Дисертації з теми "Cancer du sein – Génétique"
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Bonadona, Valérie. "Le cancer du sein de survenue précoce : aspects cliniques, épidémiologiques et génétiques à partir d'une étude prospective dans le Rhône." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10191.
Анотація:
Nous avons étudié les caractéristiques du cancer du sein (CS) précoce, à partir d'une série prospective de 269 femmes atteintes de CS avant 46 ans, recrutées en population dans le Rhône. Une exploration des gènes BRCA1 et BRCA2 a été réalisée pour 232 femmes. La prévalence des mutations de BRCA1/2 est de 9,1 % et s'élève à 12,8 % chez les femmes atteintes avant 41 ans ; dans cette tranche d'âge, une femme mutée sur deux n'a pas d'antécédent familial de CS. Nos résultats plaident en faveur d'une analyse systématique de BRCA1/2 chez les femmes atteintes d'un CS ≤ 40 ans, à l'exception de celles n'ayant pas d'histoire familiale évocatrice et une famille de grande taille. Le taux de survie à 5 ans des CS mutés BRCA1/2 est similaire à celui des CS non mutés (95 % versus 90 %). Le bon pronostic à court terme des tumeurs BRCA1/2 doit être confirmé ; il peut permettre de guider les femmes dans le choix de leur prise en charge. Cette étude dont les biais de sélection sont limités, contribue à améliorer nos connaissances sur les prédispositions liées aux gènes BRCA1/2
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Fabbro, Michel. "Apport de la biologie moléculaire à l'épidémiologie génétique du cancer du sein." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11083.
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Ducy, Mandy. "Caractérisation fonctionnelle de variations génétiques dans PALB2, un gène de susceptibilité au cancer du sein." Doctoral thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35287.
Анотація:
PALB2 (Partner And Localizer of BRCA2) est un gène de prédisposition au cancer du sein à forte pénétrance. En effet, les mutations pathogéniques dans PALB2 augmentent le risque de développer la maladie de 8 à 9 fois pour les porteuses de moins de 40 ans et de 3 à 4 fois au cours de leur vie. À ce jour, environ 200 variations de type faux sens localisées dans PALB2 ont été identifiées en clinique, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, mais très peu ont été caractérisées fonctionnellement. De plus, aucune méthode d’analyse fonctionnelle à grande échelle de ces variants de signification incertaine n’a été élaborée pour le moment. Par conséquent, les médecins et conseillers en génétique ne sont pas en mesure d’interpréter l’effet de ces variations en termes de risque et la prise de décision quant au suivi de ces porteuses, la communication de leur risque, la divulgation aux membres de la famille, le recours aux chirurgies préventives ou encore le choix des stratégies de traitement est complexe. La compréhension de l’effet des variations faux sens sur la fonction de PALB2 est donc indispensable pour leur classification et leur interprétation en clinique. PALB2 étant un médiateur de la réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue, nous avons proposé d’établir une méthode systématique d’essais biochimiques et cellulaires, centrée sur la fonction de PALB2 dans la recombinaison homologue. Nous avons émis l’hypothèse que cette méthode de caractérisation fonctionnelle est suffisante pour classer ces variants comme bénins ou délétères pour la fonction de PALB2 dans la recombinaison homologue. Ainsi, au cours de mon doctorat, j’ai participé à la caractérisation fonctionnelle d’une centaine de variations faux sens ainsi qu’une mutation tronquante localisées dans PALB2. Nos travaux montrent que notre méthode systématique est pertinente pour la caractérisation fonctionnelle des variants de signification incertaine. En effet, nous avons identifié plusieurs variants faux sens qui présentent des défauts importants ou intermédiaires de recombinaison homologue et qui favorisent ainsi l’instabilité génomique et la carcinogénèse. Enfin, nous avons montré que le score de formation de foyers RAD51 est un bon marqueur des tumeurs de cancer du sein avec des défauts de recombinaison homologue sensibles aux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP.
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Hamdi, Yosr. "Evaluation of the association between common genetic variants and breast cancer risk." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28384.
Анотація:
Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme. Un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans cette maladie complexe. Dans le cadre de mes études doctorales, je me suis intéressée à la composante génétique associée au risque de cancer du sein chez les femmes dans la population générale ainsi qu’à la modification du risque pour ce cancer chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Actuellement, environ la moitié de cette composante génétique est expliquée par une combinaison d'allèles à pénétrance faible, moyenne ou élevée. En outre, de récentes études ont démontré l'implication majeure de certains facteurs génétiques dans la modification du risque de cancer du sein chez des porteuses de mutations de BRCA1 et BRCA2. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié l’impact potentiel de certains variants génétiques dans les régions régulatrices de différents gènes et évalué leurs associations avec le risque de cancer du sein. Le projet a été divisé en deux parties : tout d'abord, nous avons évalué l'association directe entre les variants associés avec l’expression allélique différentielle et le risque de cancer du sein, afin d'identifier de nouveaux locus de susceptibilité à ce cancer. En second lieu, nous avons évalué l'impact sur l’expression génique de variants caractérisés au sein des régions promotrices de certains gènes sélectionnés, pour ensuite évaluer l’impact de ces variants sur l’expression génique. En résumé, la première partie de ce projet a conduit à l'identification d'un nouveau locus de faible pénétrance associés au risque de cancer du sein sur le locus 4q21 (rs11099601, odds ratio=1.05, p = 6.4 x 10-6), et deux nouveaux locus (11q22.3 et BRCA1- rs16942) associés avec la modification du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA1. La seconde partie du projet a permis l'identification de nouveaux variants fonctionnels situés dans les régions promotrices des gènes ESR1, ESR2, FOXA1, RAP80, NBN et CDC7. D’autres études d’association dans de plus large cohorte ainsi que d’autres analyses fonctionnelles seront nécessaires pour confimer ces résultats, ce qui permettra de les inclure dans les nouveaux outils de prédiction de risque et ainsi assurer une estimation plus précise du risque de cancer du sein.Breast cancer is the most common malignancy in women. A set of environmental and genetic factors are involved in this complex disease. This project focused on the genetic components of breast cancer susceptibility and breast cancer risk modification in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Currently, about half of the inherited susceptibility to breast cancer can be imputed to a combination of high-, intermediate-, and low-risk alleles. Thus, many as yet unknown susceptibility loci remain to be identified. Moreover, recent studies have provided evidence for the involvement of genetic risk factors that might considerably modify the risk of developing breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Furthermore, genome-wide association studies have shown that several genetic variants within non-coding gene regions are associated with breast cancer risk. In this project, we focused on regulatory gene variants and their association with breast cancer risk. The project was divided in two parts. In the first section, we evaluated the direct association between single-nucleotide polymorphisms associated with differential allelic expression and breast cancer risk in order to identify new loci of breast cancer susceptibility. In the second part, we evaluated the functional impact on gene expression of variants identified within the promoter regions of selected candidate genes and then, characterize the functional impact of these variants. In summary, the first part of this project has led to the identification of a new low-penetrance locus associated with breast cancer risk on the 4q21 locus (rs11099601; odds ratio=1.05, p= 6.4 x 10-6), and two new modifiers of breast cancer risk in BRCA1 mutations carriers (11q22.3 locus and the wild type allele of BRCA1). The second part of the project allowed us to describe new functional variants within the promoters of the selected breast cancer gene candidates. Other association studies in larger cohorts and further functional analysis will be required to confirm these results, which will allow their inclusion in breast cancer risk prediction tools and thus ensure a more accurate estimation of breast cancer risk.
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Stieber, Daniel. "Analyse génétique de la sensibilité au cancer mammaire." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2005. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211000.
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Fleury-Ricordeau, Laurence. "Modifications épigénétiques dans le cancer du sein." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/301/.
Анотація:
Un tiers des cancers du sein n'exprime pas le récepteur des œstrogènes (RE) ni certains gènes oestrogéno-régulés comme le gène du récepteur de la progestérone (PR). Ce travail met en exergue les mécanismes épigénétiques impliqués dans la répression de gènes oestrogéno-régulés (comme PR) dans une lignée cancéreuse mammaire négative pour l'expression du RE: la lignée MDA-MB231. L'expression du RE à partir d'un transgène dans la lignée MDA-MB231 ne permet pas de restaurer l'oestrogéno-régulation de PR. Une analyse quantitative et comparative démontre que l'inhibition de la méthylation de l'ADN : par une drogue la 5-aza 2'-déoxycytidine ou par siARN de l'enzyme méthylant l'ADN, la DNMT1; ou bien l'inhibition des histones déacétylases par la Trichostatin A, permettent l'oestrogéno-régulation de PR. Nous montrons que la déméthylation des ilots CpG localisés dans le premier exon de PR est nécessaire pour l'accès et la fixation du RE aux séquences régulatrices de ce gène. Bien que ce ne soit pas une généralité, nous observons que cette déméthylation de l'ADN est aussi nécessaire pour la dé-répression d'autres gènes oestrogéno-régulés impliqués notamment dans la tumorigénèse. Finalement, cette oestrogéno-régulation dans les lignées négatives pour le RE est un phénomène transitoire puisque la transcription de PR est de nouveau éteinte quatre jours après l'arrêt des traitements déméthylant. Nos observations supportent un modèle ou une marque épigénétique maintient la compaction de la chromatine et bloque l'accès du RE au promoteur de gènes oestrogéno-régulésIn breast cancer, approximately one third of tumors express neither the estrogen receptor (ERa) nor estrogen regulated genes such as the Progesterone Receptor gene (PR). Our study provides new insights into the mechanism allowing hormone-activated expression of ERa target genes silenced in ERa-negative mammary tumor cells. In cell lines derived from ERa-negative MDA-MB231 cells, stable expression of different levels of ERa from a transgene did not result in transcription of PR. A quantitative comparative analysis demonstrates that inhibiting DNA methyltransferases using 5-aza-2'-deoxycytidine or specific disruption of DNMT1 by small interfering RNAs and treatment with the histone-deacetylase inhibitor Trichostatin A enabled ERa-mediated hormone-dependent expression of endogenous PR. We show that demethylation of a CpG island located in the first exon of PR was a prerequisite for ERa binding to these regulatory sequences. Although not a general requirement, DNA demethylation is also necessary for derepression of a subset of ERa target genes involved in tumorigenesis. PR transcription did not subsist four days after removal of the DNA methyltransferase blocking agents, suggesting that hormone-induced expression of ERa target genes in ERa-negative tumor cells is transient. Our observations support a model where an epigenetic mark confers stable silencing by precluding ERa access to promoters
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Sabatier-Montiel, Danièle. "Amplification et surexpression de certains gènes associés à la cancerogénèse mammaire : étude de 148 cas de cancer du sein traités au C.R.L.C. Val d'Aurelle de 1988 à 1991." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11200.
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Ennour-Idrissi, Kaoutar. "Associations entre la longueur des télomères et les facteurs pronostiques du cancer du sein." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27561.
Анотація:
Les télomères sont des structures hautement spécialisées qui coiffent les extrémités des chromosomes et qui assurent l’intégrité du génome durant la réplication. La longueur des télomères étant un marqueur de vieillissement cellulaire, leur raccourcissement est présumé être associé aux maladies liées au vieillissement, en particulier le cancer. Plusieurs études suggèrent que les habitudes de vie, facteurs pronostiques potentiels et modifiables du cancer du sein, ont un impact sur la longueur des télomères et que la longueur des télomères serait associée au pronostic du cancer du sein. L’objectif du projet présenté dans ce mémoire était d’étudier l’association entre la longueur des télomères et les différents facteurs pronostiques reconnus ou potentiels du cancer du sein. Tout d’abord, une revue systématique de la littérature a été réalisée afin d'évaluer l'état actuel des connaissances concernant la valeur de la longueur des télomères en tant que facteur pronostique du cancer du sein. Cette revue systématique a permis d’identifier d’importantes différences méthodologiques expliquant les résultats globalement peu concluants des études antérieures et de mettre en évidence le potentiel important de la longueur des télomères en tant que marqueur pronostique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Une étude exploratoire transversale a ensuite été réalisée pour examiner l'association entre la longueur des télomères, mesurée dans les globules blancs périphériques, et les facteurs pronostiques reconnus ou potentiels du cancer du sein, chez 162 patientes recrutées consécutivement au Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia de Québec. Cette étude a permis d’identifier une association positive entre certains domaines d’activité physique et la longueur des télomères des globules blancs périphériques. Si une association entre la longueur des télomères et les facteurs pronostiques traditionnels du cancer du sein n’a pas pu être établie, il n’en demeure pas moins que la valeur de la longueur des télomères, évaluée de façon appropriée, en tant que marqueur pronostique du cancer du sein mérite d’être explorée par une étude longitudinale de survie où toutes les précautions auront été prises pour minimiser le risque de biais.Telomeres are highly specialized structures capping the ends of chromosomes that ensure genome integrity during replication. As telomere length is an indicator of cell aging, telomere shortening has been linked to aging-related diseases, especially cancer. Several studies suggest that lifestyle factors, which are modifiable factors and have been associated with breast cancer prognosis, have an impact on telomere length and that telomere length may be associated with breast cancer prognosis. The present project objective was to investigate the association of telomeres with traditional and potential breast cancer prognostic factors. First, a systematic review was conducted to evaluate the current state of knowledge concerning the value of telomere length as a prognostic factor. This systematic review identified important methodological differences that could account for the overall inconclusive results of previous studies and highlighted the potential value of telomere length as a breast cancer prognostic marker. A cross-sectional exploratory study was then performed to examine the association of peripheral white blood cells telomere length with traditional and potential prognostic factors among 162 breast cancer patients consecutively recruited at the « Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia » in Quebec City. This study identified a positive association between specific domains of physical activity and telomere length in peripheral white blood cells. Even though an association of telomere length with traditional breast cancer prognostic factors was not identified, the value of telomere length as a breast cancer prognostic marker deserves to be explored through an unbiased longitudinal survival study.
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Bencheikh, Meryem. "Pertes d'hétérozygotie dans les cancers du sein : incidence et corrélations avec d'autres altérations génomiques." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20065.
Анотація:
Le processus de tumorigenese est un processus multietapes. Dans le cancer du sein les alterations les plus frequentes sont les pertes d'heterozygotie (loh) et les amplifications geniques, deux phenomenes interpretes comme l'inactivation d'un antioncogene et l'activtion d'un oncogene. Ce travail presente l'etude des lohs dans une serie de 191 tumeurs du sein, deja analysees pour l'amplifiction genique en 5 loci. Les bras 1p, 1q, 3p, 11p, 13q, 17p, et 18q, cibles pour d'eventuels antioncogenes, ont tous presente des pertes d'alleles, allant de 3. 5 a 27%. Les analyses statistiques ont revele 4 sous-groupes tumoraux: les lohs en 1p et en 17p, les lohs en 11p et en 17p, les lohs en 11p et l'amplification du gene erbb2, et les lohs en 17p et l'amplification du gene flg. Aucun de ces sous-groupes n'a presente d'association avec les parametres cliniques, pouvant definir une population tumorale de phenotype agressif, a valeur pronostique dans le cancer du sein. Il n'y a pas non plus decorrelations entre les lohs en 17p et les mutations du gene p53 observees dans un sous-groupes de 96 tumeurs. Les anomalies que nous observons dans notre serie de tumeurs suggerent toutefois qu'elles pourraient cooperer et favoriser la progression tumorale dans le cancer du sein
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Plourde, Marie. "Identification et caractérisation des variants de séquences des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez des femmes atteintes d'un cancer du sein et possédant une forte histoire familiale de cancer du sein et de l'ovaire." Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20495.
Анотація:
À ce jour, les études épidémiologiques ont démontré que seulement 25% des agrégations familiales de cancer du sein observées ont lieu dans des familles ayant une mutation dans l'un des gènes de prédisposition comprenant BRCA 1, BRCA2, TP53, PTEN, ATM, STK11, CHEK2, BR/P1 et PALB2. Le nombre et les propriétés des facteurs génétiques composant le 75% restant de l'excès du risque génétique sont encore inconnus, quoique selon le modèle polygénique ce risque génétique serait causé par plusieurs allèles de susceptibilité pouvant, par exemple, influencer le métabolisme des hormones sexuelles. En effet, il est maintenant bien établi que les estrogènes jouent un rôle prédominant dans la régulation de la croissance cellulaire, ainsi que la différentiation de la glande mammaire normale et des carcinomes mammaires hormono-sensibles. Parmi les enzymes responsables de la formation et l'inactivation des stéroïdes sexuels actifs, les membres de la famille des 17~-hydroxystéroïde déshydrogénases (17~-HSDs) sont d'excellents candidats. Afin d'évaluer le rôle potentiel de ces gènes candidats, nous avons donc procédé au re-séquençage des régions promotrices, des jonctions intron-exon et des exons des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez une cohorte de 50 Canadiennes Françaises atteintes d'un cancer du sein, nonporteuses d'une mutation BRCA 1/2 et provenant de familles ayant une forte histoire de cancer du sein et/ou de l'ovaire. Pour ces gènes, nos analyses ne démontrent pas l'existence de mutations germinales qui auraient permis d'expliquer le regroupement de cas de cancer du sein chez ces familles. Toutefois, nous avons identifié 88 variants de séquence dont environ la moitié n'avaient jamais été répertoriés. De plus, nous avons aussi procédé à l'étude de l'impact fonctionnel des cinq variants résultant en un changement d'acide aminé chez les enzymes 17~-HSD de types 1 et 2 et nous avons démontré par expression in vitro que ces variations faux-sens ne modifient pas les propriétés catalytiques de ces enzymes. Finalement, des marqueurs ont été sélectionnés pour mener de futures études d'association à l'aide de larges cohortes, a'fin de mieux définir la possible association entre le risque génétique de cancer du sein et les variants de séquence des gènes HSD1781, HSD1782, HSD1787 et HSD17812.
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Theillet, Charles. "Anomalies génomiques dans le cancer du sein." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20062.
Анотація:
Le travail presente ici est consacre a l'etude des alterations genomiques rencontrees dans les tumeurs du sein. Deux series independantes de tumeurs ont ete etudiees et deux types d'anomalies ont ete observees de facon predominante; les amplifications d'oncogenes cellulaires et les deletions chromosomiques. Ainsi sur 12 proto-oncogenes etudies 7 sont amplifies dans plus 5% des tumeurs et une tumeur sur deux presente au moins un proto-oncogene amplifie. De meme les deletions chromosomiques sont frequentes et impliquent au moins quatre sites chromosomiques et ce travail presente l'analyse des pertes de materiel genetique sur le chromosome 11. Toutes les anomalies sont en relation avec un stade particulier d'evolution du cancer. Ainsi le gene c-erbb-2 est preferentiellement amplifie dans les tumeurs evoluees, alors que le gene int-2 l'est plutot dans des tumeurs plus precoces. Les deletions en 11p15 sont, elles, plus frequentes dans les stades tumoraux tardifs. Si les donnees actuellement a notre disposition ne nous permettent pas encore d'etablir une chronologie des differents evenements et eventuellement d'en definir la sequence, l'augmentation du nombre de genes et de locus affectes permet de l'envisager dans un avenir assez proche
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Pouliot, Marie-Christine. "Caractérisation de la signature transcriptionnelle chez des femmes québécoises avec une histoire familiale de cancer du sein." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27355.
Анотація:
Au Canada, 5 à 10% des cas de cancer du sein sont des cancers héréditaires provenant de familles à risque élevé de développer la maladie. Cependant, la majorité des cas héréditaires ne sont pas encore caractérisés. L’épissage alternatif est reconnu pour être impliqué dans le développement du cancer. L’analyse de la signature transcriptionnelle d’individus atteints et non-atteints de cancer du sein pourrait révéler des transcrits impliqués dans la susceptibilité ou le développement de ce type de cancer. La technique «RNA sequencing» a été utilisée pour établir le profil transcriptionnel de femmes provenant de familles à risque élevé. L’ARN a été extrait des lignées de lymphocytes immortalisés provenant de 117 femmes de familles dites à risque élevé, c’est-à-dire porteuses d’une mutation délétère dans le gène BRCA1, BRCA2 ou sans mutation BRCA1/2. Une analyse Anova suivie d’un test Bonferroni et d’un test de Scheffé ont été utilisés pour identifier les transcrits significativement et différentiellement exprimés entre les différents groupes. Au total, 95 transcrits correspondant à 85 gènes sont significatifs (p-value < 0.01). Selon les signatures transcriptionnelles, il est possible de séparer les groupes BRCA1/2 du groupe BRCAX. Un enrichissement dans les sentiers métaboliques au niveau de la signalisation comme EIF2, IL-3 et mTOR a été obtenu. De plus, 28 transcrits sont différentiellement exprimés entre les femmes BRCAX atteintes et non atteintes. L’identification de transcrits différentiellement exprimés permettrait d’identifier des individus ayant une susceptibilité plus élevée de développer un cancer du sein.In Canada, 5 to 10% of breast cancer cases are inherited and come from high-risk families. However, the majority of hereditary breast cancer is not yet characterized. Alternative splicing (AS) is a mechanism known to be involved in cancer development. The analysis of transcriptome in high-risk breast cancer individuals affected with breast cancer or not could reveal transcripts implicated in breast cancer susceptibility and development. RNA-seq technology was used to characterize the transcriptome in French Canadian families with high risk of breast and ovarian cancer. RNA extracted from immortalized lymphoblastoid cell lines of 117 women (affected or unaffected) and issued from BRCA1, BRCA2 or non-BRCA1/2 (BRCAX) families was used. Anova and Bonferroni tests followed by Scheffé test were performed to detect significantly and differentially expressed transcripts within these groups. In total, 95 transcripts corresponding to 85 genes were significant (p-value < 0.01). Hierarchical clustering based on transcriptional data allowed distinctive subgrouping of BRCA1/2 subgroups from BRCAX individuals. Enrichment in signaling pathways such as EIF2, IL-3 and mTOR was obtained. Furthermore, 28 transcripts were differentially expressed between BRCAX affected and unaffected women. The identification of differentially expressed transcripts could allow identifying individuals with a high susceptibility for breast cancer.
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Lapointe, Julie. "Communication intrafamiliale de l'information génétique chez les personnes testées pour une susceptibilité au cancer du sein liée aux gènes BRCA1/2." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29508/29508.pdf.
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Banneau, Guillaume. "Étude génomique des formes familiales de cancer du sein." Thesis, Bordeaux 2, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR21674.
Анотація:
La découverte des gènes BRCA1 et BRCA2, ainsi que leurs altérations constitutionnelles dans les formes familiales de cancer du sein, a conduit à la prise en compte en pratique médicale des syndromes de prédisposition héréditaire de ce cancer (5% des cas). Cependant, une altération délétère de l’un de ces gènes n’est détectée que dans 30 % des cas environ. Plus de la moitié des suspicions cliniques de prédisposition héréditaire au cancer du sein reste aujourd’hui inexpliquée sur le plan mutationnel, même si de nombreux autres gènes ont été impliqués dans la majoration du risque de survenue du cancer du sein (TP53, PTEN, FGFR2), témoignant d’une importante hétérogénéité génétique. Récemment, des profils transcriptionnels ou génomiques ont été testés pour prédire l’implication de BRCA1 ou BRCA2 avec une certaine efficacité. Il est donc possible que d’autres gènes de prédisposition au cancer du sein, dénommés BRCAx, occasionnent la survenue de tumeurs au profil génomique et/ou transcriptionnel spécifique, caractérisant ainsi autant d’endophénotypes tumoraux. Notre projet consiste en l’étude par CGH-array et puces d’expression de 103 échantillons tumoraux avec une forte suspicion familiale. L’analyse de nos résultats suggère l’existence de sous-groupes tumoraux aux profils génomiques bien différenciés. De plus, nous avons pu établir une signature des tumeurs BRCA1, des tumeurs BRCA2, et des cancers du sein intervenant dans le cadre d’un syndrome de la maladie de CowdenThe discovery of the BRCA1 and BRCA2 genes, along with their germline alterations in familial forms of breast cancer, led to the recognition of hereditary cancer predisposition syndromes in clinical practice (5% of cases). However, a deleterious alteration in one of these genes is not detected in approximately 30% of cases. To date, the underlying genetic cause of more than half of clinically suspected hereditary breast cancer predisposition remains unidentified despite the fact that several other genes have been associated with an increased risk of breast cancer (TP53, PTEN, FGFR2), demonstrating that there is significant genetic heterogeneity in this form of cancer. Transcriptomic and genomic profiles linked to BRCA1 or BRCA2 alterations have recently been identified and were used to predict (with a certain efficacy) if these genes are implicated in other breast cancers. It is therefore possible that other breast cancer predisposition genes (named BRCAx) could associate with breast cancer risk in transcriptomic and/or genomic profiles and characterise novel tumour endophenotypes. The project consists of a CGH-array and microarray study of 103 tumour samples from patients with clinically diagnosed familial breast cancer. Our results provide evidence of the existence of tumour subgroups with significantly different genomic profiles. In addition, we were able to establish a signature for BRCA1 tumours, another for BRCA2 tumours and a third signature for breast cancers resulting from Cowden syndrome
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Gligorov, Joseph. "Polymorphismes et traitements néoadjuvants des cancers du sein : efficacité du docétaxel et polymorphisme d’ABCB1/MDR1." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066082.
Анотація:
Dans le cancer du sein non métastatique, l’approche néoadjuvante permet d’étudier les paramètres liés à la tumeur et/ou à l’hôte influençant l’efficacité des traitements. Les protéines de la famille MDR et plus particulièrement ABCB1 sont impliqués dans les mécanismes de résistance aux anthracyclines et taxanes. Les corrélations entre efficacité (réponse histologique), polymorphisme d’ABCB1 (patientes et tumeurs) et pharmacocinétique de la doxorubicine et du docétaxel ont été étudiées dans le cadre d’un essai thérapeutique. Dans cette étude, le polymorphisme de l’exon 26 d’ABCB1 (rs1045642) est le seul qui influence la pharmacocinétique du docétaxel et ceci uniquement chez les patientes non ménopausées. Les patientes porteuses du génotype CC (40%) ont une valeur moyenne de l’AUC du docétaxel statistiquement inférieure à celles porteuses des génotypes CT (45%) et TT (15%) (p<0. 0001). Par ailleurs il a été constaté chez les patientes non ménopausées une corrélation statistiquement significative entre des taux d’AUC bas du docétaxel et le diplotype 2677GG-3435CC ainsi que l’haplotype 61AA-1236CC-2677GG-3435CC. Il n’a pas été trouvé de lien entre les différents polymorphismes d’ABCB1 et la pharmacocinétique de la doxorubicine. Il existe par ailleurs une relation négative entre l’AUC du docétaxel et l’obtention d’une réponse complète histologique. Il semble exister donc une valeur minimale d’AUC du docétaxel afin d’obtenir une réponse. Par ailleurs, nous avons retrouvé un lien entre réponse tumorale et le polymorphisme d’ABCB1 (génotype C3435T, TT vs CT et CC)In non-metastatic breast cancer, neoadjuvant treatment allows to study the parameters influencing their effectiveness, related to the tumor and / or the host. The MDR family proteins, especially ABCB1 are involved in the mechanisms of resistance to anthracyclines and taxanes. The correlations between efficiency (histological response), ABCB1 polymorphism (patients and tumors) and pharmacokinetics of doxorubicin and docetaxel have been studied in the context of a therapeutic trial. In this study, polymorphism in exon 26 of ABCB1 (rs1045642) is the only that influences the pharmacokinetics of docetaxel and this only in premenopausal patients. Patients carrying CC genotype (40%) have an average value of the AUC of docetaxel significantly lower than those carrying genotypes CT (45%) and TT (15%) (p <0. 0001). Moreover it was found in premenopausal patients a statistically significant correlation between low rates of docetaxel AUC and diplotype 2677GG-3435CC and 1236CC haplotype-61AA-2677GG-3435CC. It has not been found a link between ABCB1 polymorphisms and the pharmacokinetics of doxorubicin. There is also a negative relationship between AUC of docetaxel and pathological response. There seems therefore that a minimum value of AUC of docetaxel is necessary to obtain a response. Furthermore, we found an association between tumor response and polymorphism of ABCB1 (C3435T genotype, CT and TT vs. CC)
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Furrer, Daniela. "The human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in the breast cancer : from measurement to targeted treatment." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/37361.
Анотація:
La surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et/ou l’amplification du gène HER2 sont des facteurs prédictifs du cancer du sein. Avec l’introduction du traitement ciblé au trastuzumab, l’évaluation fiable d’HER2 est devenue essentielle. Malheureusement, jusqu’à 50% des patientes HER2-positives développent une résistance envers ce médicament. Les objectifs étaient : 1) déterminer la façon la plus fiable et économique pour évaluer le statut HER2 (cohorte de 521 cas consécutifs de cancer du sein); 2) examiner l’association entre deux polymorphismes d’HER2 (Ile655Val et Ala1170Pro), la consommation de tabac et d’alcool et la réponse au trastuzumab (cohorte de 236 patientes HER2-positives traitées au trastuzumab). De plus, dans une étude pilote, nous avons examiné l’association entre les patrons de méthylation d’ADN dans la tumeur et la réponse au trastuzumab (cohorte de 12 patientes HER2-positives traitées au trastuzumab). Le statut HER2 a été évalué par immunohistochimie (IHC), hybridation fluorescente in situ (FISH) et essai TaqMan. Nous avons comparé le statut HER2 déterminé par FISH sur lame complète (LC, un tissu par lame) et par matrice tissulaire (TMA, 60 tissus par lame), ainsi que le statut HER2 évalué par IHC et FISH sur le bloc ayant servi pour le diagnostic (bloc diagnostique) et sur un bloc choisi aléatoirement (bloc aléatoire). Les informations cliniques ont été obtenues dans les dossiers médicaux, celles sur la consommation de tabac et d’alcool par des questionnaires validés. Le patron de méthylation d’ADN a été évalué en utilisant la micropuce Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip. La concordance générale entre le statut HER2 déterminé par FISH sur LC et TMA était de 98,2%, et celle entre les blocs diagnostiques et aléatoires était de 98,0% au FISH et de 93,6% à l’IHC. La consommation de tabac et l’allèle Val étaient associés à une moins bonne réponse, tandis que la consommation d’alcool était associée à une meilleure réponse. Le patron de méthylation dans les tumeurs de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2- positif qui ont développé une résistance au trastuzumab diffère de celui des patientes qui répondent au traitement. Cependant, ces résultats semblent dépendre de la méthode bioinformatique d’analyse utilisée. Nous concluons que l’évaluation d’HER2 par FISH sur TMA représente une méthode fiable et économique. Les taux de concordances obtenus par FISH, mais pas ceux observés à l’IHC, satisfont l’exigence du Collège des pathologistes américains d’au moins 95% de concordance entre les résultats obtenus avec la méthode de référence et la nouvelle méthode. Le tabagisme, la consommation d’alcool et le polymorphisme HER2 Ile655Val pourraient influencer la réponse au traitement au trastuzumab.The overexpression of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and/or HER2 gene amplification are predictive factors in breast cancer. Following the HER2-targeted treatment with trastuzumab, the reliable evaluation of HER2 has become essential. Unfortunately, up to 50% of HER2-positive breast cancer patients develop resistance towards this drug. The objectives were: 1). To determine the most reliable and economical method to evaluate HER2 status (cohort of 521 consecutive breast cancer cases); 2). To examine the association between tobacco and alcohol consumption, and two HER2 polymorphisms (Ile655Val and Ala1170Pro), and the response to trastuzumab (cohort of 236 HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab). Moreover, in a pilot study, we explored the association between genome-wide DNA methylation patterns in breast cancer tissues and the response to trastuzumab (cohort of 12 breast cancer patients treated with trastuzumab). HER2 status was evaluated by immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH), and TaqMan assay. We compared HER2 status determined by FISH on whole tissue (WT, one tissue per slide) section and tissue microarray (TMA, 60 tissues per slide) section, and HER2 status evaluated by IHC and FISH on the block used for diagnostic (diagnostic block) and on a randomly chosen additional block (random block). Clinicopathological information were assessed by review of medical records, tobacco and alcohol consumption by an administered validated questionnaire. DNA methylation patterns were evaluated using the Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip. Overall concordance between HER2 status determined by FISH on WT and TMA sections was 98.2% and that between diagnostic and random blocks was 98.0% for FISH and 93.6% for IHC. Tobacco consumption and the Val allele were associated with a worse response, whereas alcohol consumption was associated with a better response. Methylation pattern in tumor tissues of HER2-positive breast cancer patients who acquired resistance to trastuzumab treatment differed from that of HER2-positive breast cancer patients who responded to trastuzumab treatment. However, this observation seemed to depend upon the method of bioinformatics analysis used. We conclude that FISH performed on TMA section represents a reliable and economical method for the evaluation of HER2. Results obtained by FISH, but not those obtained by IHC, fulfill the recommendations of the College of American Pathologists of concordance greater than 95% between the reference method and the new method. Tobacco use, alcohol consumption and Ile655Val HER2 polymorphism might influence the response to trastuzumab treatment.
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Côme, Christophe. "Fonction des facteurs de transcription de la famille snail dans les cancers du sein et du côlon." Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20197.
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Haensler, Patrick. "Cancer du sein chez l'homme (caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et génétiques à partir de 40 cas traités au C. R. L. C. De Montpellier)." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON11083.
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Tessereau, Chloé. "Le macrosatellite RNU2 : caractérisation, évolution et lien avec la prédisposition génétique au cancer du sein." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01058217.
Анотація:
Le macrosatellite RNU2 est constitué de répétitions en tandem d'une unité de 6,1 kb. Largement étudié pendant les années 1980 et 1990, il est maintenant oublié des études pan-génomiques du fait de son absence du génome de référence. J'ai dans un premier temps finement caractérisé ce macrosatellite, en réalisant un assemblage in silico de la région génomique, en développant un code-barres pour la technique de peignage moléculaire et en analysant les données du projet 1000 Génomes. J'ai ainsi validé la localisation du locus RNU2 124 kb en amont de BRCA1, et affiné les données de polymorphisme en montrant que le nombre allélique de copies pouvait varier entre 5 et 82 chez 42 individus. J'ai tiré profit de sa localisation au sein d'un large bloc de déséquilibre de liaison pour définir le taux de mutation de ce macrosatellite à l'origine du nombre important d'allèles identifiables au sein de la population générale. Compte tenu de sa proximité avec BRCA1 et de son fort taux de polymorphisme, j'ai étudié le nombre global de copies du CNV dans 2 cohortes de cas de cancer du sein et témoins associés. J'ai montré que le nombre global de copies est significativement plus élevé chez les cas que chez les témoins. Ce travail suggère que le nombre de copies du macrosatellite RNU2 pourrait être impliqué dans la prédisposition génétique au cancer du sein, impliquant ainsi pour la première fois un CNV dans un mécanisme d'inactivation d'un gène de prédisposition au cancer
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Treilleux, Isabelle. "Cancer du sein et oestrogènes : régulation de l'expression du récepteur aux oestrogènes humain." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T161.
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Slim, Ferial Amira. "Une isoforme de Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) impliquée dans le cancer du sein." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/34495.
Анотація:
Le cancer du sein (BC) représente l’un des cancers les plus communs et les plus dangereux sur le plan de la mortalité et de l’incidence chez les femmes dans le monde. Celui-ci est d’autant plus récurrent dans les pays développés, notamment le Canada [2]. Il s’agit d’une maladie complexe et multifactorielle dont la sévérité et la réponse au traitement varient selon les cas et dont le diagnostic peut parfois s’avérer délicat dû à l’hétérogénéité de la pathologie. Ce projet a ainsi pour objectif d’étudier un facteur de risque potentiel du BC pouvant servir au diagnostic et au traitement des patientes atteintes. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) est une protéine impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires et a été également associée au cancer, cependant, dans la majorité des études, une seule des isoformes a été analysée. Nos analyses de la signature transcriptionnelle d’individus provenant de familles à risque élevé de BC (BRCA1/BRCA2 ou non-BRCA1/2 (BRCAX)) ont permis d’identifier des transcrits significativement et différentiellement exprimés entre ces différents groupes. Parmi ceux-ci, deux variants d’épissage du gène AIF1, appelés AIF1v3 et AIF1v1, étaient significativement surexprimés chez les lignées cellulaires lymphoblastoides (LCLs) des soeurs BRCAX atteintes comparativement à leurs soeurs non-atteintes. Nos études d’expression génique ont par la suite révélé que ces deux isoformes étaient majoritairement exprimées dans les tumeurs mammaires les moins sévères et que cette expression provenait du microenvironnement tumoral, AIF1v1 étant majoritairement exprimé par les lymphocytes et AIF1v3 par les macrophages. Nous avons également démontré l’effet d’un traitement à l’acide gras oméga- 3 docosahexaénoïque (DHA) sur la réduction de l’expression des deux isoformes dans des LCLs d’individus BRCAX. Pour finir, nos données montrent que l’expression des isoformes de AIF1 dans les tumeurs et le tissu adipeux mammaires corrélait avec les paramètres cliniques et métaboliques des patientes. Ainsi, les données et connaissances obtenues à travers cette étude représentent une avancée considérable pour la communauté scientifique et la recherche sur le cancer puisqu’il s’agit de la première étude portant sur AIF1v1 et son implication dans le BC, le microenvironnement tumoral et la réaction inflammatoire.Breast cancer (BC) represents one of the most common and dangerous cancers in terms of mortality and incidence among women worldwide. It is even more recurrent in developed countries including Canada [2]. BC is a complex and multifactorial disorder, its severity and response to treatment differs from case to case and its diagnosis can be tricky due to the heterogeneity of the pathology. Thus, this project aims to study a potential BC risk factor that can be used for diagnosis and treatment of BC patients. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) is a protein involved in many inflammatory diseases that has also been associated with cancer, however, in most studies, only one isoform has been analyzed. Our analyses of the transcriptional profile of individuals from French Canadian families with high risk of BC (BRCA1/BRCA2 or not-BRCA1/2 (BRCAX)) identified significantly and differentially expressed transcripts between the different groups. Among them, two AIF1 splice variants were highly overexpressed in the BRCAX lymphoblastoid cell lines (LCLs) of the affected sister comparatively with her non-affected sister. Our gene expression analysis revealed that both isoforms were mostly expressed in the least aggressive BC and this expression resulted from the tumor microenvironment, AIF1v1 being mostly expressed by lymphocytes and AIF1v3 by activated macrophages. We also demonstrated the effect of docosahexaenoic omega-3 fatty acids (DHA) on the downregulation of AIF1 isoforms expression in BRCAX LCLs. Lastly, our data showed that AIF1 isoforms expression in breast tumors and breast adipose tissue correlated with metabolic and clinical parameters of BC patients. Ultimately, all data and information resulting from this study represent a major breakthrough for the scientific community and the cancer research field since it is the first study on AIF1v1 and its involvement in BC, breast tumor microenvironment and inflammatory reaction.
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Curtit, Elsa. "Rôle des déterminants génétiques constitutionnels dans le cancer du sein." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCE017.
Анотація:
Comme pour toute pathologie, la survenue d’un cancer du sein est conditionnée par l’association de facteurs génétiques héréditaires et de facteurs environnementaux acquis. Les facteurs génétiques connus comprennent à la fois des mutations pathogènes rares induisant un risque élevé de développer un cancer du sein et des variants génétiques fréquents (single nucleotides polymorphisms - SNP) responsables d’une faible augmentation du risque. L’ensemble des résultats de ce manuscrit plaide en faveur d’un impact majeur des facteurs génétiques constitutionnels à la fois en ce qui concerne le risque de développer un cancer du sein mais aussi en tant que déterminants du type de cancer du sein, voire du pronostic. La survenue d’un cancer du sein exprimant les récepteurs aux estrogènes et HER2-négatif est associée à 4 SNP introniques du gène FGFR2. Le pronostic des cancers du sein n’est pas associé aux variants impliquant un risque de développer un cancer. Quatre SNP indépendants sont associés à une évolution péjorative des cancers du sein triple-négatifs.La séquence d’événements qui mène du génome du patient à celui de la tumeur reste complexe, mal connue et probablement spécifique à chaque cancer comme l’illustrent les deux cas liés à des mutations germinales BRCA1/2 étudiés en deuxième partie de manuscrit. Le dernier travail permet de faire un lien vers la pratique clinique et rapporte une prévalence des mutations germinales BRCA1/2 d’environ 3% dans une cohorte prospective de patientes présentant un cancer du sein métastatique, non sélectionnées en fonction de leur âge, type de cancer ou antécédents familiauxAs in any disease, the development of breast cancer depends on genetic hereditary factors and environmental acquired factors. Genetic factors of breast cancer involve rare pathogenic mutations with high risk of developing a breast cancer and frequent genetic variants (single nucleotides polymorphisms - SNP) responsible for a low increase in the risk of cancer. The works presented in this manuscript show that germline genetic factors strongly determine the risk of developing a breast cancer, but also the subtype of breast cancer and may impact the prognosis. Estrogen-positive, HER2-negative breast cancer development is associated with 4 intronic SNP in FGFR2 gene. Breast cancer prognosis is not associated with variants conferring a risk of developing a breast cancer. Four independent SNP are associated with bad outcomes in triple-negative breast cancers.The way that leads from patient genome to tumor genome is complex, mainly unknown and probably different for each case, as illustrated in the two case reports involving BRCA1/2 germline mutations described in the second part of the manuscript. Last work is a clinical research trial and shows a prevalence of BRCA1/2 mutations of around 3%, in a prospective cohort with metastatic breast cancer patients unselected on their age, cancer type or family history
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Lecarpentier, Julie. "Étude des facteurs modificateurs du risque de cancer du sein des femmes à risque génétique élevé." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00910388.
Анотація:
Les femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque de cancer du sein (CS) très élevé dont les estimations varient beaucoup d'une étude à l'autre. L'objectif principal de cette étude est de mieux estimer le risque de CS associé aux gènes BRCA1/2 en tenant compte de la variabilité des mutations et des facteurs " environnementaux/style de vie " et de leur éventuelle interaction. Nous avons analysé les données de la cohorte GENEPSO composée de femmes porteuses d'une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 à l'aide d'un modèle de Cox pondéré. L'analyse des facteurs de risque gynéco-obstétrique et de " style de vie " a permis de mettre en évidence une association entre le risque de CS et les radiations ionisantes, la consommation de tabac, l'indice de masse corporelle, l'âge aux premières règles, la parité, les interruptions de grossesse, la contraception orale, la ménopause et les traitements hormonaux substitutifs. Cette étude confirme l'existence d'une zone centrale à moindre risque de CS dans les gènes BRCA1/2 et de décrire une nouvelle région à haut risque située dans la région 3' du gène BRCA2. Cette étude montre également une interaction entre la localisation des mutations et la parité ainsi que la ménopause. Cette étude montre l'importance de la prise en compte simultanée des facteurs de risque " non génétiques " et de la localisation des mutations dans les gènes BRCA1/2 dans l'estimation des risques de CS. Si nos résultats sont confirmés sur de plus larges données, cette étude pourrait aider ces femmes dans le choix du type de stratégie de surveillance ou de prévention le mieux adapté à leur situation.
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Laffargue-Carrère, Nathalie. "Applications de la technique PCR à l'étude quantitative et qualitative de gènes impliqués dans la tumorogénèse mammaire." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR28470.
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Tournier, Isabelle. "Mécanismes d'inactivation des gènes impliqués dans les deux formes majeures de prédisposition héréditaire aux cancers : la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et le cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC) ou syndrome de Lynch." Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUE04NR.
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Bouchard, Karine. "Comportements de santé et détresse psychologique des femmes s'engageant dans le processus d'un test génétique de prédisposition au cancer du sein BRCA1/2." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24262/24262.pdf.
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Franco, Noreli. "Rôle de l'instabilité génomique dans la tumorigenèse mammaire et la réponse à la chimiothérapie du cancer du sein." Dijon, 2002. http://www.theses.fr/2002DIJOS002.
Анотація:
L'altération génétique la plus fréquente dans le cancer du sein est le LOH qui résulte d'une déficience du système de réparation de cassures double brin (CDB) de l'ADN. L'étude de plusieurs types de lésions non cancéreuses situées à des stades successifs dans le modèle de progression mammaire a montré que le LOH n'est pas un événement précoce. Dans les lésions cancéreuses, P53 serait liée à la réponse cellulaire aux CDB induites par la doxorubicine. Nos résultats ont aussi montré que les récidives suite au traitement pourraient avoir comme origine des clones résistant s contenant des altérations spécifiques. De plus, l'accumulation de LOH sur des loci impliqués dans la réparation des CDB (p53, Brcal et Atm) aurait un certain effet sur l'apparition spontanée de LOH. En outre, la méthylation site spécifique du promoteur du gène BRCA1 pourrait diminuer son expression. L'ensemble de ces données indiquent que l'étude des altérations génétiques contribue à la compréhension des mécanismes de la cancérisation mammaire ainsi qu'à la distinction de situations bien définies, correspondant à des lésions bénignes, précancéreuses, invasives et résistantes au traitement.
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Vallée, Marie-Hélène. "Effet de la publication des résultats de l'étude de la Women's Health Initiative sur l'utilisation de l'hormonothérapie de remplacement par les femmes testées pour une prédisposition génétique au cancer du sein." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23866/23866.pdf.
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Bertin, Nicolas. "Expression des thrombospondines 1 et 2 dans la glande mammaire normale et en pathologie : corrélation avec les facteurs pronostiques classiques et l'angiogenèse : utilisation de l'amplification compétitive." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T006.
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Bellucci, Luca. "The role of histone variant H2A. Z in the regulation of gene expression in breast cancer cells." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/1939/.
Анотація:
Pendant mes trois ans de thèse, j'ai étudié les mécanismes de régulation génique impliqués dans le cancer du sein. Je me suis intéressé en particulier à la régulation épigénétique du gène p21 dans les cellules cancéreuses mammaires hormono-indépendantes, ERa-négatives (MDA-MB231). Nous avons démontré que l'activation du gène p21 dans ces cellules était p53 indépendante, stimulée en utilisant des inhibiteurs des histones deacétylases et contrôlée par l'acétylation du variant d'histone H2A. Z. Mes études ont permis la rédaction et publication d'un article (Bellucci et al. , 2013 [1]). Selon les cellules utilisées, l'expression du gène p21 peut toutefois être p53 dépendante ou indépendante et le mécanisme d'activation du gène p21, via les HDACi, reste peu compris. Par ailleurs, il a été démontré, dans autres systèmes cellulaires, que la régulation de p21 dépendait de la localisation du variant d'histone H2A. Z. Nous avons montré que dans les cellules MDA-MB231 (p53- négatives), H2A. Z est lié fortement au site d'initiation de la transcription du gène p21. Un traitement à la Trichostatin A (TSA), un inhibiteur des histone-deacétylases, augmente l'acétylation de H2A. Z favorisant ainsi l'expression de p21. A l'opposé, une cellule déplétée en H2A. Z ne répond plus aux HDACi. Nous avons démontré que la présence du variant d'histone H2A. Z dans sa forme acétylé était importante pour l'expression de p21. En utilisant comme gène modèle celui de la Cycline D1, nous avons montré que l'acétylation de H2A. Z joue un rôle fondamental dans la régulation de la transcription en présence et en absence du récepteur aux œstrogènes. De plus, nous avons identifié des enzymes impliqués dans l'acétylation de H2A. Z (Tip60) et dans le remodelage de la chromatine (Tip48), nous permettant de proposer un modèle pour l'activation de la transcription de ce gèneDuring my PhD, I studied the mechanisms of regulation of gene expression in breast cancer. In particular, I was interested in the epigenetic regulation of p21 gene expression in an estrogen receptor negative breast cancer cells (MDA-MB231 cells). We found that in these cells a TSA treatment stimulated p21 expression and increased acetylation of H2A. Z present at the p21 promoter. H2A. Z was strongly associated with the transcription start site of p21. Moreover, depleting the cellular pool of H2A. Z compromised p21 activation and response to HDACi. Acetylation of H2A. Z rather than its association of regulatory element per se was important for p21 expression. My studies led to a publication (Bellucci et al. , 2013 [1]) which shows that p21 gene activation in MDA-MB231 cells is p53-independent and controlled by the H2A. Z histone variant and its acetylation. Normally, activation of p21 expression can be p53-independent or dependent, according to the cell system used. But the mechanism behind p21 activation, via HDACi, remains poorly understood. Moreover, p21 regulation depends on the binding of the histone variant H2A. Z. Using the Cyclin D1 gene as a model, I also participated in a project, which shows how, in this case too, H2A. Z acetylation is critical for gene regulation in estrogen receptor positive and negative breast cancer cells. We identified the enzymes involved in H2A. Z acetylation (Tip60) and in chromatin remodeling (Tip48), to propose a model for transcription activation of this gene
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Lemee, Fanny. "Dérégulation de l'expression des ADN polymérases translésionnelles, instabilité génétique et progression des cancers colorectaux et du sein." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/604/.
Анотація:
L'instabilité génétique est un facteur clé dans le développement de la plupart des cancers solides. En plus des ADN polymérases " réplicatives " impliquées dans la réplication conventionnelle du génome, un nombre croissant d'ADN polymérases alternatives, appelées ADN polymérases " translésionnelles " (TLS), ont été récemment identifiées et jouent un rôle majeur dans la gestion des lésions de l'ADN. Ces enzymes interviennent en effet dans les mécanismes de réplication, de réparation et de recombinaison (les " 3R "), jouant un rôle primordial dans le maintien de la stabilité du génome. Notre hypothèse de travail est qu'un déséquilibre entre l'expression des ADN polymérases réplicatives et TLS peut entrainer un stress réplicatif, générant alors de l'instabilité génétique. Dans ces travaux, nous montrons que Pol-kappa et Pol-eta, ADN polymérases TLS de la famille Y, sont sous-exprimées dans les cancers colorectaux. Dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires responsables de ce défaut d'expression, nous avons cartographié leurs promoteurs et montré qu'ils contenaient des régions répressives et activatrices. Nous avons identifié CREB et Sp1 comme des facteurs activateurs du promoteur de POLK, et observé que la sous-expression de ces facteurs de transcription dans les tumeurs colorectales était corrélée à la sous-expression de Pol-kappa. Ces observations suggèrent que l'inhibition de CREB et Sp1 puisse contribuer à l'expression réduite de Pol-kappa dans les cancers colorectaux. Dans une deuxième partie, nous montrons que Pol-theta est la seule ADN polymérase TLS surexprimée dans les tumeurs du sein et que sa surexpression corrèle avec un mauvais pronostic. .The faithful maintenance of the genome is essential for the prevention of most of human solid cancers. Beside "replicative" DNA polymerases, a growing number of alternative mammalian DNA polymerases, called translesional (TLS), have been recently identified. These enzymes play specialized roles at the interplay of DNA replication, repair and recombination (the "3Rs") transactions, critical pathways to preserve the genome integrity. Our working hypothesis is that an unbalanced expression of replicative/TLS DNA polymerases can modify the replication program (the so-called "replicative stress"), and can therefore trigger genetic instability. Here, we show that the specialized Y-family TLS DNA polymerases Pol-kappa and Pol-eta are downregulated in colorectal tumor biopsies compared with adjacent normal tissues. With the aim to investigate the molecular bases underlying such defective expression, we carried out a genetic cartography of the promoters and found that they contain repressive as well as activating regions. We identified CREB and Sp1 as transcriptional activators of the POLK promoter, and we observed that a decreased level of these factors in colorectal biopsies correlated with Pol-kappa downregulation. These observations suggest that inhibition of CREB and Sp1 proteins could contribute to the reduced level of Pol-kappa in colorectal tumours. In a second part we report that the recently identified Pol-theta was the only specialized/TLS DNA polymerase significantly up-regulated in breast tumours. . .
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Maillot, Gérard. "Contribution à l'étude de l'expression et des fonctions des microRNAs dans les cancers du sein." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/616/.
Анотація:
Les microRNAs sont d'importants régulateurs de l'expression post-transcriptionnelle des gènes. Des perturbations d'expression et/ou d'activité des microRNAs contribuent au développement tumoral en dérégulant l'expression de gènes clés dans les cancers. Nos travaux se sont axés sur l'étude de l'expression et des fonctions des microRNAs (i) dans la régulation hormonale et (ii) au cours de la progression métastatique des cancers du sein. (i) Nous avons montré que l'activation des récepteurs des œstrogènes (par du 17-ß-œstradiol), un facteur de transcription clé des cancers du sein, induit une répression de l'expression des microRNAs dans plusieurs lignées tumorales mammaires œstrogéno-dépendantes. Cette diminution d'expression des microRNAs contribue à la prolifération œstrogéno-induite de ces cellules. (ii) Dans un modèle murin reproduisant les étapes caractéristiques de la progression métastatique, nous avons mis en évidence d'importantes dérégulations d'expression des microRNAs au cours de cette progression. En particulier, nos résultats suggèrent que les miR-31 et 125b auraient des propriétés pro-métastatiquesMicroRNAs are key players in post-transcriptional gene silencing. Altered expression and/or activity of microRNAs contribute to cancer development by modifying the expression of key cancer genes. Our work focused on the study of microRNAs expression and functions (i) in hormonal regulation and (ii) in metastatic progression of breast cancers. (i) We showed that upon activation of estrogen receptors (by 17-ß-estradiol), an important transcription factor , microRNAs expression are repressed in several estrogen-dependent breast cancer cell lines. This downregulation of microRNAs expresion is acting in part in the estrogen-dependent cell proliferation. (ii) In a mouse model of metastatic progression, we showed an important deregulation of microRNAs expression in regard with this progression. In particular, our work suggest that miR-31 and 125b would have prometastatic features
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Ayme, Aurélie. "Prédispositions génétiques au cancer du sein et de l'ovaire dans la population suisse entre 1996 et 2009 : bilan de l'activité oncogénétique et du dépistage de mutations constitutionnelles dans les gènes BRCA1/BRCA2." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5081.
Анотація:
Environ 5 à 10 % des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à des prédispositions génétiques héréditaires. Les principaux gènes responsables de telles prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Depuis plusieurs années, l’analyse de ces gènes est proposée dans un cadre clinique. Aux Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) en Suisse, une consultation d’oncogénétique a été mise sur pied dès 1994 pour les personnes concernées par leurs antécédents personnels et familiaux de cancer. Jusqu’en 2009, le seul laboratoire suisse assurant l’analyse des gènes BRCA1/BRCA2 était établi aux HUG. Ce travail de thèse intègre, d’une part, des études en lien avec la démarche clinique de conseil génétique pour les formes familiales et héréditaires de cancer du sein et de l’ovaire et, d’autre part, une évaluation détaillée des données moléculaires résultant des analyses (n= 1'163) des gènes BRCA1/BRCA2 réalisées aux HUG entre 1996 et 2009. Des perspectives quant au développement de l’oncologie prédictive aux HUG et en Suisse, et à l’activité de conseillère en génétique particulièrement dans ce domaine, sont finalement présentéesGenetic predispositions are responsible for 5 to 10 % of all breast and ovarian cancers. The main breast/ovarian cancer predisposing genes are BRCA1 and BRCA2. For some years, the screening of pathogenic mutations in BRCA1/BRCA2 genes is provided in a clinical setting. At the Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG, Geneva, Switzerland), a consultation in predictive oncology has been set up since 1994 for individuals concerned by the evaluation of their familial cancer risk and the probability to carry a genetic predisposition to cancer. Until 2009, the single national laboratory for BRCA1/BRCA2 testing was established in the HUG. The objectives of this work were to evaluate different aspects of the consultation process for breast/ovarian cancer predisposition syndromes provided in our Unit and to review all BRCA1/BRCA2 complete screenings (n=1’163) performed between 1996 and 2009. Results of the present study will certainly influence future activity in predictive oncology, particularly regarding the role of the genetic counselor
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Nugoli, Mélanie. "Instabilité génétique des cancers du sein et étude à haute résolution des anomalies quantitatives du bras long du chromosome 1 (1q)." Montpellier 2, 2003. http://www.theses.fr/2003MON20116.
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Albert, Hélène Marie. "Epissage alternatif des phosphatases CDC25 dans le cancer du sein : expression des différents variants dans des modèles cellulaires et tissulaires de cancer mammaire et régulation en conditions de stress génotoxique." Thesis, Metz, 2011. http://www.theses.fr/2011METZ025S/document.
Анотація:
Les phosphatases CDC25 jouent un rôle important dans la progression du cycle cellulaire. En outre, une surexpression des CDC25 a été rapportée dans de nombreux cancers, notamment dans le cancer du sein, et est souvent corrélée à un pronostic défavorable. Les CDC25 sont constituées de trois isoformes : A, B et C codées par des gènes distincts, tous trois soumis à un mécanisme d’épissage alternatif. Quelques études ont suggéré que certains variants d’épissage de CDC25 pourraient être plus impliqués dans les cancers que d’autres, mais aucune étude de ce type n’a jusqu’à présent été menée dans le cancer du sein. Le premier aspect de cette étude, à visée clinique, consiste donc en l’évaluation de la proportion de différents variants d’épissage de CDC25 dans le cancer du sein, dans l’optique de développer un nouvel outil pronostique. Cette étude a été réalisée sur deux modèles. D’une part, différentes lignées cellulaires cancéreuses mammaires ont été caractérisées concernant l’expression des variants de CDC25 grâce à la mise au point d’une méthode de RT-PCR quantitative inédite. De manière intéressante, nous avons observé une surexpression des transcrits A2 et B2 et une augmentation du rapport C5/C1 dans les cellules résistantes aux traitements anticancéreux, laissant supposer un lien entre l’expression de ces variants et le phénotype de résistance. D’autre part, cette étude a été étendue à la détermination de l’expression des variants de CDC25 dans des tissus mammaires tumoraux par comparaison à celle des tissus péritumoraux appariés. Les résultats de PCR quantitative obtenus pour les 75 paires de tissus testées ont mis en évidence une surexpression de CDC25A dans 64% des tumeurs, principalement due au variant A1 (69%) ; de CDC25B dans 55% des tumeurs, en partie liée à l’expression des variants B1 et B2 (47% et 21% respectivement) ; et de CDC25C dans 75% des tumeurs, le variant C5 étant clairement plus impliqué que C1 (surexpression dans 86% et 43% des tumeurs respectivement). Nous avons finalement pu établir des corrélations entre l’expression des transcrits CDC25 et certaines caractéristiques anatomopathologiques des tumeurs, telles que le grade de la tumeur et un faible statut des récepteurs aux œstrogènes pour CDC25A et CDC25B et la taille de la tumeur pour CDC25C.Le second volet de ce projet consiste en une étude plus mécanistique portant sur la régulation de l’épissage des CDC25 en conditions de dommages à l’ADN. Le traitement de plusieurs lignées cellulaires de cancer du sein par différents agents génotoxiques (doxorubicine, camptothécine, étoposide, cisplatine et tert-butyl hydroperoxyde) induit une modification du profil d’épissage de CDC25C, consistant en une forte augmentation de la proportion du variant C5 par rapport à celle de C1 (au niveau de l’ARNm et des protéines). Cette régulation a lieu au cours de la réponse précoce aux dommages à l’ADN, avant la mise en place de l’apoptose et est associée à un arrêt du cycle cellulaire. Nous avons par ailleurs montré que cette modulation de l’épissage de CDC25C est dépendante des kinases ATM/ATR et indépendante de p53. Ces résultats ont permis de mettre en lumière un mécanisme additionnel de réponse cellulaire à un stress génotoxique dans les cellules de cancer du seinCDC25 phosphatases play an important role in cell cycle progression. Moreover, an overexpression of CDC25 was reported in numerous cancers, particularly in breast cancer, and is often correlated with a poor prognosis. CDC25 are represented by three isoforms: A, B and C encoded by distinct genes, all three submitted to an alternative splicing mechanism. Few studies suggested that some CDC25 splicing variants could be more involved in cancers than others, but no such study has so far been conducted in breast cancer.The first aspect of this study, referred to clinic, consists in the evaluation of different CDC25 splicing variants proportion in breast cancer, from the perspective of developing a new prognostic tool. This study was performed on two models. On the one hand, several mammary cancerous cell lines were characterized concerning CDC25 variants expression thanks to the development of a novel quantitative RT-PCR method. Interestingly, we observed an overexpression of A2 and B2 transcripts and an increase of C5/C1 ratio in multidrug resistant cell lines, suggesting a link between the expression of these variants and the resistance phenotype. On the other hand, this study was extended to the determination of CDC25 variants expression in mammary tumoral tissues in comparison to that of matched peritumoral tissues. Quantitative PCR results obtained for the 75 pairs of tissues tested showed an overexpression of CDC25A in 64% of tumors, mainly due to A1 variant (69%); of CDC25B in 55% of tumors, partially linked to B1 and B2 variants expression (47% and 21% respectively); and of CDC25C in 75% of tumors, the C5 variant being clearly more involved than C1 (overexpression in 86% and 43% respectively). We have finally established correlations between CDC25 transcripts expression and some tumor characteristics, as the tumor grade and a lack of estrogens receptors for CDC25A and CDC25B and the tumor size for CDC25C.The second part of this project consists in a mechanistic study regarding the regulation of CDC25 splicing in DNA damage conditions. The treatment of several breast cancer cell lines with different genotoxic agents (doxorubicin, camptothecin, etoposide, cisplatin and tert-butyl hydroperoxide) induces a modification of CDC25C splicing profile, consisting in a large increase in C5 variant proportion compared to that of C1 (both at mRNA and protein levels). This regulation occurs during the early response to DNA damage, before the onset of apoptosis and is associated with a cell cycle arrest. We have also shown that this modulation of CDC25C splicing is dependent of ATM/ATR kinases and independent of p53. Finally, these results allowed to highlight an additional regulation pathway in the cellular response to genotoxic stress in breast cancer cells
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Cornen, Stéphanie. "Caractérisation moléculaire des cancers du sein luminaux B." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5040.
Анотація:
Les cancers du sein de sous-type luminal B sont associés à un mauvais pronostic. Afin de mieux comprendre la biologie de ce sous-type, nous avons étudié au sein de 188 tumeurs mammaires de différents sous-types, les anomalies du nombre de copies, les méthylations de l'ADN, les profils d'expression génique et les mutations somatiques dans 9 gènes sélectionnés. Un total respectif de 237 et 101 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) candidats présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec leur CNA. 88% des TSG potentiels étaient localisés sur le bras chromosomique 6q. 101 oncogènes candidats ont été validés sur une série publique de 5765 cancers du sein, et l'expression de 67 gènes était associée à un mauvais pronostic au sein des tumeurs luminales. 24 gènes présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec un haut niveau de méthylation de l'ADN. FOXO3, PIK3CA et TP53 étaient les gènes les plus fréquemment mutés parmi les 9 testés. Dans une méta-analyse de séquençage de nouvelle génération regroupant 875 cancers du sein, les gènes les plus fréquemment mutés dans le sous-type luminal B étaient PIK3CA, TP53 et GATA3. Les nombreuses altérations moléculaires ciblaient des voies de signalisation communes, incluant 3 axes pouvant jouer un rôle majeur dans le sous-type luminal B : la voie TP53 et l'instabilité chromosomique, les voies de signalisation PI3K/AKT/MTOR/FOXO et MAPK/JNK, et les altérations des facteurs de transcription et épigénomiques. En conclusion, nous avons établi un répertoire de gènes candidats dans le sous-type luminal B qui pourraient être impliqués dans le développement et/ou l'hormonorésistance de ce sous-typeBreast cancers (BCs) of the luminal B subtype have a poor prognosis. To better understand this subtype we studied in 188 BCs of various molecular subtypes, DNA copy number aberrations, DNA promoter methylation, gene expression profiles, and somatic mutations in nine selected genes. A total of 237 and 101 luminal B-specific candidate oncogenes and tumor suppressor genes (TSGs) presented a deregulated expression in relation with their CNAs. Interestingly, 88% of the potential TSGs are located within chromosome arm 6q. 101 candidate oncogenes were validated in a public series of 5,765 BCs and the overexpression of 67 was associated with poor survival in luminal tumors. 24 genes presented a deregulated expression in relation with a high DNA methylation level. FOXO3, PIK3CA and TP53 were the most frequent mutated genes among the nine tested. In a meta-analysis of next-generation sequencing data in 875 BCs, PIK3CA, TP53 and GATA3 were the most frequent mutated genes. Numerous molecular alterations targeted common signalling pathway, included 3 ways wich may play a major in the luminal B subtype: TP53 pathway and chromosomal instability, PI3K/AKT/MTOR/FOXO and MAPK/JNK pathway, and epigenomic and transcription factors alterations. In conclusion, we have reported a repertoire of luminal B candidate genes that may be involved in the development and/or hormone resistance of this subtype
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Sévilla, Christine. "Evaluation économique des innovations biomédicales : l'exemple de la diffusion des tests génétiques en oncologie." Paris, EHESS, 2003. http://www.theses.fr/2003EHES0045.
Анотація:
La localisation et l'identification de deux gènes prédisposant au cancer du sein ou de l'ovaire, BRCA1 et BRCA2, ont permis l'introduction dans les nouvelles pratiques médicales de tests génétiques de prédisposition à ces cancers, destinés à des personnes à risque identifiées sur la base de leurs caractéristiques individuelles et familiales. L'objectif de ce travail est d'étudier la diffusion de cette toute nouvelle innovation biomédicale et les difficultés qu'elle pose. Après avoir présenté les facteurs généraux de la diffusion de l'innovation identifiés par la théorie économique, côté offre et côté demande, nous présentons le problème posé par les tests génétiques : nous montrons en quoi la diffusion de ces tests pose certaines difficultés renvoyant aux facteurs généraux de diffusion ou à des problèmes plus spécifiques aux activités de médecine prédictive, mais aussi en quoi la résolution de certaines difficultés nécessite l'adoption d'une approche normativeThe localisation and the identification of two breast/ovarian cancer susceptibility genes, BRCA1 and BRCA2, have made it possible the introduction of genetic testing for predisposition to these cancers in new medical practices, intended for at risk persons identified on the basis of their idividual and familial characteristics. The objective of this work is to study the diffusion of this brand-new biomedical innovation and the difficulties it generates. After having presented the general factors of the diffusion of innovations identified by the economic theory, on the supply side and on the demand side, we present the problem posed by the genetic testing : we show how the diffusion of these tests poses some difficulties related to the general factors of diffusion or to problems more specific to activities of predictive medicine, but also how the resolution of some difficulties necessitates the adoption of a normative approach
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Leblond, Débora. "Impact psychologique du test génétique de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et initiant la recherche de mutation BRCA1/2 dans leur famille." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05H110.
Анотація:
Objectifs Cette recherche a pour objectifs de mesurer l’impact cognitif, émotionnel, fonctionnel et comportemental du dépistage génétique BRCA1/2, et ses prédicteurs, chez des femmes qui initient la recherche de mutation dans leur famille. Un intérêt particulier a été porté à l’adéquation entre risque subjectif et objectif, ainsi qu’à la place de la peur de la récidive (PRC) et de la remise d’un résultat non contributif, pour ces consultantes atteintes d’un cancer du sein. Méthode L’impact psychologique du test a été mesuré par questionnaires après la consultation oncogénétique initiale (T1) et après remise du résultat du test (T2). Sur 289 patientes éligibles, 243 ont renvoyé ces questionnaires à T1 et 180 ont participé aux deux temps de passation. Résultats La moitié des femmes a une perception inadéquate de son risque de prédisposition à T1. Au final, l’impact psychologique du test génétique est moins salutogène que supposé, en termes émotionnel et fonctionnel, et semble lié à la PRC ou à ses facteurs associés. L’impact du résultat non contributif diffère significativement peu de celui des autres résultats. Il ne résulte pas en une fausse réassurance et ne modifie pas les intentions de prise en charge, principalement prédites par les recommandations des généticiens. Cependant, le niveau d’anxiété-trait et les efforts de coping déployés pour faire face au cancer peuvent venir modifier l’impact du résultat. Conclusion Si l’impact psychologique du dépistage génétique BRCA1/2 reste acceptable, il convient néanmoins de ne pas négliger son effet chez les consultantes déjà atteintes d'un cancer du sein, qui se retrouvent confrontées à leur risque de récidiveObjectives This research’s objectives are to measure the cognitive, emotional, functional and behavioral impact of genetic screening for BRCA1/2, and its predictors, for women initiating the search for mutation in their family. A particular interest was paid to accuracy between subjective and objective risk, as well as on the place of the fear of recurrence (FRC) and the communication of an inconclusive result, for these consultants affected by breast cancer. Method The psychological impact of the test was measured by questionnaires after the first consultation (T1) and after the test result (T2). On 289 eligible patients, 243 sent back these questionnaires at T1 and 180 participated at both assessment time. Results Half of the women have inaccurate perception of their risk of predisposition at T1. Finally, the psychological impact of genetic testing is less beneficial than hypothesized, on the emotional and functional levels, and seems to be connected to the PRC or its associated factors. The impact of the inconclusive result differs significantly slightly from other results. It neither results in false reassurance nor modifies screening intentions, mainly predicted by geneticists’s recommendations. However, level of traitanxiety and ways of coping with cancer can modify the impact of test results. Conclusion If the psychological impact of genetic screening for BRCA1/2 remains acceptable, it is nevertheless advisable not to neglect its effect on consultants already affected by breast cancer, who have to face their risk of recurrence
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Lemaçon, Audrey. "Développement d'outils bioinformatiques et de méthodologies d'apprentissage machine pour une meilleure compréhension des éléments génétiques sous-jacents à la susceptibilité au cancer du sein." Doctoral thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35418.
Анотація:
Le cancer du sein est l'une des principales causes de décès par cancer chez les Canadiennes (1 sur 8 le développera au cours de sa vie et 1 sur 31 en décédera). Les études suggèrent que la majorité des cancers du sein se développent dans une faible portion de femmes ayant une susceptibilité génétique à la maladie. L'évaluation personnalisée de ce risque étant basée sur la conviction que la population peut se diviser en plusieurs groupes selon le risque génétique individuel inhérent, il est indispensable d'identier les acteurs responsables de cette susceptibilit é génétique pour pouvoir offrir, à ces femmes à risque, des mesures préventives adaptées à leur risque. Ainsi, depuis la découverte des gènes associés au cancer du sein, BRCA1 en 1994 et BRCA2 en 1995, d'énormes efforts ont été fournis an d'identier les éléments génétiques sous-jacents au risque du cancer du sein et de nombreuses autres mutations délétères ont été découvertes dans des gènes de susceptibilité tels que PTEN, PALB2 ou CHEK2. Malheureusement, malgr é les efforts engagés dans cette recherche, les gènes/loci de susceptibilité connus à ce jour n'expliquent qu'environ la moitié du risque génétique liée à cette maladie. Conscients des enjeux, de nombreux groupes d'études internationaux se sont associés en consortiums tels que le Breast Cancer Association Consortium (BCAC) ou le Consortium of Investigators of Modi ers of BRCA1/2 (CIMBA), an d'unir leur ressources pour l'identication de ce qu'on a appelé "l'héritabilité manquante" du cancer du sein. Plusieurs hypothèses ont été formulées quant aux sources de cette héritabilité manquante et, parmi ces hypothèses, nous en avons exploré deux. Dans un premier temps, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle il resterait de nombreux variants génétiques communs de faible pénétrance à découvrir à travers une vaste étude d'association pangénomique réalisée dans le cadre de l'OncoArray Network. Dans un second temps, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle des variants, plus rares mais de pénétrance plus forte, seraient à découvrir dans les régions codantes du génome, à travers l'évaluation du potentiel prédictif de ces variants via une approche innovante d'analyse de données d'exomes. Ainsi, nous avons pu démontrer la véracité de la première hypothèse par la découverte de 65 nouveaux locus associés à la susceptibilité au cancer du sein global. De plus, ces travaux ayant mis en lumière des besoins en terme d'assistance à l'analyse des signaux d'association, nous avons développé deux outils d'aide à la priorisation des variants génétiques humains. Enn, la seconde hypothèse a été testée à travers le développement d'une nouvelle méthodologie multi-étapes, combinant l'analyse de génotypes et d'haplotypes. Cette approche, mettant à prot la puissance de l'apprentissage machine, a permis d'identier des nouveaux marqueurs (variants individuels ou combinés dans des haplotypes) codants potentiellement associés au phénotype. Pour les locus de susceptibilité comme pour les gènes candidats identiés lors de l'analyse des données d'exomes, il sera indispensable de conrmer leur implication ainsi que l'ampleur de leurs effets sur des cohortes externes de grande taille et puis procéder à leur caractérisation fonctionnelle. Si ces derniers sont validés, ils pourront alors être intégrés aux outils actuels de prédiction du risque du cancer du sein et favoriser ainsi une prise en charge précoce et la prescription d'interventions thérapeutiques mieux adaptées pour les femmes à risque.Breast cancer is one of the leading causes of death from cancer among Canadian women (about 1 in 8 Canadian women will develop breast cancer during her lifetime and 1 in 31 will die from the disease). Evidence suggests that most breast cancer cases develop in a small proportion of women with a genetic susceptibility to the disease. Since the personalized assessment of this risk is based on the certainty that women can be divided into several groups according to their inherent genetic risk, it is essential to identify the actors responsible for this genetic susceptibility to breast cancer in order to offer these at-risk women, personalized preventive measures. Thus, since the discovery of the associated genes BRCA1 in 1994 and BRCA2 in 1995, tremendous efforts have been made to identify the genetic components underlying breast cancer risk and many other deleterious mutations have been uncovered in susceptibility genes such as PTEN, PALB2 or CHEK2. Unfortunately, despite these efforts, the susceptibility genes/loci known to date only explain about half of the genetic risk associated with this disease. Acknowledging the challenges, many international groups have partnered in consortia such as the Breast Cancer Consortium (BCAC) or the Consortium of Investigators of Modiers of BRCA1/2 (CIMBA) to join their resources for the identication of what has been called breast cancer "missing heritability". Several hypotheses have been formulated as to the sources of this missing heritability and, among these hypotheses, we have explored two. First, we tested the hypothesis of many common low penetrance genetic variants still to be discovered through a large genome-wide association study conducted within the OncoArray Network. In a second step, we tested the hypothesis according to which rarer variants of higher penetrance, could be discovered in the coding regions of the genome, through the evaluation of the predictive power of these variants by an innovative approach of exomes data analysis. Thus, we were able to demonstrate the veracity of the rst hypothesis by the discovery of 65 new loci associated with overall breast cancer susceptibility. In addition, these studies having highlighted the need for assistance tools for prioritization analysis, we developed two softwares to help prioritize human genetic variants. Finally, we developed a new multi-step methodology, combining the analysis of genotypes and haplotypes in order to assess the predictive power of coding variants. This approach, taking advantage of the power of machine learning, enabled the identication of new credible coding markers (variants alone or combined into haplotypes), signicantly associated with the phenotype. For susceptibility loci as well as for candidate genes identied during the analysis of exome data, it will be essential to conrm their involvement and effect size on large external sample sets and then perform their functional characterization. If they are validated, their integration into current risk prediction tools could help promote early management and well-calibrated therapeutic interventions for at-risk women.
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Le, Dily François. "Interrelations entre le récepteur alpha des œstrogènes et le récepteur nucléaire coup-tfi dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation de cellules mammaires." Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1S090.
Анотація:
Les œstrogènes (E2) sont connues pour leurs rôles dans la croissance des tumeurs mammaires. Ces hormones exercent leurs effets par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, les récepteurs des œstrogènes, ERα et ERβ. Les ER appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires qui portent un domaine de liaison du ligand, un domaine d’interaction avec l’ADN et des fonctions de transactivation (AF-1 et AF-2) leur permettant d’agir comme des facteurs de transcription inductibles. Les récepteurs nucléaires orphelins COUP-TFI sont susceptibles de moduler l’activité du ERα. Afin d’appréhender l’impact des interrelations entre ERα et COUP-TFI au sein des cellules mammaires, nous avons établi des clones de cellules mammaires sur-exprimant stablement COUP-TFI. L’analyse de ces clones montre que COUP-TFI favorise la prolifération et stimule les capacités de migration de cellules ERα positives. COUP-TFI module sélectivement l’expression de gènes E2-régulés endogènes et exerce en particulier une stimulation de la fonction de transactivation AF-1 du ERα.
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Oliva, Vilana Joan. "Antioestrogènes et cancer du sein : Modulation de l'expression de gènes au cours de l'acquisition de la résistance à l'hydroxytamoxifène." Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20006.
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Puget, Nadine. "Prédisposition génétique au cancer du sein : recherche de mutations dans les régions régulatrices et de réarrangements structuraux du gène BRCA1." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T093.
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Perrin-Vidoz, Laure. "Étude de la dégradation des ARN messagers porteurs d'un codon de terminaison prématuré : implication dans la prédisposition génétique au cancer du sein et de l'ovaire chez les patients porteurs de mutations germinales du gène BRCA1." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10038.
Анотація:
Les mutations germinales du gène BRCA1 conduisent à une prédisposition génétique au cancer du sein et de l'ovaire. 90% introduisent un codon de terminaison prématuré (PTC). Un mécanisme de surveillance appelé Nonsense-Mediated mRNA decay (NMD) dégrade spécifiquement les transcrits porteurs de PTC. Ces PTC sont identifiés lors d'un premier cycle de traduction s'ils sont situés à plus de 50 nt en amont d'une jonction exonique. J'ai montré que 80% des mutations analysées induisent une diminution du transcrit muté de 1. 5 à 5 fois et que, contrairement à la levure, il n'existe pas de limite supérieure de distance PTC/jonction exonique pour que le PTC soit reconnu. Parmi les 5 mutations ne conduisant pas au NMD, 3 introduisent un PTC dans l'exon final (sans jonction en aval donc confortant le modèle préalablement établi) et 2 en 5' engendrent la terminaison au niveau du même stop pour lesquelles il y aurait réinitiation de la traduction au niveau du codon met en aval qui inhiberait le NMD.
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Zhang, Bo. "Structure and biological function of human 3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase type 3 in breast cancer." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30451/30451.pdf.
Анотація:
La 3-alpha hydroxystéroïde déshydrogénase de type 3 humaine (3α-HSD3) a un rôle essentiel dans l’inactivation de la 5α-dihydrotestostérone (5α-DHT). Par une combinaison de la mutagenèse, de la cinétique et de la cristallographie par rayon-X, nous démontrons que la mutation de la Valine54 à la Leucine54 dans la 3α-HSD3 réduit sa capacité d’inactivation de la 5α-DHT et améliore une activité 20-alpha hydroxystéroïde déshydrogénase. Par ailleurs, la structure cristalline de la 3α-HSD3 en complexe avec la 5α-androstane-3,17-dione/épi-androstérone (A-dione/epi-ADT) a été obtenue par la co-cristallisation, avec la 5α-DHT, ce qui implique que la 5α-DHT a des modes de liaison alternative avec la 3α-HSD3. La suppression de l’expression de la 3α-HSD3 par des ARNsi ne fait pas seulement qu’augmenter la concentration de la 5α-DHT dans les cellules MCF7, mais elle diminue aussi la prolifération cellulaire des cellules MCF7 en présence de 5α-DHT. Le récepteur des estrogènes de type alpha (ERα) contrôle le développement sexuel et les fonctions reproduction. Nous avons mis en place une méthode de purification du fragment de l’ERα incluant son domaine de liaison à l’ADN et de son domaine de liaison au ligand (DBD-LBD). La cristallogenèse préliminaire de l’ERα DBD-LBD en complexe avec les éléments de réponse à l’estrogène a été effectuée. Par ailleurs, nous avons rapporté une méthode de purification simple et efficace pour le domaine de liaison au ligand de l’ERα.Human 3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (3α-HSD3) has an essential role in the inactivation of androgen 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT). By a combination of mutagenesis, kinetics and X-ray crystallography, we demonstrate that the mutation of Valine54 to Leucine54 in 3α-HSD3 reduces its 5α-DHT inactivation ability and enhances a 20-alpha hydroxysteroid dehydrogenase activity. Furthermore, the crystal structure of 3α-HSD3 in complex with 5α-androstane-3,17-dione/epi-androsterone (A-dione/epi-ADT) is obtained by co-crystallization with 5α-DHT, which implies that 5α-DHT has the alternative binding mode within 3α-HSD3. Suppression of 3α-HSD3 expression by specific siRNA not only increases 5α-DHT concentration in MCF7 cells, but also decreases MCF7 cell proliferation in the presence of 5α-DHT. Estrogen receptor alpha (ERα) controls sexual development and reproductive functions. We establish a purification protocol of ERα fragment including its DNA binding domain and ligand binding domain (DBD-LBD). Preliminary crystallogenesis of ERα DBD-LBD in complex with estrogen response elements is carried out. Additionally, we report a simple and efficient purification method for ERα LBD.
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Margueron, Raphaël. "Acétylation et signalisation oestrogénique dans les lignées de cancer du sein." Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON1T009.
Анотація:
LES OBJECTIFS DE CETTE THESE ONT ETE D'ETUDIER LE ROLE DE L'ACETYLATION A DIFFERENTS NIVEAUX DE LA SIGNALISATION OESTROGENIQUE DANS LES CELLULES CANCEREUSES MAMMAIRES HUMAINES : I) AU NIVEAU DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE, NOUS AVONS MONTRE QUE L'ACTIVITE ANTIPROLIFERATIVE DES INHIBITEURS D'HISTONE DESACETYLASES (HDACi) ETAIT PLUS IMPORTANTE DANS LES LIGNEES DE CANCER DU SEIN EXPRIMANT LE RECEPTEUR AUX OESTROGENES (RE) QUE DANS CELLES QUI EN SONT DEPOURVUES. CETTE DIFFERENCE DE SENSIBILITE EST LIEE A L'EXPRESSION DU GENE p21waf1/cip1 (NIVEAU BASAL ET INDUCTION PAR LES HDACi VIA LES SITES Sp1 PROXIMAUX). DE PLUS, LA RE-EXPRESSION DU REα DANS LES LIGNEES MAMMAIRES RE- AUGMENTE A LA FOIS L'EXPRESSION DU GENE p21waf1/cip1 ET LES EFFETS ANTIPROLIFERATIFS DES HDACi. II) AU NIVEAU DE L'ACTIVITE DES ANTIOESTROGENES, NOUS AVONS ANALYSE L'EFFET DE L'INHIBITION DES HISTONES DESACETYLASES (HDAC) SUR L'ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE DU REα EN PRESENCE D'ANTIOESTROGENES. DANS UN MODELE DE CELLULES MCF-7 TRANSFECTEES DE MANIERE STABLE AVEC UN GENE RAPPORTEUR LUCIFERASE SOUS CONTROLE D'UN ELEMENT DE REPONSE AUX RE, LE TRAITEMENT PAR LES HDACi ABOLIT LES PROPRIETES INHIBITRICES DES ANTIOESTROGENES PARTIELS TELS QUE LE TAMOXIFENE QUI DEVIENNENT ALORS AGONISTES. CE CHANGEMENT EST ETROITEMENT LIE A LA DIMINUTION DE L'EXPRESSION DU REα CONSEQUENTE AU TRAITEMENT PAR LES HDACi. EN EFFET, LORSQUE LE REα EST EXPRIME DE MANIERE CONSTITUTIVE, LE TRAITEMENT PAR LES HDACi, BIEN QUE RELEVANT TOUJOURS L'ACTIVITE REPRESSIVE DU TAMOXIFENE, N'INDUIT PLUS D'ACTIVITE AGONISTE. DE PLUS, LORSQUE L'EXPRESSION DU REα EST DIMINUEE EN L'ABSENCE DE HDACi PAR UNE APPROCHE D'OLIGONUCLEOTIDE ANTISENS, LA REPRESSION DE L'ACTIVITE DU RECEPTEUR EN PRESENCE DE TAMOXIFENE EST EGALEMENT PERDUE. III) AU NIVEAU DE LA REGULATION DU RECEPTEUR ET DE SON ACTIVITE, NOUS AVONS MONTRE QUE LES HDACi REGULENT L'EXPRESSION DES REs PAR DES MECANISMES DIRECTS AU NIVEAU DE L'ARNm (REGULATION NEGATIVE DE L'EXPRESSION DU REα ET POSITIVE POUR LE REβ). PLUSIEURS GENES CIBLES DES OESTROGENES SONT EGALEMENT INHIBES PAR LES HDACi DANS LA LIGNEE CANCEREUSE MAMMAIRE MCF-7 ET, DANS LE CAS DU GENE pS2, LA REGULATION EST INDEPENDANTE DE CELLE DU REα. AU NIVEAU DU GENE DE LA CYCLINE D1, NOUS AVONS MONTRE QUE DANS LA LIGNEE MCF-7 EXPRIMANT LE REα DE MANIERE STABLE, LA REGULATION PAR LES OESTROGENES EST SIGNIFICATIVEMENT AUGMENTEE APRES INHIBITION DES HDACs. CETTE REGULATION POURRAIT IMPLIQUER UN MECANISME INDIRECT REPOSANT SUR L'INTERACTION ENTRE LE REα ET LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION Sp1. PAR AILLEURS, NOUS AVONS OBSERVE QUE L'INHIBITION DU PROTEASOME PAR LE MG132, QUI ABOLIT LA REGULATION NEGATIVE DE L'EXPRESSION DU REα EN REPONSE AUX OESTROGENES, NE DIMINUE PAS LA REPONSE TRANSCRIPTIONNELLE HORMONO-DEPENDANTE. ENFIN, L'INHIBITION DU PROTEASOME RELEVE EGALEMENT LA REPRESSION DU REα ET DE LA CYCLINE D1 PAR LES HDACi SUGGERANT UN LIEN (PEUT-ETRE INDIRECT) ENTRE ACETYLATION ET DEGRADATION PAR LE PROTEASOME AU NIVEAU DU CONTROLE DE L'EXPRESSION DE CES PROTEINES.
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Freund, Ariane. "Rôle de l'Interleukine-8 (IL-8) et contrôle de son expression dans les cellules de cancer du sein." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T003.
Анотація:
LES CANCERS DU SEIN N'EXPRIMANT PAS LE RECEPTEUR DES OESTROGENES (ER) SONT GENERALEMENT DE MAUVAIS PRONOSTIC. ILS NE PRESENTENT PAS DE MARQUEURS PRONOSTICS CLAIRS OUTRE L'ABSENCE DU RECEPTEUR. EN RECHERCHANT DES FACTEURS SUSCEPTIBLES DE CONTRIBUER A LA PLUS GRANDE AGRESSIVITE DE CE TYPE DE CANCER, NOUS AVONS MONTRE QUE LE GENE DE L'INTERLEUKINE-8 (IL-8) ETAIT DIFFERENTIELLEMENT EXPRIMEE ENTRE LES CELLULES DE CANCER DU SEIN EXPRIMANT OU NON LE RECEPTEUR. IL-8 EST CONSIDERE COMME UN FACTEUR POTENTIELLEMENT IMPLIQUE DANS LA PROLIFERATION TUMORALE, L'INVASION ET LA FORMATION DE METASTASES. LE PREMIER PROJET DEVELOPPE AU COURS DE CETTE THESE A CONSISTE A DETERMINER SI DES DIFFERENCES D'EXPRESSION D'IL-8 PARMI LES CELLULES DE CANCER DU SEIN POUVAIENT RENDRE COMPTE DES VARIATIONS EN TERMES DE POUVOIR INVASIF ET POUVAIENT ETRE CORRELEES AU STATUT ER DE CES CELLULES. NOS TRAVAUX REALISES IN VITRO SUGGERENT EN EFFET UNE CORRELATION ENTRE L'EXPRESSION D'IL-8 ET LE CARACTERE INVASIF DES CELLULES. NOUS AVONS ENSUITE PRECISE LES MECANISMES MOLECULAIRES DE REGULATION DE L'EXPRESSION D'IL-8 DANS LES CELLULES MDA-MB-231 (ER-NEGATIVE) ET MCF-7 (ER-POSITIVE). LA SUREXPRESSION D'IL-8 DANS LES CELLULES ER-NEGATIVES FAIT INTERVENIR UNE EXPRESSION ABERRANTE DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION NF-kB ET A UN DEGRE MOINDRE DES PROTEINES AP-1 ET C/EBP. DE PLUS, L'UTILISATION D'INHIBITEURS D'HISTONE DEACETYLASES PERMET DE RETABLIR UNE EXPRESSION SIGNIFICATIVE D'IL-8 DANS DES CELLULES DE CANCER DU SEIN ER-POSITIVES, SUGGERANT QUE DES PHENOMENES DE REMODELAGE CHROMATINIEN CONTRIBUENT AU CONTROLE DE L'EXPRESSION D'IL-8 DANS LES CELLULES DE CANCER DU SEIN.
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Fortin, Jessyka. "Analyse génomique et transcriptionnelle des gènes de susceptibilité aux cancers du sein et de l'ovaire BRCA1 et BRCA2 chez les Canadiennes françaises." Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/23063/23063.pdf.
Анотація:
BRCA1 et BRCA2 sont deux gènes majeurs impliqués dans la susceptibilité génétique aux cancers du sein et/ou de l’ovaire. D’une part, nos investigations concernant la caractérisation de la mutation fondatrice R1443X du gène BRCA1, détectée dans une cohorte de Canadiennes françaises à risque élevé pour ces cancers, nous ont permis d’identifier un nouveau transcrit. Celui-ci est généré par un épissage alternatif créant un nouvel exon, appelé exon 13A, constitué d’un segment de 66 nucléotides (IVS13-2786_-2720) inséré entre l’exon 13 et 14 tout en conservant le cadre de lecture. D’autre part, en s’appuyant sur nos analyses exhaustives, de type Southern et MPLA, non biaisées par les approches de type PCR , il ne semble pas y avoir dans cette même population Canadienne française de réarrangements chromosomiques récurrents impliquant les gènes BRCA1 et BRCA2.The discovery of two genes, BRCA1 and BRCA2, which, when altered, confer markedly increased susceptibility to breast and ovarian cancer, has facilitated the identification of individuals at particularly high-risk of these diseases. First, extensive screening for germline mutations in the French-Canadian high risk breast/ovarian cancer families led to the detection of the first BRCA1 splice variant caused by an in-frame insertion. This transcript, designated exon 13A, is generated by an insertion of 66 nucleotides between exon 13 and 14, due to an alternative splicing of parts of intron 13 (IVS13-2786_-2720). Second, based on our current extensive analysis, without using PCR-based methods, there is no evidence supporting the existence of any deleterious BRCA1/2 recurrent genomic rearrangement in these same French-Canadian breast/ovarian cancer families.
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Muller, Etienne. "Les défis du séquençage à haut débit dans l'exploration génétique des cancers du sein et de l'ovaire." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR100/document.
Анотація:
Les cancers du sein et de l’ovaire apparaissent dans 5 à 10% dans un contexte de prédisposition génétique, dont seule une faible part est expliquée par la présence d’un variant pathogène sur les gènes BRCA1, BRCA2 et PALB2. Le séquençage à haut-débit permet d’explorer cette hérédité manquante, mais représente un nouveau défi à la fois informatique, statistique et biologique. Trois approches utilisant cette nouvelle technologie ont été employées pour rechercher de nouveaux facteurs de prédisposition. En premier lieu, les risques associés à 34 gènes connus ou suspectés d’être impliqués dans les prédispositions ont été estimés à partir de l’analyse de 5 131 cas index et le développement d’une nouvelle approche statistique. Aussi la participation des néo-mutations en mosaïque dans le syndrome a été explorée à partir de 1 750 cas index issus de l’étude précédente, avec un logiciel de détection des variants faiblement représentés développé spécifiquement: outLyzer. Enfin, l’exploration par séquençage de l’hérédité manquante a été étendue à un panel de 201 gènes impliqués dans le cancer, à partir de 118 patientes sélectionnées pour la précocité d’apparition de leur maladie, élément fortement évocateur d’un facteur de prédisposition. Les résultats de ces travaux ont permis de valider la pertinence de l’étude de PALB2, RAD51C et RAD51D pour la prise en charge des patients, et suggèrent aussi une implication sous-estimée des variants en mosaïque. Cependant il reste encore très probablement d’autres facteurs génétiques fortement pénétrants à découvrir mais dont la modulation du risque répond à un modèle oligogéniqueBreast and ovarian cancers appear in 5 to 10% of cases in a context of genetic predisposition, of which only a small proportion is explained by the presence of a pathogenic variant on the BRCA1, BRCA2 and PALB2 genes. High throughput sequencing can explore this missing heredity, but represents a new challenge both in computing, statistics and biology. Three approaches using this new technology have been used to investigate new predisposition factors. First, the risks associated with 34 known or suspected genes involved in predispositions were estimated from the analysis of 5,131 index cases and the development of a new statistical approach. Also, the participation of mosaic neo-mutations in the syndrome was explored from 1,750 index cases from the previous study, with a software developed specifically for detecting poorly represented variants: outLyzer. Finally, the exploration by sequencing of the missing heredity was extended to a panel of 201 genes involved in cancer, from 118 patients selected for the early onset of their disease, a highly suggestive element of a predisposition factor. The results of this work validated the relevance of the PALB2, RAD51C and RAD51D study for patient management, and also suggested an underestimated involvement of mosaic variants. However, there are still very likely other highly penetrating genetic factors to be discovered, but whose risk modulation is based on an oligogenic model
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Hamdi, Yosr. "Interactions entre les gènes des enzymes antioxydantes et leurs relations avec le cancer du sein." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25881/25881.pdf.
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Veyrier-Cammas, Anne. "Rôle et mode d'action du régulateur traductionnel hnRNP A1 dans les cellules tumorales mammaires." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/335/.
Анотація:
Les protéines de liaison aux ARNms ou mRBPs participent à la régulation, à la coordination et au couplage des étapes post-transcriptionnelles de l'expression des gènes. Des modifications de la régulation de leur expression et de leur activité dans les cancers pourraient contribuer au développement tumoral. Nos travaux se sont accès sur l'étude d'une mRBP régulatrice de la traduction, hnRNP A1, dans les cellules tumorales mammaires. Nous avons montré que l'activité traductionnelle de hnRNPA1 pouvait être régulée par sa relocalisation cytoplasmique dans certaines conditions de stress. Nous avons observé qu'une localisation cytoplasmique de hnRNPA1 était associée à des rechutes métastatiques et à un mauvais pronostic dans des tumeurs du sein, et précisé l'effet de cette relocalisation cytoplasmique sur la tumorigenèse. Cette étude suggère que la régulation de la traduction par relocalisation subcellulaire d'une mRBP puisse être déterminante dans les cancersMRNA binding proteins or mRBPs are involved in the regulation, the coordination and the coupling of post-transcriptional gene expression. Modifications in the regulation of their expression and/or activity in cancer contribute to the tumoral development. Our work focused on the study of the translational regulator, hnRNP A1,. We have shown that the translational activity of hnRNP A1 is regulated by its cytoplasmic relocalization upon different stress conditions. We have also observed that a cytoplasmic localization of hnRNP A1 is associated with metastatic relapse and bad prognosis in breast tumors, and we have initiated a study of the effects of this cytoplasmic relocalization on tumorigenesis. This work suggests that regulation of translation by subcellular relocalization of an mRBP may be determinant in cancer