Дисертації з теми "ARRHYTHMOGENIC"
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BERNARDI, JOYCE. "Arrhythmogenic mechanisms in genetic channelopathies." Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano-Bicocca, 2017. http://hdl.handle.net/10281/153192.
Повний текст джерелаBackground: Recently, minor SNP variants of the NOS1AP gene have been reported to be associated with QT prolongation and increased incidence of sudden death in LQT1 patients. The NOS1AP gene encodes for CAPON protein, that localizes NOS1 close to the sarcoplasmic reticulum (SR). NOS1 activity accounts for NO-mediated modulation of ICaL, RyR2 channels and SERCA, thus interfering with regulation of Ca2+ handling and SR stability. Therefore we hypothesize that NOS1AP SNPs might affect NOS1 localization/function to decrease SR stability. In this setting, mutation-induced QT prolongation would induce Ca2+ overload, whose proarrhythmic effect would be unveiled by abnormal NOS1 localization/function. Aim: To evaluate the effect of changes in NOS1 activity on SR functional stability, repolarization and arrhythmogenesis in the context of IKs deficiency (LQT1). Methods: In guinea-pig ventricular myocytes subjected to IKs blockade (to reproduce the LQT1 phenotype) and adrenergic stimulation (Isoproterenol, ISO), we measured electrical activity, membrane currents and intracellular Ca2+, in basal condition and under selective inhibition of NOS1 (SMTC 3µM). Results: Under basal conditions, NOS1 inhibition prolonged AP duration (APD) (152.6 11.7 ms vs 96.1 9.0 ms; 58.8%. p<0.01), enhanced ICaL density (peak current density at +10 mV, SMTC vs CTRL: -16.61.2 pA/pF vs -13.51.0 pA/pF; p<0.05) and did not affect IKs (SMTC vs CTRL: 2.50.4 pA/pF vs 2.60.2 pA/pF) and IKr (SMTC vs CTRL: 0.840.04 pA/pF vs 0.910.05 pA/pF). The -adrenergic agonist isoproterenol (ISO, 1nM) induced delayed afterdepolarizations (DADs), an index of SR instability, in a significantly greater percentage of SMTC treated cells, compared to control ones (93% for SMTC vs 22% for CTRL, p<0.01). Moreover, the average time of DADs appearance was significantly different between SMTC and CTRL myocytes, with a earlier rise after NOS1 inhibition (25.8 ± 3.8 s and 61.5 ± 15.3 s respectively, p<0.01). Furthermore, the duration of the AP is important for the occurrence of these events, as switching from a long AP (140 ms) to a short AP (100 ms) waveform under ISO application in AP clamp mode, transient inward currents (Iti) were abolished. Conclusions: These results indicate that NOS1 deficiency may contribute to APD prolongation and enhance Ca2+ influx; these effects compromise SR stability in the presence of adrenergic stimulation. The effects of NOS1 inhibition are such as to account for the arrhythmogenic effect of NOS1AP polymorphism.
Egdell, Robin Michael. "Arrhythmogenic phenomena in isolated cardiac myocytes." Thesis, Imperial College London, 2000. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.322380.
Повний текст джерелаÅström, Aneq Meriam. "Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy : Is it right?" Doctoral thesis, Linköpings universitet, Klinisk fysiologi, 2011. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-70403.
Повний текст джерелаScridon, Alina. "Atrial fibrillation : insights concerning the arrhythmogenic substrate." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00933537.
Повний текст джерелаKing, James Harmsworth. "Arrhythmogenic mechanisms in RYR2-P2328S murine hearts." Thesis, University of Cambridge, 2014. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.648837.
Повний текст джерелаCeleghin, Rudy. "Genomics in Arrhythmogenic Cardiomyopathy: exploring the complexity." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2019. http://hdl.handle.net/11577/3421844.
Повний текст джерелаCason, Marco. "Application of omic technologies in Arrhythmogenic Cardiomyopathy." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2018. http://hdl.handle.net/11577/3427282.
Повний текст джерелаIntroduzione. La cardiomiopatia aritmogena (AC) è una patologia ereditaria del miocardio caratterizzata da sostituzione fibrosa e adiposa dei cardiomiociti e da aritmie potenzialmente letali. Questa condizione geneticamente e fenotipicamente eterogenea, causata principalmente da varianti genetiche a livello dei geni desmosomiali (JUP, DSP, PKP2, DSG2 e DSC2), mostra una penetranza incompleta; queste caratteristiche rendono difficile non solo la corretta diagnosi, ma anche l'identificazione di un meccanismo molecolare alla base della patogenesi della malattia. Obiettivi. (1) Identificare uno o più pathway molecolari alterati in pazienti AC portatori di mutazioni desmosomiali; (2) valutare il ruolo diagnostico dell'analisi immunologica della JUP; (3) studiare la frequenza delle varianti genetiche nei cinque principali geni correlati alla malattia in una popolazione sana della regione Veneto al fine di valutare il loro ruolo nella patogenesi dell’AC. Materiali e metodi. (1) L'analisi dell'espressione differenziale è stata condotta su tessuto miocardico di 7 pazienti AC precedentementi sottoposti a trapianto cardiaco, portatori di una variante patogena nei geni desmosomiali e 3 controlli. Al fine di eliminare i fattori di interferenza genetica/epigenetica sono stati analizzati anche 3 gruppi di un modello murino: 8 topi sovra-esprimenti la mutazione NS-dsg2 [TgNS], 6 sovra-esprimenti la dsg2 wild-type [TgWt] e 2 Wt; ciascun gruppo è stato ulteriormente suddiviso in base all’età (<2 settimane e >3 settimane) prima e dopo l'insorgenza della malattia. La conferma dei dati è stata ottenuta mediante PCR quantitativa. (2) Le analisi immunoistochimiche sono state eseguite sia su sezioni di miocardio (HS, autoptici o da trapianto) che su biopsie endomiocardiche (EMB) di 44 pazienti con diagnosi di AC e 30 soggetti non-AC. Tutti i casi sono stati valutati sia mediante colorazione con immunoperossidasi (IPOX) che mediante immunofluorescenza (IF) utilizzando due diverse diluizioni dell'anticorpo (Ab) che lega specificatamente la proteina JUP. Per escludere il decadimento tissutale tempo dipendente, è stata anche eseguita l’analisi di controllo sulla N-Caderina. (3) Lo screening genetico convenzionale per i principali geni responsabili delle patologia è stato eseguito su 200 giovani atleti (età media 20 anni, rapporto maschi / femmine 3: 1), considerati idonei all’attività sportiva. La selezione delle varianti era basata sulle attuali linee guida della ACMG e sull'assenza/bassa frequenza (frequenza allelica minore, MAF <0,0002) delle varianti genetiche nella popolazione generale. Risultati. (1) 1136 e 822 geni differenzialmente espressi (DEGs) sono stati identificati rispettivamente nel ventricolo destro e nel ventricolo sinistro dei pazienti AC. Sono stati identificati inoltre, 204 DEGs comparando il profilo di espressione genica di TgNS<2 settimane e TgNS> 3 settimane. Infine, confrontando il profilo di espressione umano con quello murino sono stati identificati 82 DEGs in comune; molti di questi geni sono associati ai pathway WNT e TGF-β. Al contrario, solo 29 DEGs sono stati identificati nel confronto tra TgNS <2 settimane e i controlli di età corrispondente (WT e TgWt <2 settimane); questi geni sono per lo più associati a processi infiammatori e pro-apoptotici, ma nessuno ai pathway WNT e TGF-β. (2) L’analisi IPOX eseguita sui campioni HS con una diluizione dell’Ab 1: 50.000 mostra una sensibilità (Se) del 70,6% e la specificità (Sp) del 50%, mentre con una diluizione Ab 5 volte più alta (1: 250.000) la Se del test aumenta al 79,4% e la Sp diminuisce al 35%. La stessa analisi eseguita su campioni EMB restituisce come risultato: 40% Se; 80% Sp con diluizione anticorpale di 1: 50.000, mentre alla diluizione 1: 250.000 la Se si attesta a 50% e la Sp al 70%. I dati risultanti dall’analisi IF sono simili sia con diluizione dell’anticorpo 1: 1000 che 1: 50.000, indicando una Se del 61.8% e una Sp del 45% per gli HS e una Se 50% e una Sp 70% nei campioni EMB. (3) Lo screening genetico dei 5 geni desmosomiali ha identificato varianti genetiche rare in 20 soggetti sani (10%) ridotti a 12 (6%) dopo un appropriato filtraggio. Conclusioni. I nostri risultati hanno dimostrato l'interazione tra WNT e TGF-β nelle fasi iniziali della malattia, determinando il rimodellamento cardiaco. Nello specifico, abbiamo identificato probabilmente le "molecole colpevoli" dell'insorgenza della malattia. L'analisi del segnale immunologico della JUP mostra in generale una bassa Se e ad una limitata Sp. Nello specifico, nell’analisi la Se risulta più elevata nei campioni HS rispetto ai campioni EMB. Alte diluizioni anticorpali conferiscono valori di Se superiori ma riducono la Sp del test. Lo screening genetico e la successiva analisi delle varianti individuate in un'ampia coorte di soggetti sani ha identificato un tasso minore di varianti rare rispetto a quanto riportato in letteratura per la AC (16 e 18%), probabilmente ciò è dovuto alla pre-selezione fatta sui soggetti inseriti nella coorte analizzata.
Lazzarini, Elisabetta. "Diagnostic Implications of Arrhythmogenic Cardiomyopathy Genetic Testing." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2015. http://hdl.handle.net/11577/3424161.
Повний текст джерелаIntroduzione & Scopo: La Cardiomiopatia Aritmogena (AC) è una malattia rara del muscolo cardiaco associata a mutazioni a carico di geni che codificano principalmente per componenti del desmosoma cardiaco. Abbiamo realizzato l`analisi genetica in una coorte di soggetti affetti da AC e lo sviluppo di strategie in Next Generation Sequencing (NGS) per la diagnosi molecolare di AC. Metodi: Novantanove casi indice, di cui 26 soggetti di morte improvvisa, sono stati sottoposti a screening genetico per 5 geni desmosomiali mediante cromatografia denaturante in fase liquida ad alto rendimento e sequenziamento diretto, 46 probandi sono stati analizzati anche per 3 geni extra desmosomiali. Abbiamo inoltre ricercato nell`intera popolazione varianti del numero di copie (CNVs) mediante la tecnica MLPA (Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification) e PCR quantitativa. La strategia di filtraggio si è basata sul tipo di mutazione, frequenza, conservazione, e analisi in silico. Gli approcci NGS “Whole Exome” e “Targeted” sono stati eseguiti su piattaforme Illumina. Risultati: L`analisi di 8 geni associati alla AC e il successivo filtraggio delle varianti ha individuato 37 diverse mutazioni puntiformi in 42 soggetti (42%). I geni più frequentemente mutati sono la PKP2 e la DSP, le mutazioni “radicali” costituiscono l`80% delle varianti della PKP2. Non sono state riscontrate mutazioni patogene nei geni extra desmosomiali studiati. La ricerca di CNVs ha identificato 3 diversi riarrangiamenti cromosomici in 5 probandi (4%), portando a 46 (46%) i soggetti genotipo positivi. Si sono osservate mutazioni singole nei geni PKP2 e DSP nel 20% e nell`11% dei soggetti, i portatori di mutazioni nella DSP presentano un rischio maggiore di morte improvvisa, 8 (8%) soggetti presentano mutazioni multiple. Le analisi mediante NGS hanno indentificato 4 varianti in geni extra desmosomiali permettendo la diagnosi differenziale in 4 pazienti. Conclusioni: La diagnosi molecolare in ambito clinico rende necessaria un`attenta interpretazione del potenziale patogeno tanto delle mutazioni missenso quanto di quelle radicali soprattutto dopo il cospicuo aumento di varianti identificate con NGS e la ricerca di CNVs. La base genetica di AC è molto più complessa di quanto finora apprezzato, con una frequente presenza di più di una mutazione per una penetranza completa della malattia.
Spier, Alan W. "The electrocardiographic evaluation of arrhythmogenic cardiomyopathy in boxers /." The Ohio State University, 2002. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1486462702466123.
Повний текст джерелаBueno, Marinas Maria. "MicroRNA profiling in Arrhythmogenic Cardiomyopathy and prognostic markers." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2018. http://hdl.handle.net/11577/3427265.
Повний текст джерелаIntroduzione. La Cardiomiopatia Aritmogena (AC) è una malattia clinicamente e geneticamente eterogenea del miocardio, caratterizzata da una progressiva distrofia miocardica con sostituzione fibro-adiposa, e rappresenta una delle principali cause di morte improvvisa nei giovani e negli atleti. Nonostante circa la metà dei pazienti affetti da AC presentino mutazioni nei geni desmosomiali, la bassa penetranza e dipendenza dall’età della patologia suggeriscono il coinvolgimento di altre molecole regolatrici. I microRNA (miRNA) sono un gruppo di molecole endogene, di RNA non codificante, che regolano l'espressione genica mediante lo specifico riconoscimento di sequenze target dei trascritti. Sono stati associati a numerose condizioni patofisiologiche, tra cui malattie cardiovascolari; tuttavia, il loro ruolo come molecole regolatrici nella AC e il loro impatto sull'insorgenza e sulla progressione della malattia è in gran parte sconosciuto. Scopo dello studio. Analizzare il profilo di espressione dei miRNA in pazienti affetti da AC genotipicamente positivi allo scopo di studiare il loro potenziale come biomarcatori prognostici. Materiali e metodi. Lo studio ha coinvolto 59 soggetti con una diagnosi clinica di AC, precedentemente genotipizzati, e 14 controlli sani (HC). Un array composto da 84-miRNA è stato testato su: 8 campioni di tessuto miocardico congelato del ventricolo destro, proveniente da pazienti trapiantati affetti da AC; 9 campioni di sangue intero congelato, da pazienti con diagnosi clinica di AC e 6 controlli sani. Nella fase di validazione sono stati analizzati sette miRNA su campioni di sangue provenienti da 42-AC e 8-HC. L'analisi è stata eseguita mediante qPCR seguita da quantificazione relativa con il metodo ΔΔCt e predizione in silico dei geni target. I risultati sono stati espressi in valori di “fold-change” e le curve ROC (Receiver Operating Characteristic) analizzate sui miRNA validati. Risultati. L’analisi dei miRNA su 8 campioni di tessuto di pazienti affetti da AC mostrava un profilo correlato al genotipo rispetto ai controlli sani, in particolare: 19 miRNA erano differenzialmente espressi nei portatori di una mutazione in PKP2, 15 nei portatori di una mutazioni in DSP e 14 nei portatori di una mutazione in DSG2. E’ stato identificato un profilo d’espressione in comune tra i portatori della mutazione in PKP2 e i portatori della mutazione in DSP, con 14 miRNA alterati (profilo PKP2/DSP). Nessuno di questi miRNA è stato trovato nel profilo DSG2. Lo studio in silico dei possibili geni target ha identificato la via di segnale “Hippo Signaling Pathway” come target comune per entrambi i profili (PKP2/DSP- DSG2). Considerando i campioni di tessuto AC come un unico gruppo indipendentemente dal gene mutato sono emersi 26 miRNA differenzialmente espressi (profilo AC-tessuto) che hanno come target geni coinvolti nel pathway AC. Lo studio dei miRNA nei 9 campioni di sangue dei pazienti affetti da AC ha dimostrato un profilo costituito 14-miRNA alterati, dei quali 10 alterati anche nel profilo AC-tessuto. Hsa-miR-144-3p, -122-5p, -208a-3p e -494-3p così come hsa-miR-21-5p, -155-5p e -320a sono stati infine validati su una coorte più ampia di 42-AC e 8-HC. Solo hsa-mir-122-5p è stato riscontrato come significativamente sovraespresso (valore p <0,05). L'analisi di curve ROC ha mostrato che hsa-miR-122-5p è un potenziale biomarcatore di AC (AUC: 0.83). Conclusione. Nei campioni AC di tessuto è stato osservato un profilo di miRNA correlato al genotipo, tale da rispecchiare la variabilità clinica della patologia. Inoltre, sono stati identificati 10 miRNA in comune tra i profili dei campioni AC di tessuto e sangue, evidenziando un profilo di espressione di miRNA specifico per AC. Entrambi i profili infatti (tessuto e sangue) hanno come target vie di segnale coinvolte nella patogenesi della AC, dimostrando un ruolo chiave nella insorgenza e la progressione della malattia. In particolare il livello di hsa-miR-122-5p in circolo era significativamente elevato nei soggetti affetti da AC, dimostrando il suo potenziale come marcatore prognostico della malattia.
ElMaghawry, Mohamed. "Advances in Electrocardiographic Features in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2015. http://hdl.handle.net/11577/3423899.
Повний текст джерелаIntroduzione La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (CAVD) è una patologia genetica del muscolo cardiaco caratterizzata da instabilità elettrica che può portare a aritmie ventricolari e morte improvvisa. Dal punto di vista patologico, la CAVD si caratterizza per una progressiva perdita di tessuto miocardico della parete libera del ventricolo destro (VD) con sostituzione fibro-adiposa. Il mapaggio elettroanatomico tridimensionale (endocardial voltage mapping, EVM) col sistema CARTO (Biosense-Webster, Diamond Bar, California) consente di identificare e caratterizzare aree di basso-voltaggio, dette "cicatrici elettroanatomiche" (CEA), che in pazienti affetti da CAVD corrispondono ad aree di sostituzione fibro-adiposa. Nonostante la tecnica abbia dimostrato di migliorare l"accuratezza per la diagnosi di CAVD, il suo valore per la stratificazione del rischio aritmico rimane da dimostrate. Inoltre, l"utilità dell"EVM per la quantificazione della cicatrice e la valutazione del rischio è limitata dalla natura invasiva, bassa disponibilità ed alti costi. Quindi, nella pratica clinica quotidiana è auspicabile la disponibilità di un esame non-invasivo, come l"elettrocardiogramma (ECG), per la stima dell'estensione della CEA e la stratificazione del rischio aritmico. Studi precedenti hanno dimostrato un"associazione tra la presenza di anomalie della ripolarizzazione o della depolarizzazione all"ECG e l"entità della dilatazione e della disfunzione del VD. In particolare, l"inversione delle onde T nelle derivazioni precordiali destre V1-V3 è uno dei segni distintivi della CAVD. Tuttavia, lo stesso segno ECG può essere riscontrato come "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione" fino al 3% degli adulti sani. La prospettiva attuale è che le T negative persistano con l'esercizio nei pazienti con CAVD ma non nei soggetti sani. Tuttavia, questa idea non è supportata da dati scientifici. Obbiettivo L"obbiettivo dell"attività di ricerca è stato quello di caratterizzare ulteriormente alcune delle caratteristiche ECG della CAVD. Inizialmente, abbiamo valutato il valore prognostico della CEA all"EVM e la sua correlazione con vari esami non invasivi, in particolare l"ECG. In secondo luogo, abbiamo studiato le modificazioni indotte dall"esercizio nella T negative nelle derivazioni precordiali destre in un gruppo di pazienti con CAVD ed in un gruppo di soggetti sani con "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione". Metodi e risultati Sono stati studiati 69 pazienti consecutivi affetti da CAVD (47 maschi, età mediana 35 [28-45] anni) che sono stati sottoposti a studio elettrofisiologico endocavitario con mappa di voltaggio unipolare e bipolare. L"estensione delle aree contenenti elettrogrammi di basso voltaggio bipolari (<1.5 mV) e/o unipolari (<6.0 mV) è stata stimata usando un software incorporato nel sistema CARTO. Cinquantatre pazienti (77%) mostravano ≥1 CEA con un"estensione pari a 24.8% (7.2-31.5) dell"estensione del VD alla mappa bipolare e del 64.8% (39.8-95.3) alla mappa unipolare (p=0.009). Nei rimanenti 16 pazienti con mappa bipolare normale, la mappa unipolare è risultata alterata con un"estensione delle lesioni pari al 26.2% (11.6-38.2) del VD. Nel corso di un follow-up medio di 41 (28-56) mesi, 19 (27.5%) pazienti hanno avuto un evento aritmico maggiore. All'analisi multivariata, l'unico predittore indipendente di eventi aritmici è risultata l'estensione della CEA alla mappa di voltaggio bipolare (hazard ratio=1.6 per 5%; intervallo di confidenza 95%: 1.2-1.9; P<0.001). I pazienti con mappa di voltaggio bipolare negativa hanno avuto un follow-up privo di eventi. Successivamente, abbiamo analizzato un sottogruppo di 49 pazienti (38 maschi, età mediana 35 anni) con CAVD e mappa di voltaggio bipolare positiva. All'analisi univariata, la presenza di onde epsilon, il grado di dilatazione del VD, la severità della disfunzione del VD e l'estensione delle T negative all'ECG correlavano con l'estensione della CEA alla mappa bipolare. All'analisi multivariata, l'estensione delle onde T negative è rimasta l'unico predittore di estensione della CEA (B=4.4, 95%CI 1.3-7.4, p=0.006). Questo parametro si è inoltre dimostrato correlare con il rischio di eventi aritmici durante il follow-up (p=0.03). In una coorte differente, abbiamo valutato il comportamento durante test da sforzo delle T negative nelle derivazioni precordiali destre V1-V4 in 35 pazienti con CAVD (19 maschi, età media 22.2"±6.2 anni) ed in 41 controlli appaiati per età e sesso con benigna "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione". Al picco dell'esercizio, le onde T negative persistevano in 3 (9%) pazienti con CAVD, normalizzavano completamente in 12 (34%) e normalizzavano parzialmente in 20 (57%). I pazienti affetti da CAVD con e senza normalizzazione delle onde T durante l'esercizio mostravano un fenotipo simile. La prevalenza di normalizzazione (parziale o completa) delle onde T era simile nei pazienti e nei controlli (92% e 88%, p=1,0), mentre si è notato un trend non significativo verso una più alta prevalenza di normalizzazione completa nei controlli sani rispetto ai pazienti con CAVD (59% e 34%, p=0,06). Conclusioni In conclusione, i nostri risultati hanno mostrato che l'estensione della CEA bipolare alla mappa di voltaggio del VD è un potente predittore di rischio aritmico nei pazienti con CAVD, indipendentemente dalla storia aritmica e dal grado di disfunzione/dilatazione del VD. Una mappa di voltaggio bipolare normale caratterizza una popolazione di pazienti con CAVD a basso rischio. Abbiamo inoltre dimostrato che l'estensione della CEA bipolare può essere stimata dall'estensione delle anomalie della ripolarizzazione (T negative) all'ECG. I pazienti che non mostrano T negative all'ECG dimostrano un basso rischio aritmico. Infine, abbiamo dimostrato che il comportamento delle T negative nelle derivazioni precordiali destre V1-V3 non è un utile strumento di diagnosi differenziale tra CAVD e benigna "persistenza del pattern giovanile di ripolarizzazione"
Norman, Mark. "Investigation of the familial nature of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy." Thesis, University of London, 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.511949.
Повний текст джерелаBlanckenberg, Janine. "Molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in South Africa." Doctoral thesis, University of Cape Town, 2011. http://hdl.handle.net/11427/10130.
Повний текст джерелаFish, Maryam. "Analysis of genetic variations associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy." Doctoral thesis, University of Cape Town, 2016. http://hdl.handle.net/11427/20350.
Повний текст джерелаDu, Preez Janine. "A candidate gene analysis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)." Master's thesis, University of Cape Town, 2006. http://hdl.handle.net/11427/3092.
Повний текст джерелаHeart failure is a major public health problem throughout the world. In South Africa 17% of mortality is attributed to cardiovascular disease (CVD). Heart failure may be either ischemic or non-ischemic in origin. A significant proportion of non-ischemic heart failur is due to cardiomyopathy. There are currently five types of cardiomyopathy recognised, of which arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is one. ARVC is familial in 30 to 50% of cases and it is inherited in an autosomal dominant or an autosomal recessive manner. Twelve chromosomal loci have been linked to ARVC and six genes have been identified. In 2004 Asano and colleagues reported a mouse model of ARVC that established LAMRI and CBX5 as candidate genes for the human form of ARVC.
Flint, Nigel Stuart. "Arrhythmogenic potential of alpha-adrenoceptor stimulation in the rat heart." Master's thesis, University of Cape Town, 1985. http://hdl.handle.net/11427/26526.
Повний текст джерелаMIGLIORE, FEDERICO. "Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: Prognostic Value of Electroanatomic Voltage Mapping." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2013. http://hdl.handle.net/11577/3426170.
Повний текст джерелаIntroduzione: Il mappaggio elettroanatomico mediante sistema CARTO permette di identificare e quantificare aree di basso voltaggio del ventricolo destro che corrispondono a cicatrici elettroanatomiche, substrato di aritmie ventricolari pericolose per la vita. Lo scopo dello studio era di valutare, in modo prospettico, il valore prognostico del mappaggio elettroanatomico in una coorte di pazienti affetti da Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro. Materiali e Metodi: La popolazione di studio includeva 69 pazienti (47maschi; età mediana 35 anni; 28-35) affetti da Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un completo work up clinico che includeva: elettrocardiogramma, ecocardiografia, cateterismo cardiaco, studio elettrofisiologico e mappaggio elettroanatomico del ventricolo destro, utilizzando sia mappe bipolari sia unipolari. L’estensione degli elettrogrammi confluenti di basso voltaggio bipolari (<1.5 mV) e unipolari (<6.0 mV) è stata stimata usando un software incorporato nel sistema CARTO. Risultati: In cinquantatre pazienti (77%) è stata riscontrata ≥1 regione cicatriziale a carico del ventricolo destro con una percentuale stimata di aree di basso voltaggio bipolari e unipolari rispettivamente di 24.8% (7.2-31.5) e 64.8 (39.8-95.3), rispettivamente (P=0.009). In tutti pazienti con una normale mappa bipolare (n= 16; 23%) l’utilizzo del mappaggio unipolare ha identificato ≥1 regione con elettrogrammi di basso voltaggio che interessava il 26.2% (11.6-38.2) del ventricolo destro. Durante un follow-up di 41 (28-56) mesi 19 (27.5%) pazienti subirono eventi aritmici maggiori, quali morte improvvisa (n=1), intervento appropriato dell’ICD (n=7), o tachicardia ventricolare sostenuta (n=11). All’analisi univariata i predittori dell’outcome aritmico includevano: sincope (HR=3.4; 95%CI: 1.4-8.8; P=0.03), e l’estensione delle aree di basso voltaggio bipolare (HR=1.7 per 5%; 95%CI: 1.5-2; P<0.001). All’analisi multivariata, l’unico predittore indipendente risultava l’estensione delle aree di basso voltaggio al mappaggio bipolare (HR=1.6 per 5%;95% CI:1.2-1.9; P<0.001). Tutti i pazienti con un mappaggio bipolare normale presentavano un decorso clinico privo di eventi aritmici. Conclusioni: l’estensione delle aree endocardiche di basso voltaggio nel ventricolo destro risulta essere un potente predittore di eventi aritmici maligni nella Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro indipendentemente dalla storia clinica e dalla dilatazione/disfunzione del ventricolo destro. La presenza di un normale mappaggio elettroanatomico bipolare rapprestanta un sottogruppo di pazienti affetti da Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro a basso rischio aritmico.
Bota, Doroteia Isabel Viegas Filipe. "Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in boxer dogs: retrospective study (6 cases)." Bachelor's thesis, Universidade Técnica de Lisboa. Faculdade de Medicina Veterinária, 2009. http://hdl.handle.net/10400.5/2179.
Повний текст джерелаArrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy (ARVC) is recognized in Boxers, cats and humans, is characterized clinically by ventricular tachyarrhythmias and histopathologically by fibrofatty replacement, mostly of the right ventricle. Affected dogs may have syncope, exercise intolerance or heart failure associated signs. ARVC is an inherited adult onset disorder that can lead to sudden death which can also be the first and single clinical sign. Ventricular premature complexes (VPC’s) with left bundle branch block morphology on the electrocardiogram (ECG) are typical for the disease. These VPCs can occur singly, in pairs, triplets or runs of ventricular tachycardia (VT). Routine ECG can be insensitive for the detection of ventricular arrhythmias when compared with a 24 hour Holter study. The antiarrhythmic drugs most commonly used are sotalol or mexiletine-atenolol association. A 24 hour Holter study should be repeated in order to evaluate the efficacy of treatment or detect a proarrhythmic effect. In this study, 4 out of 6 animals (66,6%) died suddenly, however owners refer an improvement in the animal’s quality of life once the treatment is initiated. The prognosis of this disease is guarded due to sudden death risk or heart failure development.
RESUMO - Cardiomiopatia Arritmogénica do Ventrículo Direito em Boxers – Estudo Retrospectivo (6 Casos) - A cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito (CAVD) é uma patologia reconhecida em cães de raça Boxer, gatos e humanos, caracterizada clinicamente por taquiarritmias ventriculares e histopatologicamente por substituição fibro-adiposa, sobretudo do ventrículo direito. Os cães afectados podem apresentar síncope, intolerância ao exercício ou sinais associados a insuficiência cardíaca. CAVD é uma patologia hereditária do adulto com risco de morte súbita, que pode ser a primeira e única manifestação clínica da doença. Complexos ventriculares prematuros (CVP) com morfologia de bloqueio de ramo esquerdo são achados típicos da doença no electrocardiograma (ECG). Estes CVP podem ocorrer singularmente, em pares, em grupos de três ou em runs de taquicardia ventricular. Um ECG de rotina pode ser insensível na detecção das arritmias que normalmente são mais evidentes num estudo Holter de 24 horas. Os antiarritmicos mais frequentemente utilizados são o sotalol ou a associação mexiletinaatenolol. Para se avaliar a eficácia do tratamento e detectar um eventual efeito pro-arrítmico, um segundo Holter deve ser realizado. Neste estudo, 4 dos 6 animais (66,6%) morreram subitamente, porém, segundo os proprietários a qualidade de vida do animal melhorou com o tratamento. O prognóstico desta doença é reservado devido ao risco de morte súbita ou desenvolvimento de insuficiência cardíaca.
Campbell, Timothy. "Methods for Arrhythmogenic Substrate Identification and Procedural Improvements for Ventricular Arrhythmias." Thesis, The University of Sydney, 2022. https://hdl.handle.net/2123/29925.
Повний текст джерелаVettor, Giulia. "Mir-320a as a potential novel circulating biomarker of Arrhythmogenic Cardiomyopathy." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2016. http://hdl.handle.net/11577/3426774.
Повний текст джерелаIntroduzione: La diagnosi di Cardiomiopatia Aritmogena (CA) risulta essere spesso una sfida per il cardiologo clinico e viene talvolta effettuata in ritardo rispetto all'insorgenza dei sintomi. Si basa sull’identificazione di criteri diagnostici ottenuti attraverso l’utilizzo di diverse indagini clinico-strumentali, talvolta invasive e tramite test genetici. Ad oggi nessun marcatore bioumorale circolante è stato validato e utilizzato quale criterio diagnostico. Abbiamo ipotizzato che i microRNA (miRNA) circolanti, già validati nella diagnosi di molte altre malattie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale) possano essere utilizzati come potenziale strumento diagnostico nella CAVD. Obiettivi: 1. Eseguire uno screening di miRNA in campioni di plasma di soggetti maschi sani o affetti da CA. 2. Valutare la specificità e la sensibilità dei miRNA nel riconoscimento della CA. In particolare identificare i diversi livelli d’espressione dei miRNA plasmatici nei pazienti con CA rispetto ai controlli sani (CS) e/o ai pazienti con aritmie ventricolari a diversa eziologia (tachicardia ventricolare idiopatica (TVI) o conseguente a cardiopatia ischemica (CI). 3. Valutare la possibile correlazione tra l'espressione dei miRNA e la gravità della malattia espressa in termini di numerosità degli eventi aritmici maggiori, funzionalità ventricolare destra e sinistra e in termini di estensione della sostituzione fibro-adiposa ottenuta mediante mappaggio elettroanatomico e risonanza magnetica cardiaca (RMC). 4. Valutare come la differente espressione dei miRNA circolanti identificati possa regolare lo sviluppo e la progressione della sostituzione fibro-adiposa in colture di cellulle cardiache mesenchimali stromali (C-MSC). Metodi: Sono stati arruolati nello studio tutti i pazienti con aritmie ventricolari, riferiti all’Unità di Elettrofisiologia del Centro Cardiologico Monzino (Milano) per essere sottoposti ad ablazione transcatetere e controlli sani. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a: - RMC per valutazione dei volumi e funzionalità del ventricolo destro e sinistro e per determinazione dell’estensione delle “scars”. - Mappaggio elettroanatomico intracavitario bipolare e unipolare (CARTO). - Biopsia endomiocardica, quando indicata per valutazione della presenza e l’estensione della sostituzione fibro-adiposa del ventricolo destro. - Prelievo di sangue venoso l'analisi molecolare di 320 miRNA. I campioni di sangue (5 ml) sono stati raccolti in provette EDTA e l'RNA totale è stato estratto dal plasma. L'espressione di ogni singolo miRNA è stata valutata utilizzando saggi TaqMan microRNA (Life Technologies) seguendo le istruzioni del produttore. L’espressione dei MiRNA validati è stata analizzata utilizzando GraphPad Prism versione 5.03 per Windows e riportati come media ± deviazione standard della media (SD). Le cellule stromali mesenchimali cardiache (C-MSC) sono state ottenute da un campione bioptico di pazienti con sospetta CA. Al fine di valutare il coinvolgimento C-MSC durante adipogenesi è stato eseguito un esperimento in vitro per simulare lo sviluppo della patologia. Risultati: 114 soggetti maschi sono stati arruolati nello studio: 35 soggetti affetti da CA, 35 soggetti sani, 20 affetti da TVI e 24 da CI. Il livello d’espressione di 368 miRNA circolanti è stato valutato su campioni di plasma di 6 soggetti (3 affetti da CA e soggetti sani). Di 150 miRNA espressi in tutti i campioni di plasma, 14 miRNA sono risultati regolati. Tra i 4 miRNA maggiormente regolati, il miR-320a è stato validato inizialmente mediante qRT-PCR nel plasma di 32 soggetti (16 controlli sani e 16 soggetti affetti da CA) In seguito abbiamo valutato l’espressione di miR-320a in tutti i soggetti dello studio. I livelli d’espressione del miR-320A sono risultati statisticamente inferiori nei soggetti affetti da CA rispetto ai controlli sani (0,42 ± 0,04, p = 0,008) con un valore di cut-off (ΔCt <-5.55) il miR-320a ha presentato una sensibilità del 65% e una specificità dell’ 80% nel discriminare I pazienti con CA. Non abbiamo trovato nessuna differenza statisticamente significativa nell’espressione di miR-320a tra soggetti sani e affetti da TVI (1,09 ± 0,5 p = ns) come tra soggetti sani e affetti da CI (0.74 ± 0.22 p = ns). Nei soggetti affetti da CA, non abbiamo trovato alcuna correlazione tra i livelli d’espressione di miR-320 a e il verificarsi di eventi aritmici maggiori così come con gli indici di funzionalità ventricolare. Una correlazione statisticamente significativa è stata riscontrata tra i livelli di espressione del miR-320a e la funzione ventricolare sinistra (FE)(r2=0.20 p<0.04). In 12 dei pazienti con CA abbiamo trovato un trend di significatività statistica tra i livelli di miR-320 a e le aree di “scar” al mappaggio elettroanatomico unipolari e la presenza di LGE (p=0,07). Dallo studio in vitro sulle C-MSC abbiamo evidenziato una ridotta espressione di miR-320 nelle cellule ottenute dai pazienti con CA rispetto alle cellule ottenute dagli altri soggetti (0,44 ± 0,08, p=ns) Conclusioni: Questo è il primo studio in cui sia stata valutata l’utilità diagnostica dei miRNA circolanti nella CA. I livelli plasmatici d’espressione del miR-320a sono costantemente più bassi nei soggetti affetti da CA rispetto a soggetti sani o con cardiopatia ischemica o affetti da tachicardia ventricolare idiopatica e si è dimostrato in grado di discriminare con una buona accuratezza i soggetti affetti da CA rispetto ai soggetti affetti da TVI. I nostri dati preliminari suggeriscono miR-320a quale potenziale marcatore bioumorale di CA e sembrerebbero evidenziare una correlazione inversa tra i livelli d’espressione di miR-320a e la gravità della patologia. La creazione di un modello cellulare di adipogenesi indotta in cellule mesenchimali stromali cardiache mediante regolazione di miR-320a potrebbe aprire la strada a futuri studi meccanicistici sul controllo epigenetico dell’adipogenesi nella CA.
Rizzo, Stefania. "Arrhythmogenic cardiomyopathy: electrical instability and intercalated disc abnormalities in transgenic mice." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2013. http://hdl.handle.net/11577/3426181.
Повний текст джерелаIntroduzione: Mutazioni nei geni che codificano per le proteine desmosomali giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC). Tuttavia, le conseguenze di tali mutazioni negli stadi precoci della malattia sono sconosciute. Scopo del nostro studio è stato di indagare se il rimodellamento dei dischi intercalari come conseguenza di mutazioni nelle proteine desmosomali modifichi le proprietà elettrofisiologiche cardiache prima dello sviluppo di morte cellulare e fibrosi sostitutiva. Metodi e Risultati: Topi transgenici con overespressione cardiaca della proteina Desmogleina2 mutata (Dsg2) -Dsg2-N271S (Tg-NS/L)- sono stati studiati prima e dopo lo sviluppo di morte miocitaria e fibrosi sostitutiva. Come controlli, abbiamo usato topi wild-type e topi con overespressione della Dsg2 normale. Studi di microscopia elettronica hanno evidenziato la presenza di spazi intercellulari allargati in corrispondenza delle giunzioni meccaniche desmosomi/giunzioni aderenti nei topi Tg-NS/L prima dello sviluppo di necrosi e fibrosi. Contemporaneamente, il mappaggio epicardico in cuori perfusi con soluzione Langendorff ha dimostrato prolungamento del tempo di attivazione ventricolare, riduzione della velocità di conduzione longitudinale e trasversale, ed aumento della inducibilità di aritmie. Inoltre, nello stesso stadio di malattia, si osservava ridotta velocità del potenziale d’azione dovuta a minore densità della corrente del sodio. Studi di co-immunoprecipitazione, infine, dimostravano un’interazione in vivo tra la Dsg2 e la proteina NaV1.5 dei canali del sodio. Conclusioni: Un allargamento degli spazi intercellulari a livello dei dischi intercalari e una concomitante riduzione del potenziale d’azione, come conseguenza di una minore corrente del sodio, portano ad un ritardo di conduzione ed ad aumentata suscettibilità aritmica negli stadi di malattia che precedono la necrosi e la fibrosi sostitutiva. La dimostrazione di un’interazione in vivo tra Dsg2 e NaV1.5 suggerisce una spiegazione a livello molecolare dei disturbi elettrici osservati negli stadi precoci dell’ARVC.
Mbele, Mzwandile. "Molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular and dilated cardiomyopathy in South Africans." Doctoral thesis, University of Cape Town, 2014. http://hdl.handle.net/11427/18611.
Повний текст джерелаCalore, Martina. "Identification of a novel gene involved in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2012. http://hdl.handle.net/11577/3422949.
Повний текст джерелаLa cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC/D) è una malattia genetica cardiaca, ereditata come carattere autosomico dominante a penetranza incompleta ed espressività variabile. La sua caratteristica principale è la progressiva sostituzione del miocardio del ventricolo destro con tessuto adiposo e/o fibroadiposo, con formazione di circuiti anatomici di rientro e conseguenti aritmie e morte improvvisa, specie nei giovani. Attualmente sono noti dieci geni malattia, di cui cinque sono codificanti per le proteine desmosomali. In questo studio, lo screening di mutazioni nei geni desmosomali eseguito in 80 pazienti affetti non ha evidenziato mutazioni in circa la metà dei casi, suggerendo la presenza di ulteriore eterogeneità genetica. In virtù della funzione e della localizzazione cellulare dell’alphaT-catenina (proteina dell’area composita), è stato svolto lo screening di mutazioni nel gene candidato CTNNA3 in 76 casi indice negativi per mutazioni nei geni desmosomali. Sono state identificate quattro variazioni. Studi funzionali in vitro hanno dimostrato la patogenicità per due di esse. Per la prima volta, mutazioni nel gene CTNNA3 sono state associate a una malattia umana. In particolare, la ricorrenza di mutazioni patogene nel gene CTNNA3 in pazienti ARVC/D estende il concetto di questa malattia oltre i desmosomi
Li, Mura Ilena Egle Astrid. "Identification of novel loci and genes involved in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2012. http://hdl.handle.net/11577/3422950.
Повний текст джерелаIntroduzione: La Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (ARVC) è una malattia ereditaria del muscolo cardiaco caratterizzata dalla progressiva perdita e sostituzione fibro-adiposa dei cardiomiociti che costituiscono la parete libera delventricolo destro. Tale disomogeneità del tessuto cardiaco altera la normale conduzione dell'impulso elettrico, determinando l'insorgenza di aritmie che occasionalmente portano a fibrillazione ventricolare e morte improvvisa per arresto cardiaco, soprattutto nei giovani e negli atleti. Attualmente, sono noti 10 geni implicati nella determinazione genetica dell’ARVC e cinque di questi codificano per proteine costituenti il desmosoma cardiaco: Placofilina-2 (PKP2), Desmoplachina (DSP), Desmogleina-2 (DSG2), Desmocollina-2 (DSC2) e Placoblobina (JUP). Scopo dello studio: Lo studio descritto nella presente tesi mira a valutare la prevalenza e lo spettro di mutazioni nei cinque geni ARVC desmosomali in un gruppo di 80 casi indice Italiani, non imparentati tra loro. Inoltre, in tre grandi famiglie con ricorrenza di casi ARVC e in cui non sono state identificate mutazioni nei geni desmosomali, è stata effettuata un'analisi genome-wide integrando diversi approcci, quali studio di linkage, analisi di Copy Number Variations (CNVs) e sequenziamento dell’esoma. Metodi: Lo screening per la ricerca di mutazioni nei cinque geni ARVC desmosomali ha coinvolto 80 casi indice ed è stato effettuato tramite analisi DHPLC (Denaturing High-Performance Liquid Chromatography) e sequenziamento diretto del DNA.I soggetti appartenenti a ciascuna delle tre famiglie selezionate per l'analisi genome-wide sono stati genotipizzati utilizzando un pannello di marcatori ad alta densità che include più di 370.000 polimorfismi di singolo nucleotide (SNPs) (Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip). In ciascuna famiglia è stato effettuato uno studio di linkage ed un’analisi di CNVs. Inoltre, Nella Famiglia #2 e nella #3 l'identificazione del gene malattia è stata tentata integrando i risultati dello studio di linkage con i dati ottenuti dal sequenziamento dell'esoma di due soggetti affetti. Risultati: L'analisi delle sequenze codificanti dei geni PKP2, DSP, DSG2, DSC2 e JUP in 80 casi indice Italiani ha permesso di identificare mutazioni singole nel 32.5% dei casi e mutazioni multiple nel 12.5%. Il 55% dei probandi non è risultato portatore di alcuna mutazione nei geni desmosomali. La maggior parte delle mutazioni ha coinvolto i geni PKP2, DSP, DSG2, confermando i dati riportati in letteratura. Tra i casi indice in cui non sono state identificate mutazioni nei geni desmosomali, tre appartengono a famiglie indipendenti con ricorrenza di casi ARVC. In ognuna di queste famiglie è stata effettuata un'analisi genome-wide allo scopo di identificare nuovi loci e geni malattia. Nella Famiglia #1 è stata identificata una CNV che coinvolge uno dei geni ARVC desmosomali noti e co-segrega con il fenotipo patogeno. Nella Famiglia #2, l’analisi di linkage ha permesso di identificare un nuovo locus ARVC sul cromosoma 19. Infine, nella Famiglia #3 è stato identificato un nuovo potenziale gene candidato per l’ARVC. Discussione: L’analisi genetica delle sequenze codificanti dei cinque geni ARVC desmosomali, in un gruppo di 80 probandi italiani, ha permesso di identificare mutazioni nel 45% dei casi, confermando il prevalente coinvolgimento dei tre geni PKP2, DSP e DSG2, in accordo con i dati riportati in letteratura. L'analisi genetica dei familiari dei probandi ha confermato la penetranza incompleta e l'espressività variabile della malattia, anche all'interno della stessa famiglia. L'assenza di mutazioni in più del 50% dei casi suggerisce il coinvolgimento di altri geni nella determinazione genetica dell'ARVC. In quest' ottica, un'analisi genome-wide è stata effettuata in tre famiglie con ricorrenza di casi ARVC e in cui non sono state individuate mutazioni nei geni desmosomali. Nella Famiglia #1, l’identificazione di una CNV in uno dei geni ARVC desmosomali, presente in tutti i soggetti affetti, sottolinea l'importanza di associare alle metodiche tradizionali utilizzate per lo screening di mutazioni puntiformi approcci che permettano di identificare eventuali variazioni strutturali presenti nel genoma. Nella Famiglia #2, l'analisi di linkage ha fornito una significativa evidenza dell'esistenza di un nuovo locus ARVC sul cromosoma 19, fornendo le basi per l'identificazione di nuovi geni. Infine, nella Famiglia #3, il sequenziamento dell'esoma di due soggetti affetti ha identificato un nuovo gene come un possibile candidato per l'ARVC
Pietrelli, A. "NEXT-GENERATION SEQUENCING APPROACH FOR IDENTIFICATION OF CANDIDATE GENES IN ARRHYTHMOGENIC DISEASES." Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano, 2014. http://hdl.handle.net/2434/231158.
Повний текст джерелаAsimaki, Angeliki. "Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, a disease of the desmosome : genetic and functional studies." Thesis, University College London (University of London), 2008. http://discovery.ucl.ac.uk/1443947/.
Повний текст джерелаHenry, Alasdair. "The role of intracellular Ca2+ in the arrhythmogenic activity of pulmonary vein cardiomyocytes." Thesis, University of Strathclyde, 2016. http://digitool.lib.strath.ac.uk:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=28515.
Повний текст джерелаSTADIOTTI, ILARIA. "OXIDIZED LDL/CD36/PPARΓ CIRCUITRY IS A TRIGGER OF ADIPOGENESIS IN ARRHYTHMOGENIC CARDIOMYOPATHY". Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano, 2021. http://hdl.handle.net/2434/803111.
Повний текст джерелаRationale and hypothesis. Arrhythmogenic Cardiomyopathy (ACM) is a cardiac condition hallmarked by ventricular tissue fibro-adipogenic alterations, contributing to progressive function deterioration and arrhythmias. Although genetically-determined, mainly by mutations in desmosomal genes (e.g. PKP2), ACM clinical phenotypes are highly variable for poorly understood reasons. More data on molecular phenotype modulators, clinical prognosticators and etiological therapies are awaited. We hypothesized that oxidized low density lipoproteins (oxLDL)-dependent activation of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), a recognized effector of ACM adipogenesis, may contribute to disease pathogenesis. Methods and results. ACM patients showed higher plasma concentration of oxLDL vs. matched healthy controls (HC) and vs. ACM mutation-carrier healthy relatives. Moreover, we found higher lipid peroxidation indexes in cardiac bioptic tissues of ACM vs. HC subjects. By using ACM patient-derived cardiac mesenchymal stromal cells and induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, we demonstrated that oxLDL and their component 13-hydroxy-octadecadienoic acid (13HODE) are major cofactors of cardiac adipogenesis. Mechanistically, the increased lipid accumulation is mediated by oxLDL cell internalization through the scavenger receptor CD36, ultimately resulting in PPARγ upregulation. By boosting oxLDL plasma concentration in a Pkp2 heterozygous knock-out ACM mouse model, through high fat diet feeding, we confirmed in vivo the dependency of cardiac adipogenesis and right ventricle dysfunction on oxidized lipid metabolism. Conversely, atorvastatin treatment prevented these phenotypes. Importantly, high oxLDL plasma levels predict a severe clinical phenotype in terms of fat infiltration, ventricular dysfunction and risk of major arrhythmic events in ACM patients. Conclusions. The modulatory role of oxidized lipids in ACM adipogenesis, as demonstrated at cellular, mouse and patient levels, represents a novel molecular pathogenic mechanism relevant for patients’ risk stratification and for new pharmacological strategies.
Valois, Maria. "Antiarrhythmic and arrhythmogenic profiles of quinidine and their modulation by class Ib antiarrhythmic drugs." Thesis, McGill University, 1990. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=74559.
Повний текст джерелаGhais, Nina. "The arrhythmogenic effects of pharmacological and genetic manipulations of CA²⁺ homeostasis in murine hearts." Thesis, University of Cambridge, 2009. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.611624.
Повний текст джерелаSunni, Nadia S. "A study of repolarisation characteristics in highly arrhythmogenic adult human ventricles using noncontact mapping." Thesis, University of Southampton, 2013. https://eprints.soton.ac.uk/374570/.
Повний текст джерелаDe, Bortoli Marzia. "Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: mutation screening of candidate genes and in vitro functional studies." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2008. http://hdl.handle.net/11577/3425477.
Повний текст джерелаStokoe, Kate Sarah. "Arrhythmogenic properties of genetically modified murine hearts modelling clinical abnormalities of the cardiac Na⁺ channel." Thesis, University of Cambridge, 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.611899.
Повний текст джерелаSen-Chowdhry, Srijita. "New perspectives on arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy and sudden cardiac death in the young." Thesis, University of Cambridge, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.612987.
Повний текст джерелаMarcus, Frank L. "MY APPROACH to the diagnosis and treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D)⁎." ELSEVIER SCIENCE LONDON, 2016. http://hdl.handle.net/10150/622381.
Повний текст джерелаMartinez, Moreno Rebecca. "Effect of sodium channel SNVs associated to arrhythmogenic diseases. Modulatory role of the genetic background." Doctoral thesis, Universitat de Girona, 2021. http://hdl.handle.net/10803/672837.
Повний текст джерелаMutacions als canals iònics poden causar defectes en l’activitat elèctrica cel·lular, donant lloc a malalties aritmogèniques, també conegudes com canalopaties. Les anàlisis genètiques han sigut una eina útil per a identificar aquestes mutacions com la causa de diferents malalties aritmogèniques. Malgrat això, no tots els membres d’una família que tenen una mutació presenten la mateixa simptomatologia. Això es coneix com a penetrància incompleta. Els resultats d’aquesta Tesi recolzen que la penetrància incompleta de malalties aritmogèniques està regulada per variants específiques de cada pacient. Així doncs, la patogenicitat d’una variant hauria de ser avaluada tenint en compte la presència d’altres canvis genètics que puguin modular el seu efecte
Programa de Doctorat en Biologia Molecular, Biomedicina i Salut
Poloni, Giulia. "Arrhythmogenic Cardiomyopathy: identification of novel genes encoding for intercalated disc proteins by next-generation sequencing." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2016. http://hdl.handle.net/11577/3424315.
Повний текст джерелаIntroduzione. La cardiomiopatia aritmogena (ACM) è una patologia ereditaria del muscolo cardiaco, caratterizzata da una progressiva sostituzione adiposa o fibroadiposa a carico prevalentemente del miocardio del ventricolo destro. Dal punto di vista clinico, è una patologia eterogenea con ampia variabilità clinica inter- ed intra- familiare; presenta infatti sia forme completamente asintomatiche sia forme molto gravi con rischio di morte improvvisa. Questa patologia, geneticamente eterogenea, è trasmessa come carattere autosomico dominante a penetranza incompleta ed espressività variabile. Ad oggi 15 loci e 13 geni sono stati associati alla malattia, di cui gran parte codificano per proteine desmosomali e proteine della cosiddetta area composita dei dischi intercalari. Poiché sono state identificate mutazioni causative in geni noti sono nel 60% dei casi, altri geni, non ancora identificati, potrebbero essere coinvolti nella comparsa del fenotipo patologico. Scopo della ricerca. Nello studio descritto nella presente tesi, il DNA di 59 casi indice è stato analizzato attraverso due diversi pannelli di geni tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS). Inoltre, in quattro famiglie con ricorrenza di casi di ACM, in cui non sono state identificate mutazioni nei geni desmosomali, sono state integrate diverse tecniche allo scopo di identificare nuovi loci e geni malattia. Metodi. Nell’ambito del sequenziamento di nuova generazione (NGS) tre diversi approcci sono stati utilizzati: il sequenziamento di pannelli di geni target (TGP), il sequenziamento dell’intero esoma (WES) e il sequenziamento dell’intero genoma. Due sono i pannelli di geni considerati, uno comprendente 56 geni associati a diverse cardiomiopatie, l’altro comprendente 69 geni, tra cui i 13 geni associati alla cariomiopatia aritmogena e 56 geni candidati. L’analisi genetica è stata poi estesa ai familiari dei probandi, ove disponibili, per valutare la segregazione delle mutazioni identificate. L’intero esoma è stato poi sequenziato in 11 soggetti appartenenti a 4 diverse famiglie. Infine, in una di queste famiglie (Famiglia#6) è stata eseguita un’analisi di linkage ed è stato sequenziato l’intero genoma di tre soggetti. Risultati. L’utilizzo dei pannelli di geni target si è rivelato una buona strategia per lo screening di mutazioni in pazienti affetti da ACM: almeno una mutazione è stata trovata in 15 probandi su un totale di 19 analizzati con il pannello di geni associati a diverse cardiomiopatie; inoltre, è stata identificata una mutazione in uno dei geni candidati nel 40.6% dei probandi sequenziati con il secondo pannello e risultati negativi per mutazioni nei geni noti. Tra queste mutazioni, risultano di particolare interesse 2 nuove mutazioni missenso localizzate nel gene TJP1 (p.R265W, p.Y669C), 2 mutazioni nel gene che codifica per l’N-caderina (CDH2, p.E493G, p.V491G) e una mutazione di stop nel gene TP63 (p.R266*). Entrambe le mutazioni di TJP1 riguardano aminoacidi altamente conservati, inoltre un’analisi in silico degli effetti della mutazione p.Y669C, che segrega all’interno della famiglia, evidenzia un riarrangiamento della struttura proteica della proteina che riporta la mutazione rispetto alla proteina wild-type. L’analisi dell’esoma nella Famiglia#3 ha permesso di identificare una mutazione patogena di stop nel gene DSP, che non era stato possibile individuare al precedente screening tramite dHPLC. Inoltre, tale approccio ha permesso di identificare due putative mutazioni nel gene TTN (p.R32573C and p.L32198M) che segregano nelle Famiglie #4 e #5, rispettivamente. Nella Famiglia #5 inoltre è stata identificata una rara mutazione di stop in un gene candidato (CMYA5, p.K3597*). Per lo studio della Famiglia#6, invece, sono stati utilizzati diversi approcci. Data la disponibilità di molti soggetti affetti e sani appartenenti alla famiglia, in seguito alla genotipizzazione degli stessi, è stata eseguita un’analisi di linkage. L’analisi ha evidenziato la presenza di due loci che riportano valori di lod score positivi a livello del cromosoma 19p13.3 e del cromosoma 11q21. Il primo locus corrisponde ad una regione di 7 cM ed è condiviso da tutti i soggetti affetti della famiglia, eccetto uno. La regione di 3cM nel cromosoma 11q21 invece segrega in tutti i soggetti affetti ad eccezione di due, che portano una mutazione in un sito di splicing del gene PKP2 (c.2578-3 T>C). Il sequenziamento dell’esoma in 4 soggetti affetti della famiglia non ha permesso di identificare nuove mutazioni condivise né all’interno delle due regioni critiche, né all’interno dell’intero esoma. Tali risultati sono stati confermati dal sequenziamento del genoma effettuato in due affetti e un soggetto sano della famiglia. Il sequenziamento del genoma ha inoltre messo in luce la presenza di un’enorme quantità di varianti complesse localizzate in regioni introniche o intrageniche. Discussione. L’identificazione di mutazioni causative nella cardiomiopatia aritmogena facilita la diagnosi tempestiva, permette di prevenire eventuali complicazioni e determina il rischio di sviluppare la malattia nei familiari di un soggetto affetto. Per le cardiomiopatie ereditarie, come per la maggior parte delle malattie mendeliane, negli ultimi 10 anni le tecniche NGS hanno apportato grossi miglioramenti nel processo di identificazione di mutazioni, permettendo di sequenziare una grande quantità di geni parallelamente, in modo più rapido e meno costoso. In questo studio, dal momento che sono state identificate mutazioni nella maggior parte di probandi analizzati, l’utilizzo di pannelli di geni target si è dimostrato un valido approccio non solo per un test genetico ma anche per l’identificazione di nuovi geni malattia. Sono state infatti identificate nuove mutazioni in geni che codificano per proteine dei dischi intercalari dei cardiomiociti, confermando l’idea che l’ACM deve essere considerata una ‘malattia delle giunzioni’ piuttosto che una ‘malattia dei desmosomi’. Nonostante l’utilizzo di pannelli di geni target rimanga l’approccio più comunemente usato nella ricerca di mutazioni nelle cardiomiopatie ereditarie, il sequenziamento dell’intero esoma, applicato in questo studio solo a casi familiari, ha permesso di identificare varianti in geni candidati non inclusi nei pannelli di geni e che potrebbero avere un ruolo nell'espressione del fenotipo patologico. Infine, nonostante il sequenziamento del genoma nella Famiglia#6 non abbia permesso al momento di stabilire una correlazione tra genotipo e fenotipo al momento, la mole di dati prodotti potrà essere rianalizzata in futuro alla luce di nuovi geni annotati e nuovi geni malattia identificati.
Giardini, Francesco. "Morpho-functional investigation of cardiac remodeling in an arrhythmogenic mouse model by advanced optical methods." Doctoral thesis, Università di Siena, 2022. http://hdl.handle.net/11365/1211015.
Повний текст джерелаEbrahim, Hatim Yusufali. "Genetic and functional studies of mutations affecting cell adhesion proteins in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)." Thesis, University College London (University of London), 2008. http://discovery.ucl.ac.uk/1443950/.
Повний текст джерелаRoslan, Rosazra. "Mechanisms of increased arrhythmogenic risk associated with acute regional ischaemia in rabbit : an optical mapping study." Thesis, University of Glasgow, 2014. http://theses.gla.ac.uk/5484/.
Повний текст джерелаMorse, Nicole. "An immunohistochemical assessment of endomyocardial biopsy specimens from the South African arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy registry." Master's thesis, University of Cape Town, 2014. http://hdl.handle.net/11427/13236.
Повний текст джерелаArrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy / dysplasia (ARVC/D) is a genetic disease causing fibro-fatty replacement of the right ventricular myocardium, resulting in cardiac arrhythmias and sudden death. Part of the diagnostic work up for these patients includes a biopsy of the endocardium which has historically been difficult to interpret and of limited value in the early stages of disease. This study will focus on novel immunohistochemical stains of the cardiac desmosomes. These will be used to try to aid in the early diagnosis of ARVC.
Yamada, Chinatsu. "The renin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates and lethal arrhythmias in mice with non-ischemic cardiomyopathy." Kyoto University, 2016. http://hdl.handle.net/2433/215432.
Повний текст джерелаMarsh, Amanda Marie. "Assessment of Myocardial Collagen Content in a Novel Mouse Model Linked to Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy." Thesis, The University of Arizona, 2014. http://hdl.handle.net/10150/321798.
Повний текст джерелаLorenzon, Alessandra. "Genetic analysis in a large cohort of unrelated consecutive patients with Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2008. http://hdl.handle.net/11577/3425479.
Повний текст джерелаJames, Paula Rachael. "Insights into the arrhythmogenic substrate of the human heart: an evaluation of dynamic influences on QT dispersion." Thesis, University College London (University of London), 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.407391.
Повний текст джерелаLiuba, Ioan. "Focal atrial tachycardia : Insights concerning the arrhythmogenic substrate based on analysis of intracardiac electrograms and inflammatory markers." Doctoral thesis, Linköping : Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, 2009. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-20461.
Повний текст джерелаSikkel, Markus. "Arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum calcium leak in isolated ventricular cardiomyocytes : changes in heart failure and mechanisms of pharmacological modulation." Thesis, Imperial College London, 2014. http://hdl.handle.net/10044/1/45430.
Повний текст джерелаDambrink, Jan Hendrik Everwijn. "Left ventricular dilatation and neurohumoral activation as arrhythmogenic factors in myocardial infarction results from the Captopril And Thrombolysis Study /." [S.l. : [Groningen] : s.n.] ; [University Library Groningen] [Host], 1995. http://irs.ub.rug.nl/ppn/149828195.
Повний текст джерелаPalandri, Chiara. "DIFFERENT METHODS TO MODEL CARDIAC ARRHYTHMOGENIC DISEASES: FROM TRANSFECTED CELLS TO CARDIOMYOCYTES DERIVED FROM HUMAN INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS." Doctoral thesis, Università di Siena, 2021. http://hdl.handle.net/11365/1143558.
Повний текст джерелаAyetey, Harold. "In-vitro disease modelling of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy using a transgene-free patient-specific induced pluripotent stem cell system." Thesis, University of Cambridge, 2012. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.610063.
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