Добірка наукової літератури з теми "Cancer – Prédisposition (médecine)"

Les mastectomies prophylactiques controlatérales sont proposées aux patientes présentant une prédisposition génétique ou étant à haut risque familial. Elles augmentent en dehors de ces contextes, alorsmême que la procédure n’apporte pas de bénéfice sur le risque de récidive du cancer du sein. À une époque où l’on prône l’autonomie des patients, quelle place peut-on laisser à la responsabilité du soignant ? Nous verrons comment l’éthique et la clinique viennent mettre un cadre à une médecine devenue toute-puissante.

Le syndrome de Williams-Beuren (SWB} est une maladie génétique rare causée par une microdélétion de la région 7q11.23. A la suite de l'observation clinique d'une jeune fille atteinte du SWB ayant développé un lymphome de Burkitt à l'âge de 7 ans, nous nous sommes intéressé au lien génétique entre SWB et cancer. L'étude d'une série de cas de cancers survenus chez des enfants atteints de SWB a montré que les lymphomes non-hodgkiniens de type B étaient surreprésentés dans cette population puisque 73% des cancers chez les enfants atteints du SWB étaient des LNH-B. La région critique du SWB a été explorée par CGH-array et séquencage haut-débit dans les échantillons sains et tumoraux de 2 patients atteints de SWB. Aucune perte d'hétérozygotie de la région 7q11.23 n'a été trouvé. En outre, une délétion somatique de la région 7q11.23 a été identifiée dans un lymphome de Burkitt sporadique (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). Nous avons ensuite exploré les mécanismes de réponses aux dommages à l'ADN dans des lignées de fibroblastes primaires dérivées de patients atteints du SWB ainsi que dans des lignées 293T traitées avec des siRNA ciblant RFC2, BAZ1B et GTF2/, 3 gènes localisés en 7q11.23 et codant des protéines de réparation de l'ADN. Les cellules dérivées de patients SWB ont montré un défaut de signalisation dans les voies ATM/ATR-dépendantes en réponse aux dommages à l'ADN (Guenat D et al., DNA repair, article soumis). L'haploinsuffisance de la région 7q11.23 associée au SWB pourrait donc jouer un rôle dans la lymphomagenèse B par l'altération de voies de réponse aux dommages à l'ADN ATM/ATR-dépendantes. Cependant, ces résultats mériteraient d'être confirmés dans des modèles murins reproduisant le génotype complet du SWB. Enfin, des données épidémiologiques exhaustives sur l'incidence des pathologies tumorales chez les individus atteints du SWB sont indispensables pour affirmer qu'une prédisposition au cancer existe chez ces patients
Williams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder caused by a microdeletion at 7q11.23. The case of a young girl with WBS who developed a Burkitt lymphoma at the age of 7 leads us to explore the genetic link between WBS and cancer. The study of a series of cancers occurred in WBS patients during childhood have shown that B-cell non hodgkin lymphoma are over-represented in this population since 73% cancer cases in WBS were B-NHL. The critical region of WBS was explored by array-CGH and high-throughput sequencing in normal and tumor samples from WBS patients. No loss of heterozygosity at 7q11.23 was found. ln addition, a somatic deletion at 7q11.23 was observed in a sporadic case of Burkitt lymphoma (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). DNA damage response mechanisms were then explored in primary fibroblast cell lines derived from WBS patients as well as in 293T cell line treated with siRNA targeting RFC2, GTF2/ and BAZ1 B, 3 genes mapping at 7q11.23 that encode proteins involved in DNA damage response. WBS patients cell lines have shown a defect in ATM/ ATR-dependent DNA damage response pathways (Guenat D et al., DNA Repair, article submitted). Haploinsufficiency of the 7q11.23 region associated with WBS might play a role in B-cell lymphomagenesis through the alteration of ATM/ATR-dependent DNA damage response pathways. However, these results deserve to be confirmed in mouse models that reproduce the complete genotype of human WBS. Finally, strong epidemiological data would be required to confirm the predisposition to cancer in WBS patients

Le séquençage à haut débit short-read d’ADN a favorisé une médecine personnalisée par la génomique, per- mettant d’identifier des anomalies moléculaires qui augmentent le risque de cancer ou guident la prise en charge thérapeutique. L’interprétation de ces variants est cruciale, notamment pour les cancers, où la diversité des indica- tions thérapeutiques nécessite des panels de gènes larges et des résultats rapides pour répondre aux contraintes de prise en charge des patients.Nous avons développé DrugOrder un outil qui permet d’associer l’ensemble des thérapies disponibles pour des variants (SNV, CNV et fusions de gènes), dits actionnables. DrugOrder propose une classification basée sur le niveau de preuve par rapport à la thérapie considérée et l’impact du variant dans l’oncogénèse. DrugOrder est également capable d’identifier une similarité entre un nouveau variant non décrit et un variant équivalent déjà présent dans une base de données. DrugOrder a été évalué sur deux jeux de données, simulés et réels pour lesquels un ensemble de variants actionnables était préalablement connus. Cet outil a montré sa capacité à prioriser ces variants actionnables avec une haute efficacité.En complément du séquençage short-read, de nouvelles technologies innovantes de séquençage long-read de l’ADN ou de l’ARN offrent la possibilité d’explorer des évènements complexes, composés de variants structuraux ou d’isoformes alternatives d’ARNm. Par conséquent, il est nécessaire de constituer des méthodologies d’analyses intégratives permettant de détecter ces événements à partir des données issues de séquençage long-read.Avec le développement de LoRID, nous avons résolu une partie de ce défi pour les patientes atteintes du syndrome Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC). LoRID est un pipeline complet qui permet l’assemblage d’isoformes alternatives de l’ARN ainsi que leur annotation via un module appelé SOSTAR. Ce dernier permet de décrire les différents événements d’épissage composant une isoforme donnée, tout en quantifiant l’abondance de chaque isoforme. Notre outil a pu identifier un rétrotransposon SVA dans une famille atteinte du syndrome HBOC sans anomalies moléculaires connues, expliquant ainsi le trait génétique de ce syndrome pour cette famille
High-throughput sequencing has encouraged personalised medicine through genomics, making it possible to identify molecular anomalies that increase the risk of cancer or guide therapeutic management. The interpretation of these variants is crucial, particularly for cancers, where the diversity of therapeutic indications requires large gene panels and rapid results to meet patient management constraints.We have developed DrugOrder, a tool that combines all available therapies for actionable variants (SNV, CNV and gene fusions). DrugOrder offers a classification based on the level of evidence for the therapy under consideration and the impact of the variant in oncogenesis. DrugOrder is also capable of identifying similarities between a new, undescribed variant and an equivalent variant already present in a database. DrugOrder was evaluated on two datasets, simulated and real, for which a set of actionable variants was previously known. The tool demonstrated its ability to prioritise these actionable variants effectively.In addition to short-read sequencing, new innovative technologies for long-read sequencing of DNA or mRNA offer the possibility of exploring complex events composed of structural variants or alternative isoforms of mRNA. Consequently, there is a need to develop integrative analysis methodologies that can detect these events from long- read sequencing data.With the development of LoRID, we have solved part of this challenge for patients with Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) syndrome. LoRID is a complete pipeline that enables the assembly of alternative RNA isoforms and their annotation with a module called SOSTAR. The latter can be used to describe the different splicing events making up a given isoform, while quantifying the abundance of each isoform. Our tool was able to identify a SVA retrotransposon in a family suffering from HBOC syndrome with no known molecular anomalies, thus explaining the genetic trait of this syndrome in this family

Les protéines kinases de la voie de signalisation de l'Epidermal Growth Factor Receptor sont l'objet d'une dérégulation au cours des cancers broncho-pulmonaires. Les gènes encodant ces protéines sont porteurs de mutations oncogéniques mutuellement exclusives induisant la transformation tumorale des cellules de l'épithélium respiratoire. Ces mutations définissent autant de sous-groupes moléculaires spécifiques caractérisés sur le plan clinique, histologique, et biologique. Notre travail a consisté en l'étude de ces mutations dans trois situations cliniques spécifiques, les cancers broncho-pulmonaires du non-fumeur, les cancers bronchopulmonaires multiples, et les tumeurs thymiques. L'évaluation des polymorphismes génétiques chez les patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire suggère le rôle de gènes spécifiques, différents de ceux impliqués chez le patient fumeur. L'étude génomique des cancers broncho-pulmonaires multiples montre la possibilité d'utiliser les mutations oncogéniques pour évaluer le degré de clonalité des lésions tumorales multiples, avec une corrélation significative avec leur analyse histo-pathologique détaillée. L'analyse génomique intégrative des tumeurs thymiques indique l'existence de sous-groupes moléculaires spécifiques, corrélés à la classification histologique, et caractérisés par des mutations oncogéniques prédictives de l'efficacité de certains traitements ciblés. Nos données illustrent les principes de la médecine personnalisée en oncologie thoracique, consistant en l'analyse des caractéristiques moléculaires de chaque tumeur individuelle, pour permettre une meilleure personnalisation de la prise en charge des patients

L'identification des gènes responsables des cancers colorectaux héréditaires, a rendu l'usage des tests génétiques plus accessibles aux familles à risque. Ces pratiques posent cependant un certain nombre de questions quant aux implications psychopathologiques de la délivrance d'une information quant à l'état de santé futur. Dans une perspective multidimensionnelle, nous avons tenté d'appréhender les éléments permettant de comprendre les conséquences émotionnelles des dépisages génétiques, au travers d'une interrogation portant sur les processus d'ajustement et la régulation des émotions. Nos résultats supportent la pertinence d'un modèle multifactoriel, intégrant des éléments dispositionnels et contextuels. Ils restituent par ailleurs la place de l'alexithymie en tant que modalité défensive. Ils posent cependant la question des spécificités d'expression émotionnelle hommes/femmes ; spécificités qui masquent la réalité des conséquences de l'annonce des diagnostics génétiques.

Ce travail a pour objectif d'étudier l'impact des pratiques de la médecine prédictive sur la conception et l'exercice de la médecine traditionnelle d'une part, et sur le sujet qui s'interroge sur son risque d'être atteint, à plus ou moins long terme de la maladie qui frappe la famille, d'autre part. Cette réflexion s'inscrit dans le cadre des maladies à révélation tardive, avec deux types de pathologies que sont la maladie de Huntington et les formes familiales de cancers ; elle part d'une étude menée sur un groupe de sujets à risque pour la maladie de Huntington, demandeurs d'un test génétique. L'identification du statut génétique défavorable pour une maladie fait émerger un nouvel état qui n'est ni la santé ni la maladie, mais qui a la particularité de porter sur un savoir inédit
The purpose of this work is to study the impact of the practices of the predictive medicine, first, on the conception and the exercise of traditional medicine, and, moreover, on the individual who wonders about his risk to be affected, sooner or later, by the disease which strikes the family. This reflexion is about late onset diseases, with the Huntington disease and the familial cancers. The study was realized on a group of subjects at risk for Huntington disease, and who are requiring genetic testing. The identification of the unfavourable genetic status for a disease brings to a new state which is neither the health nor the illness, but which has the particularity to concern an original knowledge

Le but de ce travail de thèse a été d’identifier par séquençage d’exomes, de nouveaux gènes de prédisposition dans 2 pathologies rares dont l’étiologie est peu connue. Le 1er projet a porté sur une famille à 3 cas de sarcomes, sans mutation du gène TP53. Nous avons identifié une mutation pathogénique du gène CDKN2A, dans les 3 cas. Le gène CDKN2A étant le gène majeur de prédisposition au mélanome, nous avons recherché parmi 3 collections différentes des cas de sarcomes associés à une mutation du gène CDKN2A. Nous avons identifié 8 cas de sarcomes indépendants, porteurs d’une mutation du gène CDKN2A et montré une perte d’hétérozygotie au niveau du site de la mutation constitutionnelle CDKN2A dans 5/7 cas, montrant ainsi une perte de fonction complète. Les sarcomes étant rares chez les porteurs de mutations CDKN2A, nous avons recherché des variants rares modificateurs potentiels, par séquençages d’exomes constitutionnels des 8 cas index, et identifié 3 variants du gène PDGFRA. Des études de modélisation ont montré que 2 de ces variants, pourraient avoir un impact sur la structure du domaine extracellulaire de la protéine PDGFRA. Nous avons ainsi démontré que le gène CDKN2A peut prédisposer aux sarcomes et identifié PDGFRA comme gène modificateur potentiel.Dans le second projet nous avons travaillé sur les mélanomes de l’enfant, d’apparence sporadique. Notre hypothèse de travail était que ces mélanomes surviennent suite à un accident génétique de novo. Nous avons analysé des exomes constitutionnels de 41 trios (enfant atteint et ses 2 parents sains). Nos analyses bio-informatiques ont montré l’existence de mutations de novo post-zygotiques de gènes impliqués dans le développement de la crête neurale ou le cancer, dans 5 cas. Les analyses plus complètes des exomes tumoraux sont en cours, ainsi que des études fonctionnelles des gènes et de leurs mutations, dans un modèle d’embryon de poulet. Ce travail permettra d’accroitre la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires dérégulés dans ces maladies, ouvrant ainsi, de nouvelles perspectives thérapeutiques
The aim of this thesis was to identify by sequencing of exomes new predisposing genes in 2 rare pathologies whose etiology is not well known.The first project involved a family with 3 cases of sarcomas, without mutation of TP53 gene. We identified a pathogenic mutation of the CDKN2A gene, in the 3 cases. Since CDKN2A gene is the major melanoma predisposing gene, we have searched in 3 different collections, sarcoma cases link to CDKN2A mutations. In total, we have identified 8 independent sarcomas cases, carrying a germline mutation of the CDKN2A gene and showed a loss of heterozygosity at the site of the constitutional mutation of CDKN2A in 5/7 cases, thus proving a complete loss of function. Since sarcomas are rare in carriers of CDKN2A mutations, we looked for potential modifying rare variants, by sequencing constitutional exomes of the 8 index cases, and identified 3 variants of the PDGFRA gene. Modeling studies have shown that 2 of these variants could have an impact on the structure of the extracellular domain of the PDGFRA protein. We have thus demonstrated that the CDKN2A gene can predispose to sarcomas and identified PDGFRA as a potential modifier gene. In the second project, we worked on childhood melanomas, of sporadic appearance. Our working hypothesis was that these melanomas occur as a result of a de novo genetic accident. We analyzed constitutional exomes of 41 trios (affected child and his 2 healthy parents). Our bioinformatics analyzes identified the existence of de novo post-zygotic mutations of genes involved in neural crest development or cancer, in 5 cases. More complete analyzes of tumor exomes are underway, as well as functional studies of genes and their mutations, in a chick embryo model.This work improves the understanding of molecular and cellular mechanisms that are deregulated in these diseases, thus opening up new therapeutic perspectives