Дисертації з теми "Antigènes T"
Щоб переглянути інші типи публікацій з цієї теми, перейдіть за посиланням: Antigènes T.
Оформте джерело за APA, MLA, Chicago, Harvard та іншими стилями
Ознайомтеся з топ-50 дисертацій для дослідження на тему "Antigènes T".
Біля кожної праці в переліку літератури доступна кнопка «Додати до бібліографії». Скористайтеся нею – і ми автоматично оформимо бібліографічне посилання на обрану працю в потрібному вам стилі цитування: APA, MLA, «Гарвард», «Чикаго», «Ванкувер» тощо.
Також ви можете завантажити повний текст наукової публікації у форматі «.pdf» та прочитати онлайн анотацію до роботи, якщо відповідні параметри наявні в метаданих.
Переглядайте дисертації для різних дисциплін та оформлюйте правильно вашу бібліографію.
1
Guillaume, Yves. "Caractérisation fonctionnelle de la molécule CD277 dans les lymhocytres T Vγ9Vδ2". Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20654.
2
Favre, Cédric. "Rôle de la molécule d'adhésion CD28 dans l'activation lymphocytaire T." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22031.
3
Guirlinger, Marie-Joëlle. "Caractérisation immunochimique des antigènes excrétés-sécrétés par Toxoplasma gondii." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO10073.
Анотація:
L'objet de ce travail a ete l'etude immunochimique des antigenes excretes-secretes par t. Gondii et l'evaluation de leur role dans l'immunite anti-toxoplasmique, dans le cadre de recherches pour la mise au point d'un vaccin contre la toxoplasmose. Apres avoir caracterise les molecules les plus immunogenes en toxoplasmose humaine et experimentale (24, 27, 35, 39, 43, 63, 78 et 98 kda), nous avons produit et caracterise des anticorps monoclonaux diriges contre les antigenes excretes-secretes. Nous avons mis en evidence dans ces antigenes la presence de molecules de surface du parasite (p22, p30, p35 et p43) et de molecules specifiques du complexe apical du parasite (45/52, 58/62, 70, 78 et 98 kda). Nous avons recherche parmi les antigenes excretes-secretes, ceux qui presentaient des epitopes communs aux tachyzoites (forme proliferative presente au cours de l'infection aigue) et aux bradyzoites (forme enkystee caracteristique de l'infection chronique) et identifie six molecules qui repondaient a ces criteres (27, 35, 39, 43, 63 et 78 kda). La comparaison des produits d'excretion-secretion des tachyzoites de la souche rh et des tachyzoites de la souche ts4 (mutant non pathogene pour la souris), a montre que les molecules de 29 et 78 kda etaient specifiquement relarguees par les tachyzoites de la souche rh, suggerant ainsi un role de ces deux molecules dans la penetration ou dans la multiplication du parasite dans la cellule infectee. Les antigenes de 26. 5 et 34/36 kda ont pu etre purifies par chromatographie d'affinite a l'aide des anticorps monoclonaux et les molecules de 27, 45/52 et 63 kda par chromatographie d'echange d'ions. Nous avons ensuite montre l'induction par les antigenes excretes-secretes d'une reponse immune t chez l'homme, et demontre le pouvoir protecteur chez la souris des antigenes excretes-secretes totaux et de deux molecules purifiees, la p35 et la p100
4
Louveau, Antoine. "Rôle de la molécule adaptatrice CD3zeta et de la voie de co-stimulation CTLA4/CD80-CD86 dans le développement et la plasticité neuronale." Nantes, 2013. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=428743af-fa66-4821-8b8d-cd4e57adf2dd.
Анотація:
Des données récentes montrent que des molécules que l'on pensait restreintes au système immunitaire sont exprimées dans le système nerveux central (SNC), où elles exercent une fonction non-immune en participant notamment au développement et à la plasticité neuronale. Nous avons étudié la fonction cérébrale de l'immunorécepteur CD3zeta, et celle de la voie de co-stimulation CTLA4/CD80-CD86. Concernant CD3zeta, nous avons mis en évidence un rôle inhibiteur de CD3zeta sur la formation des neurites à des stades précoces du développement neuronal, par un mécanisme impliquant la voie éphrine A1/EphA4. Sur des neurones matures, CD3zeta promeut la localisation synaptique de la sous-unité GluN2A du NMDAR, et est impliqué dans la voie signalétique de la CaMKII recrutée lors d'un paradigme de plasticité synaptique. Ces mécanismes sont associés à une action pro-cognitive de CD3zeta sur les comportements d'apprentissage et de mémoire, indépendamment de son rôle immunitaire sur les lymphocytes T. Concernant la voie de co-stimulation, nous avons montré sur un modèle in vivo de greffe intracérébrale une action bénéfique de la molécule CTLA4-Ig sur la pousse axonale. L'action de CTLA4-Ig est corrélée à une plasticité morphologique de la microglie, médiée par le récepteur microglial CD86, et à une augmentation d'expression de BDNF et d'arginase 1. Ces résultats suggèrent que l'action bénéfique de CTLA4-Ig sur la pousse/survie neuronale est médiée par la libération de BDNF et de l'arginase 1 microglial. Nos études ont permis d'identifier des fonctions inédites des molécules CD3zeta et CD86 dans le SNC. Ces résultats sont importants pour appréhender les relations physiologiques et pathologiques entre SI et SNCRecent studies have shown that molecules thought to be restricted to the immune system (IS) are expressed in the central nervous system (CNS) where they exert non-immune function on neuronal development and plasticity. We studied the cerebral function of the immunoreceptor CD3zeta and of the CTLA4/CD80-CD86 co-stimulatory pathway. Regarding CD3zeta, we found that CD3zeta inhibits neurite formation at early neuronal developmental stages, through a mechanism involving the ephrinA1/EphA4 pathway. In mature neurons, CD3zeta supports the synaptic localization of the NMDAR subunit GluN2A, and is required for the CaMKII-dependent signaling pathway underlying synaptic plasticity. These mechanisms are associated to a pro-cognitive action of CD3zeta on learning and memory behavior, independently of its immune role on T lymphocytes. Concerning the co-stimulatory pathway, we showed that the molecule CTLA4-Ig promotes axonal growth in vivo in a model of intracerebral transplantation. This effect is correlated with a morphological plasticity of microglial cells mediated through the microglial receptor CD86, and with an increased expression of BDNF and arginase 1. These results suggest that the beneficial effect of CTLA4-Ig on neuronal survival/growth is mediated through the release of microglial BDNF and arginase 1. Our studies reveal unexpected role of CD3zeta and the co-stimulatory molecules in the CNS. Our results highligt new mechanisms important to better understand neuroimmune interactions in normal and pathological conditions
5
Fornasa, Giulia. "Clivage du CD31 des lymphocytes T dans l'athérosclérose." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077024.
Анотація:
Les réponses immunitaires sont régulées par un grand nombre de récepteurs inhibiteurs, dont le CD31, qui fait partie de la famille des immunorécepteurs inhibiteurs appelés ITIMs (Immune receptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs). L'engagement homophile du CD31 à la surface de la cellule déclenche la phosphorylation des motifs ITIM du CD31 qui conduit à l'inhibition de voies d'activation cellulaires. Pendant ma thèse j'ai démontré que le CD31 sur les lymphocytes T est clivé suite à une stimulation du récepteur des cellules T; cela suggère que la concentration du fragment libéré dans la circulation après le clivage pourrait refléter l'état d'activation lymphocytaire. Dans ce sens, je montre que la concentration du CD31 tronqué est augmentée dans le plasma de patients avec syndromes coronaires aiguës et, donc, sa mesure pourrait offrir un outil diagnostique et pronostique capable d'identifier les patients à risque d'événements cardiovasculaires. Le clivage empêche l'engagement homophile et la signalisation inhibitrice du CD31. Cependant, en ciblant lerésidu proche de la membrane que reste exprimé après le clivage avec un peptide dérivé du CD31, il est possible de rétablir la voie ITIM du CD31 et ses propriétés inhibitrices in vitro et in vivo. L'administration du peptide CD31 est capable de réduire la progression de l'athérosclérose dans un model expérimental, en inhibant les réponses immunitaires pathologiques impliquées. Le peptide CD31 pourrait représenter un outil thérapeutique pour traiter maladies inflammatoires chroniques caractérisées par une activation massive de lymphocytesImmune responses are controlled by inhibitory immune receptors such as CD31 that belongs to the family of Ig-like ITIM-containing receptors, ITIM for Immune receptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs. The hemophilic engagement of the CD31 triggers the phosphorylation of the ITIM motifs leading to the inhibition of cellular activation pathways. During my thesis I have demonstrated that CD31 on T lymphocytes undergoes proteolytic cleavage upon cell activation. The concentration of the CD31 truncated soluble form released after cleavage in the circulation likely reflects the activation state of T lymphocytes. Indeed, it is higher in the plasma of patients with acute coronary syndromes and thus its measure could represent a potential novel diagnostic and prognostic tool for the evaluation of the cardiovascular disease risk. The homophilic engagement of CD31, and thus the inhibitory signaling, is disabled by the cleavage. However I demonstrated that an effective signal transmission can still occur targeting with a CD31-derived peptide the juxtamembrane portion, that remains expressed after the cleavage. The peptide, binding to its homotypic sequence on the truncated membrane-anchored fragment on T cells, restores the ITIM-dependent CD31 signalling and its inhibitory properties in vitro and in vivo. The administration of the CD31 peptide prevents experimental atherosclerosis development, inhibiting the pathologic immune responses favored by the CD31 cleavage on T cells. The CD31 peptide can be envisaged as a therapeutic tool to treat chronic inflammatory diseases characterized by massive lymphocytes activation
6
Davodeau, François. "Étude de la physiologie et du répertoire de reconnaissance des lymphocytes T [gamma delta] humains : contribution à l'étude des mécanismes générateurs de la diversité des récepteurs à l'antigène des lymphocytes T." Nantes, 1994. http://www.theses.fr/1994NANT12VS.
7
Harly, Christelle. "Modalités d’activation et fonctions des lymphocytes T gamma-delta humains." Nantes, 2011. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=1423324b-316e-46a1-b9c4-b4b7b772a246.
Анотація:
Les lymphocytes T γdelta (LT γdelta), situés à l'interface entre l'immunité innée et adaptative, sont capables de répondre à divers types de stimulations antigéniques, reflétant leur implication probable dans de nombreux contextes physiopathologiques infectieux ou tumoraux. Leurs modalités fines d'activation sont actuellement peu claires, mais leurs propriétés phénotypiques et fonctionnelles en font des acteurs potentiellement cruciaux de la réponse immunitaire. L'étude des modalités d'activation des LT γdelta représente un enjeu actuel important pour la compréhension de la biologie de ces cellules et l'évaluation de leur potentiel thérapeutique. Ce travail de thèse porte sur les modalités d'activation de plusieurs sous-populations de LT γdelta humains, et a conduit à l'identification de trois acteurs majeurs dans ces processus. Ainsi, (i) la reconnaissance d’ILT2 à la surface de cellules lymphoïdes B via les molécules de CMH de classe I est essentielle à l'activation de LT γdelta Vdelta2neg, (ii) la reconnaissance d’EphA2 exprimée par des cellules tumorales épithéliales joue un rôle clé dans l'activation de sous-populations de LT Vdelta1pos, (iii) et l’expression de CD277 par les cellules cibles est nécessaire à leur reconnaissance spécifique par les LT γdelta Vdelta2pos. Cependant, les mécanismes impliquant ces différentes molécules dans le processus d'activation des LT γdelta demeurent peu clairs et feront l'objet de travaux à venir. Ces données permettront d'évaluer le rôle de ces acteurs moléculaires et cellulaires in vivo, ainsi que leur potentiel immunothérapeutique dans diverses pathologies humainesγdelta T lymphocytes (γdelta TL), stand in between innate and adaptative immunity. These lymphocytes are able to respond to various antigenic stimulations which reflects their potential implication in many infectious and tumoral physiopathological contexts. Fine activation modalities of these cells remain unclear, although their phenotypical and functional properties turn them potentially into pivotal players of the immune response. Understanding the modalities of activation of γdeltaTL currently represents an important issue for understanding the biology of these cells and evaluation of their therapeutical potential. The work achieved in this thesis is focused on the activation modalities of several humanγ deltaTL subsets, and leads to the identification of three major molecular players in these processes. (i) ILT2 expressed at the cell surface of B cell lines is essential for the activation of Vdelta2neg γdelta TL, (ii) EphA2 expressed by epithelial tumor cells is a key partner of Vdelta1pos γdeltaTL activation, (iii) expression of CD277 by target cells is mandatory for their specific recognition by Vdelta2pos γdeltaTL. However, the mecanisms implying these molecules in γdeltaTL activation processes remain still to be clearly defined and will be analyzed in further investigations. The expected results should lead to the evaluation of the role of these molecular and cellular players in vivo, along with their immunotherapeutical potential in various human pathologies
8
Huet, Stéphane. "Etude de l'activation lymphocytaire T par les molécules CD2 et CD3." Compiègne, 1988. http://www.theses.fr/1988COMPD125.
Анотація:
L'activation du lymphocyte T humain par des anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules de surface CD2 ou CD3 nécessite la présence de monocytes (cellules accessoires). De plus, la nature du signal envoyé à la cellule T par des paires d'anticorps CD2 varie en fonction de la paire d'anticorps utilisée. En utilisant des cellules accessoires fixées par traitement au paraformaldehyde, il apparait que la synthèse de facteur soluble secrété par le monocyte n'est pas indispensable pour entrainer la prolifération des cellules T stimulées. L'interaction requise cellule T/cellule accessoire fait intervenir les molécules CD18 ainsi que les molécules HLA de classe I du monocyte. Au niveau des sous-populations lymphocytaires T, il existe une hétérogénéité de réponse aux stimuli CD2 et CD3. En effet, la sous-population CD4+ CD45R+ ne répond pas à une activation par des anticorps CD2 ni CD3 contrairement aux cellules CD4+ CDw29+. L'ensemble de ces résultats laisse entrevoir le rôle prépondérant joué par le monocyte dans l'activation T ainsi que la complexité des signaux envoyés à la cellule par les molécules CD2 et CD3 orientant ainsi la réponse immunitaire du lymphocyte THuman T lymphocyte activation by monoclonal antibodies (mAb) directed against CD2 or CD3 molecules required the presence of accessory cells (AC). It also appeared that the signal delivered to purify T-cells by different CD2 mAb pairs varied according to the CD2 pair used. Paraformaldehyde-fixed AC fully restored purified T-cells mitosis triggered by all CD2 pairs tested or by CD3 mAb. The required interaction between T-cells and AC involved CD18 molecules and HLA class I molecules from AC. In searching for the HLA class I counterpart from AC we found that both CD4+ and CD8+ cells responded to stimulation via CD2 and CD3. However, within the CD4 subsets, the CD4+ CD45R+ subset did not respond while the CD4+ CDw29+ did. Since the first subset is committed for the induction of suppression while the second to the induction of help, one can foresee how the immune response could develop in one direction or the other following the type of interaction that occurs during T-cell activation
9
Pepin, Elsa. "Étude des conséquences d'un stress hyperthermique sur l'appretement et la présentation des antigènes." Grenoble 1, 1998. http://www.theses.fr/1998GRE10042.
Анотація:
Pour etre reconnu par les lymphocytes t, un antigene doit subir un appretement dans une cellule presentatrice de l'antigene. Cet appretement implique, dans la majorite des cas, la degradation proteolytique de l'antigene en peptides, l'association de certains de ces peptides avec des molecules codees par le complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe i ou de classe ii et l'expression de complexes molecule du cmh-peptide a la surface de la cellule presentatrice sous une forme reconnue par le recepteur des lymphocytes t. Le travail presente consiste en une etude des consequences d'un stress hyperthermique sur l'appretement d'antigenes exogenes, presentes a des lymphocytes t cd4#+ par les molecules du cmh de classe ii. Nos resultats montrent qu'un stress hyperthermique (2 heures a 42c) affecte la capacite des cellules presentatrices a presenter les antigenes par la voie du cmh ii. Ceci a ete observe dans plusieurs modeles : lymphocytes b humains transformes par le virus d'epstein-barr et toxine tetanique, hybridome b murin et ovalbumine, lymphocytes b de rate de souris et ovalbumine. Cette inhibition peut neanmoins etre levee quand l'incubation des cellules presentatrices avec l'antigene est longue ou pour des concentrations elevees d'antigene. Nous avons etudie en detail chacune des etapes de l'appretement intracellulaire de l'antigene. L'expression des molecules du cmh ii et leur fonctionnalite ne sont pas modifiees par le stress, de meme la chaine invariante est toujours exprimee et correctement degradee. L'antigene est capture de facon efficace et se trouve bien en presence de molecules du cmh ii au cours de son transit dans les cellules presentatrices stressees. Nous avons montre que le mecanisme de costimulation entre cellules presentatrices et cellules t ne semble pas etre implique dans cette inhibition. Le seul element perturbe que nous avons mis en evidence est une production plus rapide et/ou plus importante de peptides antigeniques dans les compartiments lysosomaux des cellules presentatrices stressees, qui peut etre correlee a une augmentation de l'activite de la cathepsine b. Pour expliquer l'inhibition de la presentation des antigenes, nous proposons deux hypotheses : 1) l'association des peptides antigeniques avec les molecules du cmh ii dans les compartiments lysosomaux des cellules presentatrices stressees serait deficiente, 2) les complexes molecule du cmh ii-peptide antigenique ne seraient pas correctement transportes a la surface des cellules presentatrices stressees. La participation directe ou indirecte de proteines de stress, comme hsp72, peut etre envisagee dans ces deux modeles.
10
Espinosa, Carrasco Gabriel. "L'activation des cellules T CD8+ et T CD4+ en réponse aux auto-antigènes : du tissu lymphoïde à l'organe cible." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT026.
Анотація:
Le système immunitaire comporte différents mécanismes de tolérance périphérique permettant de contrôler la réponse des cellules T CD8+. Dans certaines conditions encore peu connues, des cellules T potentiellement auto-réactives peuvent contourner les mécanismes de tolérance et se différencier en cellules effectrices, capables d’attaquer différentes organes de l’organisme, dans un processus d’auto-réactivité. En utilisant une souris transgénique exprimant un antigène modèle dans les cellules bêta du pancréas, j’ai étudié deux processus fondamentaux impliqués dans la différenciation des cellules T CD8+ en réponse aux antigènes du soi.1) Rôle de la translocation des lipopolysaccharides (LPS) dans la rupture de la tolérance. Nous avons préalablement démontré dans le laboratoire que des protocoles de lympho-déplétions, tels l’irradiation, étaient capables d’induire une rupture de la tolérance périphérique dans les cellules T CD8+. L’irradiation provoque la translocation des LPS des bactéries commensales vers la circulation sanguine, ce qui induit une activation du système immunitaire inné. Mes données ont montré que la translocation des LPS était corrélée avec l’activation systémique des cellules dendritiques (DC) CD11c+, en particulier les DC CD8+, responsables de la cross-présentation des auto-antigènes pancréatiques dans les tissus lymphoïdes. Alors que le traitement par des antibiotiques avant l’irradiation permet de prévenir la translocation des LPS, l’activation des DC n’est que partiellement affectée, et le développement de l’auto-immunité résultant d’une rupture de la tolérance périphérique des cellules T CD8+ ne peut pas être empêchée par le traitement.2) Visualisation de la coopération entre cellules T CD4+ et CD8+ effectrices dans la destruction des cellules bêta pancréatiques in vivo. En utilisant la microscopie intra-vitale à 2-photons, j’ai pu analyser, pour la première fois, la dynamiques des cellules T CD4+ et CD8+ auto-réactives exprimant un marqueur fluorescent, lors de l’infiltration du pancréas et du développement du diabète auto-immun. J’ai mis en évidence que l’infiltration des cellules T était accompagnée d’un remodelage de la matrice extracellulaire du pancréas, permettant la migration dirigée des lymphocytes. De plus, j’ai montré que l’arrêt MHC classe II-dépendant des cellules T CD4+, dû à des interactions avec des cellules présentatrices d’antigène recrutées au site d’inflammation et impliquant dans certains cas également les cellules T CD8+, contribuait au maintien des fonctions effectrices des cellules T CD8+The immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses. Under particular conditions that are not yet well understood, potentially autoreactive T cells may override tolerance and differentiate into effector cells capable of targeting the own components of the organism resulting in self-reactivity. Utilizing transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas, I have studied two important processes involved in CD8+ T cells differentiation in response to self-antigens. 1) Role of lipopolysaccharides (LPS) translocation in the breakdown of CD8+ T cell tolerance. It has been previously shown in our laboratory that lymphodepleting protocols, such as total body irradiation, promote breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Irradiation induces translocation of commensal bacteria LPS, a potent innate immune system activator, into the bloodstream. My data demonstrated that LPS translocation correlated with systemic activation of CD11c+ dendritic cells (DC), in particular CD8+ DC, responsible for pancreatic self-antigen cross-presentation, in lymphoid tissue. While antibiotic treatment of mice before irradiation prevented LPS translocation, DC activation was only partially affected, and onset of autoimmunity and breakdown of CD8+ T cell tolerance could not be prevented.2) Intra-vital visualization of effector CD8+ and CD4+ T cell cooperation in beta cell destruction in the pancreas. Using two-photon microscopy, I have been able, for the first time, to simultaneously analyze dynamics of fluorescently tagged autoreactive CD8+ and CD4+ T cells as they infiltrated the pancreas and induced autoimmune diabetes. I found that T cell infiltration promoted extracellular matrix remodeling in the pancreas, which in turn served as a scaffold for T cell migration. In addition, I showed that MHC class II dependent arrest of effector CD4+ T cells, due to interactions with antigen presenting cells, occasionally also implicating CD8+ T cells, provided help to effector CD8+ T cells in maintaining their effector functions
11
Le, Dréan Eric. "Contribution à l'étude fonctionnelle de clones de lymphocytes T spécifiques de mélanomes humains." Nantes, 1998. http://www.theses.fr/1998NANT2129.
Анотація:
Il apparait aujourd'hui que les tumeurs peuvent exprimer une multiplicité d'antigènes potentiellement reconnaissables par différents effectueurs du système immunitaire, parmi lesquels les lymphocytes T qui peuvent jouer un rôle majeur dans leur élimination. Certains antigènes sont créés par la transformation maligne, tandis que d'autres sont des protéines du soi également exprimées dans les cellules normales, le plus souvent en moindre quantité. Dans tous les cas, nous avons prouvé que les cellules tumorales permettent l'induction d'une réponse immune puisque des clones de lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques d'antigènes présentés par les mélanomes ont été mis en évidence. Néanmoins, nous avons également montré que ces clones spécifiques de tumeur ne sont que partiellement activés par la cellule tumorale. Nous avons démontré que cette hyporéactivité a pour origine une mauvaise capacité de présentation de la cellule tumorale liée essentiellement à un nombre de complexe CMH-peptide insuffisant.
12
Rouas-Freiss, Nathalie. "Présentation de l'antigène aux lymphocytes T : influence des phénomènes de capture de l'antigène." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P225.
13
Hommais, Valérie. "Présentation de l'antigène : données actuelles." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P134.
14
Brochu, Sylvie. "Tolérance et réponse des lymphocytes T aux antigènes mineurs d'histocompatibilité post-transplantation médullaire allogénique." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1995. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp02/NQ32594.pdf.
15
M'homa, soudja Saïdi. "Phénoménologie de l'échappement tumoral dans un modèle murin de mélanome indictible." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22078.
Анотація:
L'impact du système immunitaire dans la progression tumorale est controversé. Dans les modèles de tumerus transplantées, ou spontanées exprimant des antigènes viraux, la réponse immunitaire anti-tumorale a été décrite comme soit diminuant soit favorisant la croissance tumorale. Nous avons évalué l'impact du système immunitaire sur deux tyes distincts de mélanomes induits chez la souris par la délétion conditionnelle de gènes suppresseurs de tumeur, l'exression concomitante d'un oncogène et d'un antigène tumoral. Le mélanome à croissance lente semble être "ignoré" par le système immunitaire. Alors que le mélanome "agressif" est infiltré par des cellules myéloïdes immatures et par des lymphocytes T présentant un phénotype "épuisé", en association avec une inflammation chronique systémique de type Th2. Contrairement aux autres modèles de tumeurs spontanées, le déclenchement de l'inflammation est ici indépendant de l'immunité adaptative, qui au contraire, retarde le développement tumoral, mais est supplanté par l'inflammation. Chez ces souris, des troubles dans l'hématopoïèse et un recrutement de cellules myéloïdes au niveau des organes lymphoïdes sont associés à une immunosuppression etravant la thérapie cellulaire par transfert adoptif. De façon intéressante, l'expression de gènes définissant la transition épithélio-mésenchymateuse, ainsi que des gènes codant pour des chémiokines et de cytokines immuno-modulatrices caractérisent la mélanome agressif comparé au mélanome non agressif, établissant ainsi un lien entre le processus de la transition épithélio-mésenchymateuse et des altérations des fonctions immunitairesThe role of the immune system in tumor progression is controversial. In studies of mouse transplanted tumors or spontaneous tumors expressing viral antigens, anti-tumor immune reactivity was found either to restrict or promote growth. We evaluated the impact of the immune system on two differencially aggressive melanomas developing in mice upon conditional deletion of the same tumor suppressor genes and concomitant expression of oncogene H-RasG12V and a natural cancer-germline tumor antigene. "Slow progressor" melanomas appeared to be "ignored" by the immune system. "Agressive" melanomas were infiltrated by immature myeloid cells and by T lymphocytes presenting an "exhausted" phenotype, in association with local inflammation and systemic Th2 dominant chronic inflammation. In constrast to other models, initiation of inflammation was here independent of adaptative immunity, which delayed the development of agressive melanomas, but was overridden by inflammation. In these mice, disorders in hematopoiesis and recuitment of myeloid cells to lymphoid organs were associated with immunosuppression and hampered adoptive T cell therapy. Expression of genes akin to those defining epithelial-mesenchymal transition as well as genes encoding chemokines and immuno-modulating cytokines characterized aggressive compared to slow progressor melomas, thus establishing a link between epithelial-mesenchymal transition-like processes and alterations of immune functions
16
Zini, Jean-Marc. "Le complexe majeur d'histocompatibilité humain : techniques d'études a propos d'un variant hla-dr7." Paris 7, 1989. http://www.theses.fr/1989PA072172.
17
Phothirath, Phoukham. "Génération de cellules T CD4+CD25+ suppressives induite par des lymphocytes T CD8+CD28- au cours de réactions leucocytaires mixtes autologues." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T195.
Анотація:
La 4ème de couverture indique : "La réaction mixte lymphocytaire autologue (aMLR) permet l'étude des circuits de régulation du système immunitaire et correspond à la prolifération des lymphocytes T CD4+ suite à une stimulation par des cellules dendritiques autologues (aMLRs déficientes dans: maladie de Hodgkin, syndrome de Down, lupus érythémateux systématique, arthrite rhumatoi͏̈de, cirrhose biliaire primitive, etc). Les lymphocytes T CD8+CD28- sont des cellules régulatrices capables de suppression directe de l'allo- et la xéno-réactivité de lymphocytes T CD4+ et de rendre tolérogènes des cellules dentritiques. L'objectif de notre étude est de développer un système de co-culture in vitro permettant l'étude des rôles suppresseurs des lymphocytes T CD8+CD28-. Ce sont les MLR autologues de 5 jours: (Mo-DCs. Cellules T CD4+. Cellules T CD8+CD28-). Les résultats montrent une forte réponse proliférative des cellules T CD4+, qui est inhibée par des anticorps monoclonaux dirigés contre HLA DR, CD2, CD11a, CD54 et CD86 et s'accompagne d'une sécrétion d'IFN-g et d'IL-12, reflétant une réponse de typeTh1. De plus, on observe l'émergence d'une population cellulaire de phénotype CD4+ CD25+ CTLA4+ (expression intracellulaire et membranaire) CD45RA- 45RO+ au cours de l'aMLR : ces cellules, dotées par ailleurs de faibles capacités prolifératives, sont capables de supprimer par contact cellulaire la réactivité de lymphocytes T CD4+ vis-à-vis d'auto- et d'allo-antigènes présentés par des DCs matures. Notre étude montre que cette population cellulaire T CD8+CD28- pourraitégalement exercer des fonctions régulatrices indirectes en générant une population de lymphocytes T aux fonctions suppressives. Nous montrons donc qu'il est possible de générer in vitro, et dans un modèle syngénique, des lymphocytes T régulatrices CD4+CD25+. S'agit-il ici de lymphocytes générés de novo? Ou alors la MLR autologue a-t-elle permis d'amplifier une population régulatrice existante et quiescente? Ce système pourrait refléter un mécanisme intervenant dans le maintien de la tolérance périphérique, par génération de cellules T régulatrices. "
18
Magnusson, Fay. "Etude de la tolérance périphérique aux antigènes du soi dans un modèle de souris transgénique." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/192/.
Анотація:
Le système immunitaire joue un rôle important dans le maintien de l'intégrité du corps humain puisqu'il le protège contre diverses infections virales et bacteriennes, tout en lui attribuant tolérance envers les antigènes du soi. Plusieurs mécanismes de tolérance au soi nous protègent des maladies auto-immunes. Dans le contexte de la tolérance périphérique et à l'aide de modèles murins transgéniques, nous avons étudié le rôle de la délétion via présentation directe d'antigènes par les cellules stromales de ganglions lymphatiques, dans les maladies inflammatoires de l'intestin causées par les lymphocytes T CD4 ou CD8. Nous avons également etudié la génération thymique de cellules T régulatrices (Tregs) spécifiques d'un néo-antigène du soi, et le mécanisme de la suppression des Tregs par comparaison de puces à ADN provenant de lymphocytes T CD8 régulés ou non par des TregsSeveral mechanisms of peripheral self-tolerance, including CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells (Tregs), cross-presentation by dendritic cells (DCs) and the newly identified direct presentation of antigen by lymph node (LN) stromal cells, contribute to protecting our bodies and animals from self-damaging autoimmune diseases. We first sought to determine the relative contribution of antigen-specific CD8 and CD4 T cells to intestinal autoimmunity. To this end, we studied autoimmune targeting of an ectopic antigen expressed by enteric glial cells, in transgenic mouse models. We found that direct presentation of antigen by LN stromal cells caused the activation induced cell death of specific CD8 T cells. In contrast, conventional CD4 T cells were not affected by this mechanism of tolerance and their targeting of enteric glial cells produced lethal intestinal autoimmunity. Thus, we conclude that in our mouse model, this novel mechanism of peripheral tolerance preferentially protects against CD8 T cell intestinal autoimmunity. Furthermore, we have established a new model of antigen-specific CD4 T cell-mediated small intestine autoimmunity. To determine the relative contribution of Tregs, DCs and LN stromal cells for protection against autoimmunity, we sought conditions that make adoptively transferred naïve conventional CD8 T cells autoaggressive. Depletion of Treg cells, non-specific activation of the T cells through their lymphopenic expansion, and inhibition of TGF-beta receptor signaling in T cells achieved autoimmunity. The CD8 T cells caused multi-organ autoimmunity, but the intestine was not affected. Since insensitivity to TGF-beta rendered the T cells resistant to deletion through cross-presentation but not direct presentation of antigen, we conclude that the former was the critical mechanism determining the outcome of the immune response. Furthermore, these observations leave the possibility open that direct presentation by LN stromal cells preferentially protects the intestine against CD8 T cell attack, although other mechanisms of mucosal tolerance may be also involved. Altogether, these results provide new insights into the mechanisms of peripheral CD8 T cell tolerance, and tissue specific autoimmunity. A thorough understanding of these events is necessary to allow effective therapeutic intervention in autoimmunity and cancer
19
Lopez, Jodie. "Etude de l'impact du trafic intracellulaire et de la localisation des antigènes de Toxoplasma gondii sur leur présentation par les molécules du complexe d'histocompatibilité de classe I." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30100/document.
Анотація:
Les lymphocytes T CD8 jouent un rôle central dans l'immunité protectrice contre les pathogènes intracellulaires tels que le parasite Toxoplasma gondii (T. gondii). T. gondii réside à l'intérieur d'une cellule hôte et dans une vacuole parasitophore. L'interface entre l'hôte et le parasite comprend une membrane limitant la vacuole ainsi qu'un réseau intravacuolaire (IVN) composé de tubules membranaires fortement incurvés et dont la fonction reste incertaine. Beaucoup d'effecteurs parasitaires, incluant des sources potentielles d'antigènes pour les lymphocytes T CD8, sont sécrétés par T. gondii dans la vacuole et adressés à différents endroits dans la vacuole ou au-delà, dans la cellule hôte. A l'heure actuelle, les mécanismes contrôlant l'adressage des antigènes parasitaires dans la cellule hôte demeurent mal compris et nous ne savons pas comment le transport intracellulaire des protéines de T. gondii influence leur disponibilité par la voie de présentation CMH I et leur capacité à induire l'immunité T CD8. En utilisant une approche multidisciplinaire combinant la génétique inverse de T. gondii, la microscopie, la présentation antigénique in vitro et l'expérimentation animale, mes travaux de thèse ont montré que l'insertion d'un antigène immunodominant à la membrane limitante de la vacuole constitue une des clés de l'immunogénicité. J'ai également montré que l'association de cet antigène à l'IVN limite sa présentation par les molécules du CMH I et réduit les réponses T CD8 spécifiques de cet antigène chez la souris. L'IVN pourrait jouer un rôle immuno-modulateur dans lequel il limiterait l'accès de protéines parasitaires sécrétées au cytosol de la cellule hôte et à la voie CMH ICD8 T cells play a key role in protective immunity against intracellular pathogens such as Toxoplasma gondii (T. gondii) parasite. T. gondii resides inside host cell in parasitophorous vacuole. The host-T. gondii interface comprises a vacuole limiting membrane and a highly curved membraneous IntraVacuolar Network (IVN) of uncertain function. Many parasite effectors, including potential epitopes for CD8 T cells, are secreted by T. gondii to and across the boundary of their parasitophorous vacuole. Currently, the mechanisms controlling the targeting of parasite antigens to host cell are misunderstood et we don't kwnow how the intracellular transport of T. gondii proteins impacts on their access to MCH I pathway and their ability to induce CD8 T cell immunity. Using a multidisciplinary approach which combined reverse genetics in T. gondii, microscopy, antigen presentation measurements and in vivo experiments, I showed that insertion of a T. gondii dominant antigen at the vacuole limiting membrane is key for immunogenicity, yet that association of this antigen to high curvature IVN limits its presentation and curtails specific CD8 responses in mice. The IVN may play a role in immune modulation by limiting the access of parasite proteins to host cytosol and thus to MHC I pathway
20
Costello, Régis. "Activation des lymphocytes T humains par les anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules CD2 et CD28." Aix-Marseille 2, 1993. http://www.theses.fr/1993AIX22061.
Анотація:
L'activation lymphocytaire t par les molecules cd2 et cd28 induit une proliferation il-2 dependante qui ne necessite pas la presence de monocytes ou de cytokines exogenes, se prolonge au-dela de 3 semaines et s'accompagne de la secretion de multiples cytokines. Une des caracteristiques de cette voie d'activation est la receptivite prolongee a l'il-2. Nous avons mis en evidence l'induction par cd2+cd28 d'une boucle autocrine vraie pour l'il-2, phenomene singulier dans la proliferation a long terme de cellules non transformees. La synergie observee entre l'il-7 et les molecules d'adhesion evoque la possibilite in vivo d'une activation lymphocytaire t induite et regulee par les cellules epitheliales ou les keratinocytes. Enfin nous avons montre l'importance du facteur nf-kappab dans la proliferation lymphocytaire t et la receptivite a l'il-2 induites par cd2+cd28. Ces donnees completent la caracterisation de l'activation du lymphocyte t par cd2 et cd28, et precisent l'implication de nf-kappab dans un modele cellulaire homogene non transforme, paradigme pour l'etude de la regulation transcriptionnelle tissu-specifique
21
Brossay, Angélique. "Costimulation des lymphocytes T et différenciation dendritique des monocytes humains dans un modèle de présentation indirecte de xénoantigènes." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3316.
Анотація:
Des travaux antérieurs ont démontré l'existence de la seule voie indirecte de présentation de xénoantigènes dans un modèle fondé sur la coculture de cellules endothéliales d'aorte de porc, et de monocytes et lymphocytes T CD4+ humains. Le blocage de la voie CD2, suggérant l'expression par l'endothélium d'un ligand de CD2, orthologue du CD58 humain, nous a amené, dans une première partie, à amplifier puis cloner la totalité de la séquence codante du CD58 porcin. Dans une seconde partie, nous avons démontré l'origine humaine (monocytaire) de la costimulation lymphocytaire (cis-costimulation), en dépit de l'expression de molécules de costimulation sur les cellules endothéliales de porc. Enfin, nous avons mis en évidence une différenciation dendritique des monocytes humains au contact d'un endothélium porcin. Ces cellules dendritiques sont capables de capter des antigènes, d'induire des proliférations lymphocytaires et de se domicilier dans les ganglions lymphatiques en exprimant CCR7We have previously demonstrated the presence of an indirect presentation pathway in a model based on the coculture of porcine aortic endothelial cells, human monocytes and T lymphocytes. In a simplified model without human monocytes, an anti-human CD2 monoclonal antibody blocked the lymphocyte proliferation suggesting that a porcine ortholog of human CD58 was expressed by porcine endothelial cells. We have cloned and sequenced the entire sequence of porcine CD58 and demonstrated that despite the expression of costimulatory molecules on endothelial cells, costimulatory signals were provided in cis by human monocytes. Next, we demonstrated that a monocyte-to-dendritic cell differentiation occur in this model. Dendritic cells obtained after a coculture human monocyte/porcine endothelial cells captured antigen, induced a lymphocyte proliferation and expressed the CCR7 receptor which favor migration toward lymphoid organs
22
Buaillon, Célia. "Etude des mécanismes moléculaires et cellulaires régulant la présentation des antigènes de Toxoplasma gondii par le CMH I." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30321.
Анотація:
Les lymphocytes T (LT) CD8 jouent un rôle majeur dans la protection de l'hôte contre les parasites intracellulaires. Les LT CD8 reconnaissent des antigènes (ag) présentés par les molécules du CMH I à la surface des cellules présentatrices d'antigènes (CPA). En fonction de l'origine des ag, deux voies d'apprêtement et de présentation sont connues et caractérisées : la voie 'classique' pour les ag endogènes et viraux, et la voie 'croisée' pour les ag exogènes internalisés. Néanmoins, il existe des situations physiologiques de présentation d'ag exogènes par les molécules du CMH I qui ne correspondent à aucune de ces deux voies. C'est le cas lors de l'infection par Toxoplasma gondii (T. gondii). Les mécanismes d'apprêtement dans ce contexte infectieux sont encore mal connus. T. gondii est un parasite intracellulaire obligatoire résidant dans une vacuole qui est un compartiment distinct d'un phagosome. L'infection des cellules se fait par un mécanisme d'entrée actif qui induit la formation et la maturation de la vacuole parasitophore (PV). Les protéines de granules denses (GRA) sont une large famille de protéines du parasite, essentielles à la maturation de la PV. Les protéines GRA sont sécrétées sous forme soluble dans la vacuole, puis certaines sont adressées vers différentes structures membranaires, tel que le réseau membranaire intravacuolaire (IVN : intravacuolar network) et la membrane limitante de la PV (PVM), auxquels elles s'associent de manière périphérique ou transmembranaire. L'une de ces protéines GRA, GRA6, est l'ag source de l'épitope immunodominant HF10. Des travaux ont mis en évidence, dans une lignée de cellules dendritiques (DC), le rôle de la protéine SNARE Sec22b dans la fusion membranaire entre des vésicules du réticulum endoplasmique (RE) et la PV, et dans la présentation de l'ag soluble Ova sécrété par T. gondii. Nous avons étudié le rôle de Sec22b sur la présentation d'ag fortement associés aux membranes (GRA6) dans des DC primaires et des macrophages par le CMH I en utilisant un protocole de déplétion par transduction lentivirale de shRNA. Nos résultats ont confirmé le rôle de Sec22b sur la présentation de l'ag soluble dans les DC, ce qui n'est pas le cas dans les macrophages. Enfin, dans les DC et les macrophages, nous avons montré que Sec22b n'impacte pas la présentation d'ag fortement associés aux membranes tel que GRA6. En parallèle, notre équipe a mis en évidence que GRA6 est insérée dans la PVM, avec le Cter exposé du côté du cytosol de la cellule hôte. Auparavant, notre équipe a publié que la présentation efficace d'épitope dérivé de GRA6 requiert sa localisation au Cter de la protéine. Ces données nous ont incitées à étudier l'impact de la topologie d'ag transmembranaires, sur leur accessibilité à la voie d'apprêtement et de présentation CMH I. Nous avons développé un modèle d'étude pour comparer l'apprêtement et la présentation par le CMH I de l'épitope HF10 en fonction de son exposition : côté cytosol de la cellule hôte, ou, côté lumière de la vacuole. Les mesures de présentation antigénique par des macrophages et des DC primaires infectés ont révélé une diminution de la présentation de HF10 lorsqu'il est exposé du côté lumière de la vacuole. Mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence de nouveaux éléments dans la compréhension de la régulation de l'immunogénicité des ag de T. gondii aux niveaux cellulaire et moléculaireCD8 T lymphocytes play a major role for host protective immunity against intracellular parasites. CD8 T cells recognize antigens (Ag) presented by MHC I on the surface of antigen-presenting cells (APCs). Depending on the origin of Ag, two different processing and presentation pathways have been described: the classic one for endogenous and viral Ag, and the cross-presentation pathway for internalized exogenous Ag. Nevertheless, there are physiological conditions of exogenous Ag presentation by MHC I which do not fit any of these two pathways. It is the case for Toxoplasma gondii (T. gondii) infection. The mechanisms of processing in this infectious context are still unclear. T. gondii is an obligate intracellular parasite residing in a vacuole, a distinct compartment of a phagosome. Infection occurs via an active mechanism that induces the formation and maturation of parasitophorous vacuole (PV). Dense granule proteins (GRA) are a large parasite protein family, essential for the maturation of PV. GRA proteins are secreted as soluble proteins in the vacuole, and some are addressed to different membrane structures, such as the membrane intravacuolar network (IVN) and the vacuole limiting membrane (PVM). One of these GRA proteins (GRA6) is the source of an immunodominant epitope (HF10). Previous work highlighted in one dendritic cell line (DC), the role of SNARE Sec22b protein in membrane fusion between vesicles of the endoplasmic reticulum (ER) and the PV, and in the presentation of soluble Ova Ag, secreted by T. gondii. We have studied the role of Sec22b on Ag presentation of membrane-bound Ag (GRA6) in primary DC and macrophages by MHC I, using lentiviral transduction of shRNA. Our results confirmed the role of Sec22b on soluble Ag presentation in DC, which is not the case in macrophages. Finally, in DC and macrophages, we have shown that Sec22b does not impact on Ag presentation of membrane-bound Ags, such as GRA6. Besides this, our team highlighted that GRA6 is inserted in the PVM, with Cter exposed towards the host cell cytosol. Previously, our team published that effective presentation of the epitope derived from GRA6 requires its location at Cter of the protein. The association of these data prompted us to study the impact of Ag transmembrane topology on accessibility to MHC I processing and presentation. We developed a model to compare MHC I presentation of the HF10 epitope based on its exposition: at host cell cytosol, or, at vacuole lumen. Antigen presentation measurements by infected primary macrophages showed a decrease in HF10 presentation when exposed to the vacuole lumen side. My PhD work shed new light on the regulation of immunogenicity of T. gondii Ag at the cellular and molecular levels
23
Calin-Laurens, Véronique. "Étude de la présentation d'un antigène par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I et de classe II." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T174.
24
Duquesne, Véronique. "Étude du rôle fonctionnel des lymphocytes T dirigés contre des antigènes excrétés-sécrétés par Toxoplasma Gondii." Lille 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL10029.
Анотація:
Parmi les antigènes susceptibles d'induire des mécanismes effecteurs efficaces pour l'élimination du parasite, les antigènes excrétés-sécrétes (ES) par Toxoplasma Gondii apparaissent comme étant de bons candidats. Le travail présenté dans ce mémoire montre que le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques de ces antigènes ES à des rats immunodéprimés induit leur survie après l'infection par Toxoplasma Gondii. De plus, les cellules T transférées sont capables d'entraîner une réponse anticorps spécifique dirigée contre des antigènes majeurs préalablement caractérisés, montrant ainsi que ces cellules sont fonctionnelles in vivo. Grâce au clonage d'un antigène ES de 23 kda, la synthèse de peptides a permis l'étude épitopique de cet antigène dans différentes situations immunologiques. Ainsi, les peptides 88-109, 170-193 et 194-208 sont des cibles privilégiées des lymphocytes provenant d'animaux infectés ou immunisés par les antigènes ES ou la molécule p24 recombinante. De plus, des lymphocytes T spécifiques du peptide 170-193 sont capables de conférer une protection significative après leur transfert adoptif à des rats génétiquement athymiques infectés
25
Rogel, Anne. "Caractérisation de réponses lymphocytaires T spécifiques de l'antigène de mélanome MELOE-1 chez les sujets sains et effet de la costimulation 4-1BB sur la survie des lymphocytes T CD8." Nantes, 2010. http://www.theses.fr/2010NANT39VS.
Анотація:
L'injection de longs peptides comportant à la fois des épitopes lymphocytaires T CD8 et CD4 représente une approche prometteuse pour la vaccination anti-tumorale et l'antigène de mélanome MELOE-1 constitue une cible d'intérêt pour ce type d'immunothérapie. Nous avons montré l'existence d'un répertoire T CD4 spécifique de MELOE-1 chez les individus sains puis nous avons identifié deux nouveaux épitopes CD4, présentés dans des contextes CMH-II distincts, proches de l'épitope CD8 déjà décrit. Nous avons également démontré que des cellules dendritiques chargées avec le long peptide MELOE-1 22-46 incluant ces trois épitopes peuvent stimuler à la fois des réponses T CD8 et CD4. Enfin, nous avons étudié les modalités de présentation des différents épitopes par les cellules dendritiques. Ces résultats suggèrent que MELOE-1 22-46 constitue un bon candidat pour le développement de vaccins peptidiques dans le mélanome. Dans une seconde partie, nous avons étudié l'effet d'une forme recombinante de 4-1BBL humain sur la survie des lymphocytes T CD8. Le rôle positif de la costimulation 4-1BB dans la survie de ces cellules et la génération de cellules mémoires, notamment via l'augmentation de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, a été largement documenté. De façon inattendue, nous avons montré que dans certaines conditions d'activation, le 4-1BBL diminue l'expression de Bcl-xL par les lymphocytes T CD8 et que cet effet semble restreint aux cellules naïves. Ces résultats suggèrent un effet différentiel du 4-1BBL sur les lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires et doivent être pris en compte dans les stratégies thérapeutiques basées sur la costimulation 4-1BBThe injection of long peptides containing both CD8 and CD4 T cell epitopes is a promising approach for anti-tumor vaccination and the melanoma antigen MELOE-1 represents an interesting target for such immunotherapy strategies. We showed the existence of a MELOE-1 specific CD4 T cell repertoire in healthy donors and we identified two new CD4 epitopes, presented in distinct MHC-II molecules, next to the previously described CD8 epitope. Besides, we demonstrated that dendritic cells loaded with the MELOE-1 22-46 long peptide, including these three epitopes, could induce both CD8 and CD4 T cell responses. Finally, we studied the requirements for presentation of the different epitopes by dendritic cells. These results suggest that MELOE-1 22-46 represents an attractive candidate for the developpement of peptide vaccines in melanoma. In the second part of this work, we studied the effect of a recombinant form of the human 4-1BBL on CD8 T cell survival. The positive role of 4-1BB costimulation in the survival of these cells and the generation of memory cells, mainly via the increase of the anti-apoptotic protein Bcl-xL, has been well documented. Unexpectedely, we showed that in some stimulation conditions, 4-1BBL reduces Bcl-xL expression by CD8 T cells and that this effect seems to be restricted to naive cells. These results suggest a differential effect of this costimulation molecule on naive and memory CD8 T cells and must be taken account in therapeutic strategies based on 4-1BB costimulation
26
Fontenay, Michaëla. "Etude multiparamétrique de 60 cas de leucémies aigües myeloblastiques : identification d'une sous-population présentant un réarrangement de la chaine delta du récepteur T pour l'antigène." Paris 7, 1989. http://www.theses.fr/1989PA072171.
27
Meiffren, Grégory. "Rôles des groupes d'isoformes Cyt-1 et Cyt-2 de CD46 dans les réponses immunitaires : différenciation de lymphocytes T régulateurs et induction d'autophagie." Lyon, École normale supérieure (sciences), 2007. http://www.theses.fr/2007ENSL0432.
28
Lautrette, Christophe. "Etude du récepteur pro-apoptotique Fas dans des cellules neuronales et lymphocytaires T humaines." Limoges, 2003. http://www.theses.fr/2003LIMO0008.
Анотація:
Cette étude porte sur le récepteur pro-apoptotique Fas dans le système nerveux et immunitaire. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurogénérative avec une destruction sélective des neurones moteurs. Nous avons montré que 26 % des sérums de malades atteints de SLA présentaient des taux élevés d'autoanticorps dirigés contre Fas qui induisaient l'apoptose d'une lignée neuroblastique humaine et des motoneurones de rat. L'expression du récepteur Fas a été mise en évidence in vitro et ex vivo dans les neurones moteurs murins et humains. Les cellules de la lignée neuroblastique SH-SY5Y sont hétérogènes. Le tri des cellules par SdFFF a permis d'obtenir 3 populations présentant des stades distincts de différenciation. Nous avons mis en évidence dans la lignée lymphocytaire T Jurkat la phosphorylation extracellulaire des agrégats de Fas de 116 kDa par des ectokinases C qui inhibent ainsi l'oligomérisation membranaire de Fas à la surface cellulaire et l'apoptoseThis study is about the pro-apoptic Fas receptor in immune and central nervous systems. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease with selective motor neuron death. About 26% of sera from ALS patients have elevated autoantibodies against the Fas protein with induced apoptosis by the Fas pathway in a human neuroblastic cell line and in rat motoneurons. Fas expression was detected in vivo and ex vivo in rat and human motoneurons. Cells from the neuroblastic cell line SH-SY5Y appeared heterogeneous. Cell separation by SdFFF based on size and density allowed us to obtain three populations with different differentiation stage. We have detected in the human T cell line Jurkat an extracellular phosphorylation of Fas 116 kDa aggregate by ectokinase C which inhibited Fas clustering at the cell membrane and apoptosis, suggesting a new extra-cellular regulation mechanism for the Fas pathway
29
Neveu, Raphaële. "Contribution à l'étude de la présentation des peptides synthétiques par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-268.pdf.
Анотація:
La comprehension des mecanismes regissant la presentation des peptides antigeniques par les molecules du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe ii est essentielle pour la caracterisation d'epitopes t en vue du developpement de vaccins peptidiques. La conformation adoptee par les molecules de cmh de classe ii constitue un des parametres importants susceptibles d'influencer la presentation d'antigenes et par consequent la reactivite des cellules t. Dans un premier temps, nous avons analyse l'influence des ligands peptidiques sur la conformation des molecules du cmh ii, en utilisant comme modele la molecule recombinante hla-dr1 (1*0101) soluble, produite en cellules d'insectes. Par une approche moleculaire, nous avons montre que la liaison de differents epitopes peptidiques induit de multiples conformations des complexes hla-dr1. La nature du peptide ligant apparait directement impliquee dans la modulation de la conformation du dimere de classe ii, non seulement par le biais des residus ancres dans le sillon de fixation des peptides, mais egalement via ses extremites n- et c-terminales. L'influence des residus flanquants n- et c-terminaux nous a amene a supposer l'existence de sites de fixation sur la molecule de cmh ii distincts du sillon principal de liaison des peptides et capables de gouverner certaines transitions structuralesSur la base de cette hypothese, nous avons construit un peptide chimerique susceptible d'imposer une conformation differente de celle generee par le peptide natif. Nous avons ainsi revele que ces deux peptides generaient deux isoformes distinctes qui, bien que presentant le meme epitope, induisent in vivo des reponses cellulaires differentes. Par ailleurs, l'influence de la partie n-terminale sur la determination d'un motif d'ancrage du peptide clip naturel a ete evaluee. Nous avons ainsi identifie trois motifs potentiels d'interaction avec le sillon de fixation de dr1. D'autre part, nous avons tente de mettre au point un procede d'expertise biologique, base sur un protocole d'immunisation in vitro, permettant de valider des peptides a potentialite vaccinale. Dans son ensemble, ce travail contribue a une meilleure comprehension des mecanismes gouvernant l'interaction entre des peptides synthetiques et des molecules de cmh de classe ii
30
Le, Priol Yannick. "Du profil transcriptionnel à la caractérisation de la sous-population T CD8+CD57+ chez les patients infectés par le VIH et chez les individus séronégatifs." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077127.
Анотація:
Les lymphocytes T CD8+ sont des effecteurs essentiels de la réponse immunitaire antivirale. Plus que la quantité, la qualité de la réponse cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+ s'avère essentielle à une réponse immunitaire efficace capable de contrôler les infections virales. L'homéostasie lymphocytaire T est modifiée au cours d'une infection virale et le compartiment lymphocytaire connaît un nouvel équilibre. Dans le cas d'une infection par le VIH, outre la déplétion en lymphocytes T CD4+, le nombre et la proportion de lymphocytes T CD8+ augmentent. L'état de différentiation, les capacités migratoires et les fonctions immunes des lymphocytes T CD8+ sont affectés. La sous-population de lymphocytes T CD8+CD57+, minoritaire chez les individus sains, est en expansion lors d'une infection par le VIH et reste importante en phase chronique d'infection. Le rôle de cette sous-population dans la réponse antivirale reste peu connu et controversé. Afin de mieux caractériser la sous-population T CD8+CD57+ nous avons analysé son transcriptome chez les individus sains et les patients infectés par le VIH. Le transcriptome des cellules T CD8+CD57+ du sang périphérique des patients infectés par le VIH est identique à celui des individus non infectés. Les profils transcriptionnels des cellules T CD8+CD57+ et CD8+CD57- différent de manière substantielle. La signature transcriptionnelle des lymphocytes T CD8+CD57+ identifie des cellules avec un potentiel effecteur cytotoxique élevé (perforine, granzymes, granulysine) aussi bien chez les patients infectés par le VIH que chez les individus sains. Les lymphocytes T CD8+CD57+ montrent une spécificité de reconnaissance contre une multiplicité d'antigènes et produisent des quantités importantes d'IFN-gamma et de TNF-alpha. Le profil des transcrits de molécules d'adhérence et de récepteurs aux chimiokines suggère une migration préférentielle de ces cellules vers les tissus non-lymphoïdes. Elles expriment préférentiellement le récepteur aux chimiokines CX3CR1. Le profil d'expression des messagers impliqués dans la régulation du cycle cellulaire montre que ces cellules T CD8+CD57+ présentent des capacités de prolifération et de survie limitées. Elles seraient bloquées en phase G1 du cycle cellulaire et plus sensibles à l'apoptose caspase-dépendante. En conclusion, cette approche post-génomique a permis de préciser l'identité de la sous-population T CD8+CD57+. Il s'avère qu'elle possède un potentiel cytotoxique important malgré ses capacités de prolifération, de survie et de migration réduites. Chez les patients infectés par le VIH, les lymphocytes T CD8+CD57+ sont augmentés en nombre et leur qualité de réponse antivirale ne semble pas affectée. L'expansion de la sous-population lymphocytaire T CD8+CD57+ reflète plus l'état d'activation du système immunitaire qu'un déficit de maturation des cellules T CD8+. Le dilemme entre leurs capacités d'effecteurs cytotoxiques et leurs caractéristiques homéostatiques pose la question de leur véritable capacité à conférer une immunité protectriceCD8+ T lymphocytes are main effector cells during the antiviral immune response. More than quantity, the quality of the cellular response mediated by CD8+ T lymphocytes is essential for an efficient immune response capable of controlling viral infections. Viral infections affect T cell homeostasis substantially and the lymphocyte compartment reaches a new state. In the case of an HIV infection, on top of CD4 T lymphocyte depletion, the proportion and the number of CD8 T lymphocytes increase. Differentiation pattern, migratory potencies and immune functions of CD8 T lymphocytes are modified. The CD8+CD57+ T lymphocyte subset, that is small in healthy individuels, is expanded when an HIV infection occurs and becomes a main CD8 T cell subset in the peripherical blood of HIV patients. The role of this T lymphocyte subset in the antiviral response remains almost unknown and controversial. In order to better characterised the CD8+CD57+ T cell subset we performed a transcriptome analysis of these cells issues from HIV-infected and -uninfected individuels. The transcriptome of CD8+CD57+ T cells remained unchanged in HIV patients compared to uninfected individuals. Transcriptional profiles of CD8+CD57+ and CD8+CD57- T cells were substantially distinct. The transcriptional signature of CD8+CD57+ T lymphocytes revealed cells with high effector cytotoxic potentiels (perforin, granzymes, granulysin) in HIV-infected and -uninfected individuals. CD8+CD57+ T lymphocytes are spécifie T cells for a large variety of antigens and produce large amounts of FN-alpha and TNF-gamma. The transcriptional profile of chemokine receptors and adhésion molecules suggests that these cells are destined to migrate to nonlymphoïd tissues. The main chemokine receptor expressed on them is CX3CR1. The mRNA expression profile of the molecules implicated in cell cycle processes show that CD8+CD57+ T cells have limited proliferation and survival capacities. These cells would be blocked in the G1 phase of the cell cycle and sensitive to caspase-dependant apoptosis. To conclude, this postgenomic approach allowed us to confer an identity to the CD8+CD57+ T cell subset. These cells have a high cytotoxic potential even if their migration, proliferation and survival potencies are limited. In HIV patients, the number and proportion of CD8+CD57+ T lymphocytes are increased and the quality of their antiviral response does not seem to be altered. The expansion of the CD8+CD57+ T cell subset reflects an activation of the immune System more than a skewed maturation of CD8+ T cells. The dilemma between their effector cytotoxic potentials and their homeostatic properties ask the question of their real capacity to confer an efficient immune protection
31
Lesport, Emilie. "Etude des mécanismes d'échappement des tumeurs aux cellules NK et T γδ induits par la molécule HLA-G". Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077043.
Анотація:
Les cellules NK et les lymphocytes T γδ constituent deux populations d'effecteurs cytotoxiques impliquées dans le contrôle du développement des tumeurs par le système immunitaire. Cependant, leurs propriétés anti-tumorales peuvent être altérées en raison des mécanismes d'immunosuppression associés aux tumeurs. Dans ce cadre, l'objectif de ma thèse consistait à déterminer comment l'expression de la molécule tolérogène HLA-G par les tumeurs leur permettait d'échapper à la reconnaissance par les cellules NK et les lymphocytes T γδ. Nos résultats ont mis en évidence les mécanismes moléculaires à l'origine de l'inhibition de la cytotoxicité des cellules NK induite par l'expression tumorale de HLA-G. En effet, nous avons démontré que l'interaction entre le récepteur inhibiteur ILT2 et HLA-G inhibe la réorganisation du cytosquelerte d'actine et de tubuline dans la cellule NK, conduisant à un défaut de polarisation des granules cytotoxiques vers la cellule tumorale. Un autre aspect de ma thèse a concerné l'étude du rôle de HLA-G sur les fonctions des lymphocytes T γδ. Nos données indiquent que l'expression de HLA-G par des cellules tumorales primaires inhibe l'activité cytotoxique des lymphocytes T y5 en interagissant avec le récepteur ILT2. De plus, cette expression induit un défaut de production d'IFN-γ ainsi qu'une inhibition de la prolifération des lymphocytes T γδ. L'ensemble de ces données permet de mieux comprendre par quels mécanismes les tumeurs exprimant HLA-G échappent au système immunitaire, et pourrait à terme contribuer à l'optimisation des traitements d'immunothérapie chez les patients atteints de cancer et pour lesquels une expression de HLA-G est observéeNatural Killer (NK) cells and γδ T cells are both cytotoxic effectors playing a major role in the immunosurveillance of cancers. Even though tumors can be eliminated thanks to the potent anti-tumoral fonctions of these immune cells, it is well establish that they develop various mechanisms in order to évade the immune System. In this regard, the aim of my thesis was to understand how the expression of the tolerogenic molécule HLA-G by tumor cells contributes to their escape from NK and γδ T cell recognition. We identified the molecular events leading to the inhibition of NK cell cytotoxicity induced by tumor cells expressing HLA-G. Our results demonstrate that the interaction of the ILT2 inhibitory receptor expressed by NK cells with HLA-G inhibits the reorganization of actin and tubulin cytoskeleton within the NK cells, thus preventing the polarization and the delivery of lytic granules toward the tumor target cells. In parallel, we studied the effect of HLA-G expression by tumor cells on the fonctions of γδ T cells. We showed that primary tumor cells expressing HLA-G are protected against γδ T cell-mediated cytolysis and that this inhibition was due to the interaction of HLA-G with ILT2. Moreover, our data indicate that HLA-G expression by tumor cells inhibits both the production of IFN-y and the proliferation of γδ T cells. Altogether, these results are important for a better understanding of the mechanisms linking HLA-G expression and tumor immune escape. In the future, they could contribute to the optimization of immunotherapy treatments for cancer patients expressing HLA-G
32
Ho, Wang Yin Kiave-Yune. "Mécanismes d'action de la molécule tolérogène HLA-G au travers de la trogocytose et détermination des structures de HLA-G fonctionnelles in vivo." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077102.
Анотація:
HLA-G est une molécule du CMH de classe I dite non classique qui se caractérise par ses propriétés tolérogènes. A l'interface fœto-maternelle, HLA-G joue un rôle de protection du fœtus contre le système immunitaire de sa mère. L'expression de HLA-G par des greffons allogéniques est associée à une meilleure acceptation du transplant. Exprimée par les tumeurs, HLA-G leur confère une résistance à l'immunité antitumorale. La compréhension des mécanismes cellulaires ainsi que des structures impliquées dans les fonctions inhibitrices de HLA-G représente donc un véritable enjeu sur le plan thérapeutique et diagnostique. En premier lieu, j'ai étudié les mécanismes cellulaires d'inhibition par HLA-G par trogocytose et démontré que les monocytes capturent HLA-G1 par trogocytose à partir de cellules tumorales. Au contraire des lymphocytes T et des cellules NK, les monocytes ayant capturé HLA-G 1 ne se comportent pas en cellules régulatrices, mais sont capables de le re-transférer à d'autres effecteurs (trogocytose en série). J'ai également démontré que les lymphocytes T sont capables d'acquérir le récepteur ILT2 par trogocytose à partir de monocytes, ce qui leur permet de devenir sensibles à HLA-G 1. Mon deuxième objectif a porté sur l'étude des structures de HLA-G fonctionnelles in vivo. J'ai démontré l'existence de dimères de HLA-G2, G4 et G6, mis au point une méthode de détection utilisant les récepteurs ILT2 et ILT4 et déterminé les structures de HLA-G reconnues par ces récepteurs. J'ai en particulier démontré que le récepteur ILT4 reconnaît l'isoforme HLA-G6. Finalement, j'ai comparé les efficacités de structures de HLA-G in vivo dans un modèle murin de greffe de peau allogéniqueHLA-G is a non-classical HLA class I molecule characterized by its tolerogenic properties. At the feto-maternal interface, HLA-G plays a key role in protecting the fetus against the immune System of the mother. The expression of HLA-G in allogeneic grafts is associated with better acceptance. Expressed by tumors, HLA-G endows them with a resistance to anti-tumor immunity. Understanding the cellular mechanisms and structures involved in the inhibitory fonctions of HLA-G is therefore a real therapeutic and diagnostic challenge. First, I studied the cellular mechanisms of inhibition by HLA-G mediated by trogocytosis and demonstrated that monocytes capture HLA-G 1 by trogocytosis from tumor cells. Unlike T lymphocytes and NK cells, monocytes that have captured HLA-G 1 do not behave as regulatory cells, but are able to transfer again HLA- Gl to other effectors (serial trogocytosis). I also showed that T cells are able to acquire the ILT2 receptor by trogocytosis from monocytes, which enables them to become sensitive to HLA-G 1. My second objective was to study the HLA-G structures that are functional in vivo. I demonstrated the existence of dimers of HLA-G2, G4 and G6, developed a detection method using ILT2 and ILT4 receptors, and determined the HLA-G structures recognized by these receptors. In particular, I demonstrated that thé ILT4 receptor recognizes the HLA-G6 isoform. Finally, T compared the efficiencies of HLA-G structures in vivo in a murine model of allogeneic skin graft
33
Bouziat, Romain. "Analyse des répertoires lymphocytaires T CD8+ murins éduqués par et mobilisés contre la molécule HLA-A02. 01." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066267.
Анотація:
Au cours de l’éducation thymique ou de réponses allogéniques, le TCR reconnaît une molécule du CMH présentant un peptide. Bien que les structures cristallographiques, obtenues à ce jour, de complexes TCR/CMH-peptide aient apporté des informations importantes sur l’orientation du TCR, les règles gouvernant ces interactions restent encore mal comprises. A l’aide de différentes lignées de souris HLA classe I transgéniques exprimant, suite à des rétrocroisements appropriés (souris H-2 Kb, Db, beta2 microglobuline murine triple KO) les allèles HLA-A1. 3, -A2. 1 et -B27. 5, sous forme de monochaînes, dans un contexte H-2 classe I KO, nous avons analysé par PCR quantitative les répertoires TCR AV des lymphocytes T CD8 de ces souris et observé au niveau éducationnel un répertoire diversifié mais utilisant préférentiellement une chaîne AV donnée. L’analyse complète des répertoires éduqués par la molécule HLA-A2. 1 par comparaison à une souris C57BL/6 normale, nous a permis de documenter une expansion très importante de lymphocytes T CD8+ exprimant un TCR avec une chaîne alpha à segment variable de la famille AV9. Chez ces mêmes animaux, cette famille AV9 n’est présente qu’à hauteur de 7% au sein des lymphocytes T CD4. Corrélativement, la stimulation in vitro de splénocytes de souris C57BL/6 par la molécule HLA-A2. 1 induit une réponse d’amplitude très inhabituelle avec une expansion très significative (10 % 30 %) des T CD8 à chaîne alpha AV9. Ces observations faites sur des populations lymphocytaires globales ont été confirmées, lors de cultures mixtes lymphocytaires primaires, au niveau clonal, par obtention et analyse d’hybridomes T : 75 % des hybridomes reconnaissant spécifiquement HLA-A2. 1 portent une chaîne alpha AV9. Dans les 3 cas (répertoire naïf, populations alloréactives, hybridomes), le séquençage des CDR3 des chaînes alpha AV9 a révélé une grande diversité structurale et l’identification (hybridomes T) des chaînes beta associées, comme l’analyse du CDR3 de ces chaînes, ont également documenté une diversité très large. Il semble donc que l’on soit devant un exemple de réaction allogénique particulièrement intense et déterminée (bien que la diversité des CDR3 suggère que ces TCR réagissent avec des peptides différents) par les particularités structurales des hélices alpha de la molécule HLA-A2. 1 et le développement d’interactions particulièrement fortes avec les CDR1 et CDR2 des segments variables de la famille AV9. Ces observations pourraient rendre compte de l’intensité de certaines réponses allogéniques en transplantation humaine.
34
Iwaz, Jean. "Contrôle de la production des interleukines 1 et 2 et de l'expression des antigènes lymphocytaires par l'adénosine monophosphate cyclique." Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1T089.
35
Guillot, Cécile. "Étude chez le rat de l'expression localisée de molécules immunorégulatrices à l'aide de vecteurs adénoviraux : applications à la transplantation." Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT03VS.
Анотація:
Cette thèse a pour objectif le transfert, à l'aide de vecteurs adénoviraux, de séquences codant pour des molécules ayant des effets potentiellement inhibiteurs sur la réponse allogénique. Ainsi, l'infection des transplants cardiaques, par injection intraparenchymateuse de vecteurs recombinants pour des récepteurs solubles tels CTLA4-Ig ou CD40-Ig ou pour des cytokines telles TGFβ1, modifie les propriétés immunologiques des greffons. Cette expression locale de facteurs immunorégulateurs par le greffon même, lors de la phase d'initiation de la réponse allogénique, représente une situation différente de celle créée par l'administration systémique et a probablement l'avantage d'une meilleure isponibilité. Deplus, elle permet d'analyser les effets de la surexpression de molécules immunorégulatrices sur l'intégrité fonctionnelle des organes. Ainsi, nous avons pu observer que la surexpression d'IL-4 au sein du foie induit une hépatite létale liée à un effet apoptotique direct de l'IL-4 sur les hépatocytes.This thesis concerns the adenovirus-mediated gene transfer of immunosuppressive molecules to prolong allograft survival. Genetransfer of inhibitors of co-stimulatory T cells signal (such as CTLA4-Ig or CD40-Ig), or of immunosuppressive cytokines (such as TGFβ1), directly into the cardiac graft leads to a local production of immunosuppressives molecules that could create a microenvironment acting on the cells or molecules directly involved in graft recognition and destruction. Futhermore, little information is available concerning the effects of organ-localized overexpression of such immunosuppressive molecules. In this way, we have observed that intra-hepatic overexpression of IL-4 induces a lethal hepatitis, due to a direct pro-apoptotic effect of IL-4 on hepatocytes. .
36
Essaket, Soumia. "Alloréaction chez l'homme : spécificité de clones de lymphocytes T et structure primaire des molécules HLA-DR et HLA-DP." Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30240.
Анотація:
Les alloantigenes hla de classe ii sont des glycoproteines de surface codees par des loci situes dans la region hla-d: hla-dr; dq et dp. Ces molecules du complexe majeur d'histocompatibilite agissent comme elements de restriction en presentant les fragments peptidiques aux lymphocytes t. Le modele tridimensionnel hypothetique des molecules hla de classe ii suggere que le premier domaine de chacune des chaines alpha et beta forment ensemble une crevasse constituee de feuillets et de deux helices formant respectivement le plancher et les bords. Les resultats obtenus avec des clones de lymphocytes, diriges contre les specificites drw13, dpw3 et certaines specificites dp non encore definies, nous ont permis de localiser les sites fonctionnels sur ces molecules. La correlation entre les reponses proliferatives des clones de lymphocytes t anti-dr et anti-dp et les sequences primaires du premier domaine de ces molecules montre que les residus situes aussi bien au niveau des helices qu'au niveau des feuillets peuvent influencer la reconnaissance par les lymphocytes y. Des donnees recentes, obtenues par plusieurs groupes, montrent que dans le cas de l'alloreaction de lymphocyte t alloreactif reconnait un complexe forme par la molecule hla etrangere et un peptide du soi. Nos resultats obtenus avec un clone t, teste dans differentes conditions experimentales, suggerent que la stimulation des lymphocytes t alloreactifs necessite aussi bien la molecule hla etrangere qu'un peptide du soi qui peut provenir de al degradation des molecules hla elles-memes. Nous avons observe que ce peptide hla peut provenir d'une autre cellule (experience de melange de cellules a1 et dpw3 positives) et meme etre apporte par un surnageant filtre. Le fait que les cellules presentant l'antigene peuvent internaliser et degrader les molecules hla des cellules voisines peut avoir des implications en transplantation clinique
37
Peigné, Cassie-Marie. "Modalités fines d'activation antigénique des LT Vγ9Vδ2 humains : mécanismes de détection du stress cellulaire et implication de la butyrophiline BTN3A/CD277". Nantes, 2016. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=f2d45559-cfa5-42ae-a547-6aaf17d1ae3c.
Анотація:
Chez la plupart des primates adultes, les lymphocytes T (LT) γ9δ2, représentant la majorité des LTγδ périphériques, jouent un rôle important dans la protection de l'organisme (ex. Agents infectieux, tumeurs). Des molécules activant spécifiquement les LTγ9δ2 ont été caractérisées et sont majoritairement des composés non-peptidiques phosphorylés appelés phosphoantigènes (PAg). Les PAg naturels correspondent à des métabolites de voies de synthèse des isoprénoïdes proches aux cellules procaryotes et eucaryotes. Les modalités d'activation des LTγ9δ2 induite par les PAg demeurent mal connues. Des données obtenues dans l'équipe ont révélé le rôle clé joué par la glycoprotéine BTN3A (butyrophyline, CD277), et en particulier de l'isoforme BTN3A1, dans l'activation antigénique des LTγ9δ2 induite par les PAg. Mes travaux ont visé à étudier les mécanismes impliquant BTN3A lors de l'activation des LTγ9δ2. J'ai ainsi pu montrer que le domaine intracellulaire B30. 2 de BTN3A1 peut interagir avec les PAg, notamment grâce à l'histidine 351, constituant majeur et exclusif d'une poche chargée de ce domaine. En parallèle, j'ai mis en évidence l'implication d'autres protéines pouvant interagir avec ce domaine intracellulaire, par utilisation de la technique du double-hybride. Ces travaux ont révélé l'existence de six protéines candidates partenaires de BTN3A. Enfin, mes résultats ont permis de proposer une cartographie fonctionnelle de l'intégralité des isoformes de BTN3A. L'ensemble de mes travaux a permis d'apporter un éclairage nouveau sur les modalités fines d'activation antigénique des LTγ9δ2 induite par les PAg et de préciser le rôle clé joué par les molécules BTN3A dans ce processusVγ9Vδ2 T cells are the major sub-population of γδ T cells in human blood. They play a leading part in protection of the organism against infectious agents and tumor cells. Vγ9Vδ2 T cells are specifically and strongly activated by small organic pyrophosphate molecules termed phosphoantigens (PAg) in a TCR dependant way. PAg are metabolites from the isoprenoid pathway shared by both procaryotes and eucaryotes. The activation modalities of Vγ9Vδ2 T cells by PAg remain to be defined in detail. Results from our team revealed an important role played by the BTN3 (CD277) molecule during Vγ9Vδ2 T cell antigenic activation. BTN3, and especially the BTN3A1 isoform, is involved in activating Vγ9Vδ2 T cells. The work described in this thesis, aimed at investigating the underlying mechnisms allowing BTN3 molecule to activate Vγ9Vδ2 T cells. We showed that the B30. 2 intracellular domain of BTN3A1 was able to fix PAg with a histidine residue in position 351 playing a vital role. Furthermore, we identified other proteins that could interact with this intracellular domain. We used the yeast double-hybrid technique, and identified six putative partner proteins. Finally, we carried out a function maping of the intracellular part of the various BTN3 isoforms. These results brought new insights into the antigenic activation modalities of Vγ9Vδ2 T cells by PAg and clarify the key role played by the BTN3 molecule in this process
38
Hage, Faten El. "Identification d'un épitope tumoral partagé codé par le gène "calca" et réactivité lymphocytaire T dans un modèle de carcinome bronchique humain." Paris 12, 2007. http://www.theses.fr/2007PA120019.
Анотація:
Nous avons identifié un antigène (AG) tumoral codé par le gène "calca" (calcitonine/calcitonin-gene-related peptide) reconnu à la surface d'une lignée tumorale bronchique par un clone lymphocytaire T cytotoxique (CTL) autologue. Le peptide antigénique provient de la séquence signal de la préprocalcitonine surexprimée dans un grand nombre de carcinomes bronchiques et médullaires thyroïdiens. De plus, l'apprètement de ce peptide est indépendant de protéasome et de TAP, et nécessite exclusivement la signal peptidase (SP) et la signal peptide peptidase (SPP). Cet AG tumoral constituerait donc un candidat prometteur pour des approches vaccinales ciblées chez l'homme. Nous avons également étudié la réponse T cytotoxique dirigée contre un deuxième AG, exprimé par la même lignée tumorale et codé par un gène A-actinine-4 muté. Nous avons montré que contrairement aux clones CTL dirigés contre cet AG et issus du sang périphérique spécifique. Nos travaux ont démontré un rôle de la molécule CD5 dans la modulation de la réponse T cytotoxique et dans laprotection des clones PBL de la mort par activation (AICD)We have identified a tumor antigen (AG) recognized on a human lung carcinoma by an autologous cytotoxic T cell clone. It is encoded by "calca" gene (calcitonin/calcitonin-gene-related peptide) which is overexpresses in a large range of lung cancers and medullary thyroïd carcinomas (MTC) but not in normal tissues. The epiptode derives from the signal peptide of the preprocalcitonin. Its processing is proteasome-and TAP-independent but involves the signal peptidase (SP) and the signal peptide peptidase (SPP). This antigenic peptide corresponds to a promising candidate for MTC and lung cancer immunotherapy. We have also studied the spontaneous T cell response generated against a tumor AG encoded by mutated A-actinin-4-gene. Our results indicated that T cell clones derivated from lymphocytes infiltrating the tumor lyse more efficiently the autologous tumor cells than those isolated from patient peripheral blood lymphocytes. The TCR inhibitory protein CD5 plays a critical role in modulating anti-tumor T cell response and in protecting peripheral blood T lymphocytes from activated induced cell death (AICD)
39
Godefroy, Emmanuelle. "La présentation croisée de la métalloprotéase matricielle-2 par les cellules de mélanome génère un épitope T spécifique de ce cancer." Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT2077.
Анотація:
La plupart des tumeurs expriment des antigènes susceptibles d'être reconnus par des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Néanmoins, les essais d'immunothérapies réalisés chez l'homme, ciblant différents antigènes reconnus par des lymphocytes T, ont montré une efficacité limitée. L'une des voies possibles pour améliorer ces traitements consiste à identifier de nouveaux antigènes tumoraux. Dans ce but, nous avons étudié la spécificité de lymphocytes T ayant infiltré les mélanomes de 22 patients. Ce criblage a permis d'identifier un nouvel antigène de tumeur reconnu par un clone T CD8 dans le contexte HLA-A*0201 : la métalloprotéase matricielle-2 (MMP-2). Nous avons également montré que l'épitope MMP-2560-568 n'était pas présenté par la voie endogène classique, mais par présentation croisée. L'apprêtement original de MMP-2, utilisé exclusivement par les cellules de mélanome, et ses fonctions pro-tumorales en font un candidat idéal à cibler en immunothérapie anti-mélanomeMost tumor cells express antigens that can be recognized by cytotoxic T CD8 lymphocytes. Nevertheless, immunotherapeutic trials, targeting various human tumor cell antigens recognized by T lymphocytes, have shown limited efficacy. To improve these treatments, it is necessary to identify new tumor antigens. With this aim, we studied the specificity of melanoma infiltrating lymphocytes from 22 patients. This screening allowed us to identify a new tumor antigen recognized by a CD8 T cell clone in the HLA-A*0201 context : the matrix metalloproteinase-2 (MMP-2). We also showed that the MMP-2560-568 epitope is not processed by the classical endogenous pathway, but by cross-presentation. The original processing of the MMP-2 epitope, only used by melanoma cells, and the pro-tumoral functions of MMP-2 make of this new antigen an ideal target for immunotherapy, and opens the way to new innovative therapeutic strategies to treat HLA-A*0201 melanoma patients
40
Bénéteau, Marie. "La modulation de l'apoptose dépendante du récepteur Fas : étude des évènements précoces de la voie de signalisation apoptotique dans un modèle de lymphocytes T humains." Bordeaux 2, 2006. http://www.theses.fr/2006BOR21328.
Анотація:
Fas appartient à la famille du TNF-R et contient un domaine de mort, responsable du signal apoptotique. 1) La formation d'agrégats de Fas, résistants aux agents réducteurs et dénaturants, a été décrite comme un événement précoce de l'activation. Nous avons mis en évidence que leur apparition n'était pas corrélée avec l'apoptose et qu'ils n'étaient observés qu'avec l'anticorps anti-Fas agoniste. 2) Des mutations dans le domaine de mort sont retrouvées dans des ALPS et des cancers. Nous avons développé un modèle de lymphocytes résistants à l'anticorps mais sensibles à Fas Ligand. Nous montrons que ces cellules possèdent une mutation (Q257K) responsable du phénotype et que l'inhibition spécifique de la molécule c-FLIP permettait de restaurer l'apoptose. 3) La relocalisation de Fas dans les microdomaines conduit à une augmentation du signal apoptotique. Nous montrons que la voie P13K maintient le récepteur Fas exclu des microdomainesFas belongs to the TNF-R superfamily and contains a death domain (DD) which behaves as a platform to launch the apoptotic signal. 1) Several reports described the appearance of high molecular mass forms of Fas which resist to denaturing and reducing conditions. We demonstrated that these microaggregates only appear upon agonistic anti-Fas antibody stimulus and do not play any role in the apoptotic signal. 2) Point mutations inside the Fas DD are responsible for the ALPS syndrome and have been described in various cancers. We selected T lymphocytes resistant to antibody-induced death but still sensitive to FasL treatment. A mutation into the Fas DD (Q257K) was responsible for this inhibition. We showed that the specific down-regulation of c-FLIP restored the Fas-mediated signal in these mutated cells. 3) Fas relocalization into the lipid rafts have been reported to increase the apoptotic signal. We observed that the P13K signaling pathway maintains Fas excluded from the lipid rafts
41
Soula-Rothhut, Mahdhia. "Etude de la phosphorylation de la P56Ick et détection des sites de phosphorylation par les voies de signalisation CD4 et TcR/CD3 dans les cellules T." Paris 7, 1993. http://www.theses.fr/1993PA077343.
Анотація:
Dans cette thèse nous avons analysé les mécanismes de phosphorylation de la p56Ick et son activité kinase après stimulation des cellules Jurkat par des anticorps anti-CD4, les gp160 ou gp 120 du VIH et des anticorps anti-TcR/CD3. Nous avons essayé de rapprocher ce phénomène avec un modèle d'adhésion nécessitant la voie du CD4 et un modèle de sécrétion de cytokines (IL-2) par la stimulation du TcR/CD3. Ces deux voies de signalisation n'induisent pas le même effet cellulaire (IPs, Ca⁺⁺ prolifération), mais le point commun réside dans la phosphorylation de la p56Ick. Nous avons démontré que les lymphocytes T stimules par l'anticorps anti-cd4 ou la gp160 et ou la gp120 du VIH, augmentent l'activité kinase de p56Ick et augmentent la phosphorylation des sites tyrosine et serine. Cette augmentation s'effectue très rapidement dès les premières minutes qui suivent la stimulation sans changement de poids moléculaire de la p56Ick. L'utilisation d'un modèle d'adhésion montre que la voie CD4 induit un signal négatif qui nécessite l'hyperphosphorylation de la p56Ick. Une stimulation par la voie TcR/CD3 induit une modification des sites de phosphorylation sur serine et tyrosine associée avec un changement du poids moléculaire de la p56Ick. Par l'utilisation d'un inhibiteur de PKC nous avons analysé la forme de haut poids moléculaire et détermine les sites impliques dans la modification de l'état de phosphorylation de la molécule induit par la stimulation via CD3 et par le PMA. Ces deux sites de phosphorylation sont différents mais situes dans le même domaine SH2 de la kinase.
42
Hudrisier, Denis. "Structure, fonction et pharmacologie des antigènes présentés par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I aux lymphocytes T cytotoxiques : étude des antigènes du virus de la chorioméningite lymphocytaire H-2Db-restreints." Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30120.
Анотація:
Le systeme tri-moleculaire constitue du recepteur des lymphocytes t (rct), du peptide antigenique et de la proteine du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) est au centre des relations entre les cellules cibles et les cellules effectrices du systeme immunitaire. L'objectif de ce travail de these etait d'etudier et de comprendre les mecanismes moleculaires de l'interaction cmh-peptide-rct. Dans un premier temps, nous avons developpe les outils et methodologies necessaires a l'etude de l'interaction peptide-cmh puis les avons utilise pour demontrer et confirmer que ce systeme suivait les lois generales des interactions ligand-recepteur. Dans le modele murin de l'infection par le virus de la choriomeningite lymphocytaire (lcmv), nous avons defini les criteres structuraux requis pour une interaction optimale (longueur, sequence primaire) des trois epitopes viraux connus avec le cmh h-2d#b et leur rct specifique. Nous avons montre l'importance du motif de liaison des peptides au cmh et determine sa valeur predictive. Notre etude a alors revele que la selection des peptides antigeniques par les molecules du cmh etait non seulement gouvernee par la presence du motif de liaison au cmh mais egalement controlee par une cooperation positive ou negative des autres residus du peptide. Nous avons propose puis valide les mecanismes moleculaires expliquant ces effets. Enfin, en utilisant des epitopes chimeres des trois antigenes du lcmv, nous avons mis en evidence un role hierarchique des residus du peptide dans sa reconnaissance par le rct. Les resultats obtenus ont ete discute en termes de mecanismes de selection des antigenes par le cmh, de l'etablissement et de la diversite du repertoire immunitaire. Les connaissances acquises permettent non seulement de mieux comprendre le systeme cmh-antigene-rct mais aussi de batir une veritable pharmacologie du recepteur des lymphocytes t et de ses ligands
43
Vidal, Karine. "Expression et propriétés fonctionnelles des produits de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité sur les cellules épithéliales intestinales de souris." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T110.
44
Cornet, Sébastien. "Optimisation de la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes de tumeurs universels : de la recherche au développement clinique." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066283.
45
Pereira, Mathias. "Caractérisation des mécanismes de présentation des antigènes par les molécules du CMH-II." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS293.
Анотація:
Les lymphocytes T (LT) CD4+ auxiliaires orchestrent les réponses immunitaires adaptatives par reconnaissance de peptides dérivés d’antigènes (Ag) présentés par les molécules du CMH-II. Les molécules du CMH-II sont exprimées par les cellules présentatrices d’Ags professionnelles et non-professionnelles en conditions inflammatoires. Les molécules du CMH-II présentent des peptides issus de sources extra- et intracellulaires (endogènes). Les Ags sont acheminés dans le MIIC où ils sont progressivement dégradés par des protéases lysosomales en peptides, puis chargés sur les molécules du CMH-II. Les voies d’apprêtement des Ags sur les molécules du CMH-II demeurent mal-caractérisées. La macroautophagie participe à l’apprêtement d’Ags cytoplasmiques et nucléaires sur les molécules du CMH-II. Différentes formes d’autophagie sélective existent, et toutes nécessitent des protéines de la famille des récepteurs de l’autophagie (RA): p62, NBR1, NDP52, OPTN, et TAX1BP1 (T6BP). En plus de leur rôle dans l’autophagie sélective, certains RAs participent aussi à la maturation des endosomes et des autophagosomes. Nous avons émis l’hypothèse que les RAs pourraient contribuer à la présentation des Ags par les molécules du CMH-II. Ce travail dévoile un nouveau rôle de T6BP, mais pas des autres RAs, comme un acteur clé dans la présentation des Ags par les molécules du CMH-II et l’immunité des LTs CD4+CD4+ helper T cells that orchestrate adaptive immune responses recognize antigen (Ag)-derived peptides presented by MHC-II molecules. MHC-II molecules are expressed by professional Ag- presenting cells (APCs) such as B cells and dendritic cells, thymic epithelial cells, and also by non-professional APCs in inflammatory conditions. MHC-II molecules present peptides derived from extra- and intra-cellular sources of Ags (endogenous). Ags are then delivered to the MIIC where they are progressively degraded by lysosomal proteases into peptides that can be loaded on MHC-II molecules. The pathways leading to endogenous Ag presentation by MHC-II molecules are poorly characterized. Macroautophagy has been shown to contribute to the processing of cytoplasmic and nuclear Ags for the loading of MHC-II molecules. Several forms of selective autophagy exist, but all rely on proteins named autophagy receptors (AR): p62, NBR1, NDP52, OPTN, and TAX1BP1 (T6BP). In addition to their role on selective autophagy, some of the ARs are also required for autophagosomes and endosomes maturation. We hypothesized that ARs could contribute at various levels to MHC-II-restricted viral Ag presentation. This work unravels a new role for T6BP, but not the others ARs, as a key player in MHC-II-restricted Ag presentation, and in CD4+ T cell immunity
46
Laffont, Sophie. "Rôle des lymphocytes cytotoxiques T CD8 et NK dans le contrôle des réponses T CD4 alloréactives." Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30033.
Анотація:
Bien qu'il ait été clairement établi que les lymphocytes T CD4 jouent un rôle majeur dans le rejet de greffe, les facteurs influençant leur polarisation en cellules Th1 ou Th2 restent à définir. Nous montrons ici qu'en absence d'activation des cellules cytotoxiques T CD8 ou NK de l'hôte, les réponses T CD4 qui se développent suite à une greffe de peau allogénique sont de forte amplitude et caractérisées par l'émergence de cellules Th2. Dans ces situations, le rejet est associé à des infiltrats massifs d'éosinophiles. Nous montrons ici que l'activation de ces cellules T CD8 et NKs est associée à une importante diminution de la persistance des DCs du donneur dans les ganglions drainants et ce par un mécanisme dépendant de la perforine. Nous proposons donc que les cellules cytotoxiques T CD8 et NKs, par le contrôle qu'elles exercent sur la persistance des DCs, modifient leur cinétique de différentiation modulant ainsi l'amplitude et la polarisation de la réponse T CD4 alloréactive durant le rejet de greffeCD4 T cells play an essential in allograft rejection. However, factors influencing their polarization into Th1 or Th2 effector cells in vivo are still poorly understood. We report here that in absence of CD8 T cell and/or NK cell activation, a strong CD4 T cells occurs characterized by the development of type-2 cytokine producing cells. In this situation, allogeneic skin grafts are heavily infiltrated with eosinophil. The aim of the study here was to investigate the mechanisms by which CD8 T lymphocytes and NK cells can control CD4 T cell priming. We found that, they both act by limiting the accumulation of donor-derived dendritic (Dcs) cells through a perforin-dependent mechanism. We propose that CD8 T cells and NK cells, by controlling the half-life of allogeneic DCs, modify the kinetics of DC differentiation in lymph nodes thereby modulate the amplitude and the polarization of alloreactive CD4 T cells
47
Chaperot, Laurence. "Étude de l'immunogénicité des cellules B malignes de lymphomes : application à la génération de lymphocytes T cytotoxiques antitumoraux." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1996. http://www.theses.fr/1996GRE19010.
48
Brodovitch, Alexandre. "Détection et première analyse d'antigènes par les lymphocytes T." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4050/document.
Анотація:
Les lymphocytes T (LT) doivent analyser efficacement un nombre important de cellules présentatrices d'antigène (CPA) afin de détecter un antigène spécifique et d'initier une réponse immunitaire adaptée. La reconnaissance par le récepteur des cellules T (TCR) d'un peptide spécifique associé au complexe majeur d'histocompatibilité (pMHC) doit donc être extrêmement sensible et rapide. Alors que les voies de signalisation en aval du TCR sont largement étudiées, la cinétique de la discrimination des ligands par le TCR et de l'activation initiale du LT reste mal connue. Des surfaces solides recouvertes de ligands du TCR nous ont permis d'étudier les événements cellulaires initiés par la détection d'un antigène. L'utilisation de la microscopie a fluorescence par réflexion totale interne (TIRFM) et la microscopie interférentielle (IRM) nous a permis de montrer que l'interaction initiale entre surface et LT est attribuable à des microvillosités mobiles. La stimulation du TCR active en quelques secondes un mouvement de rétraction de ces microvillosités. Ces mouvements actifs sont régulés par l'activation de la PLC- γ1 et sont dépendants des myosines (IIA, Ic et Ig), de la cofiline et de l'ezrine. Après cette phase d'analyse de l'environnement extracellulaire, la stimulation du TCR entraîne l'étalement rapide et actif de la cellule. L'amplitude et la vitesse d'étalement reflètent l'efficacité activatrice du ligand reconnu par le TCR. En moins de 5 minutes différents pMHC, ayant des propriétés biophysiques proches, sont donc discriminés par les LT et capables d'induire une première réponse cellulaire spécifiqueT lymphocytes need to efficiently probe a large number of antigen-presenting cell (APC) in order to detect an agonist antigen and to initiate an effective immune response. Therefore, engagement of the T-cell receptor (TCR) by peptide-bound major histocompatibility complex (pMHC) is a highly sensitive and rapid process. While signaling pathways downstream the TCR are extensively studied, little is known about antigen discrimination kinetic and initial T-cell response.Model planar surfaces coated with TCR ligand allowed us to study cellular events initiated by antigen detection. Using TIRFM (total internal reflexion microscopy) and IRM (interference reflexion microscopy) we showed that T-cell initial contacts with the surface were mediated by mobile microvilli. TCR engagement triggers a pulling motion of T cell surface microvilli within seconds. Active microvilli movements are dependent on PLC-γ1 activation and on the presence of myosins (IIA, Ic and Ig) as well as cofilin and ezrin. After this extracellular environment probing period, TCR stimulation triggered a rapid and active cell spreading. Cell spreading amplitude and speed reflect the ligand activating efficacity. In less than 5 minutes pMHC with different biophysical properties were discriminated by T-cells and triggered a first specific cellular response
49
Rouleau, Matthieu. "Apoptose de lymphocytes T matures humains induite à travers la structure CD2." Compiègne, 1993. http://www.theses.fr/1993COMPD659.
Анотація:
La mort cellulaire programmée, ou apoptose, est un des mécanismes majeurs que les organismes pluricellulaires ont développé pour maintenir un équilibre entre le nombre de cellules fabriquées et le nombre de cellules fonctionnellement nécessaires. Si depuis quelques années, l'implication de l'apoptose est soupçonnée au cours de l'ontogénie des effecteurs immunologiques, la mise en évidence d'une atteinte des cellules B et T matures n'est étudiée que depuis peu. C'est ainsi que des récepteurs considérés comme des molécules inductrices de prolifération (le complexe CD3/TCR par exemple) se sont révélées être des structures capables de transduire des signaux létaux. Dans ce mémoire, nous rapportons une des premières mises en évidence d'un phénomène d'apoptose provoqué chez les lymphocytes T matures par une stimulation par la voie CD2. En comparant la réactivité des sous-populations de lymphocytes T périphériques humains vis-à-vis de signaux issus des voies CD3 ou CD2, en synergie avec ceux issus de la chaîne beta du récepteur à l'IL2, nous avons été amenés à étudier d'une part les cellules T CD8+ CD45R0+ et T CD8+ CD45RA+ et d'autre part les cellules T CD8+ CD57+ et T CD8+ CD57-. La population de cellules T CD8+ CD57+ s'est révélée avoir un comportement intrigant face à une stimulation par certaines paires mitogéniques d'anticorps anti-CD2 : en présence d'IL-2 exogène et malgré l'expression constitutive de chaînes UL-2R beta à leur surface, ces cellules ne manifestent qu'une prolifération faible, rendue abortive par une mort cellulaire massive par apoptose. Compte tenu de l'implication critique, dans cette apoptose, d'un épitrope CD2R de la molécule CD2 (épitope reconnu par l'anticorps D66), nous avons supposé qu'un changement de conformation de la structure CD2 soit responsable du phénomène. Les lymphocytes T matures dans leur ensemble, sans distinction phénotypique, sont eux aussi sensibles à une induction d'apoptose via la molécule CD2. Dans ce cas, les cellules doivent impérativement être stimulées par une paire mitogénique d'anticorps anti-CD2, puis l'application d'un troisième anticorps anti-CD2 provoque l'apoptose de 40 à 50 % d'entre elles. La structure CD2 semble par conséquent capable à elle seule d'activer les lymphocytes T, puis d'induire leur mort par apoptose.
50
Fauquembergue, Emilie. "Nouvelles stratégies d'immunothérapie cellulaire adoptive anti-tumorale basée sur l'activation de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques : application aux cancers colorectaux." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2010ROUENR08.
Анотація:
L'immunothérapie adoptive basée sur l'activation et l'expansion in vitro de lymphocytes T cytotoxiques (LTC) spécifiques d'antigènes tumoraux est une approche très prometteuse dans le cadre des cancers. Dans ce contexte, nous utilisons une stratégie basée sur l'activation de LT périphériques par des cellules présentatrices d'antigène artificielles (CPAA). Afin d'appliquer cette stratégie aux cancers colorectaux, dont la mortalité est très élevée, ce travail a consisté à sélectionner et évaluer la capacité de différents antigènes à monter une réponse T cytotoxique spécifique dans le contexte de la molécule HLA-A*0201. Nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés à l'antigène carcino-embryonnaire (ACE), cible potentielle pour l'immunothérapie du fait de sa fréquente surexpression dans les carcinomes humains. Notre étude a montré que CAP1, un peptide dérivé de cet antigène restreint à HLA-A*0201, n'est pas présenté efficacement par les cellules tumorales et que l'antigène ACE, quel que soit l'épitope envisagé, ne semble pas être une cible appropriée pour le développement d'une stratégie d'immunothérapie dans le contexte de la molécule HLA-A*0201. Le rôle potentiel de la tolérance dans cette absence de réponse nous a conduit à étudier des néo-antigènes, pour lesquels moins de phénomènes de tolérance sont attendus, dans le cadre de cancers colorectaux présentant un phénotype d'instabilité microsatellitaire, liés à un défaut de réparation de l'ADN et caractérisés par un infiltrat lymphocytaire T (TIL) important et un meilleur pronostic. Afin de caractériser les néo-antigènes capables de monter une réponse T cytotoxique dans ces tumeurs, nous avons analysé, dans 80 cancers colorectaux RER+, la fréquence des mutations décalant le cadre de lecture de 19 gènes cibles avec une analyse comparative par PCR multiplexes fluorescentes. Les quatre gènes les plus fréquemment mutés étaient ACVR2 (90,9%), TAF1B (83,5%), ASTE1/HT001 (80,2%) et TGFBR2 (78,2%). Nous avons corrélé la présence de ces mutations avec le taux de TIL (CD3 et CDS) des tumeurs et nous avons montré que ce taux était associé avec les mutations de trois gènes cibles : ASTE1/HT001, PTEN (CD3 et CD8) et BAX(CD8). Ces résultats sont en faveur de l'évaluation de ces antigènes dans notre système de CPAAAdoptive immunotherapy, based on in vitro tumor antigen-specific cytotoxic T cell (CTL) activation and expansion, is a promising approach for cancer treatment. In this context, we used a strategy based on peripheral T cell activation with artificial antigen presenting cells (AAPC). To apply this strategy to colorectal cancer, that have a high mortality, the aim of this work was to select and assess the ability of various antigens to induce a specific cytotoxic response in HLA-A*0201 context. First, we were interested by carcinoembryonic antigen (CEA), a potential target for immunotherapy because of its frequent overexpression in human carcinoma. We show that CAP1, a HLA-A*0201-restricted CEA-derived peptide, was not efficiently presented by tumor cell and that CEA, regardless of the epitope, is flot an appropriate target for T cell-based immunotherapy, in the HLA-A*0201 context. The potential role of tolerance mechanisms in this absence of response, led us ta study neoantigens, for which less tolerance mechanisms are expected, in colorectal cancer with microsatellite instability due ta a repair defect of DNA and characterized by a high immune infiltrate and a botter prognosis. In order ta characterize the frameshift mutations inducing a cytotoxic T cell response in these tumors, we analyzed in 80 CRC MSI+ the frequency of frameshift mutation of 19 target genes by fluorescent multiplex PCR comparative analysis. The four most frequently mutated genes was ACVR2 (90,9%), TAF1B (83,5%), ASTE1/HT001 (80,2%) and TGFBR2 (78,2%). We correlated the presence of these mutations with infiltrating T cell rate (CD3 and CD8) in tumors and we have shown that this rate was associated with the presence of frameshift mutations within three target genes: ASTE1MT001 and PTEN (CD3 and CD8) and BAX (CD8). These results argue for the evaluation of these antigens in our system of AAPC