Добірка наукової літератури з теми "Carcinogenèse hépatocellulaire"

La liaison de la chimiokine RANTES/CCL5 à son récepteur couplé aux protéines G, CCR1, entraîne des effets pro-tumoraux sur les cellules d’hépatome humain Huh7. Notre étude indique également l’implication de deux protéoglycannes à héparane sulfate, le syndécanne-1 et le syndécanne-4 dans les effets chimiotactiques et l’étalement des cellules d’hépatome humain Huh7, HepG2 et Hep3B induits par RANTES/CCL5. Le ciblage de l’interaction entre chimiokine et syndécanne, aboutissant à la modulation des effets cellulaires médiés par RANTES/CCL5, pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique du carcinome hépatocellulaire (CHC). Nous avons également développé parallèlement un axe de recherche bioclinique consistant en l’étude de l’influence de deux polymorphismes affectant le gène codant pour la chimiokine RANTES/CCL5 (RANTES/CCL5 C-28G et RANTES/CCL5 G-403A) dans l’évolution de maladies hépatiques chroniques d’étiologie alcoolique ou virale C vers le CHC. Nous avons démontré que l’allèle A-403 du dimorphisme RANTES/CCL5 G-403A semble protéger les patients atteints de cirrhose alcoolique du risque de développer un CHC. Au contraire, le dimorphisme RANTES/CCL5 C-28G ne semble pas avoir d’effets chez nos deux cohortes de patients
In addition to their physiologic effects in inflammation and angiogenesis, chemokines are involved in cancer pathology. This study demonstrates that chemokine RANTES/CCL5 induce the migration, invasion and spreading of human hepatoma Huh7, HepG2 and Hep3 cells. This study also indicates that the receptor CCR1 and the two membrane heparan sulfate proteoglycans, syndecan-1 and syndecan -4, may be required for HepG2, Hep3B and Huh7 cells migration, invasion and spreading induced by the chemokine. Targeting the RANTES/CCL5-glycosaminoglycan interaction could be a new therapeutic approach for HCC. We have also developed a parallel line of bio-clinical research consisting of study of the influence of two functional genetic polymorphisms in the RANTES/CCL5 promoter RANTES/CCL5 C-28G and RANTES/CCL5 G-403A on the risk of HCC occurrence in patients with alcoholic or HCV-related cirrhosis. RANTES/CCL5 C-28G and G-403A promoter dimorphisms and RANTES/CCL5 serum levels were assessed in 243 HCV-infected patients and 253 alcoholic patients, included at the time of diagnosis of cirrhosis and prospectively followed-up. This study suggests an influence of the chemokine RANTES/CCL5 G-403A dimorphism on the occurrence of HCC in patients with alcoholic cirrhosis

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur primitive la plus fréquente dans le foie se développant essentiellement sur un foie cirrhotique. Le CHC est au 6ème rang en termes d’incidence et au 2nd en termes de mortalité. La compréhension imparfaite des mécanismes impliqués dans le CHC empêche le développement de traitements efficaces contre ce cancer. Notre étude a porté sur les effets d’une lectine humaine de type C, REG3A, sur la carcinogenèse hépatique. Il s’agit d’une protéine secrétée de 16 kDa liant certains poly-oligosaccharides agissant par voie autocrine et paracrine sur différents organes inflammatoires et tumoraux. REG3A déploie des activités biologiques variées dans la prolifération et la survie des cellules, le contrôle de l’inflammation et du stress oxydatif. Son rôle dans la carcinogenèse est controversé. Nous montrons que la surexpression de REG3A retarde l’apparition du CHC dans deux modèles murins de carcinogenèse chimique et génétique. Nous montrons que cet effet de REG3A est associé à une réduction significative des protéines O-GlcNAcylées. Nous décrivons comment la O-GlcNAcylation via REG3A déséquilibre la balance stabilité / dégradation de l’oncogène c-MYC, favorise la dégradation de c-MYC et freine le développement tumoral dans les modèles étudiés. Au total, notre étude révèle un lien entre lectine, O-GlcNAcylation et contrôle tumoral. Les mécanismes par lesquels REG3A régule la O-GlcNAcylation des protéines restent cependant à élucider
The hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer developing mainly on a cirrhotic background. HCC is the 6th most commonly occurring and the 2nd most deadly cancer in the world. Little is known about the mechanisms involved in HCC making it difficult to develop effective treatments against this aggressive cancer. Our study investigated the effects of a human C-type lectin, REG3A, on liver carcinogenesis. REG3A is a secreted 16 kDa protein, which binds specific poly/oligosaccharides targets and acts on various inflamed and cancerous organs in autocrine and paracrine manner. REG3A displays several biological activities in cell growth and survival, the tissue protection against inflammation and oxidative stress. Its role in carcinogenesis is still controversial. We demonstrated that overexpression of REG3A delayed the onset of HCC in two murine models of chemical and genetic carcinogenesis. We showed that the slow-down effect of REG3A was associated with a significant reduction of O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAcylation) of proteins. We described how this phenomenon unbalances the stability / degradation of the c-MYC oncogene, promotes c-MYC degradation and slows tumor development at least in our experimental models. Overall, our study reveals a link between lectin, O-GlcNAcylation and carcinogenesis. However, the mechanisms by which REG3A regulates O-GlcNAcylation remain to be elucidated

Introduction : Le récepteur TLR3 (Toll-like receptor 3) détecte l'ARN double brin viral ou cellulaire; il est exprimé dans les hépatocytes humains dans lesquels son activation engendre une réponse proinflammatoire médiée par la production d’interféron de type I. Dans les cellules cancéreuses, TLR3 peut entraîner l’apoptose par sa capacité à activer la voie extrinsèque des caspases. Notre objectif était de caractériser l’expression et la fonctionnalité de TLR3 dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC). Matériels et Méthodes : Ce travail a été mené de manière translationnelle. In vitro : le rôle de TLR3 a été analysé dans un modèle de transformation d’hépatocytes primaires humains (PHH) par les oncogènes SV40LT-ST et H-RasG12 V. In vivo : l’impact de TLR3 a été étudié dans un modèle de souris exprimant l’oncogène SV40 avec un TLR3 sauvage (TLR3+/+) ou invalidé (TLR3-/-). Enfin une cohorte française de 126 patients opérés d’un CHC de toutes étiologies a été analysée afin d’évaluer la valeur pronostique en termes de récidive du niveau d’expression du récepteur en ARNm (q-rt-PCR) en protéine (Western Blot) dans le foie tumoral par rapport au foie non tumoral. Résultats: In vitro, la transformation cancéreuse de PHH in vitro par SV40LT-ST et H RasG12 V s’accompagne d’une baisse drastique du niveau d’expression de TLR3 en ARNm et en protéine. L'expression forcée de TLR3 avant transduction par SV40LT-ST est responsable de l'entrée en apoptose des cellules. In vivo, dans le modèle murin SV40, les foyers de transformation cancéreuse et de CHC sont significativement plus nombreux dans les souris SV40-TLR3-/- que dans les souris SV40-TLR3+/+ à 8, 10 et 12 semaines. De plus, dans les souris SV40-TLR3-/-, l’évaluation de l’apoptose montre une diminution significative au sein du parenchyme hépatique comparée aux souris SV40-TLR3+/+ sans impact sur la prolifération hépatique ni le recrutement des cellules immunitaires. Enfin dans une série de 126 patients résequés d'un CHC, la sous-expression de l’ARNm de TLR3 (déterminée par rapport à un panel de foies sains) était significativement associée à la récidive précoce post-résection en analyse univariée (HR=1.79 [1.04 - 3.06] p=0.03) et multivariée (HR=1.73 [1.01–2.97] p=0.04). L'impact pronostique de la sous-expression de TLR3 a été validé dans une large cohorte de 306 CHC réséqués issus du TCGA. Conclusion: la sous-expression de TLR3 est un mécanisme d’échappement à la mort cellulaire des hépatocytes par apoptose durant l'hépatocarcinogenèse. L’évaluation du niveau d’expression pourrait servir de biomarqueur puisque l’absence de TLR3 est associée au risque de récidive. A contrario, la présence de TLR3 constitue une cible thérapeutique
Introduction: The receptor TLR3 (Toll-like receptor 3) detects viral or cellular double-stranded RNA; it is expressed in human hepatocytes in which its activation generates a pro-inflammatory response mediated by the production of type I interferon. In cancer cells, TLR3 can cause apoptosis by its ability to activate the extrinsic pathway of caspases. Our goal was to characterize the expression and functionality of TLR3 in hepatocellular carcinoma (HCC). Materials and Methods: This work was conducted in a translational way. In vitro: the role of TLR3 was in a model of transformation of primary human hepatocytes (PHH) by the oncogene SV40LT-ST and H-RasG12V. In vivo: the impact of TLR3 was studied in a mouse model expressing the SV40 oncogene with wild-type TLR3 (TLR3 + / +) or invalidated (TLR3 - / - ). Finally, a French cohort of 126 patients operated on with a CHC of all etiologies was analyzed in order to evaluate the prognostic value in terms of recurrence of the receptor expression at mRNA (q-rt-PCR), protein (Western Blot) levels in the tumoral compared to the non-tumoral liver. Results: In vitro, PHH trasformation by SV40LT-ST and H-RasG12V is asociated with a drastic decrease of TLR3 expression at mRNA and protein levels. A forced expression of TLR3 before SV40LT-ST transduction is responsible for the apoptosis of the cells. In vivo, in the SV40 mouse model, CHC foci were significantly higher in SV40-TLR3- / - mice than in SV40-TLR3+ / + mice at 8, 10 and 12 weeks. In addition, in SV40-TLR3- / - mice, comparison of apoptosis showed a significant decrease in hepatic parenchyma compared to SV40-TLR3+ / + mice with no impact on hepatic proliferation or immune cell infiltration. Finally, in a cohort of 126 patients with resected HCC, the downregulation of TLR3 mRNA (compared to a panel of normal livers) was significantly associated with early post-resection recurrence in univariate analysis (HR = 1.79 [1.04 - 3.06] p = 0.03) and multivariate (HR = 1.73 [1.01-2.97] p = 0.04). The prognostic impact of TLR3 downrégulation was validated in a large cohort of 306 resected CHCs from the Cancer genome Atlas (TCGA). Conclusion: TLR3 downregulation is an escape mechanism to apoptosis during hepatocarcinogenesis. TLR3 expression could be used as a prognosis biomarker since the absence of TLR3 is associated with recurrence. On the other hand, the presence of TLR3 constitutes a therapeutic target

L’axe SDF-1/CXCR4 d’une part et RANTES/CCR1 d’autre part jouerait un rôle majeur dans la tumorigenèse hépatique. Ces chimiokines induisent la migration et l’invasion de cellules d’hépatome humain Huh7, in vitro, via leurs récepteurs de type récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) mais également via leur liaison à des chaînes glycosaminoglycanniques, notamment celles portées par des protéoglycannes (PGs) membranaires nommés syndécannes (SDCs). Outre l’utilisation classique d’antagoniste spécifique des RCPGs (comme l’AMD3100 pour le CXCR4) ou d’anticorps bloquant dirigés contre ces mêmes RCPGs, l’inhibition des effets pro-tumoraux des chimiokines dans notre modèle cellulaire Huh7 a été réalisée selon une démarche originale consistant en la modulation de l’interaction des chimiokines avec les chaînes de glycosaminoglycannes (GAGs) par l’utilisation de b-D-xylosides, par ARNi, et par des composés synthétiques mimant la structure des chaînes de GAGs nommés RGTA®. Ces mimétiques de GAG agissent comme inhibiteurs des effets pro-tumoraux des chimiokines SDF-1/CXCL12 ou RANTES/CCL5 in vitro. Cette inhibition se produit de par l’action de compétition des mimétiques de GAGs avec les chaînes HS (séquestration de la chimiokine et diminution de la liaison avec son RCPG) mais aussi en induisant des modifications cellulaires (diminution de l’induction, par SDF-1/CXCL12 ou RANTES/CCL5, de voies de signalisation intracellulaire, inhibition de la production d’enzyme telle que l’héparanase). Cibler cette interaction chimiokine/GAG et comprendre les mécanismes associés pourraient permettre d’établir de nouveaux outils thérapeutiques visant le carcinome hépatocellulaire
In addition to their physiologic effects in inflammation and angiogenesis, chemokines are involved in cancer pathology. This study demonstrates that the CXC-chemokine Stromal cell-Derived Factor 1 (SDF-1)/CXCL12 and the CC-chemokine Regulated on Activation, Normal T-cell expressed, and presumably Secreted (RANTES)/CCL5 induce the growth, migration, and invasion of human hepatoma Huh7 cells. This biological effects induction depends on chemokine binding to the cell. SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5 bind to their respective GPCR: CXCR4 and CCR1 at the plasma membrane of Huh7 cells. In addition to GPCR, chemokine binding depends on glycosaminoglycans (GAGs). Indeed, SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5 associate with syndecan-4 (SDC-4), a heparan sulfate proteoglycan at the plasma membrane of Huh7 cells. In this study, we demonstrate that GAG mimetics inhibit SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5-mediated chemotaxis effects. Indeed, GAG mimetics may compete with cellular heparan sulfate chains for the binding to SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5 and, in case of SDF-1/CXCL12, may affect heparanase expression, leading to reduced chemokines-mediated chemotaxis and growth of hepatoma cells in vitro. Targeting the chemokine-glycosaminoglycan interaction could be a new therapeutic approach for human hepatocellular carcinoma

L'étude des mécanismes moléculaires de la carcinogenèse hépatique a montré l'implication de la RhoGTPase, Rnd3/RhoE. La protéine Rnd3 est sous-exprimée dans le carcinome hépatocellulaire et la diminution de son expression engendre, in vitro, une augmentation de l'invasion des hépatocytes tumoraux. Sur la base de ces travaux, ce projet de thèse s'est décomposé en deux axes. Le premier axe a été d'étudier le rôle de Rnd3 dans la carcinogenèse ainsi que dans la physiologie hépatique in vivo. Ce projet a débuté par la génération d'un modèle murin présentant un KO conditionnel ethépato-spécifique de Rnd3 {KORnd3). L'utilisation de plusieurs stratégies s'est révélée nécessairepour obtenir une extinction protéique de Rnd3 dans la majorité des hépatocytes chez les souris KO. Après hépatectomie des deux tiers, les premiers résultats montrent un retard de régénération hépatique chez les souris KORnd3. En ce qui concerne la carcinogenèse hépatique, nous avons mis en place un modèle de carcinogène chimique en utilisant le diéthylnitrosamine et un modèle de carcinogénèse spontanée chez les animaux KORnd3Hep. Le deuxième axe a porté sur l'étude des invadosomes, structures d'actine impliquées dans l'invasion cellulaire. Nous avons établi une signature minimum pour les invadosomes, impliquant la GTPase Cdc42 et la protéine d'échafaudage TksS. Nos résultats suggèrent également une implication de Rnd3 dans la fonction de dégradation des invadosomes. Ce travail de thèse a ainsi permis d'apporter de nouveaux outils et de nouvellespistes quant à l'implication de Rnd3 dans la physiopathologie hépatique et dans l'invasion cellulaire
The study of the molecular mechanisms involved in hepatic carcinogenesis revealed the significant down-regulation of the RhoGTPase Rnd3/RhoE in hepatocellular carcinoma as compared to non- tumor liver. Rnd3 down-regulation provides an invasive advantage to tumor hepatocytes suggesting that RND3 might represent a metastasis suppressor gene in hepatocellular carcinoma. This PhD work was divided in two axes. We first studied the role of Rnd3 in the mouse liver using carcinogenesis and liver regeneration protocols. We thus generated conditional and liver specific Rnd3 KO mice (KORnd3Hep). The first results obtained after partial hepatectomy suggest a delay in liver regeneration for the KORnd3Hep mice. We also developed a carcinogenesis strategy in KORnd3Hep mice using diethylnitrosamine treatment. The second axis focused on invadosomes, which are actin-based structures involved in cell invasion. We have determined a minimal and universal molecular signaturefor functional invadosomes, which involves the RhoGTPase Cdc42 and the adaptor protein TksS. We also highlighted the role of Rnd3 in invadosome degradation. ln conclusion, this work provides new tools and new insights on Rnd3 function in hepatic physiopathology and cellular invasion

Avec près de 350 millions de personnes chroniquement infectées, et malgré l’existence de vaccins efficaces, le virus de l’Hépatite B (VHB) reste un problème majeur de santé publique. Parmi les protéines virales, la protéine régulatrice HBx possèdent des activités qui pourraient être particulièrement impliquées dans le développement de CHC. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux différences biologiques entre la protéine HBx issue d’une région non tumorale (HBx-NT) et la protéine HBx issue d’une région tumorale (HBx-T) d’un même patient. En particulier, nous nous sommes intéressés à la régénération hépatique après hépatectomie partielle et à la carcinogenèse hépatique dans un modèle murin transgénique. Nous avons démontré l’absence d’impact de la forme tronquée de la protéine HBx sur la régénération hépatique. Nous avons démontré que la protéine HBx entière avait la capacité d’activer la sécrétion d’IL-6 dans la phase d’initiation de la régénération hépatique, conduisant à l’hyperactivation de STAT3, l’accumulation de SOCS3 et la diminution de phosphorylation de ERK. Au final, la protéine HBx entière induit un retard de régénération hépatique. Nous avons démontré une cinétique d’apparition de tumeurs plus rapide chez les souris HBx-T que chez les souris HBx-NT après injection d’un carcinogène chimique. Nous avons aussi pu observer que les deux formes HBx-T et HBx-NT sensibilisaient les hépatocytes à l’apoptose, au cours d’un dommage hépatique aigue, et que cette sensibilisation à l’apoptose pouvait en partie rendre compte de l’effet co-carcinogène observé chez les souris HBx-T et HBx-NT. L’ensemble de mes résultats a permis de mieux comprendre les mécanismes par lesquels la protéine HBx participe au développement de CHC
Hepatitis B virus (HBV) is a worldwide health issue, as it is estimated that 350 millions people are chronically infected. Among the viral proteins, HBx is thought to be involved in hepatocellular carcinoma (HCC) development. In this work, we were interested in biological differences between HBx sequence from non tumoral region (HBx-NT) compared to HBx from tumoral region (HBx-T) from a single patient. In particular, we studied liver regeneration after partial hepatectomy et hepatocarcinogenesis in a transgenic mice model. We demonstrated that HBx-T did not modulate liver regenereation. We also showed that HBx-NT induced IL-6 overexpression during priming phase of liver regeneration, and that IL-6 overexpression was involved in STAT3 hyperactivation, SOCS3 accumulation and inhibition of ERK. Overall, HBx-NT induced IL-6 overexpression was responsible for a delay in liver regeneration. Moreover, we showed that HBx-T induced a faster development of hepatic tumor after DEN initiation, compared to HBx-NT. Both HBx forms were involved in an apoptosis sensibilization during acute liver injury, that could be involved in co-carcinogenic effect of HBx-T and HBx-NT. Overall, my results participate to the comprehension of HBx impact on liver carcinogenesis

L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) conduit au développement de la fibrose et de la cirrhose qui risque d’évoluer vers le carcinome hépatocellulaire (CHC). La protéine de capside du VHC interagit avec de nombreuses protéines de l’hôte et en particulier avec Smad3, protéine majeure de la voie de signalisation du transforming growth factor beta (TGF-Β). Mon travail de thèse consistait à étudier les conséquences biologiques de l’interaction entre la protéine de capside avec la voie de signalisation du TGF-Β. Le VHC présente une grande variabilité génétique et des travaux du laboratoire ont montré l’existence de séquences différentes de protéines de capside du virus entre les régions tumorales (cT) et cirrhotiques (cNT) d’un même sujet. Nous avons montré que ces différentes protéines de capside exprimées dans des hépatocytes orientent les réponses biologiques du TGF-Β vers la promotion tumorale en diminuant l’apoptose et en augmentant la transition épithelio-Mésenchymateuse (TEM) en particulier le variant cT. Cet effet est attribué à la capacité de la protéine de capside de diminuer l’activité transcriptionnelle de Smad3. De plus, les variants de la protéine de capside activent le TGF-Β latent via l’augmentation de l’expression de la trombospondine. L’un des marqueurs classiquement exprimé au cours d’une TEM est l’alpha-Actine musculaire lisse (αSMA). Nous avons montré qu’une autre isoforme, la γSMA, était polymérisée dans les cellules hépatiques développant une TEM. L’expression de γSMA a été retrouvée sur des coupes de CHC et a pu être significativement corrélée à la fois avec des marqueurs de la TEM, des marqueurs progéniteurs et avec l’agressivité de la tumeur.Ce travail apporte une meilleure compréhension du rôle de la protéine de capside dans la fibrose hépatique liée à l’infection virale. En effet, la protéine de capside du VHC agit à la fois de façon autocrine dans les hépatocytes en modulant les réponses du TGF-Β vers la promotion tumorale et de façon paracrine, en affectant l’activation des cellules étoilées en myofibroblastes par le TGF-Β activé
Chronic HCV infection) may progress to liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). HCV core binds several cellular proteins and in particular Smad3, a major protein of transforming growth factor beta (TGF-Β) signalling.. The aim of this study was to determine the implication of HCV core protein in TGF-Β responses. High genetic variability is a characteristic of HCV and it was previously shown that HCV core protein isolated from tumour (cT) or adjacent non-Tumour (cNT) livers displayed different sequences. Both were able to shift TGF-B responses from tumour suppressor to tumour promotor by decreasing hepatocyte apoptosis and increasing epithelial-Mesenchymal transition (EMT). Core cT was more potent than core cNT to promote this effect that was mainly attributed to the capacity of HCV core to alleviate Smad3 activity. Moreover, HCV core protein activated the latent form of TGF-Β through increased thrombospondin expression. It is commonly accepted that αSMA (alpha smooth muscle actin) is a hallmark of EMT. In the current study another SMA isoform, γSMA was found to be polymerized during hepatocyte EMT. γSMA was expressed in HCC tissues and correlated with EMT, stem cell and aggressiveness markers. In conclusion, this work contributed to a better understanding of the HCV core role in hepatitis fibrosis and HCC related to HCV. Indeed, HCV core might act both as an autocrine and paracrine way by modulating TGF-Β responses within hepatocytes and by activating hepatic stellate cells in stromal environment through its capacity to activate TGF-Β

Les options thérapeutiques du traitement du HCC sont limitées à un stade précoce (chirurgie), alors que le HCC est souvent diagnostiqué à un stade avancé. Les autres stratégies de traitement ont, au mieux, un impact temporaire sur la progression de la maladie et un effet limité sur les résultats à long terme. L'Acyl coenzyme A binding protein (ACBP) codée par le diazepam binding inhibitor (OBI) est impliquée dans diverses maladies humaines, alors que sa fonction et ses mécanismes restent encore peu connues. Trois modèles in vivo combinés à trois types de stratégies d'inhibition d'ACBP/DBI associés à plusieurs approches multi-omiques ont été utilisés pour explorer l'implication d'ACBP/DBI dans le HCC. L'ARNm d'ACBP/DBI était systématiquement surexprimé dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus non tumoraux dans l'ensemble des données publiques sur le HCC, et étaient associés à un mauvais prognostique chez les patients atteints de cette pathologie. L'inhibition d'ACBP/DBI a atténué l'hépatocarcinogenèse dans tous les modèles in vivo mentionnés.Les données de RNA-seq suggèrent que l'inhibition d'ACBP/DBI dérégule les gènes impliqués dans le cycle cellulaire, la prolifération, la mort cellulaire (ferroptose, autophagie, apoptose ou nécrose) et les voies liées à l'immunosuppression. L'analyse qRT-PCR indique que l'inhibition d'ACBP/DBI dérégule les gènes nécessaires à l'avancement du cycle cellulaire et régule les gènes qui bloquent le cycle cellulaire. En outre, nous avons confirmé la régulation de la ferroptose lors de l'inhibition d'ACBP/DBI. Des études fonctionnelles ont confirmé que l'inhibition d'ACBP/DBI augmentait les réponses du HCC au blocage de PD-1 et sensibilisait le HCC à l'induction thérapeutique de la ferroptose. Tous ces résultats suggèrent que l'ACBP/DBI constitue une cible actionnable impliquée dans la pathogenèse du HCC
The curative options are limited to early-stage HCC (surgery), while HCC is often diagnosed at advanced stages. Other treatment strategies mostly have (at best) a temporary impact on disease progression with limited effect on long-term outcomes. Acyl coenzyme A binding protein (ACBP) encoded by diazepam binding inhibitor (OBI) is involved in various human diseases, while its function and mechanisms remain elusive. Three different in vivo models combined with three kinds of ACBP/DBI inhibition strategies associated with several multi-omics approaches were used to explore the implication of ACBP/DBI in HCC. OBI mRNA was consistently overexpressed in tumor versus non-tumor tissues in public HCC datasets, and high OBI mRNA levels were associated with poor outcomes in HCC patients. ACBP/DBI inhibition mitigated hepatocarcinogenesis in all the in vivo models. Bulk RNA-seq data suggested that ACBP/DBI inhibition dysregulated genes involved in cell cycle, proliferation, cell death (ferroptosis, autophagy, apoptosis, or necrosis) and immunosuppressive-related pathways. qRT-PCR, immunoblot and immunofluorescence analyses indicated that ACBP/BDI inhibition downregulated genes required for cell cycle advancement and upregulated genes that black the cell cycle confirming the anti-proliferation effects of ACBP/DBI inhibition. Further, we confirmed the upregulation of ferroptosis driver and downregulation of ferroptosis suppressor bath at mRNA and protein levels upon ACBP/DBI inhibition. Moreover, ACBP/DBI inhibition increased HCC responses to PD-1 blockade, and sensitized HCC to the therapeutic induction of ferroptosis in several functional studies. Ali these results suggest that ACBP/DBI constitutes an actionable target involved in HCC pathogenesis

La prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 est en constante augmentation dans les pays industrialisés. Ces pathologies sont associées à des troubles de l’équilibre énergétique de l’organisme, ce qui se traduit au niveau hépatique par le développement de NAFLD (Non‐alcoholic Fatty Liver Disease). La NAFLD est engendrée par l’accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes ou stéatose et est associée à la résistance à l’insuline. L’insulinorésistance hépatique est dite sélective car l’insuline n’est plus capable d’inhiber la production hépatique de glucose, contribuant à l’hyperglycémie, alors que la synthèse lipidique est exacerbée, induisant une stéatose hépatique. La stéatose peut évoluer en pathologies plus graves, telles que la fibrose, la cirrhose ou le cancer hépatocellulaire (CHC). L’objectif de ma thèse a été d’étudier les mécanismes moléculaires pouvant contribuer à la sélectivité de la résistance à l’insuline hépatique et à l’évolution de la stéatose simple vers le CHC. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle de l’adaptateur moléculaire Grb14, un inhibiteur de l’activité kinase du récepteur de l’insuline, dans la régulation du métabolisme hépatique chez la souris. L’invalidation de Grb14 dans le foie conduit d’une part à une activation de la signalisation de l’insuline et une amélioration de tolérance au glucose, et d’autre part à une diminution de la lipogenèse consécutive à l’inhibition du facteur lipogénique LXR via la voie Nrf2. L’invalidation de Grb14 dans le foie de souris obèses et diabétiques permet de ramener la glycémie et la stéatose hépatique à des valeurs similaires aux témoins. Ces données suggèrent que Grb14 est un nouvel acteur impliqué dans la sélectivité de la résistance à l’insuline du foie. La seconde étude a permis de montrer l’implication de la stéatose hépatique induite par un régime hypercalorique sur le développement de CHC. En effet, sur un fond génétique favorisant la carcinogenèse, un régime riche en graisse et en sucre contribuant à l’insulinorésistance hépatique accélère la cinétique d’apparition des tumeurs et augmente leur nombre
The prevalence of metabolic diseases, including obesity and type 2 diabetes, are expanding in a worldwide epidemic way. These diseases are associated with metabolic disorders, resulting in the development of NAFLD (Non‐alcoholic Fatty Liver Disease) in the liver. NAFLD is generated by excessive accumulation of lipids in hepatocytes, and is associated with insulin resistance. In liver, insulin resistance leads to a blunted inhibitory action on hepatic glucose production, inducing hyperglycemia, whereas de novo lipogenesis, which is positively regulated by insulin, is paradoxically exacerbated, contributing to hepatic steatosis. Steatosis may also evolve into more serious diseases such as fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The aim of my thesis was to study the molecular mechanisms that may contribute to the selectivity of hepatic insulin resistance and the development of HCC. Initially, we studied the role of the molecular adapter Grb14, an inhibitor of the insulin receptor kinase activity, in the regulation of hepatic metabolism in mice. Invalidation of Grb14 in the liver leads on the one hand to an activation of the insulin signaling and improved glucose tolerance, and on the other hand to a decrease of LXR activity resulting in lipogenesis inhibition. Invalidation of Grb14 in the liver of obese and diabetic mice restores blood glucose levels and hepatic steatosis similar to control values. These data suggest that Grb14 is a new player involved in the selectivity of the insulin resistance in the liver. The second study demonstrated the involvement of hepatic steatosis induced by a high‐calorie diet on the development of HCC. Indeed, on a genetic background favoring carcinogenesis, a diet rich in fat and sugar contributing to hepatic insulin resistance accelerates appearance of tumors and increases their number