conséquences de ces variations sur le plan hémodynamique et sur le remodelage β-AR. Dans ce contexte, le second objectif de ce travail a été de mettre au point une technique d'injection intracardiaque de vecteur adénoviral chez le rat
Anthracyclines, like doxorubicin (Dox), are very efficient chemotherapeutic agents but there use is limited by the possible development of severe cardiotoxicity leading to progressive and irreversible heart failure (HF). A recent clinical trial reported that early administration of angiotensin converting enzyme inhibitor associated with β-blocker can improve cardiac function of those patients with HF due to dox (Dox-HF), meaning an important role of β-adrenergic (β-AR) system in this pathology, The aim of this PhD work was to develop a rat model of early chronic Dox-cardiotoxicity and then to assess cardiac β-AR system in this model. Thus, we observed that β1-AR expression was decreased but its function was preserved, due to an increased adenylyl cyclase activity β2-AR expression was increased and was correlated with an increased function. Finally, neither β3-AR expression nor function were altered in our model. Thus, Dox-HF is characterized by an important cardiac β-AR system remodeling, as described in other forms of HF. At end stage of human HF, a β1-AR down-expression and a β3-AR over-expression was described. However, the precise role of each cardiac βAR in HF development is weakly known. In a healthy rat model, we plan to modulate cardiac β-AR expressions (over-expression by adenoviral vector or down-expression by siRNA) and to assess the consequences on hemodynamic parameters and cardiac β-AR remodeling. In this context, the second aim of this PhD work was to develop an intracardiac injection method in rat, using an adenoviral vector

Le cancer est la première cause de décès au Canada et le cancer du sein est la forme la plus courante de cancer chez la femme. Le traitement privilégié lors d’un diagnostic de cancer du sein est l’utilisation de la doxorubicine, un agent de chimiothérapie de la famille des anthracyclines. Cet agent grandement utilisé en clinique permet de traiter différents types de cancer et possède un large spectre d’action. Cependant, son utilisation est limitée par l’apparition d’effets secondaires, lesquels peuvent se manifester longtemps après l’arrêt des traitements. L’un de ces effets particulièrement nocifs est le développement d’une cardiotoxicité, qui est dépendante de la dose et conduit à une insuffisance cardiaque congestive et irréversible. Les techniques utilisées en clinique pour déterminer le développement d’une cardiotoxicité reposent principalement sur l’évaluation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). Le projet comprend deux objectifs; 1) développer un modèle de cardiotoxicité, induite par l’administration de doxorubicine, chez la souris; 2) effectuer un suivi longitudinal par tomographie d’émission par positrons (TEP) afin de vérifier si certains paramètres métaboliques ou physiologiques permettraient de prédire le développement de la cardiotoxicité. Le suivi est effectué avec deux traceurs, le [indice supérieur 11]C-acétoacétate ([indice supérieur 11]C-AcAc), permettant d’évaluer à la fois la captation et la clairance du traceur par le coeur, mais semble avoir l’avantage de mettre en évidence l’insuffisance cardiaque sans avoir recours à un test à l’effort, comme le [indice supérieur 11]C-acétate. Le deuxième traceur est le [indice supérieur 18]F-FDG, couramment utilisé pour les examens cliniques, il permet de mesurer la consommation de glucose par le tissu cardiaque ainsi que la FEVG. Les deux traceurs ont été analysés à l’aide de modèles pharmacocinétiques afin de vérifier si les changements observés permettent de prédire hâtivement le développement de la cardiotoxicité, avant d’atteindre un état de non-retour. Les travaux réalisés ont permis de mettre au point un modèle de cardiotoxicité chez la souris suite à l’administration de chimiothérapie. Les résultats obtenus démontrent que des changements révélant le développement d’insuffisance cardiaque peuvent être observés hâtivement par une diminution de la captation myocardique et de la clairance du [indice supérieur 11]C-AcAc, indice de la perfusion et du métabolisme oxydatif myocardique, suivi d’une augmentation du taux de transfert du glucose vers le coeur qui arrive au même moment que la diminution de la FEVG.

La radiothérapie (RT), traitement adjuvant du cancer du sein, est associée à un risque accru de pathologies cardiovasculaires plusieurs années post-RT. L'identification de signes précoces de cardiotoxicité et la mise en évidence de leurs liens avec la dose de rayonnements ionisants absorbée par le cœur pourraient favoriser la prédiction de la survenue de pathologies cardiovasculaires et améliorer la prévention chez les patientes à risque.Cette thèse s’appuie sur la cohorte BACCARAT constituée d’une centaine de patientes traitées par RT du sein, sans chimiothérapie et suivies jusqu’à 24 mois post-RT. Une reconstitution individuelle des doses absorbées par le cœur, le ventricule gauche (VG) et les artères coronaires a été réalisée.Les signes précoces de cardiotoxicité sont définis par la quantification des dysfonctions cardiaques infracliniques mesurées par échocardiographies et par la mesure de l’évolution des concentrations d’un panel de biomarqueurs circulants potentiellement impliqués dans la cardiotoxicité.Avec un suivi de 6 mois, l’analyse des données a permis de montrer une relation dose-réponse entre une dysfonction ventriculaire gauche infraclinique caractérisée par une diminution >10% de l’indice de contractilité myocardique (longitudinal strain) et la dose moyenne absorbée par le VG. L’ajout de la mesure de l’altération précoce en fin de RT du taux de fibrinogène à la dose au VG permettait une amélioration de la prédiction du risque
Radiation therapy (RT), an adjuvant treatment for breast cancer, is associated with an increased risk of cardiovascular disease several years after RT. Identifying early signs of cardiotoxicity and their relationship to the dose of ionizing radiation absorbed by the heart could help predict the occurrence of cardiovascular disease and improve prevention in patients at risk.This thesis is based on the BACCARAT cohort that included a hundred of patients treated with breast RT without chemotherapy and followed during 24 months post-RT. An individual reconstitution of the doses absorbed by the heart, the left ventricle (LV) and the coronary arteries was performed.Early signs of cardiotoxicity were defined by subclinical cardiac dysfunctions evaluated by echocardiography and by changes in the concentrations of a panel of circulating biomarkers potentially involved in cardiotoxicity.With an intermediate follow-up of 6 months, the analysis of data showed a dose-response relationship between subclinical left ventricular dysfunction characterized by a >10% decrease in the myocardial contractility index (longitudinal strain) and the average dose absorbed by the LV. The alteration of fibrinogen levels at the end of RT, combined with the LV dose, improved risk prediction (based on longitudinal strain)