Дисертації з теми "Cancer du sein – radiothérapie"
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Baudier, Philippe. "Les cancers du sein de type III traités par radiothérapie et chirurgie partielle." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11276.
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Salomon, Alain. "Radiothérapie à visée exclusive dans le traitement du cancer du sein : à propos de 186 cas." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11340.
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Gasiot-Bessiere, Elisabeth. "La contribution du scanner-simulateur dans l'optimisation de la balistique d'irradiation des cancers du sein." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11076.
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Brulin-Lemanski, Claire. "Récidives locales des cancers du sein après traitement conservateur par chirurgie-radiothérapie : facteurs de risque et conséquences des échecs locaux à propos de 423 cas." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11037.
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Bouzid, Dounia. "Simulation Monte Carlo GATE et dosimétrie en radiothérapie peropératoire pour le cancer du sein." Thesis, Brest, 2015. http://www.theses.fr/2015BRES0065.
Анотація:
La radiothérapie externe représente une part importante du traitement conservateur du sein. Le calendrier classique consiste à délivrer une dose totale de 50 Gy en 25 fractions sur 5 semaines. Pour certaines catégories de femmes, une radiothérapie de 5 à 6 semaines, avec des transports longs et fréquents est parfois difficile à réaliser. La radiothérapie peropératoire (RIOP) permet de prévenir le risque de récidive locale dans le lit tumoral, et ne nécessite que quelques jours d’hospitalisation. Cette étude se concentre sur l’utilisation d'une source de rayons X miniaturisée de faible énergie (50kV). Après résection chirurgicale de la tumeur, un applicateur est inséré dans le lit tumoral et le système délivre une dose unique de 20 Gy à sa surface. Cependant, il n'y a pas de prescription personnalisée ni d'information sur la dose délivrée et ce point est contestable, car un texte officiel recommande une optimisation de la dose individuelle. Dans ce contexte, un calcul Monte Carlo permet d'évaluer avec précision la dose délivrée à la patiente en simulant le transport des particules. Cette thèse propose d'évaluer ce critère de dose absorbée le plus justement possible à partir d'une modélisation réaliste de la source de rayons X et de calculs de dose individuels à l'aide de simulations de Monte Carlo en prenant en compte les hétérogénéités tissulaires du sein. Des mesures dosimétriques in vivo viennent également confirmer les résultats de simulationsExternal radiation therapy is an important part of breast conservative treatment. The conventional calendar is to deliver a total dose of 50 Gy in 25 fractions over 5 weeks. For certain categories of women, 5 to 6 weeks of radiotherapy, with long and frequent transport is sometimes difficult to achieve. Intra-operative radiotherapy (IORT) helps to prevent the risk of local recurrence in the tumor bed, and only requires a few days of hospitalization. This study focuses on the use of a miniaturized low energy X-ray source (50kV). After surgical resection of the tumor, an applicator is inserted into the tumor bed and the system delivers a single dose of 20 Gy on its surface. However, there is no custom prescription and this is questionable since an official text recommends optimizing the individual dose. In this context, a Monte Carlo calculation makes it possible to accurately assess the dose delivered to the patient by simulating the transport of particles. This thesis proposes to assess the absorbed dose criterion as accurately as possible from a realistic model of the X-ray source and individual dose calculations using Monte Carlo simulations taking into account the tissue heterogeneities of the breast. In vivo dosimetric measurements also confirm the results of simulations
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Lemay, Rosalie. "Développement de nouveaux radiosensibilisateurs bromés pour la thérapie des cellules cancéreuses du sein." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2006. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3853.
Анотація:
Les cellules cancéreuses du sein sont souvent réfractaires aux morts radio-induites, diminuant ainsi l'efficacité des traitements de radiothérapie. L'irradiation d'atomes radiosensibilisants, comme le brome, l'iode et le platine, peut augmenter la concentration locale de radicaux libres dans les cellules. Cet effet peut être obtenu en amplifiant la création d'électrons Auger générés par un mécanisme résonant, ou non résonant impliquant des électrons secondaires créés suite à l'ionisation de l'eau par la radiation. Le but de cette étude était d'évaluer et de comparer des dérivés de porphyrines cationiques bromées comme nouveaux radiosensibilisateurs potentiels pour le traitement du cancer du sein. La capacité radiosensibilisante de trois porphyrines bromées a été mesurée et comparée avec celle de leur homologue non bromé par test de formation de colonies sur les cellules cancéreuses mammaires humaines MDA-MB-231. Seulement les deux porphyrines portant des atomes de bromes en périphérie ont démontré un pouvoir radiosensibilisant, soit le CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4] et le CuP(PyPreBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4]. Le CupBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4] est un dérivé de porphyrine avec 16 bromes répartis équitablement sur les chaînes propyles périphériques et sur le centre de la molécule. Ce composé à une concentration de 10 [micro]M, en combinaison avec une dose de radiation de 2 Gy, a conduit à une radiosensibilisation de 76,6% avec des rayons-x de 14,8 keV, de 53,8% avec des rayons-x de 70,1 keV et de 48,4% avec des rayons gamma ([indice supérieur 60]Co). Son effet radiosensibilisateur a été dépendant de la dose de radiation pour les 3 sources entre 1 et 3,5 Gy et de la concentration entre 5 et 10 [micro]M au [indice supérieur 60]Co. L'effet radiosensibilisateur du CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4] mesuré suite à l'irradiation de 2 Gy au [indice supérieur 60]Co a été indépendant de la présence du métal au centre de la porphyrine bromée et semblable à celui du CuP(PyPreBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4], un dérivé portant 8 bromes uniquement sur ses groupements périphériques. Alors qu'aucun effet radiosensibilisateur n'a été observé avec la troisième porphyrine, le CuPBr[indice inférieur 8](PyM)[indice inférieur 4] dont les huit bromes ont été ajoutés uniquement sur le centre de la molécule. D'autre part l'ajout du CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4] sur les cellules cancéreuses mammaires de souris MC7-L1, combiné avec 2 Gy de rayons-x de 14,8 keV, a amené une radiosensibilisation de 41,4%. Dans le cas des cellules MDA-MB-231, la radiosensibilisation des porphyrines bromées en périphérie a corrélé avec une accumulation cellulaire de drogue supérieure à leur homologue non bromé de 2,5 fois pour le CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4], la porphyrine portant 16 bromes et de 4 fois pour le CuP(PyPreBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4], la porphyrine avec 8 bromes uniquement en périphérie. Cette augmentation de la radiosensibilité n'a cependant pas été associée à une formation d'espèces toxiques issues de la dégradation des porphyrines lors de l'irradiation, démontré par analyse des porphyrines irradiées en solution et traitement des cellules avec les radiosensibilisateurs pré-irradiés seuls. La radiosensibilisation par ces composés bromés n'a pas non plus conduit à une externalisation des phosphatidylsérines, ni à une perméabilisation de la membrane cellulaire et aucune variation du potentiel de la membrane mitochondriale n'a été mesurée. Ces observations ont permis de conclure que la mort cellulaire principalement associée à la radio sensibilisation n'était pas l'apoptose. En conclusion, l'étude de ces porphyrines bromées en périphérie a démontré que cette classe de radiosensibilisateurs pourrait avoir un bon potentiel d'application pour traiter les cellules cancéreuses mammaires.
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Cavalier, Isabelle Collard. "Apport du lambeau du grand dorsal dans la chirurgie reconstructrice de la paroi thoracique : à propos de 41 cas traités au CRLC de Montpellier entre 1986 et 1990." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11147.
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To, Nhu Hanh. "Effet des radiations ionisantes sur le système immunitaire de l'hôte et de la tumeur dans un modèle murin d'allogreffe et des cancers du sein localement avancés." Electronic Thesis or Diss., Paris 12, 2022. http://www.theses.fr/2022PA120071.
Анотація:
La radiothérapie (RT) fait partie des principales armes thérapeutiques dans le traitement des cancers. Actuellement en France, on estime à environ 200.000 le nombre de patients qui reçoivent une RT a divers stades de leur maladie chaque année.L'impact de la RT sur le système immunitaire est reconnu pour son effet "myéloablatif" depuis plusieurs décennies chez les malades candidats aux greffes mais aussi chez les victimes des accidents nucléaires et des explosions aux bombes atomiques ayant induit une insuffisance médullaire mortelle. Au plan thérapeutique, des effets immunostimulateurs de la RT ont été rapportés sous le terme « effet abscopal » correspondant à des réponses antitumorales après la RT dans des sites à distance non irradiés des tumeurs solides.Mes travaux un laboratoire (équipe I-BIOT de l’IMRB), se sont focalisé sur la modulation de la réponse immunitaire appliquée aux allogreffes et au cancer dans les deux modèles suivants :1. Modèle murin d’allogreffe : la maitrise des paramètres de l’irradiation corporelle totale (ICT) est capitale pour la reproductibilité et la fiabilité des résultats expérimentaux dans le modèle murin. Les données de la littérature ont montré une variation considérable dans la reproduction des résultats une expérience à l’autre en fonction du dispositif utilisé pour délivrer l’ICT avant allogreffe de moelle osseuse. L’objectif de ce travail était de comparer 2 types d’appareils d’irradiation utilisant différents niveaux d’énergie de photons en termes de résultats post-allogreffe (chimérisme, réaction du greffon contre l’hôte et du contrôle tumoral post-greffe). Nous avons démontré que l’ICT avec des photons de basses énergies induit une inflammation post-ICT plus importante que les photons de hautes énergies et par conséquent une alloréactivité plus importante post-greffe. Cette inflammation peut être modulée par un retard à l’injection de la moelle osseuse programmée en dehors du pic inflammatoire pour réduire ainsi l’alloréactivié post-greffe. Ces données sont à prendre en considération pour l’interprétation des résultats obtenus selon le type d’appareil utilisé dans le modèle expérimental.2. Modèle clinique de cancer du sein : la 2ème partie s’inscrit dans le cadre d’une étude translationnelle d’une recherche clinique prospective évaluant la place d’une radiothérapie (RT) préopératoire dans le cancer du sein triple négatif et luminal B. Ces derniers sont connus pour leur agressivité et leur immunogenicité particulière. Dans ce modèle la RT pré opératoire avait pour objectif d’augmenter les réponses tumorales en agissant, entre autre, sur l’immunité tumorale. Les biomarqueurs immunitaires dérivés du microenvironnement tumoral et du sang périphérique ont été analysés. Sur une analyse préliminaire de 42 patientes, nous avons identifié différents biomarqueurs prédictifs de la réponse pathologique complète selon le traitement pré opératoire administré (avec ou sans RT). Ces résultats permettent de mieux sélectionner les patientes pour une meilleure personnalisation de cette nouvelle approche thérapeutiqueRadiotherapy (RT) is one of the main therapies for cancer treatment. Currently, in France, it is estimated that approximately 200,000 patients receive RT each year for different stages of the disease.The impact of RT on the immune system has been recognized for several decades for its "myeloablative" effect in patients who are candidates for bone marrow transplant (BMT), but also in victims of nuclear accidents and atomic bomb explosions who suffered from fatal bone marrow failure. Regarding therapeutic potentials, immunostimulatory effects of RT have been reported under the term "abscopal effect," corresponding to antitumor responses after RT in non-irradiated sites distant from solid tumors.My work in the laboratory(I-BIOT team of the IMRB) focused on the modulation of the immune response applied to allografts and cancer in the two following models:1. Allograft mouse model: understanding the parameters of total body irradiation (TBI) is essential for the reproducibility and reliability of experimental results in mouse models. Data from the literature have shown considerable variation in the reproduction of the results between experiments depending on the device used to deliver the ICT before BMT. The objective of this work was to compare two types of irradiation devices using different energy levels regarding post-allograft results (chimerism, graft-versus-host disease, and post-transplant tumor control). We demonstrated that TBI with low-energy photons induced more post-TBI inflammation than high-energy photons and, therefore, more post-BMT alloreactivity. This inflammation could be modulated by delaying the graft outside of the inflammatory peak and thus reducing post-BMT alloreactivity. These data should be taken into consideration for the interpretation of the results obtained according to the type of device used in the experimental model.2. Clinical model of breast cancer: the 2nd work is part of a translational study of a prospective clinical trial evaluating the place of preoperative radiotherapy (RT) in triple-negative and luminal B breast cancer. These subtypes of breast cancer are well known for their aggressiveness and their immunogenicity. In this model, the preoperative RT aimed to increase tumor responses by acting on tumor immunity. Immunity-related biomarkers derived from tumor microenvironment and peripheral blood were analyzed. In a preliminary analysis of 42 patients, we identified different potential biomarkers associated with pathologic complete response according to the preoperative therapy administered (with or without RT). These results might help to better select patients individually for this new therapeutic approach
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Dommesent, Damien. "Le cancer du sein inflammatoire : à propos de 40 patientes traitées au Centre François Baclesse entre 1987 et 1992." Caen, 1993. http://www.theses.fr/1993CAEN3072.
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Lacombe, Jérôme. "Identification de biomarqueurs par approche protéomique : application au diagnostic des formes précoces de cancer du sein et à la réaction des tissus sains aux rayonnements ionisants." Thesis, Montpellier 1, 2013. http://www.theses.fr/2013MON1T031.
Анотація:
Le cancer du sein est un problème de santé public majeur. Avec 500 000 décès dans le monde chaque année, il concentre de nombreux efforts dans la recherche de nouvelles thérapies et de biomarqueurs aussi bien diagnostiques, pronostiques que de suivi thérapeutique. D'un point de vue diagnostique, la mammographie est actuellement la méthode de dépistage de référence. Cependant, elle présente de nombreuses limites, notamment chez les femmes avec une densité mammaire élevée. L'identification de marqueurs permettant de mettre en évidence de petites tumeurs ou pronostiquer l'évolution de ces tumeurs serait une aide précieuse dans la prise en charge de la maladie. D'un point de vue thérapeutique, la radiothérapie est l'un des traitements principaux contre le cancer du sein. Cependant, certaines patientes peuvent développer d'importants effets secondaires tardifs sévères. La prédiction de cette radiotoxicité est un enjeu majeur car elle permettrait d'identifier les patients à risque, de leur proposer un traitement personnalisé et au final d'optimiser leur prise en charge thérapeutique. Malgré de nombreux efforts, il n'existe à l'heure actuelle aucun marqueur prédictif de la radiotoxicité tardive utilisé en routine clinique.Ce travail de thèse a pour objectif d'identifier des marqueurs protéiques, d'une part pour le diagnostic et le pronostic des formes précoces du cancer du sein, et d'autre part pour la prédiction de la réponse à la radiothérapie. Grâce à différentes approches de protéomique, j'ai pu identifier trois signatures protéiques : (1) une signature d'autoanticorps sériques (GAL3, RACK1, PAK2, PHB2 et RUVBL1) pour le diagnostic des carcinomes canalaires in situ (CCIS) et des cancers précoces, (2) une signature d'autoanticorps sériques (CIRBP, ECHDC1, HMGN1, PSRC1 et RBP-Jκ) pronostic de la progression de CCIS en cancer invasif et (3) cinq protéines lymphocytaires (AK2, ANX1, APEX1, HSPA8 et IDH2) prédictives d'une toxicité radio-induite tardive. Au delà de leur intérêt diagnostic, pronostic ou prédictif, ces signatures ont également permis d'identifier de nouveaux partenaires moléculaires susceptibles d'être impliqués dans les mécanismes de carcinogénèse mammaire et de radiotoxicité tardiveBreast cancer is a major public health problem. With 500,000 deaths every year around the world, it focuses on many efforts in the search for new therapies and for therapeutic monitoring, diagnosis or prognosis biomarkers. From a diagnostic point of view, mammography remains gold standard for breast cancer detection. However, it has many limitations, especially in women with significant breast density. The identification of biomarkers for early diagnosis or for prognosis of in situ tumors in this population at risk would be a valuable improvement in the breast cancer management. Considering treatment strategies, radiotherapy has become a major treatment against breast cancer. However, some patients can develop severe radiation-induced late side effects. Their prediction is a main challenge as clinicians will be able to identify patients at risk and develop individualized treatment. Despite all efforts, no biomarkers are validated and used in clinical routine for normal tissues outcomes after irradiation. The aim of my PhD work was to identify protein markers for the diagnosis and prognosis of early-stage breast cancers, and also for the prediction of radiation-induced severe late effects. With different proteomic approaches, I was able to identify three protein signatures: (1) a serum autoantibody signature for the diagnosis of DCIS and node negative early-stage breast cancers (GAL3, RACK1, PAK2, and PHB2 RUVBL1), (2) a serum autoantibody signature of ductal carcinoma in situ progression to invasive breast cancer (CIRBP, ECHDC1, HMGN1, PSRC1 and RBP-Jκ) and (3) five lymphocyte proteins (AK2, ANX1, APEX1, HSPA8 and IDH2 ) that could predict late radiation-induced toxicity. In addition, these signatures allowed to identify new molecular partners likely to be involved in the mechanisms of mammary carcinogenesis and in the late radio-induced toxicity
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Konge, Julie. "Le TGF-β1 module la transition épithéliale-mésenchymateuse et le pool de cellules souches cancéreuses dans les cellules tumorales mammaires humaines : impact sur la radiosensibilité". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS044.
Анотація:
Ce travail s’inscrit dans la caractérisation des cellules radiorésistantes dans les cancers du sein, à l’origine des rechutes après traitement. Si de nombreuses données de la littérature indiquent un lien étroit entre la présence des « Cellules Souches Cancéreuses » (CSC) et la résistance aux traitements anticancéreux, la radiorésistance « intrinsèque » des CSC ainsi que les mécanismes impliqués restent encore mal définis.L’équipe du Dr. Weinberg a développé un modèle cellulaire in vitro permettant la génération de CSC mammaires humaines, « CD24-CD44+ », à la suite d’une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) induite par une exposition au TGF-β1. Basée sur l’utilisation de cellules mammaires humaines saines qui ont été ensuite immortalisées puis transformées, ce modèle a permis d’approfondir la compréhension de nombreux processus tumoraux tels que la TEM.Ainsi, dans ce contexte, mon projet de thèse a consisté à utiliser ce modèle afin de comparer la radiosensibilité des cellules « CD24-CD44+ » à celle des cellules « CD24+CD44- ». Le choix du modèle repose sur le fait qu’il permet la comparaison de cellules à deux stades différents de la progression tumorale.Après un rappel des connaissances nécessaires à la compréhension de ce travail, le manuscrit présente dans un premier temps la caractérisation du modèle cellulaire utilisée puis la réponse à l’irradiation des cellules du modèle. L’étude de la réponse à l’irradiation a permis de décrire le phénotype de radiorésistance des cellules « CD24-CD44+ » à travers un faible blocage en G2/M, une faible proportion de cellules polyploïdes ainsi qu’une capacité accrue à donner une descendance après irradiation (10 Gy).Ensuite, l’implication des mécanismes de mort apoptotique des cellules « CD24-CD44+ » dans le phénotype de radiorésistance a été montré. Ainsi, la mort cellulaire réduite retrouvée dans les « CD24-CD44+ » est liée à une plus faible activation des voies apoptotiques.Dans un dernier temps, l’identification d’une signature transcriptionnelle de gènes de détoxification lors de la caractérisation des cellules de notre modèle a permis de mettre en évidence la modulation radioinduite de deux de ces gènes, SOD2 et HMOX1, après stress radioinduit dans les cellules « CD24-CD44+ »This works aims at characterizing radioresistant cells within human breast cancer development that is responsible for treatment failure and cancer recurrences. Although the literature is flourishing with papers tightly linking the presence of "Cancer Stem Cells" to cancer treatment resistance, the intrinsic radioresistance of those "CSC" and the mechanism involved have yet to be established.Dr. Weinberg and his team have developed an in vitro cell model that produces mammary tumor cells noted « CD24-CD44+ » after an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) induced by TGF-β1. This model is based on healthy human mammary cells that have been immortalized and transformed.Within this context, my Ph.D. project has focused on using this new model in order to compare the radiosensibility of two cell lines: the « CD24-CD44+ » cells and the « CD24+CD44- » one. Underlying this choice is the fact this model allows for a comparison of two cellular populations at distinct stage of the tumor’s development.This work has shed light on apoptotic and detoxification mechanism involved in the radio resistant behavior of the « CD24-CD44+ » cells. After a brief introduction of key concepts required to the understanding of this work, this manuscript will begin by presenting the characterization of the chosen model, then a study of the radiation response that enabled a first description of the « CD24-CD44+ » cell radioresistant phenotype through a mild stop at the G2/M stage of the cell cycle, the presence of polypoid cells and a high progeny generation ability after exposure to radiation.Furthermore, this works shows implications of apoptotic mechanism of « CD24-CD44+ » cells with a radioresistance phenotype. Hence, we were able to show that reduced cell death observed for the « CD24-CD44+ » cells is linked to a lower activation of apoptotic pathways.Finally, the last part will present detoxification mechanism involved in « CD24-CD44+ » radioresistance phenotype, showing an altered transcriptional signature of two detoxication genes SOD2 and HMOX1 after exposure to radiation
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Bourque, Alexandre. "Amélioration du calcul de dose TG-43 en curiethérapie à bas débit par un algorithme de dose primaire et diffusée sur processeur graphique." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29312/29312.pdf.
Анотація:
Les calculs de dose en curiethérapie à bas débit reposent depuis 1995 sur un formalisme
qui considère le milieu irradié comme étant homogène et constitué d’eau afin de
mieux accommoder les temps de calcul clinique. Ce travail présente une amélioration
de ce formalisme dosimétrique issu du protocole TG-43 de l’AAPM (American Association
of Physicists in Medicine), utilisé actuellement dans les systèmes de planification
de traitement (SPT) clinique. Avec l’ajout d’un tracé radiologique pour tenir compte
des hétérogénéités et en séparant la dose primaire de la dose diffusée, il est possible
de raffiner les calculs dosimétriques. Or, cette modification au calcul le rendant plus
complexe était coûteuse en temps d’exécution jusqu’à très récemment. Elle se voit matérialisée
dans ce travail avec l’arrivée récente de la technologie GPGPU, les calculs
scientifiques sur périphériques graphiques. En exploitant le parallélisme des calculs de
dose en curiethérapie à bas débit pour les implants permanents, l’algorithme baptisé
TG-43-RT pour TG-43 avec tracé de rayons (Ray-Tracing en anglais) permet d’obtenir
des facteurs d’accélération de l’ordre de 103 par rapport au CPU. Seulement 0.5 s
par source est requis dans une géométrie de 1003 voxels, et les dosimétries d’anatomies
hétérogènes sont sensiblement améliorées. Le TG-43-RT corrige les dépôts de dose en
aval des hétérogénéités et réduit les effets indésirables de l’atténuation inter-sources.
Des écarts de dose de plus de 80% au-delà d’une calcification avaient de quoi influencer
les HDV, or, le TG-43-RT ramène ces déviations en-deçà de l’incertitude de 8.7% (2σ)
concédée par les SPT, tel qu’établi dans le TG-138. Les simulations Monte Carlo ont
été employées pour servir de référence absolue à la méthode développée et quantifier les
améliorations dosimétriques relatives à l’actuel calcul de dose. L’algorithme a été testé
d’un point de vue clinique dans un fantôme de prostate avec des sources d’125I et dans
un fantôme de sein avec des sources de 103Pd pour unifier les corrections apportées.Brachytherapy dose calculations have been relying since 1995 on a formalism that considers the whole geometry as a homogeneous water tank. This gives the opportunity to compute dose distributions within a reasonable clinical timeframe, but with considerable approximations that can influence or even change the treatment. This work presents an upgraded version of this formalism derived from the TG-43 protocol (AAPM), currently used in actual treatment planning systems. The new algorithm includes a primary and scatter dose separation using ray-tracing operation to account for heterogeneities through the medium. These modifications to the dose calculation are very power consuming and too long for the clinical needs when executed on modern CPUs. With the GPGPU technology, a GPU-driven algorithm allows a complex handling of the anatomic heterogeneities in the dose calculation and keeps execution times below 0.5 s/seed. The algorithm was named TG-43-RT for TG-43 with Ray-Tracing and accelerations factors of three order of magnitude were obtained over a regular CPU implementation. The TG-43-RT algorithm adequatly corrects dose deposition along heterogeneities and it reduces interseed attenuation effects. Dose is scored in the medium instead of water, which also applies a severe correction for high heterogeneous medium like the breast. Deviations of more than 80% in dose deposition were obtained over calcification inside the prostate when compared to Monte Carlo simulations. This kind of deviation influences DVH shape. However, the TG-43-RT was keeping those deviations within the 8.7% uncertainty range (2σ) associated with a regular TG-43 evaluation as stated in the TG-138. Monte Carlo simulations were used as a gold standard to get an absolute dose calculation reference. The algorithm was also tested in a prostate phantom with 125I seeds and in a breast phantom with 103Pd seeds to mimic real anatomic geometries and unify the applied corrections.
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Bidan, Nadège. "Développement d’un système rapporteur de la plasticité des cellules cancéreuses du sein." Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL1S110.
Анотація:
Selon le modèle hiérarchique, seule une sous-population tumorale, les CSC (cellules souches cancéreuses), est capable de générer une tumeur. Ces CSC possèdent des caractéristiques communes aux cellules souches normales comme la capacité d’autorenouvellement illimité et de différenciation. Plusieurs études ont montré que des traitements anti-tumoraux pouvaient générer des CSC à partir de cellules cancéreuses non souches. Ce mécanisme de reprogrammation pourrait donc être une cause majeure des échecs thérapeutiques et des récidives. Actuellement, il est impossible de différencier les CSC préexistantes des CSC induites (iCSC) suite à la reprogrammation. En effet, ces populations possèdent toutes deux les mêmes propriétés «souches» et sont identifiées par les mêmes marquages conventionnels. De plus, faute de marqueurs de reprogrammation, les études ne permettent pas un suivi dynamique de la plasticité cellulaire. Il est donc impératif de disposer de moyens spécifiques permettant l’identification de manière différentielle des CSC préexistantes et des iCSC pour l'étude de l’implication de la reprogrammation suite aux traitements. Dans le cadre de ce travail de thèse, j’ai mis en évidence que le promoteur de l’ALDH1A1 pouvait être un marqueur de l’activité des CSC. Les cellules identifiées par ce marqueur présentent des propriétés d’autorenouvellement, de différenciation, de résistances aux thérapies et de tumorigenèse in vivo. Le suivi de ces cellules par fluorescence a également permis de visualiser le phénomène de reprogrammation en temps réel suite à l’irradiation. Tout comme il a permis de mettre en évidence le plus fort potentiel d’extravasation de ces cellules dans un modèle de puces mimant un microvaisseau. J’ai ainsi par la suite construit un vecteur d’expression inductible basé sur l’activité de ce promoteur afin de suivre de manière dynamique les différentes populations cellulaires : non CSC, CSC préexistantes et iCSC. Ce vecteur se compose de plusieurs systèmes, notamment le système inductible TetON, le système CRE-loxP et le système de recombinaison Flp/FRT permettant le suivi des populations cellulaires par fluorescence. Mes travaux de thèse ont ainsi permis la génération d’outils utilisables pour le suivi dynamique des CSC et des CSC induites par les thérapiesMany solid cancers are thought to be organized hierarchically with a small number of cancer stem cells (CSCs) able to re-grow a tumor while their progeny lacks this feature. These CSCs are associated with radioresistance. Recent studies have revealed that non-cancer stem cells may undergo dedifferentiation subsequently obtaining the phenotype and functions of CSCs. Indeed, ionizing radiation reprogrammed differentiated breast cancer cells into induced cancer stem cells (iCSCs). This mechanism of reprogramming can contribute to relapse. CSCs and iCSCs cannot be distinguished as they share the same stem cell-like properties. Breast CSCs can be isolated based on their high ALDH1 activity while iCSC studies require originally sorting of ALDH1-negative cells. Such studies are limited to in vitro experiments. In vivo reprogramming studies require designing a specific CSC and iCSC identification system.During my PhD thesis, I showed that ALDH1A1 promoter can be used to identify cells with CSC. The cells identified by fluorescent protein in which expression is controlled by ALDH1A1 promoter possess self-renewal and differentiation properties. They also exhibited higher capacity to form tumors, and an increased resistance to anticancer therapies. Monitoring of these cells by fluorescence tracking facilitated the visualization of reprogramming phenomenon in real time following the irradiation. In addition, we were able to observed the strongest extravasation potential of these cells in a microvessel mimicking chip model. I have subsequently constructed an inducible expression vector based on the activity of this promoter in order to dynamically follow the different cell populations: non-CSCs, pre-existing CSCs and iCSCs. This vector consists of several systems, including the inducible TetON system, the CRE-loxP system and the Flp / FRT recombination system for monitoring cell populations by fluorescence. My thesis work has thus enabled the generation of tools that can be used for the dynamic monitoring of CSCs and CSCs induced by therapies
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Colas, Séverine. "Alimentation et sensibilité des tumeurs aux traitements anti-cancéreux : influence des acides gras poly-insaturés N-3." Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR4014.
Анотація:
Ce travail de thèse avait pour objectif général, par une approche expérimentale de carcinogenèse mammaire chez le rat, d'observer et de comprendre la relation entre AGPI n-3 et sensibilité des tumeurs à l'action d'agents antitumoraux. Nous avons ainsi mis en évidence : une inhibition de l'effet chimiosensibilisant du DHA lors d'un apport en alphatocophérol ; l'effet sensibilisant du DHA à la radiothérapie (effet inhibé par un apport d'alpha-tocophérol, suggérant une implication de la lipopéroxydation dans ce processus) ; le lien étroit entre vascularisation tumorale, radiothérapie ou chimiothérapie, et réponse tumorale à ces traitement ; la sensibilisation par le DHA de tumeurs mammaires à l'action de l'épirubicine (effet inhibé de manière dose-dépendante par un apport d'alphatocophérol). De plus l'effet chimiosensibilisant du DHA était accompagné d'une diminution de la vascularisation, apparaissant avant même le début de la chimiothérapieSeveral studies have shown that n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) increase th eefficacy of anthracyclines. The general purpose of this thesis work was to understand th einteraction between n-3 PUFA and tumor sensitivity to treatment, using an autochthonous rat mammary tumor model. Our study showed that : alpha-tocopherol interferes with the n-3 PUFA induced chemosensitization of mammary tumors to epirubicin ; docosahexaenoic acid (DHA) sensitizes mammary tumors to radiation therapy (effect abolished by an alphatocopherol supply, suggesting that lipoperoxidation may be implied) ; the pivotal role of vascularization in tumor response to antitumoral drugs ; The DHA-induced enhancement of tumor response to epirubicin was accompanied by a decrease in tumor vascularization. Moreover, this chemosensitization was inhibited by alpha-tocopherol supply in a dose dependant manner
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Bouchard, Alexanne. "La protéine de stress du réticulum endoplasmique GRP94 dans le cancer du sein triple négatif, intérêt diagnostique et thérapeutique." Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2023. https://nuxeo.u-bourgogne.fr/nuxeo/site/esupversions/8b1b931d-83a7-49fd-9779-012ad3949e79.
Анотація:
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est caractérisé par l’absence sur les cellules tumorales de récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone ainsi que de HER2. Il s’agit du sous-type de cancer du sein le plus agressif et il est associé à un risque plus élevé de métastases. Il représente 15 à 20% de tous les cancers du sein. En raison du manque de cibles spécifiques, l'hormonothérapie et les médicaments ciblant HER2 sont inefficaces. Les CSTN représentent en fait un sous-groupe de tumeurs hétérogènes pouvant être classées en fonction de leurs caractéristiques moléculaires. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires, notamment ceux impliqués dans la modulation de la réponse immunitaire, est nécessaire dans le but d’optimiser la prise en charge de ce cancer. Dans ce contexte, l'imagerie moléculaire peut représenter un outil intéressant : elle permet en effet l’identification non invasive et la visualisation in vivo de cibles spécifiques de la tumeur ou du microenvironnement tumoral (MET) grâce à des sondes moléculaires sélectives pouvant être utilisées à des fins diagnostiques et/ou thérapeutiques. Dans ce travail de thèse, deux cibles spécifiques du MET ont été étudiées à l’aide de telles sondes : les macrophages M2-like et la protéine GARP, un récepteur d’ancrage du TGF-β. Les macrophages de type M2-like sont reconnus comme ayant un rôle pro-tumoral majeur. Les résultats obtenus nous ont permis de mettre en évidence la présence de macrophages M2-like CD206+ dans notre modèle de CSTN grâce à l’imagerie multimodale in vivo. Au cours de cette étude, nous avons validé l’efficacité du 99mTc-Tilmanocept en SPECT/CT en tant que sonde pour imager les macrophages M2-like du MET de notre modèle de CSTN. Nous avons également montré une co-expression de ces macrophages M2-like CD206+ avec la protéine GRP94, un chaperon important impliqué dans les réponses immunitaires. Enfin, l'inhibition de GRP94 à l'aide d’un inhibiteur spécifique, le PU-WS13, a significativement diminué le nombre de macrophages M2-like ainsi que la croissance tumorale dans notre modèle de CSTN. Ainsi, l'imagerie SPECT avec le 99mTc-Tilmanocept pourrait représenter une méthode innovante pour l'imagerie des macrophages M2-like CD206+ en tant que biomarqueur potentiel pour le pronostic, la prédiction thérapeutique et/ou la surveillance des tumeurs solides. La seconde cible étudiée, la protéine GARP, est exprimée à la membrane des Tregs et des cellules tumorales et joue un rôle clé dans l’activation du TGF-β, une cytokine immunosuppressive majeure dans le développement du cancer. Le développement d'une approche théranostique ciblant GARP combinant l'imagerie (111In-DOTAGA-GARP) et la radiothérapie interne vectorisée (RIV) (177Lu-DOTAGA-GARP) a été réalisé. Nous avons montré dans notre modèle préclinique de CSTN que l'expression de GARP était augmentée après radiothérapie externe, une stratégie thérapeutique classique, et pouvait être spécifiquement détectée et quantifiée dans le MET en utilisant l'imagerie SPECT/CT in vivo avec la sonde 111In-DOTAGA-GARP. De plus, son utilisation sous sa forme thérapeutique (177Lu-DOTAGA-GARP) limitait la croissance tumorale. Cette stratégie théranostique pourrait permettre la personnalisation des traitements anticancéreux par l'identification et le traitement des patients susceptibles de répondre à une thérapie ciblant les Tregs via la RIVTriple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by the absence of estrogen and progesterone receptors, as well as HER2, on tumor cells. It is the most aggressive subtype of breast cancer and is associated with a higher risk of metastasis. It accounts for 15-20% of all breast cancers. Due to the lack of specific targets, hormone therapy and HER2-targeted drugs are ineffective. TNBC represents a subgroup of heterogeneous tumors that can be classified according to their molecular characteristics. A better understanding of molecular mechanisms, particularly those involved in modulating the immune response, is needed to optimize the management of this cancer. In this context, molecular imaging can represent an interesting tool: it enables the non-invasive identification and in vivo visualization of specific targets in the tumor or tumor microenvironment (TME), thanks to selective molecular probes that can be used for diagnostic and/or therapeutic purposes. In this thesis work, two specific TME targets were studied using such probes: M2-like macrophages and GARP protein, a TGF-β anchoring receptor. M2-like macrophages are recognized as having a major pro-tumoral role. The results obtained enabled us to demonstrate the presence of CD206+ M2-like macrophages in our CSTN model using in vivo multimodal imaging. In this study, we validated the efficacy of 99mTc-Tilmanocept in SPECT/CT as a probe for imaging M2-like macrophages in the TME of our TNBC model. We also demonstrated co-expression of these CD206+ M2-like macrophages with the GRP94 protein, an important chaperone involved in immune responses. Finally, inhibition of GRP94 with a specific inhibitor, PU-WS13, significantly decreased the number of M2-like macrophages as well as tumor growth in our TNBC model. Thus, SPECT imaging with 99mTc-Tilmanocept could represent an innovative method for imaging CD206+ M2-like macrophages as a potential biomarker for prognosis, therapeutic prediction and/or monitoring of solid tumors. The second target studied, the GARP protein, is expressed at the membrane of Tregs and tumor cells and plays a key role in the activation of TGF-β, a major immunosuppressive cytokine in cancer development. The development of a theranostic approach targeting GARP combining imaging (111In-DOTAGA-GARP) and targeted radionuclide therapy (TRT) (177Lu-DOTAGA-GARP) has been achieved. We showed in our preclinical TNBC model that GARP expression was increased after external radiotherapy, a classic therapeutic strategy, and could be specifically detected and quantified in the TME using in vivo SPECT/CT imaging with the 111In-DOTAGA-GARP probe. Moreover, its use in its therapeutic form (177Lu-DOTAGA-GARP) limited tumor growth. This theranostic strategy could enable the personalization of cancer treatments by identifying and treating patients likely to respond to therapy targeting Tregs via TRT
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Hullo, Marie. "Place des nanoparticules pour lutter contre la radio-résistance du cancer du sein : impact de l’hétérogénéité tumorale Gold Nanoparticle Uptake in Tumor Cells: Quantification and Size Distribution by sp-ICPMS . Radiation Enhancer Effect of Platinum Nanoparticles: Experimental in Vitrolimits Andrelevant Physical Chemical Simulation." Thesis, université Paris-Saclay, 2021. http://www.theses.fr/2021UPASL004.
Анотація:
L’utilisation de nanoparticules de haut numéro atomique pour potentialiser les effets de la radiothérapie fait l’objet de nombreux travaux de recherches. Historiquement, l’intérêt porté à ces nanoparticules repose sur un principe d’action physique : en densifiant la matière, les nanoparticules localisées dans une tumeur augmentent localement la probabilité d’interaction des rayonnements ionisants avec celle-ci. L’augmentation de la dose délivrée localement serait alors associée à un stress oxydatif et à une augmentation des lésions de l’ADN. Ainsi la radio-sensibilisation liée aux nanoparticules permettrait d’une part de lutter contre la radio-résistance et d’autre part d’améliorer l’index thérapeutique. La radiothérapie constitue l’un des piliers du traitement du cancer du sein. Néanmoins, les tumeurs mammaires sont hétérogènes et plusieurs sous populations coexistent avec des sensibilités différentes aux traitements. Les cellules souches cancéreuses (CSC) et le processus de transition épithélio-mésenchymateuses (TEM) contribuent principalement à cette hétérogénéité et confèrent aux cellules tumorales des propriétés de plasticité, de tumorogénicité et de résistance à la mort cellulaire. Dans le cas particulier du cancer du sein, les cellules issues de la TEM et les cellules souches cancéreuses partagent un même phénotype surfacique caractérisé par la perte d’expression de la protéine membranaire CD24 et la surexpression de CD44. Ce travail de thèse vise à évaluer l’efficacité de nanoparticules métalliques de nature (or, platine), de taille (5 à 35 nm) et de charges (positives, négatives) différentes comme agents potentialisateurs des effets de l’irradiation sur des modèles de tumeurs mammaires aux statuts épithélio-mésenchymateux différents. Face à la difficulté à mettre en évidence un effet biologique significatif du double traitement in vitro, j’ai cherché à comprendre quels paramètres physiques, chimiques et biologiques sont nécessaires pour observer l’effet radiosensibilisant. L’un des principaux enjeux a été de parvenir à une bonne diffusion des nanoparticules au sein des tumeurs. Pour comprendre les mécanismes, nous avons comparé la réponse transcriptomique de cellules cancéreuses mammaires, au fond génétique commun mais de phénotype épithélial ou mésenchymateux (triées selon leur niveau d’expression CD24/CD44), exposées à un groupe de nanoparticules de composition physico-chimique différente de manière à s’affranchir d’un l’effet qui serait spécifique à une nanoparticule. L’analyse du transcriptome souligne l’importance des structures membranaires et extracellulaires dans la reconnaissance et l’interaction préférentielle des nanoparticules avec les cellules mésenchymateuses. Ces résultats sont d’autant plus importants que l’identification de gènes et de mécanismes clés favorisant l’accumulation de nanoparticules dans les cellules cancéreuses les plus résistantes aux traitements devrait permettre d’améliorer la conception de nouvelles nanoparticules à haut potentiel thérapeutiqueThe use of high-Z nanoparticles to enhance radiotherapy effects has gained momentum over the last decade. Historically, as nanoparticles increase tumor density, they were thought to improve radiation dose by locally increasing the probability of interactions with ionizing radiations. Local dose enhancement is then associated with increased oxidative stress and DNA damage. Therefore, radiosensitization with nanoparticles could impair radioresistance as well as improve therapeutic index. Radiotherapy is a cornerstone of breast cancer treatment. However, mammary tumors are heterogeneous and comprise distinct populations of cancer cells that respond differently to treatments. Cancer stem cells (CSC) and epithelial to mesenchymal transition (EMT) are major factors contributing to cancer cells plasticity, tumor heterogeneity, and escape from programmed cell death (apoptosis). In breast cancer, both CSC and cells undergoing EMT are characterized by the expression of two surface markers CD24 and CD44 (CD24-/low, CD44 high). This work aims to evaluate the efficiency of high-Z nanoparticles of different nature (gold, platinum), different size (from 5 to 35 nm) and different surface charge (positive and negative) as potent radiosensitizer on several breast cancer models of different epithelial or mesenchymal state. As no significant change could initially be observed in vitro following the combination of nanoparticles with radiation compared to radiation alone, I gain insight on the influence of physical, chemical and biological parameters required for characterizing radio-enhancement. Among them, I focused on improving the diffusion of nanoparticles and their internalization in tumor cells. I showed that nanoparticles uptake by breast cancer cells was depending on their mesenchymal state: nanoparticle internalization by cancer cells is dramatically increased in mesenchymal-like cancer cells compared to epithelial-like cells across a panel of several breast cancer cell lines. Importantly this discrepancy was not affected by the charge, size or surface chemistry of the nanoparticles themselves. This strongly suggests a cell-dependent mechanism, in opposition to the current paradigm that nanoparticles uptake is mainly governed by their inherent physical/chemical properties. This study emphasized the importance of membrane and extracellular structures in nanoparticle recognition and preferential interaction with cells. Our results are of peculiar interests as the identification of genes or mechanisms facilitating nanoparticles accumulation into radioresistant cancer cells could further conception of promising therapeutic nanoparticles
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Bailleul, Justine. "Etude des mécanismes impliqués dans la reprogrammation de cellules cancéreuses non-souches en cellules souches cancéreuses induite par les radiations ionisantes dans le cancer du sein." Thesis, Lille 1, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL1S100/document.
Анотація:
L'identification des cellules souches cancéreuses (CSC) dans les tumeurs hématologiques et solides a conduit à de nombreuses études fondamentales et translationnelles. Les cellules cancéreuses présentent cependant une certaine plasticité. En effet, les cellules cancéreuses non souches (non-CSC) différenciées peuvent générer des CSC en réponse à divers stimuli. Ainsi, la radiothérapie (RT) entraîne l'induction de CSC à partir de non-CSC, in vitro. Cette reprogrammation pourrait participer aux résistances aux traitements et aux récidives. Malgré tout, les mécanismes à l'origine de la reprogrammation restent méconnus, et il paraît essentiel d'identifier des cibles pour prévenir l'apparition de CSC. Pendant ma thèse, j'ai montré que le milieu de non-CSC irradiées induit la reprogrammation en CSC mammaires. J'ai pu voir que la RT entraîne la sécrétion spécifique de chimiokines, dont CXCL1 et CCL5. Leur inhibition et le traitement par protéine recombinante ont permis de montrer l'implication de CXCL1, CCL5 et leurs récepteurs dans la reprogrammation in vitro. De plus, l'inhibition in vivo de CXCL1 et CCL5, combinée à la RT dans un modèle murin de xénogreffes induit une augmentation de la survie. Enfin, l'analyse transcriptomique des bases de données cliniques a démontré une corrélation entre l’expression des chimiokines et leurs récepteurs avec des signatures de CSC et de sous-types plus agressifs dans le cancer du sein, et une survie sans métastases diminuée. Mes résultats indiquent un rôle des chimiokines dans la reprogrammation de non-CSC en CSC et qu'elles peuvent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques, en combinaison avec les traitements traditionnelsCancer stem cells (CSCs) identification in hematologic and solid tumors has paved the way to many fundamental and translational studies. However, recent studies have highlighted cancer cells plasticity. Indeed, differentiated non-cancer stem cells (non-CSCs) can generate CSCs upon various stimuli. In particular, radiotherapy (RT) induces CSCs from non-CSCs, in vitro. This reprogramming could be involved in treatments resistance and recurrence risk. Nevertheless, reprogramming mechanisms remain unknown, and identification of new targets seems essential to prevent CSC emergence. During my PhD thesis, I have shown that media from irradiated non-CSCs induces mammary CSC reprogramming. I have demonstrated that RT lead to specific chemokines secretion, as CXCL1 and CCL5. Inhibition and recombinant proteins treatments allowed me to demonstrate the involvement of CXCL1, CCL5 and their receptors in in vitro reprogramming. Moreover, in vivo inhibition of CXCL1 and CCL5, combined with RT, lead to an increased survival, in a xenografted mouse model. Finally, transcriptomic analysis of chemokines and receptors expression from clinical databases has shown a correlation with signatures of CSCs and more agressive breast cancer subtypes, as well as a decreased metastasis-free survival. These findings denote the involvement of chemokines in non-CSCs reprogramming into CSCs in breast cancer, and the potential of chemokines to constitute new therapeutics targets, in combination with conventional anti-cancer treatments
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Bensimon, Julie. "Radiorésistance des cancers du sein : rôle majeur du marqueur de cellules souches cancéreuses CD24." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00926117.
Анотація:
Ce travail de thèse s'inscrit dans la caractérisation des cellules radiorésistantes des cancers du sein, à l'origine des rechutes après traitement par radiothérapie. La théorie des " Cellules Souches Cancéreuses " (CSC) place une sous-population cellulaire présentant une capacité accrue à induire des tumeurs et à proliférer au centre de la résistance à l'irradiation. Au cours de ce travail, nous avons montré que seul le marqueur de CSC CD24-/low permettait de définir une sous population radiorésistante, capable de transmettre une " mémoire " de l'irradiation se traduisant par une instabilité génétique persistante dans la descendance des cellules irradiées. En outre, nous avons montré que CD24 n'est pas uniquement un marqueur, mais bien un acteur de la réponse à l'irradiation. Ainsi, CD24 contrôle la prolifération cellulaire in vitro et in vivo, ainsi que les niveaux de ROS avant et après irradiation. L'ensemble de ces propriétés aboutit à une sensibilité réduite des cellules CD24-/low à l'irradiation γ, ainsi qu'à une baisse de l'instabilité génétique. Ces résultats permettent pour la première fois d'attribuer un rôle aux CSC CD24-/low dans la transmission de l'instabilité chromosomique. De plus, en apportant des informations pour évaluer la radiorésistance intrinsèque des tumeurs mammaires, le marquage CD24 pourrait contribuer à l'amélioration des protocoles de radiothérapie.
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Dufour, Robin. "Différentes approches de l'optimisation du traitement du cancer du sein de phénotype "basal like" triple négatif par un anti-PARP : contournement des protéines "Multidrug Resistance" et traitement combiné radiothérapie / chimiothérapie. Spécialité." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2016. http://www.theses.fr/2016CLF1MM05/document.
Анотація:
Le cancer du sein de phénotype « Basal-like » triple négatif (BLTN) est particulièrement agressif et de mauvais pronostic. Il est insensible aux traitements hormonaux laissant pour seule stratégie de traitement la chimiothérapie conventionnelle. De ce fait, de nouvelles thérapeutiques ciblées sont en développement, tels que les inhibiteurs de la Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP). Dans ce contexte, nos travaux de recherche ont été orientés sur l’optimisation du traitement des cancers du sein BLTN en modélisant l’action d’un anti-PARP modèle, l’Olaparib sur la lignée SUM1315 de phénotype BLTN. Dans un premier temps, l’étude de la coexpression de la BCRP et de la P-gp, deux protéines « Multidrug Resistance » (MDR) majeures en présence de 50 µM d’Olaparib® a montré une induction de leurs expressions chez les cellules SUM1315, avec une réponse de type relais. La BCRP établirait une première ligne de défense cellulaire et son action serait ensuite relayée par la P-gp durant 24h de traitement. Ce mécanisme est en corrélation avec la concentration intracellulaire d’Olaparib mesurée par HPLC. L’ensemble de nos résultats suggère qu’il serait possible de contourner le mécanisme de résistance induit par les protéines MDR si une concentration stable en Olaparib est maintenue dans les cellules à long terme. Nous avons ensuite étudié la potentialisation de l’action de l’Olaparib en le combinant avec un traitement par radiothérapie à basse et haute énergie, sur la viabilité des cellules de la lignée SUM1315. La comparaison des résultats avec un traitement Olaparib seul ou irradiation seule et ceux des traitements combinés Olaparib/radiothérapie a alors mis en évidence un effet synergique des deux traitements sur la viabilité cellulaire. L’effet synergique de cette combinaison fonctionne même avec de faibles doses d’Olaparib. De cette manière, il serait possible de réduire les doses d’anti-PARP utilisées tout en gardant les bénéfices du traitement. Enfin, nous avons développé deux techniques de cultures cellulaires en trois dimensions (i) « hanging drop » et (ii) « liquid overlay », permettant de mimer plus fidèlement les conditions des tumeurs in vivo. L’observation en microscopie électronique à transmission et à balayage des sphéroïdes obtenus par ces deux techniques a permis de démontrer l’intégrité des cellules au sein des sphéroïdes ainsi que la formation de jonctions cellulaires. Cependant, les sphéroïdes obtenus en « liquid overlay » ont montré une meilleure intégrité ultra-structurale« Triple Negative Basal-Like » (BLTN) breast cancer is particularly aggressive and of poor prognosis. It is insensitive to hormone-targeted therapies leaving conventional chemotherapy as the only treatment strategy. Therefore, new promising targeted therapies are being developed, such as Poly-ADP-Ribose-Polymerase inhibitors (anti-PARPs). In this context, our research has been directed towards optimizing the treatment of BLTN breast cancer by modelling the action of an anti-PARP model, Olaparib®, on BLTN cell line SUM1315. Firstly, the study of the co-expression of BCRP and P-gp, two major “Multidrug Resistance” proteins (MDR) in the presence of 50 µM Olaparib® showed an induction of their expression in SUM1315 cells, with a relay-type response. BCRP would establish a first line of cellular defense and its action would then be taken over by P-gp, for 24h of treatment. This mechanism is correlated with the intracellular concentration of Olaparib® measured by HPLC. All of our results suggest that it would be possible to circumvent the induced MDR resistance mechanism if a stable concentration of Olaparib® is maintained in cells in the long term. Secondly, we studied the potentiation of the action of Olaparib® combining it with low and high-energy radiations on the viability of SUM1315 cells. Comparison of the results with single Olaparib®, single irradiation, or the combination of Olaparib®/radiotherapy then demonstrated a synergistic effect of the two treatments when delivered concomitantly, on cell viability. The synergistic effect of this combination works even with low doses of Olaparib®. In this way it would be possible to reduce the anti-PARP doses while maintaining the benefits of this treatment. Finally, we have developed two techniques of cell culture in three dimensions: (i) "hanging drop" and (ii) "liquid overlay", in order to mimic more accurately the conditions of tumours in vivo. Observations of spheroids obtained by these two techniques by transmission and scanning electron microscopy demonstrated the integrity of cells within as well as the formation of cell junctions. However, the spheroids obtained by "liquid overlay" showed better ultra-structural integrity
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Gutmann, Matthieu. "Optimisation de l'utilisation de l'antiestrogène EM-652 en combinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie pour le traitement du cancer du sein dans un modèle de souris nue porteuse de tumeurs mammaires humaines." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0020/NQ56835.pdf.
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Dubois, Clémence. "Optimisation du traitement du cancer du sein Triple-Négatif : développement des modèles de culture cellulaire en trois dimensions, efficacité de l'Olaparib (anti-PARP1) en combinaison avec la radiothérapie et chimiorésistance instaurée par les protéines Multi Drug Résistance." Thesis, Université Clermont Auvergne (2017-2020), 2018. http://www.theses.fr/2018CLFAS018/document.
Анотація:
Le cancer du sein est une maladie complexe et difficile à caractériser. Parmi les différents sous-types moléculaires, les tumeurs du sein Triple-Négatives (TN) sont particulièrement agressives et de mauvais pronostic. Elles sont caractérisées par une absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER), à la progestérone (PR), l’absence de surexpression du récepteur Human Epidermal growth factor 2 (HER2) et de fréquentes mutations sur les gènes BRCA1/2 (profil « BRCAness »). En absence de thérapies ciblées efficaces, de nombreux traitements ciblés notamment les inhibiteurs de poly-ADP-ribose polymérases (anti-PARPs) sont actuellement en cours de développement, en recherche préclinique et clinique. Basés sur le principe de létalité synthétique, les anti-PARPs ciblent les propriétés BRCAness des tumeurs TN. Dans ce contexte, ces travaux de recherche ont été orientés sur le développement d’outils diagnostics afin d’optimiser l’efficacité des anti-PARPs sur des tumeurs TN. Pour ce faire, dans un premier temps, des cultures cellulaires en 3D via la technique Liquid Overlay ainsi que des tests de cytotoxicités associés ont été développés, à partir des lignées cellulaires MDA-MB-231 et SUM1315 de phénotype TN. Ces deux modèles de sphéroïdes ont ensuite été optimisés/normalisés dans un milieu de culture synthétique intitulé OPTIPASS (BIOPASS). Dans un deuxième temps, l’efficacité d’un co-traitement combinant l’anti-PARP1 Olaparib à faibles et à fortes doses et la radiothérapie fractionnée (5x2 Gy) a été modélisée sur les deux lignées MDA-MB-231 et SUM1315, en conditions 2D et 3D. Ces expériences ont clairement mis en évidence un effet potentialisateur de l’Olaparib sur la radiothérapie (i) en présence de faibles doses de cet anti-PARP (5 µM ou inférieur) (ii) à long terme et (iii) en présence d’un fractionnement maximum (5x2 Gy). De plus, les lignées tumorales TN étudiées présentaient des différences de sensibilité vis-à-vis du co-traitement. Ainsi, une analyse transcriptomique in silico a mis en évidence des profils très différents de ces lignées hautement métastatiques et très agressives. Notamment, la lignée SUM1315 semblait présenter un engagement neuronal, suggérant son origine métastatique cérébrale. Ces résultats encourageants pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des métastases cérébrales de tumeurs mammaires TN, très fréquentes chez ce sous-type. Dans un troisième temps, afin de mieux caractériser le mode d’action de l’Olaparib sur ces modèles de sphéroïdes, un dérivé fluorescent de l’Olaparib, l’Ola-FL, a été synthétisé et caractérisé. L’analyse de la pénétration et de la distribution de l’Ola-FL au sein des sphéroïdes MDA-MB-231 et SUM1315 a mis en évidence une distribution rapide et homogène du composé ainsi que sa persistance après 3h d’incubation, dans toute la profondeur des sphéroïdes et notamment dans les zones hypoxiques centrales. Enfin, l’analyse de la co-expression de deux pompes Multidrug Resistance (MDR) majeures, la MRP7 et la P-gp après le traitement des deux lignées TN avec l’Olaparib, a mis en évidence sur les cultures 2D, une expression de type relai de la MRP7 et la P-gp. Sur les sphéroïdes traités avec une faible dose d’Olaparib à long terme, une expression basale de la MRP7 et une surexpression de la P-gp ont été détectées, au sein des cellules résiduelles périphériques des sphéroïdes. Ces résultats mettent clairement en évidence l’implication des pompes d’efflux dans les mécanismes de résistances à l’Olaparib, dans ces tumeurs agressives. L’ensemble des résultats issus de la modélisation de l’action de l’Olaparib sur des sphéroïdes MDA-MB-231 et SUM1315 laissent supposer sa plus grande efficacité à faible dose et à long-terme, notamment dans les zones hypoxiques des sphéroïdes, probablement aussi à l’origine de son effet potentialisateur avec la radiothérapieBreast cancer is a very complex and heterogeneous disease. Among the different molecular subtypes, Triple-Negative (TN) breast cancers are particularly aggressive and of poor prognosis. TN tumours are characterized by a lack of estrogen receptors expression (ER), progesterone receptors expression (PR), the absence of Human Epidermal growth factor receptor 2 overexpression (HER2) of the frequent mutations on BRCA1 / 2 genes ("BRCAness" phenotype). In the absence of effective targeted therapies, many targeted therapies including poly-ADP-ribose polymerase inhibitors (anti-PARPs) are currently under development in preclinical and clinical studies. Based on the synthetic lethality concept, the anti-PARPs specifically target the BRCAness properties of TN tumors. In this context, these works were focused on the development of diagnostic tools for the optimization of TN tumours treatment with anti-PARPs. For this, firstly, 3D cell cultures formed with the Liquid Overlay technique as well as associated cytotoxicity tests were developed, from the TN breast cancer cell lines MDA-MB-231 and SUM1315. These two spheroid models were then optimized and standardized in a synthetic culture medium called OPTIPASS (BIOPASS). Secondly, the efficacy of a co-treatment combining anti-PARP1 Olaparib at low and high doses and fractioned radiotherapy (5x2 Gy) was analyzed on the two cell lines MDA-MB-231 and SUM1315 cultured in 2D and 3D conditions. These experiments clearly demonstrated a potentiating effect of Olaparib on radiotherapy (i) in presence of low doses of this anti-PARP (5 μM or inferior) (ii) at long term and (iii) in presence of the maximum fractionation (5x2 Gy). In addition, these two TN cell lines showed a heterogeneous sensitivity to the co-treatment. Thus, an in silico transcriptomic analysis revealed very different profiles of these highly metastatic and highly aggressive cell lines. Notably, the SUM1315 cell line presented a neuronal commitment, suggesting its cerebral metastatic origin. These promising results could open up new perspectives for the treatment of TN tumours brain metastases, which are very common in this subtype. Thirdly, in order to better characterize the mode of action of Olaparib on these spheroid models, a fluorescent derivative of Olaparib, Ola-FL, was synthesized and characterized. The analysis of Ola-FL penetration and distribution in MDA-MB-231 and SUM1315 spheroids showed a rapid and homogeneous distribution of the compound as well as its persistence after 3h of incubation, in all the depth of the spheroids and especially in the central hypoxic zones. Finally, the analysis of the co-expression of two major Multidrug Resistance (MDR) pumps, MRP7 and P-gp after the treatment of the two TN lines with Olaparib, revealed on 2D cultures, a relay type expression of the MRP7 and the P-gp. On spheroids treated with a low dose of Olaparib art long term (10 days), a basal expression of MRP7 and an overexpression of P-gp were detected in the peripheral residual cells of the spheroids. These results clearly highlighted the involvement of these efflux pumps in Olaparib resistance mechanisms, in these aggressive tumors. All the results resulting from the modeling of the action of Olaparib on MDA-MB-231 and SUM1315 spheroids suggest its greater efficacy at low dose and at long-term, especially in the hypoxic zones of the spheroids. This parameter might be probably at the origin of its potentiating effect with radiotherapy
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Walker, Valentin. "Étude du risque de cardiotoxicité radio-induite précoce chez des patientes traitées par radiothérapie pour un cancer du sein à partir de la cohorte prospective BACCARAT Early Detection of Cardiovascular Changes After Radiotherapy for Breast Cancer: Protocol for a European Multicenter Prospective Cohort (MEDIRAD EARLY HEART Study) Early Detection of Subclinical Left Ventricular Dysfunction After Breast Cancer Radiation Therapy Using Speckle-tracking Echocardiography: Association between Cardiac Exposure and Longitudinal Strain Changes (BACCARAT Study)." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASR003.
Анотація:
La radiothérapie (RT), traitement adjuvant du cancer du sein, est associée à un risque accru de pathologies cardiovasculaires plusieurs années post-RT. L'identification de signes précoces de cardiotoxicité et la mise en évidence de leurs liens avec la dose de rayonnements ionisants absorbée par le cœur pourraient favoriser la prédiction de la survenue de pathologies cardiovasculaires et améliorer la prévention chez les patientes à risque.Cette thèse s’appuie sur la cohorte BACCARAT constituée d’une centaine de patientes traitées par RT du sein, sans chimiothérapie et suivies jusqu’à 24 mois post-RT. Une reconstitution individuelle des doses absorbées par le cœur, le ventricule gauche (VG) et les artères coronaires a été réalisée.Les signes précoces de cardiotoxicité sont définis par la quantification des dysfonctions cardiaques infracliniques mesurées par échocardiographies et par la mesure de l’évolution des concentrations d’un panel de biomarqueurs circulants potentiellement impliqués dans la cardiotoxicité.Avec un suivi de 6 mois, l’analyse des données a permis de montrer une relation dose-réponse entre une dysfonction ventriculaire gauche infraclinique caractérisée par une diminution >10% de l’indice de contractilité myocardique (longitudinal strain) et la dose moyenne absorbée par le VG. L’ajout de la mesure de l’altération précoce en fin de RT du taux de fibrinogène à la dose au VG permettait une amélioration de la prédiction du risqueRadiation therapy (RT), an adjuvant treatment for breast cancer, is associated with an increased risk of cardiovascular disease several years after RT. Identifying early signs of cardiotoxicity and their relationship to the dose of ionizing radiation absorbed by the heart could help predict the occurrence of cardiovascular disease and improve prevention in patients at risk.This thesis is based on the BACCARAT cohort that included a hundred of patients treated with breast RT without chemotherapy and followed during 24 months post-RT. An individual reconstitution of the doses absorbed by the heart, the left ventricle (LV) and the coronary arteries was performed.Early signs of cardiotoxicity were defined by subclinical cardiac dysfunctions evaluated by echocardiography and by changes in the concentrations of a panel of circulating biomarkers potentially involved in cardiotoxicity.With an intermediate follow-up of 6 months, the analysis of data showed a dose-response relationship between subclinical left ventricular dysfunction characterized by a >10% decrease in the myocardial contractility index (longitudinal strain) and the average dose absorbed by the LV. The alteration of fibrinogen levels at the end of RT, combined with the LV dose, improved risk prediction (based on longitudinal strain)
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Haziza, Jocelyne. "Radiothérapie per-opératoire : à propos des 41 premiers patients traités, expérience de la Fondation Bergonié de juillet 1990 à mars 1993." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR23003.
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Guichard, Pierre. "Radiothérapie étendue aux aires lombo-aortiques : étude de la tolérance au traitement et estimation du bénéfice thérapeutique ou irradiation dite "en raquette" appliquée aux cancers de la prostate, cancers de l'endomètre et cancers du col utérin." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25309.
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Debrigode, Charles. "Optimisation de la réponse à la radiothérapie." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON11158.
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Barbet, Nicolas. "Radio-thérapie per-opératoire dans les cancers oropharyngés étendus à la base de la langue." Saint-Etienne, 1990. http://www.theses.fr/1990STET6420.
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Lapointe, Jacques. "Androgènes et cancer du sein." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2001. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/NQ57940.pdf.
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TEISSEYRE, MONIQUE. "Le cancer intervallaire du sein." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11220.
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REBENA, DUBOIS CATHERINE. "Alimentation et cancer du sein." Lille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL2M275.
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Bondiau, Pierre-Yves. "Mise en oeuvre et évaluation d'outils de fusion d'image en radiothérapie." Nice, 2004. http://www.theses.fr/2004NICE4114.
Анотація:
Le cancer est un problème majeur de santé publique. Les traitements peuvent être à visée systémique ou loco-régionale, dans ce dernier cas l’imagerie médicale jour un rôle important, permettant de préciser la localisation de la tumeur. L’objectif de la radiothérapie est de délivrer une dose curatrice de radiation au volume cible tout en épargnant les organes à risques (OAR) avoisinants. La détermination de la localisation précise de ce volume cible ainsi que des OAR permet de définir la balistique des faisceaux d’irradiation. Après le rappel des principes de la radiothérapie, nous précisons les enjeux cliniques des tumeurs oculaires, cérébrales et prostatiques. Les différentes techniques de recalage d’images sont passées en revue dans le but d’être didactique vis-à-vis de la communauté médicale. Les résultats du recalage sont présentés dans le cadre de la planification de la radiothérapie oculaire, cérébrale et prostatique afin de préciser les types de recalage applicable en oncologie. Nous présentons les perspectives de ce type d’application selon différentes régions anatomiques ainsi que son intérêt dans la segmentation automatique. Les applications de la segmentation automatique et l’évaluation des résultats dans le cadre des tumeurs de l’encéphale sont décrits après avoir passé en revue les différentes méthodes de segmentation selon les localisations anatomiques. Une application originale est la simulation numérique de la croissance tumorale virtuelle qui est comparée avec la croissance réelle d’une tumeur cérébrale présentée par un patient. Nous concluons avec les différents développements de la fusion d’image ainsi que les pistes de recherche devant être exploréesCancer is a major problem of public health. Treatment can be done in a general or loco-regional way, in which case medical images are important as they specify the localization of the tumour. The objective of the radiotherapy is to deliver a curative dose of radiation in the target volume while sparing the organs at risks (OAR). The determination of the accurate localization of the targets volume as well as OAF makes it possible to define the ballistics of irradiation beams. After the description of the principles of radiotherapy and cancers treatment, we specify the clinical stakes of ocular, cerebral and prostatic tumours. We review the state of the art image matching algorithms, with a didactic purpose for the medical community. The results of image matching techniques are presented in the framework of cerebral and prostatic radiotherapy planning in order to determine the types of applicable method in oncology. Then, we present the prospects for these methods with respect to the anatomical localization and automatic segmentation. Applications of automatic segmentation and the evaluation of the results in the framework of brain tumour are described after a review of the various segmentation methods according to anatomical localizations. An original application is the digital simulation of the virtual tumoral growth and the comparison with the real growth of a cerebral tumour presented by a patient. We conclude with the future developments possible of the tools for image processing in radiotherapy as well as the tracks of research to be explored in oncology
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Clement-Colmou, Karen. "Impact du fractionnement de la radiothérapie sur le microenvironnement vasculaire tumoral." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1029/document.
Анотація:
Les vaisseaux tumoraux sont immatures et leur fonctionnalité est altérée, limitant l’efficacité des traitements. La radiothérapie conventionnelle (2Gy/jour) permet d’améliorer leur structure, de réduire l’hypoxie et d’améliorer la biodisponibilité de traitements concomitants. Cependant, les traitements hypofractionnés, utilisant de plus fortes doses par séance, tendent à remplacer les schémas conventionnels. Leurs conséquences sur le microenvironnement tumoral sont mal connues. Notre objectif était de définir l’impact de différents schémas de fractionnement sur le microenvironnement vasculaire tumoral. Une échelle de fractionnement, allant de 2 à 12Gy par fraction, a été mise en oeuvre sur deux modèles de cancer (prostate et poumon). Les aspects phénotypiques et fonctionnels de la vascularisation et l’efficacité anti-tumorale ont été relevés. Nous avons pu observer une maturation vasculaire radio-induite, avec une augmentation de la couverture péricytaire et l’amélioration de la distribution de doxorubicine. Dans les deux modèles, la fonte tumorale était plus franche pour les schémas hypofractionnés. La pseudo-normalisation vasculaire était peu sensible au fractionnement, pourtant l’hypoxie était améliorée de façon dose-dépendante. L’ampleur et la durée de l’amélioration étaient plus importantes dans le modèle à croissance lente : l’hypoxie semblait dépendre autant de la cinétique de repopulation du modèle que de la qualité de l’apport vasculaire. Nos résultats mettent en évidence l’influence mutuelle des réponses de la tumeur et du microenvironnement vasculaire à l’irradiation. Ils seront utiles pour optimiser la délivrance des traitements anticancéreuxThe tumour blood vessels are immature and dysfunctional, limiting the distribution and efficacy of anticancer drugs. Conventional radiotherapy (2Gy / day) improves their structure, reduces hypoxia and improves the biodistribution of concomitant treatments. However, hypofractionated radiotherapy, using higher doses per fraction, tends to replace conventional schedules. Their consequences on the tumour microenvironment are poorly understood. Our goal was to define the impact of different fractionation schedules on the tumour vascular microenvironment. A fractionation scale, ranging from 2 to 12Gy per fraction, was implemented on two cancer models (prostate and lung). Several phenotypical and functional aspects of the vasculature and anti-tumour efficacy were studied. A radiation-induced vascular maturation was observed, including an increased pericyte coverage and an improved distribution of doxorubicin. In both models, tumour control was better for hypofractionated schedules. Vascular pseudo-normalization was poorly sensitive to fractionation, but hypoxia was improved in a dose-dependent manner. The depth and duration of the improvement was greater in the slow-growing prostate cancer model: hypoxia seemed to depend as much on the kinetics of repopulation of the model as on the quality of the blood supply. Our results highlight the mutual influence of tumour and vascular responses to irradiation. They will be useful to optimize the future delivery schedule of anticancer treatments
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Sackett, Melanie K. "La signification pronostique de l'expression de la cyclooxygénase 2 dans le cancer du larynx glottique de stade précoce traité par radiothérapie." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26032/26032.pdf.
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Cheylan, Haccuria Christine. "Résultats thérapeutiques de la radiothérapie endocavitaire, dans les cancers du rectum." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11304.
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Diest, Paul J. van Baak Jan P. A. "Quantitative cyto- and histoprognosis in breast cancer /." Amsterdam ; London ; New York [etc.] : Elsevier, 1992. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb373728109.
Анотація:
Texte remanié de: Th. Ph. D.--Pays-Bas, 1990. Titre de soutenance : Quantitative cyto- and histoprognosis in breast cancer : an integrated approach using morphometry, stereology, flow cytometry, digital image processing, syntactic structure analysis and artificial intelligence.Thèse soutenue par P. J. van Diest. Bibliogr. à la fin de chaque chap. Index.
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Martins, Helder Manuel. "Cancers broncho-pulmonaires secondaires à une radiothérapie ou à une chimiothérapie : à propos de 4 observations." Saint-Etienne, 1988. http://www.theses.fr/1988STET6051.
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Grimaldi, Béatrice. "Place de la radiothérapie dans le traitement des cancers de l'estomac." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11147.
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Salavagione, Jean-Marc. "Les cancers intrakystiques du sein." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11239.
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De, Jong Dorine. "Characterization of the Signaling Pathways Involved in Cellular Cannibalism Elicited by Ionizing Radiation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS101.
Анотація:
Les stratégies thérapeutiques anticancer sont nombreuses et variées. Elles visent à déclencher la mort des cellules tumorales mais les processus de mort cellulaire diffèrent en fonction du traitement, du type de cellule ciblé et des caractéristiques du patient. A côté des mécanismes classiques tels que l’apoptose et la nécrose, on retrouve également du cannibalisme cellulaire dans les biopsies de tumeurs des patients. Ce phénomène dont les mécanismes sont encore peu caractérisés, correspond à l’internalisation d’une cellule vivante par une cellule vivante. Il est fréquemment suivi par la dégradation de la cellule internalisée. Cette modalité de mort atypique est intéressante car nous avons montré qu’elle pouvait être modulée par des traitements anticancéreux et des études ont également démontré qu’elle pouvait servir de biomarqueur pronostique dans certains types de cancer. Ces travaux de thèse ont permis d'identifier des voies de signalisation cellulaire activées lors du déclenchement du cannibalisme cellulaire par les radiations ionisantesMany types of anticancer therapies are available to kill tumor cells. The tumoral cell death modalities may be different upon the treatment, the cell type and inter-individual sensitivity. Besides the typical cell death processes apoptosis and necrosis, cellular cannibalism has also been reported in patients’ tumoral biopsies. This cellular process is defined as the engulfment of one live cell by another live cell followed by the degradation of the inner cell. The mechanisms beyond cellular cannibalism are still partially understoof but it appears to be of clinical relevance. Indeed, we have shown that these events could be modulated by anticancer treatments and there are evidences of their utility as a potent prognostic biomarker in some cancers. This thesis presents the in vitro experiments which led to the identification of the signaling pathways involved in cellular cannibalism induced by ionizing radiation
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Kubas, Abdulhameed. "Radiothérapie du carcinome hépatocellulaire : mobilité organique et impact dosimétrique du blocage respiratoire." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10309.
Анотація:
L'irradiation du carcinome hépatocellulaire (CHC) est un challenge du fait de la faible tolérance du foie aux rayons X, de l'existencede nombreux organes à risques (OAR) (foie, reins, moelle épiniaire, estomac, duodénum), et de la présence très fréquente d'une cirrhose hépatique sous jacente. Grâce à la radiothérapie de conformation, on peut délivrer une forte dose à titre curatif sur une partie du foie. Cependant, les mouvements induits par le respiration exigent d'augmanter la marge de sécurité autour de la tumeur hépatique pour bien délivrer la dose prescrite au volume cible, ce qui, par conséquent, peut augmanter la toxicité hépatique et des OAR. La faisabilité de la radiothérapie asservie à la respiration (RAR) a déjà été démontrée, notamment dans le traitement des cancers pulmonaires, mammaires et hépatiques : elle permet d'envisager une augmentation de dose au volume tumoral, et de diminuer l'irradiation des tissus sains. Afin d'améliorer la prise en charge radiothérapeutique, nous proposons d'étudier l'intérêt du blocage respiratoire dans le traitement des cancers hépatiques. Nous étudierons la mobilité des cancers hépatiques au cours de la respiration pour optimiser la définition des volumes cibles et notamment de la marge interne (IM), ainsi que l'amplitude des mouvements des OAR impliquées dans la tolérance de l'irradiation des CHC. Nous utiliserons différents paramètres d'analyse dosimétrique pour évaluer l'apport de la RAR, en comparant les plans dosimétriques en expiration et en inspiration avec le plan dosimétrique en respiration libre. Ceci nous permettra de quantifier le gain obtenu par le blocage respiratoire, et de déterminer la meilleure "phase d'apnée" de traitement. Dans le cadre d'un projet de mise en place de la technique de stéréotaxie extracrânienne an Centre Hospitalier Lyon Sud, nous avons effectué une étude d'optimisation des faisceaux non coplanaires pour mieux épargner le foie non tumoralThe irradiation of hepatocellular carcinoma (HCC) is a challenge due to the low tolerance of the liver to the x-rays, the existence of many organs at risk (OAR) (liver, kidneys, spinal cord,stomach, and duodenum) and the presence of the underlying cirrhosis. Thanks to the conformal radiotherapy we can deliver a high curative dose to a part of the liver. However, the breath movements require the increasing of the safety margin around the liver and the OARs. The feasibility of the respiratory gating has been proved especially in the treatment of lung, breast and liver cancer : it reduces the irradiation to the healthy tissue and allows a dose-escalation to the tumor. To improve the radiotherapy treatment we propose to evaluate the benefice of the breath-hold technique in the treatment of liver cancer. We analysed the mobility of the liver cancer during the respiration to better optimize the defination of the target volumes and mostly the internal margins (IM), and also the amplitude of movements of the OARs involved in the tolerance of the HCC irradiation. We used different dosimetric analysis parameters to evaluate the benefice of respiratory gating, comparing the dosimetric plans in exhale and inhale with with the ones in free respiration. This will allow us to quantify the benefice obtained by the breath-hold technique and to determine the optimal respiratory phase of the treatment. Being involved in an extracranial stereotactic project at Lyon Sud Hospital, we realised a study about the non coplanar beam optimization to better preserve the non involved liver
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Aimé, Armand Paul. "Cancer du larynx glottique T1 N0 (UICC) : à propos de 29 cas traités par radiothérapie exclusive de 1977 à 1990." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1993. http://www.theses.fr/1993GRE16001.
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Corde, Stéphanie. "Développement méthodologique de l'application d'agents pharmacologiques renforçateurs de l'effet photoélectrique pour l'utilisation du rayonnement synchrotron en radiothérapie anticancéreuse." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2002. http://www.theses.fr/2002GRE19007.
Анотація:
La radiothérapie anticancéreuse repose sur trois grands principes: 1) restriction anatomique de l'irradiation ; 2) fractionnement temporel du traitement; 3) traitement de tissus plus sensibles aux rayonnements que les tissus sains environnants. Sous ces principes se cache un idéal: celui de déposer plus d'énergie de rayons X (RX) dans les tumeurs, en préservant les tissus sains adjacents. Objectif difficile à atteindre puisqu'une des causes d'échec de ce traitement est la poursuite de l'évolution tumorale. Le rayonnement synchrotron pourrait-il être plus efficace? Les variations des coefficients d'interactions rayonnement-matière, en fonction de l'énergie des RX et du numéro atomique du matériau, montrent que certaines énergies et certains matériaux sont préférables pour obtenir un maximum d'interactions et d'énergie déposée. Le rayonnement synchrotron permet de sélectionner précisément ces énergies, grâce à sa très grande intensité. Ses caractéristiques spectrales (énergie des RX entre 10 et 100 keV) permettent de déclencher l'effet photoélectrique, avec un maximum de probabilité, sur des éléments lourds introduits au voisinage de cellules tumorales. Il a été montré que: 1) la tomodensitométrie par rayonnement synchrotron est une technique d'imagerie quantitative, potentiellement puissante pour la radiothérapie car elle assure in vivo la mesure de la concentration intratumorale d'agent de contraste (I ou Gd); 2) en présence d'agent de contraste iodé l'effet létal des RX sur la survie cellulaire est augmenté et le gain de radiosensibilisation dépend de l'énergie des RX; 3) à l'échelle cellulaire, la létalité de l'irradiation peut être encore optimisée en transportant des atomes lourds (I, Pt) au cœur de l'ADN, cible biologique de l'irradiation. Ce renforcement de l'efficacité létale des RX de basses énergies, grâce à une interaction physique ciblée sur un agent pharmacologique, est un concept original en radiothérapie anticancéreuse.
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Guo, Ning. "Investigation of the chemical properties of astatine at +I and –I oxydation states in aqueous solution." Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT4038/document.
Анотація:
La thérapie alpha ciblée est une technique prometteuse pour le traitement de cancers. L’astate-211, de temps de demi-vie de 7,21 h, est considéré comme un candidat prometteur pour cette application. Une condition pré-requise est de fixer de manière stable l’isotope radioactif sur le vecteur qui va servir à reconnaitre les cellules malades. Ceci demande une connaissance approfondie des propriétés chimiques de l’astate. Compte tenu de sa position dans le tableau périodique des éléments, l’astate peut exister sous la forme At− en cohérence avec les propriétés chimiques des autres halogènes, et possède aussi un caractère plus métallique qui explique l’existence d’espèces cationiques stables. L’objectif de cette thèse est d’identifier et d’étudier les propriétés des différentes espèces de l’astate en solution aqueuse. La prédominance de l’espèce At− en milieu acide réducteur a été confirmée au moyen d’une technique d’électromobilité. Une première valeur de mobilité absolue est ainsi proposée. En milieu plus oxydant, l’espèce At+ domine. La réactivité de cette espèce avec les ions de la série des halogènes a été étudiée/quantifiée. Une espèce exotique IAtBr− a notamment été mise en évidence grâce à l’aide d’outils de modélisation moléculaire. La particularité du compound AtI à former des liaisons de type halogène a été montrée pour la première foisTargeted alpha therapy is an appealing method for the treatment of cancer as a complement to the current approaches. Astatine-211, with a half-life of 7.21 h, is considered as an exciting prospective candidate for this application. A pre-required condition is to fix in a stable way the radioactive isotope to the vector that is going to serve to recognize cells. This asks for a thorough knowledge of the chemical properties of astatine. Considering its position in the periodic table, it can exist under the form At− in coherence with the chemical properties of the other halogens, and also possesses a more metallic character that explains the existence of stable cationic species. The objective in this work is to identify the properties of different At species in aqueous solution. The predominance of the species At− in reducing acidic conditions was confirmed by means of a technique of electromobility. A first value of absolute mobility is then proposed. In more oxidizing conditions, the species At+ dominates. The reactivity of this species with the ions of the halogens series was studied/quantified. An exotic species IAtBr− was highlighted in particular thanks to the help of modeling tools. The peculiarity of the compound AtI to form halogen-type bonds was shown for the first time
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Servagi-Vernat, Stéphanie. "Etude dosimétrique et évaluation de fonctions objectives développées en radiothérapie externe : application à la validation d'une nouvelle technique en radiothérapie." Thesis, Besançon, 2014. http://www.theses.fr/2014BESA2078/document.
Анотація:
L’objectif principal de notre travail était d’évaluer deux nouvelles technologies, l’arcthérapie par la technique Rapid’Arc de chez Varian Medical System® et l’irradiation hélicoïdale avec Tomotherapy Hi-Art de chez Accuray® dans les tumeurs des Voies Aéro-Digestives Supérieures. Dans un premier temps, nous avons montré que ces 2 techniques étaient équivalentes du point de vue de la délivrance de la dose à partir de cas théoriques (30 cas) mais également in vivo à partir d’une population de patients analysée de façon prospective dans le cadre de l’étude nationale ARTORL (115 cas). Puis, nous avons cherché à augmenter le ratio thérapeutique en combinant l’une de ces 2 techniques avec des nouvelles techniques d’irradiation en conditions stéréotaxiques (Cyberknife d’Accuray® et Vero de Brainlab®). Nous avons étudié ensuite la toxicité radio-induite la plus fréquente dans notre population, à savoir la xérostomie. Aucun facteur prédictif de toxicités n’a pu être mis en évidence. Toutefois, nous avons pu créer un modèle prédictif de la fonction de récupération de la glande sous maxillaire, celles-ci étant souvent moins bien protégées. L’ensemble de ces résultats confirme les capacités « conformationnelles » de ces 2 nouvelles techniques innovantes et de leurs équivalences d’un point de vue dosimétrique et surtout clinique. Par ailleurs, cette équivalence dosimétrique de ces deux machines a également été retrouvée dans l’irradiation de tumeur pelvienne, dans le cadre de l’étude prospective ARTPELVIS. Le suivi ultérieur de ces populations permettra de confirmer l’équivalence clinique de ces 2 techniques d’un point de vue carcinologiqueThe main objectif of our work was to assess two new technologies, arctherapy by Rapid'Arc technology from Varian Medical System® and helical irradiation with Tomotherapy Hi-Art, Accuray® in Head and Neck cancer. First, we showed that these 2 techniques were equivalent in terms of dose delivery from theoretical cases (30 cases), but also in vivo from a population of patients analyzed prospectively included in the national study ARTORL (115 cases). Then, we tried to increase the therapeutic ratio by combining one of these 2 techniques with new techniques for stereotactic irradiation (Cyberknife of Accuray® and Vero Brainlab®). We then studied the most common toxicity in our population, ie xerostomia. No predictif factor could be highlighted. However, we were able to create a predictive model of the recovery function of the sub-mandibular gland, they tend to be less well protected. All these results confirm the "conformational" capacity of these two new innovative techniques, their equivalences dosimetric and especially clinically. These results were confirmed in an another location in the prospective study ARTPELVIS. Subsequent monitoring of these populations will confirm the clinical equivalence of these new technologies
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Dagdemir, Aslihan Seda. "Paysage épigénétique du cancer du sein." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2014. http://www.theses.fr/2014CLF1MM14/document.
Анотація:
Le cancer du sein reste la principale cause de décès par cancer chez les femmes et est connu pour la divergence des comportements cliniques et des résultats pour les patientes, malgré les caractéristiques histopathologiques courantes au moment du diagnostic. Cela s'explique par la grande hétérogénéité histologique et moléculaire de la maladie, qui rend difficile le choix d'une thérapie adaptée à chaque patient.L'épigénétique se rapporte aux modifications du phénotype et de l'expression génique. Les modifications épigénétiques du génome peuvent être acquises de novo et sont potentiellement héritées. Les mécanismes épigénétiques agissent pour modifier l'accessibilité de la chromatine à la régulation de la transcription localement et globalement via des modifications de l'ADN et par des modifications ou des réarrangements de nucléosomes. L'épigénétique consiste en plusieurs mécanismes moléculaires: modifications de l'histone, petits ARN non codants ou anti-sens et méthylation de l'ADN étroitement interconnectés.L'incidence et la mortalité par cancer du sein sont plus élevées (incidence environ trois fois supérieure) dans le monde occidental que dans les pays d'Asie avec des différences régionales dans les pays occidentaux. Plusieurs études impliquant des immigrés des pays occidentaux suggèrent que le mode de vie et l'alimentation sont deux des causes principales de ces différences. Un apport alimentaire élevé en phytoestrogènes, principalement sous forme de produits à base de soja, peut produire des taux circulants de phytoestrogènes à effets œstrogéniques. Des études épidémiologiques et expérimentales suggèrent qu'un régime alimentaire riche en phytoestrogènes pouvait avoir des effets protecteurs contre sur les affections liées aux œstrogènes, telles que le cancer du sein.Sur la base de ces informations, nous avons étudié les effets du traitement par les phytoestrogènes; génistéine, daidzéine et 17-β-estradiol sur la modification post-traductionnelle des histones, telles que la méthylation de la lysine et l’acétylation des histones H3 et H4 dans des lignées cellulaires du cancer du sein. Nous avons ensuite étudié les effets de l'inhibiteur de la méthylation de l'histone et de l'inhibiteur de l'histone désacétylase sur la triméthylation et l'acétylation de l'histone-lysine dans les lignées cellulaires du cancer du sein. Nous avons utilisé deux lignées cellulaires de cancer du sein, MCF-7 et MDA-MB-231, chacune traitée respectivement avec de l'hydrochlorure de 3-désazanule (DZNep) [5 µM] (HMTi), du butyrate de sodium (NaBu) [2 mM] (HDACi) et de l'acide de type Suberoylanilide Hydroxamic (SAHA) [1 µM] (HDACi). Enfin, nous avons mené des études sur toutes les lignées cellulaires atteintes de tumeurs du sein afin d'évaluer l'immunoprécipitation de la chromatine (PIP) de certaines modifications de l'histone dans le cancer. Les niveaux relatifs de trois histones modifiées, y compris H3K27me3 (histone 3 Lysine 27 méthylation), H3K9ac (Histone 3 Lysine 9 acétylation) et H3K4ac (Histone 3 Lysine 4 acétylation) seront déterminés dans les tumeurs du sein par rapport au tissu normal correspondant selon le classement de Saint-Gall. Aujourd'hui, ChIP a été couplé à des puces à ADN de promoteur afin d'évaluer les mécanismes de régulation du gène humain à l'échelle du génome. La technologie de la puce sur puce pourrait être utilisée pour étudier les altérations de l'expression globale des gènes dans la tumorigenèse. Ici, nous avons étudié les gènes exprimés de manière différentielle associés aux histones modifiées H3K27me3, H3K9ac et H3K4ac dans les tumeurs du sein à l'aide de microréseaux Agilent SurePrint G3 400kX2 contenant environ 21 000 transcrits humains. Nous analyserons les régions enrichies de chaque promoteur de gène dans trente tumeurs du sein par rapport à des échantillons de tissus normaux. Les échantillons de tumeurs du sein seront classés en fonction de leur profil clinique, en particulier du statut des récepteurs hormonauxBreast cancer remains the leading cause of cancer-related deaths in women, and is noted for conflicting clinical behaviors and patient outcomes, despite common histopathological features at diagnosis. This can be explained by the high histological and molecular heterogeneity of the disease, making it hard to choose a therapy adapted uniquely to each patient. Epigenetics refer to changes in phenotype and gene expression. Epigenetic modifications of the genome can be acquired de novo and are potentially inherited. Epigenetic mechanisms work to change the accessibility of chromatin to transcriptional regulation locally and globally via modifications of the DNA and by modifications or rearrangements of nucleosomes. Epigenetics consist in several molecular mechanisms: histone modifications, small non-coding or antisense RNAs and DNA methylation that are closely interconnected. The incidence and mortality of breast cancer is high in the Western world as compared with countries in Asia. There are also differences in the regional cancer incidence rates in Western countries. Several studies involving immigrants to Western countries suggest that lifestyle and diet are two of the main causes of these differences. In Eastern countries, the incidence of breast cancer is approximately one-third that of Western countries, whilst their high dietary intake of phytoestrogens, mainly in the form of soy products, can produce circulating levels of phytoestrogens that are known experimentally to have estrogenic effects. An increasing number of epidemiological and experimental studies have suggested that the consumption of a 4 phytoestrogen-rich diet may have protective effects on estrogen-related conditions, such as breast cancer.Based upon this information, we studied the effects of treatment phytoestrogens; genistein, daidzein and 17-β-estradiol on the post-translational modification of histones such as lysine methylation and acetylation of histones H3 and H4 in breast cancer cell lines. Subsequently, we studied the effects of histone methylation inhibitor and histone deacetylase inhibitor on histone lysine trimethylation and acetylation in breast cancer cell lines. For this study, we used two breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231. Each cell line was treated respectively with 3-Deazaneplanocin A hydrochloride (DZNep) [5 μM] (HMTi), Sodium Butyrate (NaBu) [2 mM] (HDACi) and Suberoylanilide Hydroxamic acid (SAHA) [1 μM] (HDACi) for 48 hours. Finally, we completed studies in all cell lines with breast tumors to assess Chromatin ImmunoPrecipitation (ChIP) of selected histone modifications in cancer. The relative levels of three modified histones, including H3K27me3 (Histone 3 Lysine 27 Methylation), H3K9ac (Histone 3 Lysine 9 Acetylation), and H3K4ac (Histone 3 Lysine 4 Acetylation) will be determined in breast tumors compared to matched normal tissue according to the classification of Saint Gallen. Today, ChIP has been coupled with promoter DNA microarrays to evaluate the mechanisms of human gene regulation on a genome-wide scale. ChIP-on-chip technology could be used to investigate the alterations of global gene expression in tumorigenesis. Here, we investigated differentially expressed genes associated with modified histones H3K27me3, H3K9ac and H3K4ac in breast tumors by Agilent SurePrint G3 400kX2 microarrays containing approximately 21,000 of human transcripts. We will scan the enriched regions at each gene promoter in thirty breast tumors compared with normal tissue samples. Breast tumor samples will be classified according to their clinical profiles, especially hormone receptor status
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Анотація:
L'analyse cytogenetique des cellules de 54 tumeurs mammaires, apres un marquage en bandes r, a montre l'existence de modifications numeriques et structurales. L'etude de 12 cas diploides simples a permis de degager un certain nombre d'informations. Sur les desequilibres chromosomiques presents et leur place dans la tumorigenese. L'etude des zones de colorations homogenes trouvees dans 15 cas est detaillee, ainsi que celle de la replication des cellules cyclantes
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