Дисертації: "Cancer colorectal – Chimiothérapie anticancéreuse"

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El, Ouadrani Belkhiria Karima. "L'exposition prolongée de cellules de cancer colorectal aux agents chimiothérapeutiques induit une Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT) et une augmentation de l'invasivité tumorale." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066709.

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Анотація:

Le cancer colorectal (CCR) est un problème majeur de santé publique puisque chaque année on dénombre plus d’un million de nouveaux cas dans le monde. Malgré les efforts mis en place pour l’amélioration des traitements, de nombreux patients meurent de ce cancer, suite au développement de résistances vis-à-vis des chimiothérapies. Les 3 principales classes de composés cytotoxiques utilisés en chimiothérapie pour le traitement du CCR sont le 5-fluorouracile (5-FU), l’oxaliplatine et l’irinotecan. L’exposition clinique à ces agents anticancéreux est souvent associée à l’apparition d’une progression tumorale, rendant la tumeur plus agressive. Les déterminants moléculaires responsables de l’acquisition de résistance, et du phénotype agressif qui lui est associé, restent peu connus à ce jour. L’objectif de ce travail de thèse a donc été de caractériser l’influence d’une exposition prolongée au 5-fluorouracile, à l’oxaliplatine et à l’irinotecan, sur la biologie des cellules de CCR in vitro et in vivo. Ainsi, deux lignées d’adénocarcinomes coliques ont été rendues résistantes au 5-fluorouracile, à l’oxaliplatine et à l’irinotecan. Les six lignées résistantes ont montré des changements morphologiques drastiques caractéristiques d’une perte du phénotype épithélial, ainsi qu’une augmentation du pouvoir de migration et d’invasion in vitro. Toutes les lignées ont subies une Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT) à différents degrés, et faisant intervenir des voies de signalisation différentes. Cette EMT a été conservée in vivo, et s’est traduite par une augmentation du pouvoir métastatique des tumeurs établies à partir des cellules de CCR résistantes aux cytotoxiques. Pour la première fois, nous montrons que la résistance acquise à différents médicaments cytotoxiques induit une EMT, qui augmente l’invasivité des cellules de CCR à la fois in vitro et in vivo. Cette étude nous a permis d’élucider les mécanismes mis en place par les cellules de CCR afin d’échapper à l’action des médicaments utilisés en clinique et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de contourner cette résistance et l’invasivité qui en résulte.

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Remy, Stéphane. "Chimiothérapie du cancer colorectal métastatique : étude rétrospective d'une série de 69 patients traités par une perfusion continue de 5-fluorouracile." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23030.

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Terret, Catherine. "Optimisation de la chimiothérapie du cancer colorectal métastatique par 5-FU et CPT-11 : données de pharmacocinétique, de chimiosensibilité." Toulouse 3, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU30166.

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Lièvre, Astrid. "Facteurs moléculaires pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements du cancer colorectal." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05S014.

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Анотація:

Nous avons montré que des mutations de la région non codante (D-Loop) de l'ADN mitochondrial étaient fréquentes dans les tumeurs colorectales, qu'elles survenaient à un stade précoce (adénome) de la carcinogenèse et qu'elles étaient un facteur pronostique ainsi qu'un facteur de résistance à une chimiothérapie adjuvante à base de 5-fluorouracile. Par ailleurs, nous avons montré que les mutations du gène KRAS étaient un facteur de résistance au cetuximab, anticorps anti-REGF utilisé dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques, et qu'elles étaient un facteur de mauvais pronostic chez les patients traités par cet anticorps, indépendemment de la toxicité cutanée. L'expression des phosphoprotéines pP70S6K et pMEKl semblent également être prédictive de la réponse et de la survie des patients traités par anticorps anti-REGF, indépendament du statut mutationnel du gène KRAS
We showed that mutations in the non-coding region (D-Loop) of the mitochondrial DNA were frequent in colorectal tumors, that they occured at an early step (adenoma) of the carcinogenesis and that they were a prognostic factor and associated with resistance to 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy. Moreover, we showed that KRAS gene mutations were associated with a resistance to cetuximab, an anti-EGFR antibody used in the treatment of metastatic colorectal cancer, and that they were a poor prognostic factor in patients treated by this antibody, independently of skin toxicity. The expression of the phosphoproteins pP70S6K and pMEKl also seems to be predictive of response to anti-EGFR antibodies and a prognostic factor in patients treated by them, independantly of KRAS mutation status

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Poujol, Sylvain. "Pharmacocinétique et pharmacogénétique de l’irinotécan chez le patient atteint de cancer colorectal métastatique." Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON13511.

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Анотація:

Dans la première partie de cette thèse, les données bibliographiques concernant le cancer colorectal ainsi que les propriétés physico-chimiques, la pharmacologie et la pharmacocinétique de l’irinotécan sont présentés. La mise au point et la validation d’une méthode de dosage de l’irinotécan et de quatre de ses métabolites sont exposées dans la seconde partie. Cette méthode a été validée selon les critères recommandés par la FDA et l’Union Européenne. La démarche qualité adoptée ici est fondamentale pour la validation des résultats des études qui seront menées par la suite. Dans la troisième partie, nous présentons les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et salivaires obtenus pour l’irinotécan et ses métabolites dans deux populations de patients. Nous avons recherché si la salive pouvait être un bon reflet du devenir du médicament dans l’organisme et enfin si ces paramètres étaient bien capables de prédire la toxicité de cette chimiothérapie. La quatrième partie concerne la recherche des paramètres pharmacogénétiques susceptibles d’influencer les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan et du SN-38. Enfin, dans la dernière partie de cette thèse nous avons développé un modèle de population basé sur l’analyse simultanée des données plasmatiques en irinotécan et SN-38 et nous avons élaboré une stratégie de prélèvements limités permettant de minimiser au maximum la gêne occasionnée au patient. Nous terminons cette thèse par une discussion conclusion et nous donnons quelques perspectives.

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Baussard, Louise. "Déterminants psychosociaux des trajectoires de fatigue chez des patients traités en chimiothérapie pour un cancer colorectal métastatique." Thesis, Montpellier 3, 2018. http://www.theses.fr/2018MON30040/document.

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Анотація:

La fatigue associée au cancer est un symptôme subjectif et envahissant, en lien avec la maladie et ses traitements, et qui impacte considérablement la qualité de vie des patients. Cette étude a deux objectifs fondamentaux : (1) identifier différentes trajectoires de fatigue chez des patients suivis en chimiothérapie, et (2) identifier certains déterminants psychosociaux de ces trajectoires de fatigue. Au total, 169 patients ont été́ évalués sur leur niveau de fatigue dès l'initiation d'un nouveau cycle de chimiothérapie, puis toutes les deux semaines sur une période de 6 mois. Quatre trajectoires de fatigue physique ont été́ identifiées : 1) une trajectoire de « fatigue intense » (6,51% des patients), 2) une trajectoire de « fatigue moyenne » (48,52%), 3) une trajectoire de « fatigue en augmentation » au cours du temps caractérisée par des patients non fatigués à l'inclusion (11,83%), et enfin 4) une trajectoire de patients résilients qui ne rapportent « pas de fatigue » durant les traitements (33,14%). S’il apparait que la fatigue physique et la dépression soit fortement associée, les résultats montrent également qu'une mauvaise adaptation (coping centré sur l’émotion) et peu de contrôle sur l'évolution de la maladie contribuent à l'intensité et l'augmentation de la fatigue au cours du temps. L'identification de variables transactionnelles dans l'explication d'un tel symptôme permet d'envisager des prises en charge psychosociales adaptées, tournées vers une médecine plus personnalisée
Cancer-related fatigue is a subjective and pervasive symptom, related to the disease and its treatments, and has a significant impact on patients' quality of life. This study has two fundamental goals: (1) to identify different fatigue trajectories in metastatic colorectal cancer patients undergoing chemotherapy; (2) to identify psychosocial determinants of these fatigue trajectories. A total of 169 patients were assessed for their level of fatigue at the beginning of a new chemotherapy cycle, and were subsequently followed every two weeks. Psychosocial variables such as anxiety, depression, perceived control, coping strategies, and social support were measured from the start. Four trajectories of physical fatigue were identified: 1) a trajectory of "intense fatigue" (6.51%), 2) a trajectory of "average fatigue" (48.52%), 3) an "increasing fatigue" trajectory over time characterized by non-fatigued patients at the inclusion (11.83%); finally, 4) a trajectory of resilient patients who report "no fatigue" during treatment (33.14%). While it appears that physical fatigue and depression are strongly associated, the results also show that poor adaptation (emotionally-focused coping) and little control over the evolution of the disease contribute to the intensity and the increase of fatigue over time.The identification of transactional variables in the explanation of this symptom makes it possible to envisage adapted psychosocial care, turned towards personalized medicine

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Pagès, Pierre-Benoît. "Technique de perfusion pulmonaire isolée de chimiothérapie chez le porc." Thesis, Dijon, 2014. http://www.theses.fr/2014DIJOMU01/document.

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Анотація:

Introduction : La perfusion pulmonaire isolée (PPI) est une technique expérimentale dont l’objectif est d’administrer de fortes doses de chimiothérapie dans le poumon sans effets secondaires systémiques. Cette thèse s’est déroulée en trois étapes : première étape, déterminer in vitro la chimiothérapie la plus efficace en 30 minutes sur les cellules de cancers colo-rectaux (CCR). Deuxième étape, mettre au point la technique de PPI chez le porc. Troisième étape, mener une étude d’escalade de dose de chimiothérapie chez le porc en PPI.Méthodes : Première étape, des tests de cytotoxicité in vitro ont été menés sur un panel de cellules d’adénocarcinome colique humain avec les drogues de chimiothérapie les plus efficaces dans les essais cliniques. Deuxième étape, des porcs étaient traités par perfusion de chimiothérapie dans le poumon gauche isolé de la circulation générale pendant 30 minutes puis maintenus en vie pendant un mois. Troisième étape, les doses de chimiothérapie injectés étaient augmentées par palier jusqu’à obtenir une toxicité aigüe ou le décès des animaux.Résultats : La gemcitabine (GEM) fut la drogue ayant la plus grande efficacité anti-tumorale pour un traitement de 30 min. La PPI de GEM permit d’obtenir des concentrations élevées de GEM dans le parenchyme pulmonaire et la survie des animaux pendant un mois. Il n’existait pas de fuites systémiques de GEM. L’augmentation des doses de GEM permis de déterminer la dose maximale toxique à 320 mg et la toxicité limitant la dose à 640 mg. Conclusions : La technique de PPI avec la GEM est une technique sûre et reproductible permettant d’obtenir de fortes concentrations de GEM dans le parenchyme pulmonaire
Introduction: The isolated lung perfusion (ILP) is an experimental technique which main objective is to deliver high dose of cytotoxic agent to the lung tissue without systemic exposure. The thesis took place in three stages: first stage, setting in vitro the chemotherapy the most efficient against colorectal cancer (CCR) cells in 30 min. Second stage, develop the ILP technique in a pig model. Third stage, lead a dose escalation study with chemotherapy by ILP.Methods: First stage, efficacy of various cytotoxic molecules against a panel of human CCR cell lines was tested in vitro after a 30-minute exposure. Second stage, pigs were treated with chemotherapy delivered by ILP during 30 minutes and kept alive during a month. Third stage, chemotherapy doses were increase in order to obtain acute toxicity or death of animals.Results: Gemcitabine (GEM) was the most efficient drug against CCR cells in 30 minutes. ILP with GEM permit to maintain high concentration in the lung parenchyma and pigs survival during one month. No systemic leaks were detected. Dose increase of GEM conduct to determine the maximal tolerated dose of GEM by ILP to 320 mg. Conclusions: ILP with GEM is a safety and reproducible technique allowing high GEM concentrations in the lung tissue

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Demontoux, Lucie. "Rôle de l’hypotonie dans la réponse à la chimiothérapie intra-péritonéale : étude des effets sur les cellules cancéreuses et la mort immunogène induite." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI012/document.

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Анотація:

La Chimiothérapie IntraPéritonnéale (CIP) est utilisée couramment pour traiter le cancer colorectal métastatique. Cependant il n'existe pas de protocole standardisé.Le but de ce projet a été de modéliser cette chimiothérapie in vitro et de comprendre le rôle de l'hypotonie dans ce modèle et son impact sur la mort des cellules cancéreuses.Nous avons déterminé les conditions optimales de traitement sur les cellules cancéreuses coliques humaines HCT116 à savoir une exposition des cellules pendant 30 minutes à 400µM d'oxaliplatine en conditions hypotoniques (G2.5%) à 37°C. Ces résultats ont été validés sur différentes lignées cancéreuses coliques humaines et murine. Nous avons également montré que ces conditions de traitements étaient également capables d’augmenter la cytotoxixité d’autres dérivés du platine comme le cisplatine et le carboplatine.La mort cellulaire induite par ce traitement en hypotonie est de type apoptotique, Et peut s’expliquer par une augmentation de l’incorporation intracellulaire d'oxaliplatine, en partie due à l'activation et à la trimérisation du transporteur du cuivre CTR1.Le traitement par l'oxaliplatine et le cisplatine (mais pas par le carboplatine) en hypotonie entraine également les stigmates de la mort immunogène, à savoir l'exposition de la calréticuline à la membrane, la libération d'ATP et le relargage d'HMGB1, suggérant que l'hypotonie permettrait d'entrainer la mort immunogène et une réponse du système immunitaire lors de cette modélisation de CIP.Enfin, in vivo nous avons pu mettre en évidence que le traitement de métastases intrapéritonéales de souris Balb/c par une injection intrapéritonéale d'oxaliplatine en hypotonie permettait un ralentissement de l’apparition de nodules tumoraux et une augmentation de la survie des souris.Ainsi, nous avons pu mettre en évidence dans ce travail que l'hypotonie est un des paramètres fondamentaux de la CIP et suggère que son utilisation pourrait permettre d'augmenter l’efficacité de la CIP et de prolonger la survie des patients
IntraPeritoneal Chemotherapy (IPEC) is commonly used to treat colorectal cancer metastases. However there is no standardized protocol.The aim of this work was to model this chemotherapy in vitro and to understand the role of hypotonic conditions in this model and its impact on cell death.We determined that the optimal treatment parameters on HCT116 human colon cancer cells, were an exposure of the cells for 30 minutes to 400μM of oxaliplatin under hypotonic conditions (G2.5%) at 37 °C. These results have been validated on various human and murine colic cancer cell lines. We have also shown that these treatment conditions are also able to increase the cytotoxicity of other platinum derivatives such as cisplatin and carboplatin.The cell death induced by this treatment in hypotonia is apoptosis, and can be explained by an increase in the intracellular incorporation of oxaliplatin, partly due to the activation and trimerization of the CTR1 copper transporter.Treatment with oxaliplatin and cisplatin (but not carboplatin) in hypotonia also leads to the stigmata of immunogenic death, e.i. exposure of calreticulin at the membrane, release of ATP and HMGB1 in the supernatant, suggesting that hypotonia would entail immunogenic death and an immune system response during this IPEC modeling.Finally, we have been able to demonstrate in vivo that the treatment of intraperitoneal metastases of Balb/c mice by an intraperitoneal injection of oxaliplatin in hypotonia slowed down tumor nodules appearance and increased survival of the mice.Thus, in this work we highlighted that hypotonia is one of the fundamental parameters of IPEC which suggests that its use could make it possible to increase the efficacy of IPEC and maybe to prolong the survival of patients

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Boige, Valérie. "Impact des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques sur l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05S003.

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Анотація:

Les objectifs de nos travaux étaient la recherche de biomarqueurs moléculaires prédictifs de la tolérance et de l'efficacité des chimiothérapies utilisées dans le colorectal (CCR) métastatique. Nous avons tout d'abord effectué le génotypage de 19 polymorphismes présents au sein de 8 gènes connus ou suspectés d'être impliqués dans la voie du 5FU, de l'oxaliplatine, ou de l'irinotécan, à partir de FADN extrait du sang de 346 patients traités dans le cadre d'un essai de phase III. Cet essai comparait une chimiothérapie séquentielle par 5FU (schéma LV5FU2) suivie d'une association 5FU plus oxaliplatine (schéma FOLFOX), à une chimiothérapie combinée de type FOLFOX d'emblée en première ligne de traitement. Nous avons trouvé un risque de toxicité hématologique sévère sous FOLFOX significativement augmenté chez les patients porteurs de l'allèle ERCC2-K751QC. La présence de l'allèle TS-5 'UTR3RG du gène de la thymidylate synthase était associée à un taux de réponse significativement plus élevé sous LV5FU2. Le taux de réponse au FOLFOX en 2eme ligne était significativement supérieur chez les patients porteurs de l'allèle ERCC1-IVS3+74G, et chez ceux ayant au moins un allèle de GSTT1 présent. L'analyse prédictive a montré un effet dépendant du traitement de certains polymorphismes. En effet, une survie sans progression significativement allongée par l'ajout de l'oxaliplatine en lere ligne a été observée uniquement chez les patients ayant un génotype TS-5 'UTR2R/2R or 2R/3R, suggérant l'absence de bénéfice d'une bithérapie par FOLFOX d'emblée en première ligne chez les patients TS-5'UTR3R/3R. Par ailleurs, l'étude de plusieurs altérations moléculaires somatiques affectant les effecteurs des voies de signalisation intracellulaire situées en aval du REGF (voies RAS/MAPK et PI3K/AKT) nous ont permis de montrer que les mutations du gène KRAS étaient un facteur de résistance au cetuximab, et qu'elles étaient également délétères en ternies de survie. Nous avons montré que la valeur prédictive et pronostique de ces mutations était supérieure à celle de la toxicité cutanée induite par le cetuximab, et indépendante de celle-ci. Ces travaux montrent que l'étude des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques permettent de prédire l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal, et ainsi d'orienter la stratégie thérapeutique à l'échelle de l'individu.

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Roberge, Joannie. "Modulation de la réponse pharmacologique à un agent anticancéreux par les isoformes I2 dérivées de l'épissage alternatif du gène UGT1A." Master's thesis, Université Laval, 2012. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25969.

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Анотація:

Le gène du métabolisme des médicaments UDP-glucuronosyltransférase UGT1A est épissé alternativement entraînant la production d’enzymes actives nommées isoformes 1 ainsi que de protéines régulatrices (i2) plus courtes. Mon objectif principal était de développer un modèle cellulaire permettant de mieux caractériser l’impact des isoformes 2 sur l’activité de conjugaison des médicaments et sur la réponse cellulaire à un traitement pharmacologique, plus particulièrement à l’agent anticancéreux SN-38, un substrat des UGT1A utilisé dans le traitement du cancer colorectal. Par une approche d ’interférence à l’ARN (shRNA), nous avons réprimé significativement les formes endogènes i2 dans la lignée humaine dérivée d’une tumeur de côlon, HT115. La répression des isoformes i2 entraîne une augmentation significative de la formation de SN-38-glucuronide. De plus, la répression des i2 entraîne une augmentation significative de la viabilité cellulaire ainsi qu’une modification significative de l’expression génique de processus cellulaires tels que la prolifération et certains microARN, à la suite d ’une exposition au SN-38. Les résultats obtenus supportent que les isoformes i2 ont le potentiel de moduler la réponse pharmacologique à un médicament dont le métabolisme de phase II est effectué principalement par les enzymes UGT1A.

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Cherradi, Sara. "Les claudines dans le cancer colorectal : ciblage thérapeutique de la claudine-1." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT082.

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Анотація:

En France, le cancer colorectal (CCR) est la 2ème cause de décès par cancer. Chez les patients, lorsque la tumeur est localisée, elle est réséquée par chirurgie. Toutefois, 50% des patients sont diagnostiqués à un stade métastatique, ces patients sont alors traités par chimiothérapie (FOLFOX/FOLFIRI), souvent en combinaison avec des thérapies ciblées incluant des anticorps tel que le Cetuximab (anti-EGFR) ou le Bevacizumab (anti-VEGF). Cependant, il reste encore environ 40% des patients qui ne répondent pas au traitement et l’une des causes les mieux établies est l'influence des mutations de la voie RAS en aval du récepteur à l'EGF sur la réponse au Cetuximab. C’est pourquoi l’identification de nouvelles cibles moléculaires accessibles aux anticorps permettrait le développement de nouveaux modèles de thérapie ciblée. Depuis peu, les Claudines ont suscité un intérêt pour le ciblage tumoral comme la claudin-4 dans les cancers de l’endomètre ou de la prostate. Très récemment, les résultats d'une étude clinique ont démontré que la combinaison d'un anticorps anti-Claudin-18.2, l'Acm IMAB362, avec la chimiothérapie prolongeait nettement la survie chez des patients atteints de cancer gastrique avancé.C’est dans cette optique que nous nous sommes focalisés sur les claudines dans le CCR. Tout d’abord en étudiant leur expression dans des échantillons de patients atteints de CCR métastatique. En analysant l’expression des claudines dans les nouveaux sous-types moléculaires, nous avons montré que certaines pouvaient avoir une valeur pronostique. Nous avons également identifié des claudines comme cibles thérapeutiques potentielles dans le CCR, parmi elles la CLDN1. En effet, nous avons montré que la forme membranaire de la CLDN1 était surexprimée dans les tumeurs primaires et métastases du CCR. Nous avons développé un anticorps monoclonal (Acm) ciblant les parties extracellulaires de la CLDN1. Nous avons montré que le ciblage thérapeutique de la CLDN1 par Acm provoquait un ralentissement significatif de la croissance, la migration et l'invasion des cellules tumorales aussi bien in vitro que in vivo. Afin d’améliorer l’efficacité du ciblage de la CLDN1 par Acm, nous avons couplé ce dernier avec une toxine, générant ainsi un Antibody Drug conjugated (ADC). Nous avons montré que le ciblage de la CLDN1 par un ADC diminuait la survie cellulaire in vitro en culture cellulaire 2D, mais également celle des sphéroïdes via un effet cytotoxique. Ce travail a permis d'établir la preuve de concept du ciblage de la CLDN1 aussi bien par Acm que par ADC. Afin de finaliser ce travail, ces résultats doivent être confirmés in vivo. A terme, nous espérons que ce ciblage puisse trouver sa place au sein de l’arsenal thérapeutique du CCR métastatique, en particulier chez les patients résistants aux traitements
Colorectal cancer (CRC) is one of the major causes of cancer-related deaths in the Western world. When localized, CRC is often curable by surgery. However, 50% of patients are diagnosed at a metastatic stage, these patients are then treated with chemotherapy (FOLFOX / FOLFIRI), often in combination with targeted therapies including antibodies such as Cetuximab (anti-EGFR) or Bevacizumab (anti -VEGF). Despite these treatment, almost 40% of patients develop resistance. One of the most known resistance mechanisms of resistance is due to the RAS pathway downstream of the EGF receptor in response to Cetuximab. Therefore, more therapeutic options are required particularly by identifying new molecular targets that can be reached by antibodies. Recently, Claudines have generated interest as targets in cancer, such as claudin-4 in endometrial or prostate cancer. More recently, the results of a clinical study demonstrated that the combination of an anti-Claudin-18.2 antibody, IMAB362 mAb, with chemotherapy significantly prolonged survival in patients with advanced gastric cancer.Therefore, one of our aims was to focus on claudins in CCR. First, by studying their expression in metastatic CRC patient samples. We demonstrated the prognostic value of some claudins, after analyzing their gene expression in the new molecular subtype of CRC. Beside, we identified some claudins as potential therapeutic targets in CCR, among them claudin-1 (CLDN1). Indeed, we showed that the membrane form of CLDN1 is overexpressed in primary tumors and metastases of CRC. Therefore, we developed a monoclonal antibody (mAb) targeting the extracellular parts of CLDN1. We showed that therapeutic targeting of CLDN1 by mAb significantly decreased tumor cell growth, migration and invasion both in vitro and in vivo. In order to improve the efficiency of targeting CLDN1 by mAb, we conjugated it with a toxin, thus generating an Antibody Drug Conjugate (ADC). We showed that CLDN1 targeting by an ADC decreased cell survival in vitro in 2D cell culture, but also spheroids growth via a cytotoxic effect.This work demonstrated the proof of concept of CLDN1 targeting by both mAb and ADC. In order to achieve this work, the next steps remains on testing ADC affect in vivo models. CLDN1 is a good therapeutic target in the CCR. In the long term, we hope that its targeting can find its place within the therapeutic arsenal of metastatic CRC, particularly in treatment of resistant patients

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Leguelinel, Géraldine. "Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON13512.

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Le cancer colorectal est marqué par une importante mortalité dans les stades avancés du fait du fort taux de récidives tumorales après chimiothérapie. La prédiction de l'efficacité et de la toxicité des cytotoxiques s'impose comme un des enjeux majeurs de ces prochaines années. Parce que la majorité des anticancéreux sont pris en charge par les enzymes et transporteurs dont l'expression est contrôlée par le niveau d'expression et d'activation des xénosenseurs CAR et PXR, il est fort probable que ces xénosenseurs puissent représenter des facteurs prédictifs à prendre en compte dans la prise en charge des cancers. Notre équipe a récemment montré que les récepteurs des xénobiotiques PXR (NR1I2) (Raynal et al, 2010) et CAR (NR1I3) sont exprimés dans des lignées cellulaires et des tissus coliques humains. Leur surexpression dans les lignées coliques LS174T et T84 entraine leur résistance à l'irinotécan et à son métabolite actif le SN38 alors que leur inhibition antagonise cette résistance. Des dosages intra- et extra-cellulaires du SN38 et du SN38-G, ainsi que la quantification des ARNm des l'UGT1As et du transporteur MDR1, montrent que CAR et PXR augmentent le métabolisme détoxifiant et l'efflux du SN38. L'impact de la surexpression de ces xénosenseurs sur la viabilité des cellules LS174T à différentes classes de cytotoxiques (anti-métabolites, intercalants, inhibiteurs de topoisomérases, poisons du fuseau) a ensuite été évaluée. Nous avons observé que l'expression de CAR ou PXR conduit à une forte chimiorésistance au paclitaxel, au docétaxel et au 4-hydroxy-cyclophosphamide alors que PXR entraîne une sensibilisation marquée au cisplatine et au carboplatine en augmentant la quantité d'adduits de platine sur l'ADN. Les études du transcriptome de nos modèles cellulaires nous ont permis d'identifier les gènes cibles impliqués dans ces variations de cytotoxicité. Des études de confirmation par modulation pharmacologique ou ARNs interférents de ces gènes cibles sont en cours et nous permettront de préciser les mécanismes mis en jeu dans les variations de chimiosensibilité. Ces travaux devraient permettent de mieux appréhender le rôle des xénosenseurs CAR et PXR sur le métabolisme intra-tumoral des cytotoxiques et potentiellement sur la réponse à des chimiothérapies variées
Colorectal cancer is characterized by high mortality in advanced stages due to the high rate of tumor recurrence after chemotherapy. The prediction of the efficacy and toxicity of cytotoxic drugs represents a major challenge in the coming years. Because the majority of cancer drugs are supported by the enzymes and transporters whose expression is controlled by the level of expression and activation of the xenosensors CAR (NR1I3) and PXR (NR1I2), it is likely that they may represent predictive factors in the management of cancer. Our team has recently shown that xenobiotic receptors PXR (Raynal et al, 2010) and CAR are expressed in cell lines and human colon tissues. Their overexpression in colon cancer cell lines LS174T and T84 leads to resistance to irinotecan and to its active metabolite SN38, while their inhibition reverse this resistance. Irinotecan metabolites detection assays of SN38 and SN38G, and the quantification of UGT1As and MDR1 mRNA, show that CAR and PXR increase the detoxifying metabolism and the efflux of SN38. The impact of overexpression of these xenosensors on LS174T cell viability to different classes of cytotoxic agents (anti-metabolites, DNA intercalators, topoisomerase inhibitors, antimitotic agents) was then evaluated. We observed that the expression of CAR or PXR results in a significant drug resistance to paclitaxel, docetaxel and 4-hydroxy-cyclophosphamide whereas PXR leads to a marked sensitization to cisplatin and carboplatin by increasing the amount of platinum adducts the DNA. Microarray studies of our cell models allowed us to identify the target genes potentially involved in these changes in cytotoxicity. Further studies by pharmacological modulation or interfering RNAs of these target genes are in progress and will allow us to clarify the mechanisms involved in the changes in chemosensitivity. This work should help us to understand the impact of CAR and PXR xenosensors on the intratumoral metabolism of cytotoxic drugs and potentially on the response to various chemotherapies

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Corvaisier, Matthieu. "Implication des co-activateurs transcriptionnels YAP/TAZ dans la régulation entre la croissance et la dormance tumorale des cellules du cancer colorectal : mécanismes moléculaires et perspectives thérapeutiques." Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S028/document.

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Le cancer colorectal est la première pathologie cancéreuse de la sphère digestive, tant en terme de fréquence que de mortalité par an. Chaque année, 41 000 nouveaux cas sont diagnostiqués et 17 000 décès sont dus à ce cancer en France. Deux paramètres cliniques expliquent la mortalité de ce cancer; d'une part le fait qu'un patient sur deux est diagnostiqué au stade métastatique ou va présenter des lésions métastatiques durant l'histoire de sa pathologie, d'autre part le fait que les patients après traitement vont fréquemment présenter une récidive de leur pathologie. L'utilisation de régimes de chimiothérapies avant et après résection métastatique améliore la survie sans récidive à court terme, mais à 2 ans post chirurgie l'avantage apporté est perdu. Ainsi, la compréhension des mécanismes d'échappement à la chimiothérapie et régissant la croissance tumorale est d'intérêt pour tenter de limiter la récidive tumorale. L'objectif de ce travail de thèse a consisté en l'analyse de sous-populations obtenues sous pression de chimiothérapie au 5-Fluorouracile (5FU) dérivées de la lignée cancéreuse colique HT29, ainsi que les mécanismes moléculaires associés. Notre clone le plus chimiorésistant isolé, le modèle cellulaire 5F31, quitte le compartiment prolifératif sous traitement à fortes doses de 5FU, ceci étant associé à une perturbation de la voie de signalisation de la Src kinase c-Yes et de son partenaire, le co-activateur transcriptionnel YAP. Sous traitement, les cellules chimiorésistantes entrent en quiescence, le complexe protéique entre c-Yes et YAP est perdu et la quantité totale et nucléaire de YAP diminue de manière significative (Igoudjil, Touil, Corvaisier et al. 2014 Clinical Cancer Research). Dès lors, la suite des travaux a consisté en l'étude du rôle potentiel de YAP sur la balance quiescence/prolifération sous 5FU. L'inhibition pharmacologique ou l'inhibition transitoire de l'expression de YAP et de son paralogue, la protéine TAZ, dans plusieurs lignées cancéreuses coliques induit l'augmentation de la fraction de cellules quiescentes, associée au ralentissement significatif de la croissance tumorale. A l'inverse, la surexpression d'une forme constitutivement active de YAP demeurant nucléaire sous 5FU maintient les cellules 5F31 en prolifération et sensibilise les cellules à la chimiothérapie. Au niveau des effecteurs protéiques, l'induction de quiescence (par traitement à la chimiothérapie ou inhibition de YAP/TAZ) est associée à la perte d'expression de la Cycline E1 et du facteur de transcription c-Myc. A l'inverse, la surexpression du dominant constitutivement actif de YAP dans les cellules 5F31 conduit à l'expression soutenue de la Cycline E1 sous 5FU, expression nécessitant l'activation du facteur de transcription CREB. L'inhibition de la Cycline E1 permet d'induire la quiescence cellulaire, proposant cette protéine comme l'un des effecteurs des protéines YAP/TAZ dans la régulation entre la quiescence et la prolifération cellulaire (Corvaisier et al, Oncotarget, 2016). En conclusion, nos données montrent l'importance du rôle des protéines YAP/TAZ dans le maintien des cellules en prolifération via l'expression notamment de la Cycline E1. Nos résultats sur cohorte de patients atteints de métastases hépatiques de cancers colorectaux montrent que l'expression des co-activateurs YAP/TAZ est liée à un index prolifératif plus important, confortant nos données sur le rôle de ces protéines dans la croissance tumorale. De plus, l'expression élevée de YAP et TAZ est associée en analyses multivariées à une récidive plus précoce et à une survie globale plus faible. Ainsi, l'étude de l'expression et du niveau d'activation de ces acteurs serait un marqueur pronostic intéressant dans l'anticipation de la récidive métastatique ; ainsi que des cibles thérapeutiques intéressantes pour tenter de limiter la rechute tumorale
Colorectal cancer is the most frequent and lethal cancerous pathology from the digestive system. Each year in France, 41 000 new cases are diagnosed and 17 000 patients die due to this pathology. This high mortality is mainly due to the rate of patients with liver metastatic lesions and the early relapse of those metastases after treatment. The use of chemotherapy prior to surgery induces a decrease of early relapse, however 2 years after resection this advantage is lost. Thus, understanding the mechanisms underlying escape to treatment is required to try to delay or prevent tumor recurrence.The aim of this doctoral work was to analyze clonal chemoresistant subpopulations derived from the colorectal cancer cell line HT29 after chronic exposure to 5-Fluorouracil (5FU) and molecular mechanisms associated with chemoresistance. The most chemoresistant clonal subpopulation, 5F31, stops its proliferation after treatment with high dose of 5FU, this behavior being associated with the modulation of the c-Yes/YAP axis. After treatment, 5F31 cells enter quiescence, interaction between c-Yes and YAP is lost and total and nuclear YAP protein expression reduces significantly (Igoudjil, Touil, Corvaisier et al. 2014, Clinical Cancer Research). The next step was to study functions of YAP protein in this chemotherapy- induced quiescence.Pharmacological or transient inhibition of YAP and its homolog TAZ, induces quiescence and reduces cellular growth in several colorectal cancer cell lines. On the other hand, overexpression of a constitutively active form of YAP in 5F31 cells forces cells to remain proliferative under 5FU treatment, enhancing 5F31 cell chemosensitivity to 5FU.Regarding proteic effectors, quiescence (either induced by 5FU or YAP/TAZ inhibition) is associated with loss of expression of the transcription factor c-Myc and Cyclin E1. In 5F31 cells expressing the active mutant form of YAP, Cyclin E1 expression is sustained after 5FU treatment through the activation of the transcription factor CREB. Cyclin E1 inhibition is sufficient to induce quiescence, therefore introducing this protein as one of the final effectors of YAP/TAZ co-activators in the regulation of the proliferation/quiescence switch in colorectal cancer cells (Corvaisier et al. 2016, Oncotarget).To conclude, our work reveals the importance of YAP/TAZ proteins for the maintenance of colorectal cancer cells proliferation through Cyclin E1 expression. Our work on liver metastases from patients with colorectal cancer shows that high expression of YAP/TAZ is connected to a higher proliferative index in metastatic lesions. Moreover, high YAP/TAZ expression is associated with shorter patient progression-free survival and shorter overall survival. Studying the expression and level of YAP/TAZ activation could be an interesting prognosis marker to anticipate metastatic relapse and potent druggable target to delay tumoral recurrence

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Dolly, Adeline. "Cachexie cancéreuse : composition corporelle, structure et métabolisme du muscle squelettique." Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3808.

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La cachexie cancéreuse est un syndrome multifactoriel caractérisé notamment par une perte progressive du muscle squelettique, qui entraîne une diminution de la qualité de vie, de la réponse aux traitements anticancéreux, et de la survie des patients. De par la complexité physiopathologique de ce syndrome clinique, il n’existe pour le moment aucun traitement curatif.Malgré de récentes découvertes, les mécanismes à l’origine de la fonte musculaire squelettique ne sont pas clairement élucidés. Les résultats des études précliniques et cliniques pointent sur de possibles altérations des métabolismes mitochondrial et lipidique. De plus, si la composition corporelle est affectée par la tumeur, elle l’est aussi par les traitements anti-cancéreux.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes donnés comme objectifs d’étudier les liens entre la composition corporelle et un traitement par chimiothérapie à base de bévacizumab (étude clinique STIC-Avastin (NCT00489697)) ; ou avec la structure et le métabolisme du muscle squelettique, dans le contexte de la cachexie cancéreuse (protocoles cliniques METERMUCADIG (NCT02573974) et METERMUS-IMC (NCT03027479))
Cancer cachexia is a multifactorial syndrome characterized by progressive loss of skeletal muscle, leading to decreased quality of life, response to cancer treatments, and patient survival. Due to the physio pathological complexity of this clinical syndrome, there is currently no cure to cancer cachexia.Despite recent discoveries, the mechanisms underlying skeletal muscle wasting are not clearly understood. Recent preclinical and clinical studies highlighted possible alterations in mitochondrial and lipid metabolism. Furthermore, body composition could be affected not only by the tumor, but also by anti-cancer treatments.During this PhD, the aims were to study the links between body composition and bevacizumab-based chemotherapy treatment (clinical study STIC-Avastin (NCT00489697)); or with skeletal muscle structure and metabolism, in the context of cancer cachexia (clinical protocols METERMUCADIG (NCT02573974) and METERMUS-IMC (NCT03027479))

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Nawrocki, Laurent. "Chimiothérapie anticancéreuse et croissance dentaire." Lille 2, 1999. http://www.theses.fr/1999LIL2D002.

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Ghoteimi, Rayane. "Synthèse et étude d'inhibiteurs de CD73 en chimiothérapie anticancéreuse." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTS123.

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Le projet de thèse sera consacré à la découverte et à l'optimisation de nouveaux inhibiteurs ciblant des enzymes impliquées dans la résistance aux traitements anticancéreux, les 5'-nucléotidases, et plus particulièrement l’ecto-nucléotidase CD73. Parmi les huit membres de cette famille chez l'homme, la CD73 représente une cible thérapeutique pertinente en chimiothérapie anticancéreuse.1 L’activité de la CD73 a été corrélée au blocage de la réponse immunitaire en raison de la production d’adénosine par cette enzyme, et protège ainsi les cellules cancéreuses de l'immunosurveillance. Par ailleurs, il a été montré que la croissance tumorale, l'invasion des cellules cancéreuses et les métastases sont induites par une surexpression de CD73 dans nombreux types de cancer (sein, vessie, prostate, colorectal et gastrique).2 Sur la base de résultats préliminaires obtenus dans l’équipe, la première partie du projet sera dédiée à l'optimisation structurale de composés analogues de substrat validés comme inhibiteurs de CD73 et la deuxième dédiée au développement de nouveaux inhibiteurs allostériques.3 La modélisation moléculaire et le criblage virtuel seront utilisés pour déchiffrer le mécanisme fonctionnel de l’enzyme et découvrir de nouveaux inhibiteurs. La détermination du mécanisme d'inhibition par cinétique enzymatique, et l'évaluation biologique sur des lignées cellulaires cancéreuses et éventuellement des modèles animaux seront réalisées en collaborations avec deux partenaires d’ores-et-déjà impliqués dans le projet (Dr L. Chaloin, CPBS, CNRS-FRE3689, Montpellier; Dr L.P. Jordheim, Pr. C. Dumontet, CRCL, Inserm U1052/CNRS UMR5286, Lyon)
The PhD project is dedicated to the discovery and optimization of new inhibitors targeting enzymes involved in resistance to cancer treatments; 5'-nucleotidases, and especially the ecto-nucleotidase CD73. Among the eight family members in humans, the CD73 represents a pertinent therapeutic target for cancer chemotherapy.1 The activity of CD73 has been correlated with blocking of the immune response due to the production of denosine by this enzyme that causes a suppression of the immune response and thus protects cancer cells from immune monitoring. Furthermore, it was shown that the tumor growth, cancer cell invasion and metastasis are mediated by an overexpression of CD73 in many types of cancer (breast, bladder, prostate, colorectal and gastric).2 Based on preliminary results obtained in the team, the first part of the project will be devoted to the structural optimization of substrate analogues validated as inhibitors of CD73 and the second to the development of new allosteric inhibitors.3 Molecular modeling and virtual screening will be used to decipher the functional mechanism of the targeted enzyme and discover new inhibitors. Determination of the mechanism of inhibition with enzyme kinetics, and biological evaluation in cancer cell lines and eventually in animal models will be carried out in partnership with different teams already involved in the project (Dr L. Chaloin, CPBS, CNRS-FRE3689, Montpellier; Dr L.P. Jordheim, Pr. C. Dumontet, CRCL, Inserm U1052/CNRS UMR5286, Lyon)

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Pavillard, Valérie. "Etude des déterminants de l'activité de l'Irinotécan sur les cancers colorectaux." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28829.

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Les agents anticancéreux de la famille des camptothécines, dont l'irinotécan, stabilisent les complexes de clivage ADN-topoisomérase I conduisant à des cassures double-brin de l'ADN, toxiques pour la cellule cible. L'irinotécan est actif sur les cancers colorectaux ; c'est un pro-médicament qui est activé en métabolite actif SN-38 par des carboxylestérases microsomales. Nous avons recherché plusieurs facteurs cellulaires potentiellement impliqués dans l'activité de l'irinotécan sur les cancers colorectaux afin de chercher leur relation éventuelle avec la réponse tumorale : la topoisomérase I, cible de l'irinotécan ; les carboxylestérases, responsables de l'activation du médicament en SN-38 ; la protéine membranaire BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) qui serait responsable de l'expulsion du médicament hors de la cellule ; et la p53 capable d'activer la topoisomérase I et fréquemment mutée dans les cancers. Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié ces facteurs dans deux lignées tumorales coliques présentant une différence de sensibilité au médicament. Nous avons montré que l'accumulation intracellulaire de l'irinotécan ainsi que le status p53 pourraient expliquer cette différence de sensibilité. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons optimisé une technique de fractionnement subcellulaire sur différents organes sains et des tumeurs de rat afin de l'appliquer sur les biopsies humaines. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié les facteurs précédemment décrits sur des biopsies humaines provenant de patients traités pour un cancer colorectal par l'irinotécan afin de les relier à la réponse clinique. Nous avons observé que l'expression, la quantité et l'activité topoisomérase I étaient liées à la réponse tumorale : les répondeurs partiels orésentent des valeurs de ces paramètres plus élevés que les patients non répondeurs ; l'activité carboxylostérase, bien qu'elle soit plus élevée chez les patients répondeurs partiels, semble moins directement impliquée dans la réponse tumorale. Une étude prospective approfondie nous permettrait de vérifier les données observées dans cette étude rétrospective. A terme, nous espérons pouvoir guider le clinicien vers le choix de traitements contenant de l'irinotécan pour les patients présentant les caractéristiques cellulaires favorables à une réponse tumorale
Anticancer drugs of the camptothecin series are able to stabilise DNA-topoisomerase I cleavable complexes which lead double strand DNA breaks which are toxis to the target cells. Irinotecan is a semi-synthetic derivative of the camptothecin which is active in colorectal cancer ; it is in fact a pro-drug which needs to be transformed into an active metabolite. SN-38, by microsomal carboxylesterases. We studied several cellular parameters potentially involved in irinotecan activity in order to link them to tumor response : DNA topoisomerase I, the target of irinotecan ; carboxylesterases, which activate irinotecan ; BCRP membrane protein (Breast Cancer Resistance Protein) which is expected to expell irinotecan out of the cells ; and p53 which is able to activate topoisomerase I and is commonly mutated in cancers. In the first part of our work, we studied these parameters on two colorectal cancer cell lines which present different irinotecan sensitivity. We showed that intracellular accumulation of irinotecan and p53 status could explain this difference in sensitivity. In the second part of our work, we optimized a subcellular fractionation technique with normal and tumoral rat organs in order to apply it to human biopsies. In the third part of our work, we studied the cellular parameters previously described in normal and tumoral human biopsies obtained from patients treated for a colorectal cancer by irinotecan. We observed that topoisomerase I expression, quantity and activity, were related to clinical response : partial responders present higher values of these parameters than non responders ; carboxylesterase activity seems to be less directly related to tumor response. A prospective study would allow to verify the results obtained in our retrospective study. The challenge of our work is to guide clinicians to choose irinotecan containing treatment for those patients who present cellular parameters favoring to tumor response

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Martin, Ingrid. "La chimiothérapie anticancéreuse chez l'enfant : complications, prévention et traitement." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P051.

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Notaro, Anna. "Préparation, caractérisation et évaluation biologique de complexes polypyridyles de ruthenium(II) comme agents anticancéreux." Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019PSLEC025.

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Ce projet de thèse porte sur la synthèse, la caractérisation et l'évaluation biologique de nouveauxcomplexes polypyridyles de Ru (II) en tant qu'agents chimiothérapeutiques contre le cancer. Lachimiothérapie est l’une des principales stratégies anticancéreuses, ainsi, l’industriepharmaceutique et le monde universitaire sont très investis dans la recherche de tels agents. Lesmédicaments à base de platine, tels que le cisplatine, le carboplatine et l'oxaliplatine, sont desmédicaments à base de métaux, approuvés et utilisés en clinique contre le cancer. Cependant, cestraitements peuvent entraîner l'apparition d'effets secondaires graves, ce qui limite leur application.Les composés à base de ruthénium sont considérés comme la deuxième génération de candidatsmédicaments anticancéreux les plus prometteurs. Cette thèse décrit d'abord l'état de l’art descomplexes polypyridyle de Ru (II), puis introduit de nouvelles classes de ces composés résultantde la coordination de différents dioxoligands. Plus spécifiquement, les dioxoligands utilisés ici sontle catéchol et ses dérivés, le maltol et les flavonoïdes. De plus, une mise en garde est présentéeconcernant le comportement aqueux de deux complexes analysés en détail au cours de ce travail
This PhD project focused on the synthesis, characterisation and biological evaluation of new Ru(II)polypyridyl complexes as chemotherapeutic agents against cancer. Chemotherapy is one of theleading strategies to cure cancer. Both the pharmaceutical industry and academia are highlydevoted to the search of new chemotherapeutic agents. Platinum-based drugs such as cisplatin,carboplatin and oxaliplatin, are metal-based drugs that are approved and used in the clinic againstcancer. However, these treatments can lead to the occurrence of severe side effects, which limittheir application. Ruthenium-based compounds are considered as the most promising secondgeneration of anticancer metal-based drug candidates. This thesis firstly describes an overview ofthe current literature on Ru(II) polypyridyl complexes and then introduces new classes of thesecompounds resulting from the coordination of different dioxoligands. More specifically, thedioxoligands used here are catechol and its derivatives, maltol and flavonoids. Additionally, a noteof caution is presented on the aqueous behaviour of two complexes analysed in detail in the courseof this work

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Lignet, Floriane. "Approches mathématiques multi-niveaux pour l'étude de la croissance des tumeurs : Application à la morphogenèse du cancer du sein et ciblage thérapeutique de l'angiogenèse du cancer du côlon." Phd thesis, Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00844807.

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Les cancers sont l'une des causes majeures de mortalité dans le monde. Les mécanismes en jeu dans la croissance tumorale sont qualitativement connus, mais on se sait pas à l'heure actuelle prédire précisément quel sera le développement d'une tumeur donnée, ni estimer de façon certaine le protocole thérapeutique optimal pour chaque patient. Il est entendu que la modélisation mathématique pourrait apporter des éléments de réponse à ces questions. Durant cette thèse on s'est alors intéressé à la construction de formalismes mathématiques pour décrire la croissance tumorale et l'action de traitement anti-cancéreux. En particulier, on s'est intéressé à la prise en compte des mécanismes aussi bien moléculaires que cellulaires et tissulaires, par la construction d'un modèle continu, multi-échelles, de croissance de tumeur solide et d'angiogenèse. A partir de ce modèle, nous a pu envisager de façon qualitative un protocole optimal de combinaison entre un anti-angiogénique et une chimiothérapie.Le modèle multi-échelles inclut une représentation mathématique des voies de signalisation du VEGF dont on détaille la construction.Dans une autre approche, on a considéré un modèle discret, cellule-centré, reproduisant le développement de sphéroïdes de cellules épithéliales mammaires telles qu'observées lorsque ces cellules sont cultivées in vitro. On a pu mettre en évidence les différents mécanismes cellulaires impliqués dans la morphogenèse de structures composées de cellules saines, et celles composées de cellules mutées.Ces contributions montrent l'intérêt du formalisme multi-échelles adopté pour intégrer les connaissances et données sous-jacentes à l'étude du traitement des tumeurs.

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Peter, Frédéric. "Etude pilote sur l'observance aux chimiothérapies orales : construction d'une échelle de mesure de l'observance et études de ses déterminants psychosociaux." Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0326/document.

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Les chimiothérapies orales sont de plus en plus prescrites en oncologie. Le passage de la voie intraveineuse à per os se traduit par de multiples changements dans le soin. La complexité de ces traitements est transférée du médecin vers le malade, interrogeant la problématique de l’observance. Nous souhaitons proposer une estimation globale du phénomène d’observance aux chimiothérapies orales, puis en isoler les principaux déterminants, interroger les changements représentationnels sur la maladie/traitements, des patients du groupe per os, en comparaison du groupe IV. 59 patients ont participé à cette étude. Nous avons choisi une double méthodologie. Les outils utilisés sont: la BMQ (représentations des traitements), B-IPQ (perception du cancer), HAD (affects anxiodépressifs). Nous avons construit une échelle générique d’observance adaptée au cancer. Les entretiens semi-directifs composent le volet qualitatif. 90% des patients présentent une observance médicamenteuse d’au moins 85%. L’observance aux modalités spécifiques de prise est durement impactée. Les antécédents psychiatriques sont les principales variables affectant l’observance. Les affects anxiodépressifs actuels impactent négativement l’observance. La voie per os est jugée comme impactant moins le quotidien que la voie IntraVeineuse. La voie orale est associée à un sentiment de contrôle accru sur le cancer. La chimiothérapie orale est surtout abordée sous l’angle de sa toxicité. Le lien entre dépression passée, actuelle et observance démontre l’importance de leur identification et prise en charge. L’inobservance pourrait être considérée comme un symptôme de dépression en oncologie
Oral chemotherapies are increasingly prescribed in oncology. Many changes in health care have occurred. The complexity of these treatments is moved from the doctor to the patient. To make an inventory of adherence to oral chemotherapy, and then describe its main determinants. Studying changes in the representations of cancer and treatment. 59 patients participated in this stud. For the quantitative methodology, we used the following tools: BMQ (representations of treatment), B-IPQ (perception of cancer), HAD (anxiety and depression). We built a generic scale to measure adherence. It was adapted to cancer. For qualitative methodology, we conducted semi-structured interviews. 90% of patients have a medication compliance of at least 85%. Compliance with the specific modalities of treatment is severely affected. Psychiatric history are the main variable affecting adherence. There is a negative correlation between current anxiety and depressive affect and compliance. The oral route is perceived as less impacting daily life compared to the IntraVeinous route. The oral route is associated with an increased sense of control over the disease. Oral chemotherapy is mainly addressed in terms of its toxicity. Changes in perception of the disease are infrequent (eg lower perceived severity).The relationship between history of depression, current depressive affects and compliance demonstrates the importance of their identification and their management. Failure to comply may be considered a symptom of depression in oncology. These data justify the role of the psychologist to support adherence and its possible links with an overall psychological distress

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Tea, Borany. "Rôle du système glutathion-glutathion-s-transférases dans la chimiothérapie anticancéreuse." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P079.

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Gautier, Fabien. "Vaccinothérapie des cancers coliques par les corps apoptotiques : identification et clonage de rBard1 [rat(BRCA1 associated RING domain)protein-1]." Nantes, 1999. http://www.theses.fr/1999NANT21VS.

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Cousin, Anne-Laure. "L'essai clinique d'un anti-émétique au cours d'une chimiothérapie anticancéreuse : expérience d'un interne de pharmacologie clinique." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11022.

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Jonchère, Barbara. "Echappement à la chimiothérapie et émergence de cellules plus agressives : Importance de l’hétérogénéité tumorale." Thesis, Angers, 2014. http://www.theses.fr/2014ANGE0008/document.

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Les dommages de l’ADN, induits par les traitements de chimiothérapie, sont responsables de l’induction de la sénescence, un arrêt définitif du cycle cellulaire dépendant des voies p53-p21 et p16-Rb. L'efficacité de cette suppression n’est pas optimale en raison d’une hétérogénéité de réponse à la chimiothérapie. Dans cette étude, nous avons analysé l’échappement à la sénescence en réponse à l’irinotécan, un traitement des cancers colorectaux. Dans les cellules LS174T, le processus de sénescence est induit mais des cellules conservent leurs capacités prolifératives et l’exercent après l’élimination du traitement. Les cellules proliférantes (PLD) et sénescentes (PLS) forment un mélange hétérogène appelé cellules persistantes (PLCs). Alors qu’elles sont constituées d’une part importante de cellules sénescentes, les PLCs sont capables de former des tumeurs in vivo, de manière comparable aux cellules parentales. De façon intéressante, le traitement est également associé à l’augmentation de l’agressivité caractérisée par la croissance en faible adhérence. L’émergence des PLD et la résistance à l’anoikis sont dépendantes de l’expression des protéines Mcl-1, Bcl-xL et p21. L’enrichissement des PLD et PLS, réalisé par cytométrie en flux, a permis d’identifier les PLS comme nécessaires à la résistance à l’anoikis. Les PLS pourraient donc créer un environnement favorable à la transformation de cellules non touchées par le traitement. Alors que le rôle de Mcl-1 et Bcl-xL dans chaque population reste à déterminer, l’utilisation d’inhibiteurs de ces protéines combinés à l’irinotécan pourrait limiter l’hétérogénéité de réponse à la chimiothérapie et l’agressivité tumorale
Activated by chemotherapy, senescence is a suppressive response which prevents cell cycle progress through activation of the p53-p21 and p16-Rb signaling pathways. However, despite the efficiency of this suppression, cancer cells can emerge to induce clinical relapse. In this study, we analyzed senescence escape in response to irinotecan, one of the first line treatment used in colorectal cancer. After treatment, senescence is induced in LS174T cell but a subpopulation of cells finally resume proliferation. Persistent cells (PLCs) are composed of an heterogenous mixture of senescent (PLS) and dividing cells (PLD). In spite of PLS, PLCs are able to grow in vivo as efficiently as parental LS174T cells. Importantly, persistence induced the emergence of more transformed cells characterized by the ability to grow in low adhesion conditions. PLD emergence and anoikis resistance depend on Mcl-1, Bcl-xL and p21. PLD and PLS enrichment, by flow cytometry, allowed us to identify PLS as essential for anoikis resistance. Our results suggest that PLS establish a favorable environment for the transformation of unaffected cells. Mcl-1 and Bcl-xL role in each population remains to be determined, but inhibitors of these protein used in combination with irinotecan should restrict the heterogeneity of the response and tumoral aggressiveness

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Weinling, Estelle. "Pharmacocinétique de l'irinotécan (CPT-11) en monothérapie et en combinaison dans le traitement du cancer colorectal." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P247.

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Rioux, Benjamin. "Synthèse et vectorisation de biomolécules type Chalcone en vue d'une application anticancéreuse." Thesis, Limoges, 2016. http://www.theses.fr/2016LIMO0104/document.

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La synthèse et la vectorisation d’agents anticancéreux constituent des axes de recherche majeurs du LCSN. De nombreux composés naturels possèdent des propriétés anticancéreuses, mais ils sont abandonnés en raison de leur manque de sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses ou de leur faible biodisponibilité. Ainsi, un grand intérêt est actuellement porté sur le développement de médicaments spécifiquement vectorisés vers les cellules cancéreuses. Les vecteurs utilisés dans ce travail sont des dérivés de polyamines et des nano objets de type β-cyclodextrines / nanocristaux de cellulose (β-CD/CNCx). Les polyamines vont permettre un ciblage actif des cellules cancéreuses grâce au système de transport de polyamine (PTS) surexprimé dans ces cellules. Les nano objets vont cibler spécifiquement les tumeurs via un ciblage passif dû à l’effet EPR. Les principes actifs employés dans cette étude sont des flavonoïdes, et plus particulièrement des chalcones. En effet, les flavonoïdes, qui constituent une large famille de composés phénoliques naturels, sont connus pour leurs nombreux effets biologiques comme les activités antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-prolifératives.L’intérêt du LCSN à la fois pour les chalcones et les agents anticancéreux nous a conduits à concevoir de nouveaux composés antiprolifératifs vectorisés. Ce travail présente dans un premier temps la synthèse de chalcones et l’obtention de dérivés couplés aux différents vecteurs décrits précédemment (motifs polyaminés,β-CD/CNCx) ; un travail sur la synthèse d’une bis-chalcone via le couplage de Suzuki est également exposé.L’ensemble des molécules obtenues est caractérisé par des analyses RMN 1H, 13C et HRMS. Dans une seconde partie, nous présentons l’ensemble des évaluations biologiques des composés précédemment obtenus. Ces évaluations sont réalisées par un test de viabilité cellulaire (test MTT) sur quatre lignées cancéreuses : deux colorectales (HT-29 et HCT-116) et deux prostatiques (PC-3 et DU-145)
Synthesis and vectorization of anticancer agents are major research themes of LCSN. Many natural compoundspossess anti-cancer properties, but they are dropped because of their lack of selectivity to cancer cells or theirlow bioavailability. Thus, great interest is currently focused on the development of drugs specifically vectorizedto cancer cells. The vectors used in this work are polyamine derivatives and nano-objects type Î²-cyclodextrin /cellulose nanocrystals (Î²-CD/CNCx). Polyamines allow active targeting of cancer cells through the polyaminetransport system (PTS) overexpressed in these cells. Nano-objects specifically target tumors using a passivetargeting due to the EPR effect. Drugs used in this study are flavonoids, especially chalcones. Indeed,flavonoids, which constitute a large family of natural phenolic compounds, are known for their numerousbiological effects such as antioxidant, anti-inflammatory and anti-proliferative activities. The interest of LCSNfor both chalcones and anticancer agents led us to design new vectorized anti-proliferative compounds. Firstly,this work shows the synthesis of chalcones and their derivatives coupled to various above-described vectors(polyamines units, Î²-CD/CNCx); a work on the synthesis of a bis-chalcone through the Suzuki coupling reactionis also exposed. All molecules obtained are characterized by 1H NMR, 13C NMR and HRMS analysis. In thesecond part of this work, we present all biological evaluations of compounds previously obtained. Theseassessments are performed through a cell viability test (MTT test) on four cancer cell lines: two colorectal (HT-29 and HCT-116) and two prostate (PC-3 and DU-145) cell lines

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Le, Van Gong Pierre. "Approche chronopharmacologique de la chimiothérapie des cancers et application expérimentale à la chronopharmacocinétique de la doxorubicine." Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25177.

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Eymard, Jean-Christophe. "Innovation thérapeutique dans le cancer du sein et de la prostate : de la tentative d'optimisation d'une stratégie thérapeutique conventionnelle à l'exploration d'un nouveau concept d'immunothérapie cellulaire." Reims, 2008. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000868.pdf.

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Анотація:

La @chimiothérapie des cancers au stade métastatique reste largement non curative malgré l'amélioration de la survie globale des patients. Ce constat justifie la recherche de progrès thérapeutiques par l'optimisation de traitements standard et l'exploration de nouvelles stratégies. Dans cet esprit, ce travail regroupe les résultats de quatre études menées sur le plan de la ~atholo~aiuep rès de patients porteurs d'un cancer de la prostate ou du sein. L'étude de phase II conduite chez des patients avec un cancer prostatique hormonorésistant a évalué l'addition d'estramustine sur l'efficacité de la chimiothérapie standard par docetaxel. Une réponse biologique nettement augmentée a été objectivée avec l'association, sans bénéfice apparent sur la survie globale. Par ailleurs, les travaux entrepris pour améliorer les performances vaccinales des cellules dendritiques à visée thérapeutique ont établi clairement des conditions de culture et de maturation qui favorisent leurs propriétés invasives, facilitant de la sorte leur migration chez le patient après injection. Ces cellules ont été utilisées pour explorer ex vivo une stratégie innovante visant à potentialiser la fonction adjuvante des cellules dendritiques et à amplifier ainsi la réponse immune anti-tumorale qu'elles induisent. Le principe consiste à activer la réponse lymphocytaire d'un patient par des cellules dendritiques allogéniques provenant d'un donneur sain. Les résultats démontrent pour la première fois la supériorité du contexte allogénique qui se traduit par une forte amplification des réponses anti-tumorales. Ces données nouvelles ouvrent de multiples perspectives sur le plan fondamental comme au niveau clinique.

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Dang-Trung, Khoi͏̈-Nguyên. "Intérêt potentiel en chimiothérapie anticancéreuse des inhibiteurs de protéines à activité tyrosine kinase : exemple de la génistéine." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P119.

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Granci, Virginie. "Mécanismes de résistance au 5-FU dans le cancer colorectal : implication des récepteurs de TRAIL." Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20008.

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Tacca, Olivier. "Traitement médical dans le cancer du sein : traitement hormonal au fil des chimiothérapies." Clermont-Ferrand 1, 2008. http://www.theses.fr/2008CLF1MM09.

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Анотація:

Le cancer du sein représente un problème majeur de santé publique. Depuis quelques années, les schémas thérapeutiques utilisés dans le cancer du sein ont évolué, notamment avec l'arrivée des taxanes et des anti-aromatases. Notre travail, réalisé au Centre Jean Perrin, se divise en 3 parties. La 1ère a consisté en l'étude de la variation du statut hormonal après chimiothérapie néoadjuvante. Cette variation observée du statut hormonal chez certaines patientes à une valeur pronostique sur la survie globale et la survie sans rechute dans le traitement de leur maladie. Dans la 2ème partie de ce travail, nous avons analysé chez 587 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, l'impact, sur la survie globale, du schéma de traitement séquentiel tamoxifène/anti-aromatase. Les résultats obtenus ne suffisent pas pour démontrer un bénéfice potentiel de ce schéma thérapeutique, mais ils sont un point de départ pour réaliser un essai clinique sur ce schéma afin de confirmer ou d'infirmer les résultats obtenus à partir de cette base de donnée. Enfin dans la 3ème partie, nous avons étudié l'impact du nombre de ligne de chimiothérapie sur la survie globale chez ces 587 patientes. La survie globale et le temps d'échec des traitements ont été analysées en fonction du nombre de ligne de traitement au cours de leur maladie. D'après les résultats obtenus il existe un bénéfice clinique de traiter les patientes malgré un nombre de ligne de chimiothérapie important. Cependant, le cancer du sein est une maladie hétérogène ce qui rend le choix des traitements à réaliser complexe. Ce choix de schéma thérapeutique est patient-dépendant. Ces différences études soulignent l'importance de la caractérisation clinique et des schémas thérapeutiques dans le cancer du sein, dans le but final d'améliorer le traitement de ces tumeurs en guidant la décision thérapeutique du clinicien.

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El, Kadiri Hanae. "Mise en évidence de l'activité antitumorale du taxol au moyen de tests in vitro sur cellules humaines : cancers bronchiques à petites cellules (lignée NCI-N 417), de l'ovaire et du sein." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1988. http://www.theses.fr/1988GRE18002.

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Rharass, Tareck. "Potentialisation de la chimiothérapie en milieu oxygéné : implication des radicaux libres dans l'effet des anthracyclines." Perpignan, 2007. http://www.theses.fr/2007PERP0815.

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Анотація:

L’hypoxie tumorale peut induire une résistance aux traitements par l’adriamycine (ADR), et l’effet anti-cancéreux de l’anthracycline peut augmenter sous oxygénation hyperbare. Cependant, les mécanismes d’action impliqués dans ce gain d’efficacité thérapeutique restent à élucider. Nous avons évalué l’implication de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans l’amélioration de l’effet de l’ADR sur des cellules lymphoblastiques humaines CCRF-CEM sous hypoxie (2% O2) et sous normoxie (21% O2). Nous avons utilisé une nouvelle méthode de détection de ROS basée sur la mesure de la durée de vie de fluorescence de l'acide 1-pyrène butyrique. L’analyse d’images numériques des populations cellulaires après triple-marquage a fourni des informations morphométriques (tailles cellulaire et nucléaire) et fonctionnelles (activité mitochondriale, teneur en ADN) permettant (i) de quantifier l’induction de l’apoptose, et (ii) d’établir la distribution du cycle cellulaire par analyse multiparamétrique des données. Nous avons observé que le blocage du cycle cellulaire par l'ADR ne dépend pas des conditions d'oxygénation, alors que l’induction de l’apoptose et la production de ROS dues au traitement sont plus importantes sous condition oxygénée (21% O2). Si on admet que la condition normoxique est une hyperoxygénation comparée à l’état d’hypoxie tumorale in vivo, alors le gain d’efficacité thérapeutique de l’ADR fournit par une oxygénation hyperbare pourrait résulter d'une plus forte production de ROS par l'anthracycline, qui entraînerait une induction des processus apoptotiques plus importante
Tumour hypoxia is causally related with resistance to adriamycin (ADR) treatment. However, how hyperbaric oxygen therapy leads to therapeutic gain of the drug is unclear. We investigated the relation of reactive oxygen species (ROS) generation with anti-tumoural effect of ADR on human lymphoblastic CCRF-CEM cells under hypoxic (2% O2) and normoxic (21% O2) conditions. A new method was used to measure intracellular ROS variations through the fluorescence lifetime of 1-pyrenebutyric acid. Numerical image analysis of cell populations labelled with different vital stains allowed to collect morphometric (cellular and nuclear sizes) and physiological (mitochondrial activity, DNA content) informations used to (i) quantify apoptosis induction, and (ii) determine the cell cycle distribution through multiparametric analysis of collected data. We observed that oxygen level has no effect on the cell cycle arrest induced by ADR, whereas apoptosis induction and ROS production resulting from treatment are higher under oxygenated conditions (i. E. Normoxia). Considering normoxia as a hyperoxygenated condition compared to in vivo hypoxic tumour level, we suggested that improvement of anti-cancerous effect of ADR due to hyperbaric oxygen therapy results from higher intracellular ROS generation by the drug, leading to a greater induction of apoptosis

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Carnesecchi, Stéphanie. "Chimioprévention des cancers intestinaux par le géraniol,un monoterpène microconstituant des fruits et plantes aromatiques : Aspects moléculaire, cellulaire et physiopathologique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13137.

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Анотація:

Nos travaux ont montré que le géraniol, un monoterpène acyclique présent dans les huiles essentielles végétales, exerce un pouvoir anti-prolifératif sur les cellules cancéreuses coliques humaines Caco-2 (Carnesecchi, 2001). Nos résultats ont montré que le géraniol induit une dépolarisation membranaire. Cette perturbation membranaire entraîne une inhibition de la protéine kinase C et une inhibition de la phosphorylation de ERK1&2 (Carnesecchi, 2002). De plus, le géraniol induit une inhibition de la synthèse d'ADN. Aucun signe d'apoptose, ni de cytotoxicité n'a été détecté. Ainsi, le changement de la perméabilité membranaire et les effets cellulaires du géraniol pourraient expliquer son effet anti-prolifératif. Il a été montré que les cellules Caco-2 à confluence expriment des caractéristiques de différenciation entérocytaire. La présence de ces cellules pourraient expliquer la forte résistance des tumeurs coliques à la chimiothérapie (Lesuffleur, 1998). Nos travaux ont montré que le géraniol bloque la différenciation des cellules Caco-2. Une combinaison du géraniol et du 5-Fluorouracile (5-FU) a été testée sur ces cellules différenciées. Les résultats montrent que le géraniol sensibilise les cellules Caco-2 au traitement par le 5-FU en augmentant ses effets anti-prolifératifs et cytotoxiques. Ces effets sont corrélés à une entrée facilitée du 5-FU (Carnesecchi, 2001). Une approche expérimentale in vivo a été entreprise afin de tester les effets de la combinaison de géraniol et de 5-FU sur la croissance de tumeurs coliques humaines TC118 implantées chez des souris athymiques. La combinaison de 5-FU (20mg/kg) et de géraniol (150 mg/kg) entraîne une réduction du volume tumoral relatif de 53% par rapport à 26 % avec du géraniol seul et à 0 % pour le 5-FU seul par rapport à des souris non traitées. En conclusion, le géraniol sensibilise les cellules tumorales coliques humaines aux agents de la chimiothérapie, en agissant sur la perméabilité des membranes cellulaires
Ours studies have shown that geraniol, an acyclic monoterpene found in vegetal essential oil, caused inhibition of human colonic cancer cells (Caco-2) growth (Carnesecchi, 2001). Ours results have shown that geraniol induced membrane depolarization. This membrane perturbation lead to Protein Kinase C inhibition and inhibition of ERK 1&2 phosphorylation (Carnesecchi, 2002). Geraniol induced inhibition of ADN synthesis. Nor apoptosis, nor cytotoxicity has been detected. Then, changes in membrane permeability and cellular effects of geraniol could explain antiproliferative effect of geraniol. It has been shown that Caco-2 cells, at confluency, expressed characteristics of enterocytes differentiation. The presence of these cells could explain the increased resistance of colonic tumors to chemotherapeutic agents (Lesuffleur, 1998). Ours studies have shown that geraniol blocked Caco-2 cell differentiation. Combination of geraniol and 5-Fluorouracil (5-FU) was tested on differentiated Caco-2 cells. These results have shown that geraniol sensitized Caco-2 cells to 5-FU treatment, by increasing its antiproliferative and cytotoxic effects. These effects result from facilitate entry of 5-FU (Carnesecchi, 2001). The effects of geraniol and 5-FU were also evaluated in vivo on the growth of 5-FU-resistant human colonic tumour cells (TC-118) transplanted in Swiss nu/nu mice. The combined intraperitoneal administration of 5-FU (20 mg/kg/day) and geraniol (150 mg/kg/day) caused a 53% reduction of the tumour volume after 7 days compared to a reduction of 26% with geraniol alone. 5-FU alone had no effect on the development of the tumour. We conclude that the combined administration of geraniol and 5-FU sensitizes human colonic tumours to 5-FU treatment. This combination appears as promising approach for optimizing colorectal cancer chemotherapy

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Bélanger, Audrey. "NF-KB2, régulateur de l'autophagie dans le cancer colorectal : implication dans la sénescence induite par RAS et la chimiothérapie." Angers, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01080402.

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Анотація:

La sénescence induite par l’oncogène (OIS) est un mécanisme suppresseur de tumeur conduisant à un arrêt de la prolifération. En réponse à l’expression de l’oncogène Ras, nous avons observé que NF-κB2 est activé et régule de manière transcriptionnelle l’autophagie, un processus de dégradation et de recyclage des organelles défectueuses nécessaire à l’établissement de la sénescence. De plus, la régulation de l’autophagie par NF-κB2 a également lieu au cours de la sénescence induite par le sn38, une chimiothérapie utilisée dans le traitement du cancer du colon. De manière surprenante, nous avons remarqué que les cellules qui échappent à l’OIS présentent toujours une activation de NF-κB2. Lors de l’échappement, la phosphorylation de NF-κB2 sur la sérine 222 est perdue et pourrait être responsable d’un défaut d’autophagie permettant une diminution de la sénescence et une reprise de la prolifération. Le cancer colorectal est la troisième cause de décès par cancer en France. Il est important de diagnostiquer de manière précoce le cancer afin d’augmenter la probabilité de guérison. Grâce à une étude protéomique, nous avons identifié l’OLFM4 comme un nouveau marqueur des stades précoces des tumeurs colorectales. Nous avons montré d’une part que l’expression de l’OLFM4 est corrélée à la mutation de Ras dans les tumeurs, et d’autre part que l’OLFM4 est régulée par la voie Ras-NF-κB2. Ainsi, l’ensemble de ces résultats suggère un rôle majeur de NF-κB2 dans le cancer colorectal. L’activation de NF-κB2 pourrait constituer un marqueur d'agressivité tumorale à travers la régulation du phénotype de sénescence dépendant de l’autophagie et de l’expression de l’OLFM4
Oncogene-induced senescence (OIS) is a tumor suppressor mechanism leading to cell cycle arrest. In response to oncogene Ras expression, we have observed that NF-κB2 is activated and regulates transcriptionally the autophagy, a degradation pathway responsible for the recycling of damaged organelles and necessary for senescence establishment. Moreover, the regulation of autophagy by NF-κB2 occurs also during sn38-induced senescence, a chemotherapy for colorectal cancer treatment. Interestingly, we have demonstrated that cells that escape from OIS still present an activation of NF-κB2. During the OIS escape, the phosphorylation of NF-κB2 on serine 222 is lost and could be responsible for an autophagy defect allowing a decrease of senescence in favor of proliferation recovery. Colorectal cancer is the third leading cause of cancer death in France. It is important to diagnose cancer at early stages in order to increase the probabilities of recovery. Through a proteomic study, we have identified OLFM4 as new marker of the early stages of colorectal tumor. We have showed that the expression of OLFM4 is correlated with Ras mutation in tumors, and is regulated by the Ras-NF-κB2 pathway. All together, these results suggest a major role of NF-κB2 in colorectal cancer. The activation of NF- κB2 could represent a marker of tumoral aggressiveness through the regulation of the senescence-dependent autophagy phenotype and OLFM4 expression

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Hadj, Mohamed Ameni. "Développement de nouvelles molécules de type di et triarylméthanes à visée antibactérienne et anticancéreuse : synthèse, caractérisation et études biologiques." Thesis, Sorbonne université, 2020. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=http://theses-intra.upmc.fr/modules/resources/download/theses/2020SORUS107.pdf.

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Анотація:

Les molécules di et triarylméthanes sont décrites dans la littérature en tant que structures privilégiées en chimie médicinale. Ce projet de thèse concerne le développement de nouveaux composés de type di et triarylméthanes à visée thérapeutique utilisant des outils utilisés en chimie médicinale. Deux séries, oléfinique et alkyloxyde diarylméthanes ont été synthétisées. Trois séries des triarylméthanes ont été développées : TAMs triazoliques, TAMs macrocycliques et TAMs hybrides. L’activité antibactérienne et anticancéreuse ainsi que l’étude de la cytotoxicité in vitro ont été étudiées pour les composés synthétisés. La prédiction du profil ADME des meilleures molécules a été également réalisée. A partir de ces études, nous avons démontré le potentiel antiprolifératif intéressant de certains composés sur des cellules de cancer colorectal et l’absence de cytotoxicité de ces composés sur des cellules saines
Di and triarylmethane molecules are described in the literature as privileged structures in medicinal chemistry. This thesis project concerns the development of new di and triarylmethane compounds for therapeutic purposes using tools used in medicinal chemistry. Two series, olefinic and alkyloxide diarylmethanes have been synthesized. Three series of triarylmethanes have been developed: triazole TAMs, macrocyclic TAMs and hybrid TAMs. Antibacterial and anticancer activity as well as cytotoxicity were studied in vitro for the synthesized compounds. Prediction of the ADME profile of the best molecules was also performed. From these studies, we demonstrated the interesting antiproliferative potential of some compounds on colorectal cancer cells and the absence of cytotoxicity of these compounds on normal cells

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Gagnon, Jean-François. "Régulation de l'inactivation intratumorale de l'agent antinéoplasique irinotécan par un mécanisme épigénétique." Master's thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18848.

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Анотація:

UGT1A1 est responsable de l’inactivation du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan utilisé en première intention dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Certains facteurs génétiques du gène UGT1A1 sont en partie responsables des variations dans la réponse à cette thérapie. Parallèlement, nous avons émis l’hypothèse qu’un mécanisme épigénétique module les niveaux intratumoraux d'UGT1A1 ainsi que les taux d’inactivation du SN-38 à son site d’action. Nos données démontrent que la méthylation d’îlots CpG spécifiques dans le promoteur et l’exon 1 d’UGT1A1 est associée à la répression de son expression, à la diminution du taux de protéine et d’inactivation du SN-38 dans les cellules tumorales de côlon in vitro. De plus, l’hyperméthylation de ces régions corrèle avec la faible expression du gène dans les tumeurs primaires du côlon de patients. Ces données soulèvent la possibilité que le profil de méthylation du gène UGT1A1 pourrait déterminer la concentration tumorale du métabolite actif et ainsi aider à prédire l’efficacité de la thérapie.
UGT1A1 is the main enzyme involved in the hepatic and tumoral inactivation of SN-38, an anticancer agent used in first line treatment of metastasic colorectal cancer. UGT1A1 genetic factors determine response to irinotecan therapy. We hypothesised that an epigenetic mechanism, more specifically methylation, is involved in tumoral regulation of UGT1A1 levels. Specific CpG islands in the UGT1A1 gene are hypermethylated and linked to the repression of gene expression and to lower levels of SN-38 glucuronidation in colon tumor cells in vitro. In addition, methylation of specific CpG was linked to lower expression of UGT1A1 gene in primary colon tumors from patients. Our data support that methylation profile of the UGT1A1 gene determine SN-38 tumoral concentration and may help to predict tumoral response to irinotecan.

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Gourdier, Isabelle. "Exploration de la résistance à l'oxaliplatine dans les cancers colorectaux : implication de la voie apoptotique mitochondriale." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON13520.

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La résistance tumorale à la chimiothérapie constitue un obstacle majeur au traitement des cancers colorectaux. Celle thèse a pour objectif l'identification de mécanismes cellulaires-clés conduisant à la résistance à l'oxaliplatine des cancers colorectaux. Pour cela, nous avons développé des modèles cellulaires de résistance, par exposition de plusieurs lignées cellulaires humaines de cancer colorectal, à des concentrations croissantes d'oxaliplatine. Ces travaux ont permis de mettre en évidence une association entre résistance à l'oxaliplatine et résistance à l'apoptose de type mitochondrial, d’abord dans le modèle HCT116 puis dans le modèle SW620. L’état de résistance à l’oxaliplatine a ainsi pu être associé à des altérations fonctionnelles de la voie apoptotique mitochondriale (résistance croisée à des inducteurs apoptotiques agissant directement au niveau de la mitochondrie). Dans certain nombre de cas, les altérations de l'apoptose ont pu être associées à une dérégulation de la protéine pro-apoptotique Bax au niveau génétique (mutation de Bax), transcriptionnel (sous-expression des transcrits de Bax) et/ou protéique (sous expression ou perte totale d'expression de la protéine Bax). L'identification de telles altérations de l'apoptose en relation avec l'acquisition de résistance à l'oxaliplatine ouvre deux champs d'application clinique qui sont : (i) la mise en œuvre d 'une méthode de diagnostic de la résistance à l'oxaliplatine basée sur la définition de marqueurs d’altérations de l 'apoptose de type mitochondrial des cellules tumorales, (ii) la conception d'une stratégie visant à augmenter l'efficacité de l'oxaliplatine par l'association à une substance modulatrice des phénomènes de résistance à l 'apoptose de type mitochondrial
Tumor resistance to chemotherapy limits considerably the efficacy of colorectal cancer treatment. The aim of this thesis was to identify major cellular mechanisms leading to oxaliplatin resistance of colorectal cancers. For this purpose, we developed cellular models to study resistance, submitting several human colorectal cell lines to increasing concentrations of oxaliplatin. In this study, oxaliplatin resistance was found to be associated with a mitochondrial apoptosis defect, first in the HCT116 cellular model and then in a second cellular model: SW620. Indeed, oxaliplatin resistance was found to be associated with functional alterations in the mitochondrial apoptotic pathway (cross-resistance to apoptosis inducers acting directly on the mitochondria). In some cases, apoptosis alterations were found to be associated with a dysregulation of the pro-apoptotic protein Bax at several levels: genetic (Bax mutation), transcriptional (over-expression of Bax transcripts) and/or proteomic ( dawn-expression or complete loss of expression of Bax protein). Identification of these alterations in the mitochondrial apoptotic pathway in relation to acquisition of oxaliplatin resistance opens new clinical horizons among which are:(i) the development of a method to predict oxaliplatin resistance, based on the identification of tumor markers of mitochondrial apoptosis defects, and (ii) the conception of a therapeutic strategy designed to increase oxaliplatin efficacy by addition of a substance able to modulate phenomena of mitochondria-mediated apoptosis resistance

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Roca, Pascal. "Traitement par polychimiothérapie du cancer de l'ovaire en phase avancée : étude rétrospective à propos de 31 cas." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11030.

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Durand, Didier. "Caractérisation de structures privilégiées dans la conception d'antagonistes d'interactions protéine-protéine : application à la synthèse de molécules dans les domaines de l'obésité et du cancer." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P637.

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Un des défis de l'industrie pharmaceutique dans l'ère post génomique concerne l'identification rationnelle et l'inhibition des interactions protéine-protéine. L'approche est d'incorporer les caractéristiques des structures privilégiées dans le développement d'inhibiteurs. Cette stratégie est employée pour des antagonistes du MCH-R1 comme nouveaux agents anti-obésité et pour les inhibiteurs des protéines de la famille Bcl-2 comme agents thérapeutiques dans le cancer. Les synthèses des structures privilégiées : phényle substitué par un monocyle (pyridine, pipéridine et pipérazine) et dérivés de pipérazino-azaindolines sont décrites. L'inhibition in vitro de chaque composé est reportée et les relations structure-activité sont discutées pour chaque série. Les structures privilégiées ont été exploitées avec succès à travers deux familles d'interactions et promettent d'être une approche efficace pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules bioactives
One of the challenges facing the pharmaceutical industry in the post genomic area is the rational identification and inhibition of protein-protein interactions. The approach is to incorpor characteristics of privileged structure in the development of inhibitors. This strategy is employed with MCH-R1 antagonists as novel antiobesity agents and with proteins inhibitors of Bcl-2 families as therapeutic agents in cancer. Synthesis of privileged structures: phenyl substituted monocycles (pyridines, piperidines and piperazines) and derivatives of piperazino-azaindolines are described. In vitro inhibition is reported for each compounds, and the structure-activity relationship for each series is discussed. Privileged structures have been successfully exploited throught two different target families and promises to be an effective approach to the discovery and optimization of novel bioactive molecules

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Bash, Imam Zeina. "Effect of 5-Fluorouracil on translational regulation in colorectal cancer cells." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10014/document.

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Анотація:

Le 5-Fluorouracile (5-FU) est un anti-métabolite intensément utilisé dans les traitements chimio-thérapeutiques de nombreux cancers. Cependant, les mécanismes moléculaires de l'action de cet agent anti-cancer, son impact sur la biologie cellulaire et les processus de résistance restent encore largement à déterminer. Nous avons proposé que le 5-FU, en s'intégrant dans l'ARN induit une altération de la traduction. Dans cette étude, nous avons déterminé pour la lignée de cellules de cancer colorectal HCT116 la dose et le temps de traitement qui induit une modification du comportement cellulaire sans conduire à une mort cellulaire massive. Nous avons ensuite analysé le translatome de ces cellules traitées et celui de cellules non traitées. Pour cela, les fractions cytoplasmiques ont été purifiées et séparées sur gradients de saccharose pour séparer les ARNm qui sont associés aux polysomes de ceux associés aux monosomes et des ARN libres. L'analyse des modifications du translatome induites par le 5-FU montre que cette drogue est capable de stimuler la traduction d'un grand nombre d'ARNm qui codent pour des protéines possédant diverses fonctions. Cette activation traductionnelle est probablement médiée, au moins en partie, par une action du 5-FU sur les microARN. C'est ainsi que nous avons démontré que la stimulation de la traduction de l'ARNm du gène HIVEP2 est un mécanisme dépendant du microARN miR-155
5-Fluorouracil (5-FU) is an anti-metabolite intensely used in chemotherapeutic treatments in various cancers. The cellular and molecular mechanisms of action of this anti-cancer agent still remain to be determined. Because 5-FU is incorporated within all classes of RNA, knowledge of the different levels of gene expression regulation affected by 5-FU will help to decipher its mode of action. We hypothesized that the translational control is altered by 5-FU treatment as a consequence of disrupted RNA metabolism. In this study, the colorectal cancer cell line HCT116 has been treated or not by different doses of 5-FU for different periods of time to determine the time and dose window that induces modifications of cell behavior without leading to an extensive cell death. Translational reprogramming was then analyzed during this time and dose window. For this, cytoplasmic fractions were purified and separated through sucrose gradients to distinguish the actively translated mRNAs that are associated with polysomes from the inactive mRNAs associated with monosomes or free mRNAs. A microarray analysis was then performed to identify the mRNAs presented in monosome and polysome fractions with and without treatment. This polysome profiling approach reveals that 5-FU treatment did not turn-off the global translation efficiency, but rather modulates translation efficiency of specific mRNAs. Secondly, more than 640 mRNAs were found to be up-translated following 5-FU treatment. Finally, we have demonstrated that 5-FU induced up-regulation of HIVEP2 by a molecular mechanism involving an action of 5-FU on miR-155

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Reydy, Franck. "Chimiothérapie systémique des métastases hépatiques des cancers coliques : à propos de 2 cas de réponse complète et d'une revue de la littérature." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR2M033.

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Pensec, Cindy. "Impacts de la chimiothérapie sur le microbiote intestinal à travers l'exemple du pemetrexed sur les modèles murins PDX." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1042/document.

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Ces dernières années, d’importants progrès ont été réalisés au niveau des traitements contre le cancer. Cependant, la chimiothérapie reste le traitement de référence car la plupart des patients présentent un cancer avancé. Pour certains cancers, il a été démontré que le microbiote intestinal pouvait moduler l’efficacité et la toxicité de certaines chimiothérapies. Le pemetrexed, un agent chimiothérapeutique utilisé dans le cancer du poumon, peut induire des effets secondaires importants chez les patients. Cependant, son impact sur le microbiote reste inconnu. Le but de notre étude est d’évaluer l’impact du pemetrexed et de la tumeur sur la composition du microbiote dans des modèles PDX de cancer du poumon par métaséquençage ciblé 16S. Nous avons mis en évidence que le pemetrexed et la tumeur entrainaient d’importantes perturbations dans la composition du microbiote, traduites par une augmentation significative des Enterobacteriaceae et de 3 familles du phylum Firmicutes, et une diminution de Ruminococcaceae. De plus, une perturbation de l’intégrité de la barrière épithéliale associée à une inflammation précoce et une infiltration de leucocytes dans les muqueuses ont été observées. Par ailleurs, nous avons montré que l’effet du pemetrexed sur le microbiote était reproductible dans plusieurs modèles de PDX de poumon, et que la dysbiose était proportionnelle à l’efficacité de la chimiothérapie. Ce travail préliminaire nous permet de confirmer la relation entre microbiote et chimiothérapie. Il est essentiel d'accroître nos connaissances sur l'impact des chimiothérapies sur le microbiote afin de minimiser les effets secondaires, et d'améliorer l'efficacité des traitements
In the field of lung cancer treatments, significant progresses have been realized during last decade, such as targeted therapies and immunotherapies. Nevertheless, chemotherapy remains the gold standard for advanced cancer. Pemetrexed, a chemotherapeutic agent used in NSCLC, can induce significant side effects on patients. However, the impact of pemetrexed on gut microbiota and gastrointestinal inflammation in PDX mice remains unknown, although the role of the microbiota in carcinogenesis and modulation of efficacy or toxicity of chemotherapy agents has been demonstrated. The aim of our study is to evaluate the impact of pemetrexed and tumor on gut microbiota composition by 16S rRNA metabarcoding in PDX models of lung cancer. Firstly, we have found that pemetrexed and tumor induced several modifications on microbiota composition, resulting in a significant increase of the relative abundance of Enterobacteriaceae and 3 families from the Firmicutes phylum, and a decrease of Ruminococcaceae. Secondly, a significant alteration of epithelial barrier integrity associated with early inflammation and infiltration of leukocytes into mucosal tissues was observed following treatment. Moreover, we have shown that pemetrexed effect on the microbiota was reproducible on several models of lung PDX models of lung carcinoma, and that dysbiosis was propositional to the effectiveness of chemotherapy. Although, this work is a preliminary approach, that confirms the relationship between microbiota and chemotherapy. It is essential to expand our knowledge about the chemotherapy impact on microbiota in order to minimize the side effects, avoid infection complications, and improve therapy efficiency

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Raynal, Caroline. "Etude du rôle du récepteur des xénobiotiques PXR dans la réponse à la chimiothérapie du cancer colorectal." Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON13523.

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Malgré de nombreuses études pharmacogénétiques, l’efficacité de la chimiothérapie du cancer colorectal est sujette à une grande variabilité interindividuelle rendant la prédiction de la réponse thérapeutique et toxique difficile. Les fluoropyrimidines associées à l’oxaliplatine ou à l'irinotécan constituent le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques et subissent un métabolisme périphérique et tumoral auquel participent différentes enzymes et protéines de transport membranaire. Considérant leurs profils métaboliques et la distribution tissulaire du récepteur des xénobiotiques PXR, nous avons émis l’hypothèse que PXR pouvait jouer un rôle prépondérant dans la réponse des cellules tumorales coliques à ces agents cytotoxiques. PXR est un xénorécepteur activé par de nombreux médicaments et composés environnementaux et régulant l’expression de gènes du métabolisme et du transport cellulaire des médicaments dans des organes clés de la détoxication tels que le foie et le tractus gastro-intestinal. La transfection stable de PXR dans les cellules tumorales coliques humaines LS174T, SW480 et SW620 a conduit à une augmentation de leur chimiorésistance au SN38, métabolite actif de l’irinotécan, corrélée au niveau d’expression de PXR. L’étude du profil métabolique du SN38 a permis de montrer une forte augmentation de sa glucuronidation en SN38G inactif dans les cellules LS174T exprimant PXR, associée à l’augmentation des niveaux d’expression des ARNm des UDP-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A9 et UGT1A10. L’inhibition de l’expression de PXR par une stratégie siRNA a permis de restaurer la sensibilité des cellules concomitamment à une diminution de l’expression de l’UGT1A1 et de la glucuronidation du SN38. Nous avons également montré que PXR était exprimé dans les tissus coliques sains et tumoraux avec une grande variabilité et mis en évidence une forte corrélation entre l’expression de PXR et de l’UGT1A1 dans le tissu tumoral. Nos résultats suggèrent que le métabolisme tumoral du SN38 est affecté par PXR et que ces nouvelles données devraient être prises en compte dans la prédiction de la réponse à l’irinotécan dès lors que des composés environnementaux ou le régime alimentaire affectent l’expression et/ou l’activité de PXR
Despite numerous pharmacogenetic studies, clinical efficacy of chemotherapy in colorectal cancer is subjected to broad inter-individual variations leading to the inability to predict outcome and toxicity. Fluoropyrimidines, oxaliplatine and irinotecan are worldwide approved for the treatment of metastatic colorectal cancer and undergoe extensive peripheral and tumoral metabolism. Considering their metabolic profiles and the tissue distribution of Pregnane X Receptor (PXR), we hypothesized that PXR could play a key role in colon cancer cell response to those cytotoxic agents. PXR is a xenoreceptor activated by many drugs and environmental compounds regulating the expression of drug metabolism and transport genes in detoxification organs such as liver and gastrointestinal tract. Stable transfection of hPXR cDNA in human colorectal cancer cells LS174T, SW480 and SW620 led to a marked chemoresistance to the active metabolite SN38 correlated with PXR expression level. Metabolic profile of SN38 showed a strong enhancement of SN38 glucuronidation to the inactive SN38G metabolite in PXR-expressing cells, related to an increase of UDP-glucuronosyl transferases UGT1A1, UGT1A9 and UGT1A10 mRNAs. Inhibition of PXR expression by lentivirus-mediated shRNA, led to SN38 chemoresistance reversion concomitantly to a decrease of UGT1A1 expression and SN38 glucuronidation. We also showed that PXR was expressed with a strong variability in both normal and neoplastic human colon tissues and highlighted a strong correlation between PXR and UGT1A1 in tumors. Our results suggest that tumoral metabolism of SN38 is affected by PXR and that this should be taken into account in the prediction of irinotecan response as environmental compounds, nutrition and diet affect PXR expression and/or activity

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Altmeyer, Anaïs. "Mort cellulaire induite par des radiations ionisantes dans des tumeurs humaines radiorésistantes : étude, in vitro et in vivo, des mécanismes impliqués dans son induction par différents types de rayonnements et modulation pharmacologique." Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/ALTMEYER_Anais_2010.pdf.

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A l’heure actuelle, les protocoles de chimio-radiothérapie concomitante font preuve d’une grande efficacité dans la prise en charge des tumeurs. En revanche, le traitement de certaines tumeurs reste parfois limité en raison de leur localisation critique ou de leur faible radiosensibilité aux radiations « conventionnelles ». Une manière de contourner ce problème est le recours à des radiations à transfert linéique d’énergie (TLE) élevé ou hadronthérapie. Cependant, leur utilisation seule peut encore s’avérer insuffisante, d’où l’intérêt de leur associer des agents radiosensibilisateurs. Au cours de cette thèse, nous avons évalué les effets radiosensibilisateurs de différentes molécules sur des lignées tumorales humaines radiorésistantes, et plus particulièrement la lignée SK-Hep1, issue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Nous avons ainsi pu montrer qu’après un traitement combinant une irradiation à TLE élevé par neutrons rapides et de l’oxaliplatine, le pourcentage d’autophagie in vitro augmentait de manière considérable, contrairement au taux d’apoptose, très faible dans ces cellules. Nous avons ensuite étudié les effets in vivo d’une irradiation par neutrons rapides sur un modèle orthotopique de CHC greffé sur des souris nude. Après analyse par différentes techniques, nous avons pu confirmer les observations faites in vitro, à savoir que la mort cellulaire prédominante après une telle irradiation était l’autophagie. Ces résultats révèlent l’importance du phénomène autophagique radio-induit dans certaines tumeurs. Après une analyse mécanistique approfondie de ce phénomène, ces recherches pourraient à terme contribuer à l’élaboration de nouveaux protocoles thérapeutiques dans le cas de cancers radiorésistants
Concomitant chemo-radiotherapeutic protocols have shown their great efficiency in tumor treatments. However, the management of certain types of tumor is sometimes impaired due to their critical localization or to their low radiosensitivity to “conventional” radiation. A way to by-pass this issue is the use of high-linear energy transfer (LET) radiation or hadrontherapy. Yet, this kind of radiation can be insufficient when employed alone, which justifies the use of radiosensitizing agents. During this thesis, we evaluated the radiosensitizing properties of different molecules on human radioresistant tumoral cells, and more particularly on the hepatocellular carcinoma (HCC) SK-Hep1 cell line. We demonstrated that a cotreatment associating fast neutrons and oxaliplatin could significantly increase the percentage of autophagic SK-Hep1 cells in vitro, while percentage of apoptotic cells remained very low. We then studied the in vivo effects of a fast neutrons irradiation on an orthotopic HCC model xenografted to nude mice. After analysis by various techniques, we confirmed the in vitro observations, i. E. That autophagy is the predominant cell death type that occurs after such an irradiation. These results reveal the importance of the radio-induced autophagic process in certain types of cancer. In-depth mechanistic studies of this process could lead to improved therapeutic protocols for radioresistant tumors

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Boidot, Romain. "Rôle de la Survivine et de ses transcrits alternatifs dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie : étude du cancer du sein." Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOS010.

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La survivine est impliquée dans l’apoptose et la régulation du cycle cellulaire. Par épissage alternatif, son gène code cinq transcrits dont les fonctions sont controversées. Notre étude a mis en évidence que des mutations de P53 sont impliquées dans l’augmentation de l’expression des trois transcrits anti-apoptotiques de la survivine dans le cancer du sein. De plus, l’expression de survivine pourrait être contrôlée par de nouveaux gènes proches des microsatellites D3S1478 et D6S264. Enfin, la survivine est contrôlée par GATA-1 via un site constitutif et un site alternatif de fixation dans son promoteur. La seconde partie de notre travail a montré que les transcrits alternatifs de survivine pourraient avoir un rôle prédictif et pronostique pour la réponse à certains traitements de chimiothérapie et que l’étude de la tumeur après une cure de chimiothérapie ajoute une information importante pour la prédiction et le pronostic de la maladie. La dernière partie de notre étude a mis en évidence les fonctions, dans deux lignées cellulaires mammaires, des cinq isoformes de survivine et notamment la survivine-3B. Cette dernière inhibe différentes voies de l’apoptose et présente un intérêt thérapeutique particulier dû à sa spécificité tumorale. Des résultats encourageants ont été obtenus lors de son extinction in vivo. L’ensemble de ces données montre l’intérêt de l’étude de la survivine et de ses transcrits alternatifs dans le cancer du sein, et notamment dans la réponse aux traitements. Ces résultats indiquent que la survivine-3B pourrait être une cible thérapeutique prometteuse
Survivin is involved in apoptosis and cell cycle regulation. By alternative splicing, its gene gives rise to five transcripts with controversial functions. Our study highlighted that P53 mutations are implied in anti-apoptotic survivin transcript over-expression. In addition, survivin expression could be controlled by new genes located closed to D3S1478 and D6S264 microsatellites. Moreover, survivin is controlled by GATA-1 via both constitutive and alternative binding sites in its promoter. The second part of our work showed that survivin alternative transcripts could have predictive and prognostic roles for response to chemotherapy and study of tumours after one course of chemotherapy could be beneficial for disease prediction and prognosis. The last part of our research highlighted that functions, in two breast tumour cell lines, of the five survivin isoforms, especially of survivin-3B. This last inhibits different apoptosis pathways and shows a therapeutic interest due to its tumour specificity. Interesting results were obtained in vivo. These data shows the survivin transcript study interest in breast cancer and treatment response. These results indicate survivin-3B could be a useful therapeutic target

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Deplanque, Gaël. "Relations entre p53, perturbations cytocinétiques, apoptose et survie cellulaire après agressions génotoxiques et en présence ou non de caféine." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13201.

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Les altérations du gène suppresseur de tumeur p53 constituent l'événement génétique le plus fréquemment observé dans les cancers humains. La protéine p53 possède en effet de multiples fonctions qui sont au centre de la plupart des concepts majeurs de la cancérologie fondamentale. Certains de ses rôles dans la réponse cellulaire aux agressions génotoxiques (bloc G1/S, bloc G2/M et déclenchement de l'apoptose) ont été largement mis en avant. On admet ainsi que les tumeurs malignes où p53 est inactivée sont plus résistantes aux agents anticancéreux en raison de leur impossibilité à s'engager dans la voie de l'apoptose. L'utilisation d'agents radio ou chimiosensibilisants comme la caféine pourrait également permettre d'augmenter l'efficacité des agents génotoxiques de manière différentielle pour les cellules où p53 est inactivée. Curieusement, il n'existe aucune démonstration formelle de ces hypothèses et l'importance que l'on doit attacher au phénotype p53 d'un cancer n'est toujours pas établie en ce qui concerne son traitement ou son pronostic. Tout d'abord les effets de la caféine sur la progression à travers le cycle cellulaire de fibroblastes humains normaux ont été réexaminés après irradiation UV ou ionisantes. L'analyse en parallèle de la prolifération cellulaire et des cinétiques de cycle cellulaire couplée à des expériences de stathmocinétique a permis de démontrer de manière formelle que contrairement au dogme établi la caféine ne permettait pas d'abroger le bloc G2/M. Nous avons ensuite utilisé plusieurs variants isogéniques isophénotypiques de la lignée cellulaire de carcinome thyroi͏̈dien K1, deux de ces lignées étaient déficientes en p53 par l'expression constitutive soit de la protéine virale E6 soit d'une protéine p53 mutée dominante négative alors que deux autres retenaient un phénotype p53 sauvage. Les résultats ont alors pu être étendus à une lignée tumorale humaine en montrant que la caféine ne permettait pas d'outrepasser le bloc G2/M radio-induit et ce indépendamment du statut fonctionnel de p53. Pour tenter d'élucider les relations pouvant exister entre l'apoptose et la survie cellulaire en fonction du phénotype p53 et en présence ou non de caféine, nous avons étudié l'action du cisplatine sur les différents variants de la lignée K1 en prenant en compte ces différents paramètres. Après exposition à des doses croissantes de cisplatine, la survie cellulaire a été mesurée par formation de colonies, et l'apoptose a été quantifiée manuellement par comptage des corps apoptotiques. Nous avons ainsi pu démontrer que dans ce modèle le degré d'apoptose observé et la survie cellulaire après exposition au cisplatine ne semblent pas liées, l'ampleur du phénomène apoptotique ne pouvant donc pas être retenue comme déterminant de la chimiosensibilité. Ainsi l'inhibition quasi-totale voire complète de l'apoptose lorsque p53 est inactivée n'a pas de signification univoque en terme de sensibilité au cisplatine que ce soit en présence ou non de caféine. En conclusion, ces travaux nous ont permis de remettre en question un dogme établi depuis plus de trente ans. La caféine ne permet pas d'outrepasser le bloc G2/M, ceci aussi bien dans un modèle de cellules humaines normales que dans un modèle de cellules tumorales après irradiation ionisantes ou UV et ce indépendamment du statut p53 fonctionnel ou non. Ces travaux illustrent la nécessité de la rigueur à garder dans toute expérience de cytocinétique où les perturbations du cycle cellulaire sont à mettre en parallèle avec la prolifération cellulaire, but ultime du cycle cellulaire, sous peine de mauvaises interprétations expérimentales. D'autres études seront nécessaires avant de pouvoir généraliser ces observations à tout type cellulaire. Nous confirmons également une fois encore l'absence de parallèle stricte entre phénomène apoptotique et radio ou chimiosenbilité.

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Masson, Damien. "Formes solubles et variants d'expression de CD44 : aspects biochimiques et clinico-biologiques dans le cancer colorectal." Nantes, 2000. http://www.theses.fr/2000NANT01VS.

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Chatterjee, Saradiya. "Role of TLR7 in non-small cell lung carcinona (NSCLC)." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066063.

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Le cancer du poumon cause de plus d’un million de décès par an, et le progonstique est très somber, avec un taux de survie à 5 ans de l’ordre de 8 à 12%. La stimulation des TLRs par des ligands agonistes naturels comme les PAMPs et les DAMPs résulte en l’activation d’une cascade de signalisation conduisant à l’expression de molecules proinflammatoires. Nous avons montré que la stimulation de lignées cellulaires de tumeur pulmonaire par des agonistes de TLR7 induit une survie cellulaire et une résistance à la mort induite par chimiothérapie in vitro. Nous avons étudié in vivo les effets d’injections d’agonistes de TLR7 sur la croissance tumorale et la résistance à la chimiothérapie dans des souris NOD/SCID et C57BL/6. L’injection de loxoribine, ou de CL264 a un effet pro-tumoral sur la croissance des cellules A549 et CL264, respectivement, et induit une chimioresistance dans des souris NOD/SCID. Le blocage de TLR7 réverse l’effet pro-tumoral de l’agoniste. Par ailleurs, l’injection de faible dose de CL264 a un effet anti-tumoral sur les cellules LL/2, alors que l’injection d’une forte concentration de l’agonsite a un effet pro-tumoral. Nous avons également démontré qu’une forte expression de TLR7 par les cellules tumorales de patients NSCLC est de mauvais pronostique sur la survie globale des patients. Ces résultats démontrent le rôle pro- tumoral de TLR7 et son implication potentielle dans le phénomène de chimiorésistance. Ainsi l’utilisation d’agonistes de TLR7 comme adjuvant de vaccination antitumorale devrait prendre en compte le niveau d’expression de TLR7 sur les cellules tumorales des patients
Lung cancer accounts for over 1 million deaths per year with a 5-year survival of 8-12%. Stimulation of TLRs by the natural ligands like the PAMPs and DAMPs results in a proinflammatory signaling cascade. We have shown that stimulation of lung cancer cell lines with TLR7 agonist lead to tumor cell survival and chemoresistance in vitro. We studied the effect of TLR7 agonists on A549 and LL/2 cells injected in NOD/SCID and C57BL/6 mice either treated or not with cisplatin. Loxoribine has a pro-tumoral effect on A549 cells and induces chemoresistance in NOD/SCID mice. Blockade of TLR7 with IRS661 reversed the pro-tumoral effect of TLR7 agonist on A549 cells. CL264 was also found to have a pro-tumoral effect on LL/2 cells and induced chemoresistance in NOD/SCID mice. On the other hand CL264 at lower concentration induces an anti-tumoral effect on LL/2 cells while at a higher concentration demonstrated a pro-tumoral effect in C57BL/6 mice. We also demonstrated an overall bad prognostic value for higher expression of TLR7 by tumoral cells among NSCLC patients treated and not treated with neoadjuvant chemotherapy. These results suggest a pro- tumoral role and induction of chemoresistance by TLR7 in NSCLC patients. Use of TLR7 agonist as therapeutic option is recommended based on the TLR7 expression level for individual NSCLC patients. TLR7 antagonist holds promise for treatment of NSCLC in future

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