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L'objectif de ce travail est de contribuer à une meilleure prédiction de la rupture des Anévrismes de l'Aorte Abdominale. Pour ce faire, des simulations par éléments finis ont été mises en oeuvre sur des anévrismes modèles dans des conditions proches de la réalité physiopathologique, i.e. en tenant compte de l'anisotropie de la paroi anévrismale, du caractère poreux du thrombus et des Interactions Fluide-Structure. Dans la première partie, une étude statique en l'absence du thrombus a permis de mettre en évidence l'influence de la géométrie de l'anévrisme et du comportement mécanique (isotrope ou anisotrope) de la paroi sur la distribution des contraintes, i.e. la rupture potentielle de l'anévrisme, ainsi que sur l'évolution du module de Peterson. Dans la seconde partie, une modélisation poro-hyperélastique du thrombus est proposée, en s'appuyant sur des données expérimentales de la littérature. La prise en compte de ce comportement et des Interactions Fluide-Structure montre que la pression intra-thrombus demeure du même ordre de grandeur que la pression intra-luminale, conformément à des mesures in vivo réalisées par ailleurs. Enfin, nous montrons que ceci n'est pas en contradiction avec une réduction du risque de rupture potentielle de l'anévrisme.

Les anévrysmes de l'aorte abdominale sont retrouvés chez 5 à 9 % de la population après l'âge de 65 ans, et la rupture de ces anévrysmes cause chaque année au moins 15000 décès. Bien que la plupart soient petits et asymptomatiques, typiquement leur diamètre s'accroît avec le temps et environ 60% finissent par nécessiter une réparation chirurgicale. A ce jour, aucune thérapeutique ne permet de ralentir ou de stopper la croissance des petits anévrysmes. La paroi anévrysmale est caractérisée par une inflammation chronique et un remodelage du tissu conjonctif associant synthèse et destruction qui conduisent à l'appauvrissement de la paroi en élastine. Tous ces éléments sont présents dans le modèle d'anévrysme à l'élastase chez la souris. Alors que de nombreuses données ont été accumulées sur l'implication des metalloprotéinases dans la dégradation de la matrice extracellulaire, le rôle des serines protéases a reçu beaucoup moins d'intérêt. En utilisant le modèle d'anévrysme à l'élastase chez les souris cathepsine S et cathepsine C knockout, nous avons montré que leur présence était indispensable au développement anévrysmal. Nous avons également montré qu'il était possible de bloquer le modèle au moyen d'un inhibiteur des cathepsines, l'E64. L'ensemble de nos travaux semblent montrer que les cathepsines jouent un rôle prépondérant dans la phase d'initiation de la réaction inflammatoire et que les cathepsines sont une voie de recherche potentielle pour le développement de traitements médicamenteux pouvant ralentir la croissance des AAAs
Abdominal aortic aneurysms occur in 5-9% of the population over the age of 65, and rupture of these aneurysms cause every year at least 15,000 deaths. Although most AAAs are small and asymptomatic, their diameter typically increases over time and about 60% eventually require surgical repair. To date, no therapy can slow or stop the growth of small aneurysms. The aneurysmal wall is characterized by chronic inflammation and tissue remodeling involving synthesis and destruction that leads to the loss of elastin. All these elements are present in the elastase model of aneurysm in mice. While many data have been accumulated on the involvement of metalloproteinases in the degradation of the extracellular matrix, the role of serine proteases has received much less interest. Using this model in mice cathepsin S and cathepsin C knockout, we have shown that their presence was essential for aneurysmal development. We also showed that it was possible to block the model using E64, an inhibitor of cathepsins. Taken together these data suggest that cathepsins play a role in the initiation of the inflammatory reaction and that cathepsins are a potential way of research for the development of medication which could slow down the AAAs growth. In order to block by pharmacological means the model, we developed the possibility to infuse doxycyline directly on the aneurysm. These studies showed that it was possible to block the model with an infusion of local doxycycline without blood levels of doxycycline. This experimental work opens the way for the development of drug-eluting stent graft, i.e. a stent graft able to infuse an active product which can stabilize the wall of the aneurysm

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde et voient leur incidence augmenter avec l’expansion de leurs principaux facteurs de risque, tels que le vieillissement, l’obésité et le diabète. Parmi ces maladies l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA), dont on sait aujourd’hui que le système immunitaire favorise le développement. Il est parmi les pathologies les plus courantes de l’aorte abdominale et représente un problème de santé publique. Le rôle des macrophages dans l’AAA a été récemment mis en évidence. Ces cellules inflammatoires sont les plus représentées dans l’adventice anévrismale, et ont tendance à s’accumuler au cours du temps dans l’AAA. Des données récentes montrent que leur accumulation est particulièrement accrue dans les premiers jours de la formation de l’AAA chez la souris, et que l’inhibition de la voie CCR2/MCP1 ou la déplétion précoce des monocytes circulants ont un effet protecteur. Il semble donc essentiel de comprendre les mécanismes d’infiltration des monocytes lors de l’initiation et du développement de l’AAA. Mon travail de thèse se focalise sur le rôle des sous-types monocytaires et l’impact de leur trafic sur le développement de l’AAA. En utilisant un modèle d’induction d’anévrisme chez des souris ApoE-/-, nous avons montré que l’angiotensine-II (Ang II) entraine la mobilisation des monocytes ‘Ly-6Chigh’, et des monocytes ‘Ly-6Clow’ à un moindre degré, à partir de la rate, puis leur recrutement au niveau de l’aorte. La splénectomie ou la déficience en lymphocyte B inhibe cette mobilisation monocytaire et protège de l’anévrisme. En revanche, la reconstitution de souris immuno-déficientes Apoe-/-Rag2-/- par des splénocytes totaux, contrairement aux splénocytes déplétés en lymphocytes B, restaure la mobilisation monocytaire et restitue la susceptibilité de ces souris à l’AAA. Cette thèse apporte de nouveaux indices sur les événements précoces impliqués dans la formation d’AAA, en mettant l’accent sur le rôle du réservoir monocytaire splénique dans ce processus. Elle identifie également une fonction jusque-là méconnue des lymphocytes B dans la mobilisation rapide et transitoire des monocytes en réponse à l’Ang II. Il conviendra par la suite d’identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces interactions, ce qui devrait permettre d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques visant à moduler l’effet de ces types cellulaires dans l’AAA
Cardiovascular diseases are the first cause of mortality around the industrialized world with a continuous increase in their incidence along with the expansion of the major risk factors such as aging, obesity and diabetes. In abdominal aortic aneurysm (AAA), the presence of inflammatory infiltrates, and particularly monocytes/macrophages, has underscored the contribution and importance of immuno-inflammatory responses in aneurysmal degeneration. It is one of the most common diseases of the abdominal aorta and presents a major health problem. The importance of macrophages has recently been highlighted by a number of evidence, which are the main population observed within the site of aneurysm, are believed to derive from circulating monocytes although no direct evidence has been provided to date. Recent evidence has shown that their accumulation is particularly enhanced in the early onset of AAA in mice, and that the inhibition of CCR2/ MCP1 signaling as well as the early depletion of circulating monocytes, are protective. Hence, it seems crucial to understand the mechanisms of monocyte recruitment in the initiation and progression of AAA. In this PhD project with a particular interest in abdominal aortic aneurysm, we were particularly interested in understanding the trafficking behavior of monocyte subsets in AAA and their role in disease pathogenesis. Using a mouse model of aneurysm induction in ApoE-/- mice, we showed that Ang II triggered the mobilization of Ly-6Chigh, and to a lesser extent Ly-6Clow monocytes, from the spleen and their consequent recruitment in the aorta. Spleen removal or B lymphocyte deficiency in Apoe-/- mice similarly impaired early monocyte mobilization in response to Ang II and protected against AAA development, independently of blood pressure. Reconstitution of Apoe-/- Rag-/- mice with total splenocytes but not with B-Cell depleted splenocytes restored monocyte mobilization in response to Ang II and enhanced susceptibility to AAA. Taken together, this study provides novel mechanistic insights on the early events involved in AngII-induced AAA formation. It highlights the role of the splenic monocyte reservoir in this process and identifies an intriguing role for B lymphocytes in mediating AngII-induced early and transient mobilization of splenic monocytes. Nevertheless, further understanding of the molecular mechanisms that underlie such interactions is likely to lead to the identification of effective therapeutic targets

L’anévrysme de l’aorte abdominale (AAA) est une pathologie courante d’incidence croissante dont l’étiopathogénie reste mal connue. Sur un modèle murin d’AAA par élastase, nous avons pu montrer que les statines, médicament hypocholestérolémiant, avaient un effet préventif sur le développement anévrysmal en inhibant la MMP-9 et en préservant notamment les fibres élastiques, indépendemment de l’effet hypocholestérolémiant. Nous avons aussi étudié l’implication de l’interleukine-6 (IL-6) dans le développement anévrysmal. Nous avons ainsi démontré que des manipulations pharmacologiques (Statines), immunologiques (anticorps neutralisants l’IL-6) ou génétiques (inactivation génique) ciblant ces deux facteurs pouvaient prévenir efficacement la survenue d’AAA. Ces données ouvrent de nouvelles voies visant à développer des molécules inhibitrices de la MMP-9 et/ou de l’IL-6 et utilisables en thérapeutique humaine dans la prévention des AAA.

La réparation endovasculaire des anévrismes aortiques abdominaux (EVAR) et l’implantation valvulaire aortique transcathéter (TAVI) sont des interventions endovasculaires pour lesquelles l’analyse des images CT préopératoires est une étape préalable au planning et au guidage de navigation. Dans le cas de la procédure EVAR, les travaux se concentrent spécifiquement sur la question difficile de la segmentation de l’aorte dans l’imagerie CT acquise sans produit de contraste (NCCT), non encore résolue. Dans le cas de la procédure TAVI, ils abordent la détection des repères anatomiques permettant de prédire le risque de complications et de choisir la bioprothèse. Pour relever ces défis, nous proposons des méthodes automatiques basées sur l’apprentissage profond (DL). Un modèle entièrement supervisé basé sur la fusion de caractéristiques 2D-3D est d’abord proposé pour la segmentation vasculaire dans les NCCT. Un cadre faiblement supervisé basé sur des pseudo-labels gaussiens est ensuite envisagé pour réduire et faciliter l’annotation manuelle dans la phase d’apprentissage. Des méthodes hybrides faiblement et entièrement supervisées sont finalement proposées pour étendre la segmentation à des structures vasculaires plus complexes, au-delà de l’aorte abdominale. Pour la valve aortique dans les CT cardiaques, une méthode DL de détection en deux étapes des points de repère d’intérêt et entièrement supervisée est proposée. Les résultats obtenus contribuent à l’augmentation de l’image préopératoire et du modèle numérique du patient pour les interventions endovasculaires assistées par ordinateur
Endovascular aneurysm repair (EVAR) and transcatheter aortic valve implantation (TAVI) are endovascular interventions where preoperative CT image analysis is a prerequisite for planning and navigation guidance. In the case of EVAR procedures, the focus is specifically on the challenging issue of aortic segmentation in non-contrast-enhanced CT (NCCT) imaging, which remains unresolved. For TAVI procedures, attention is directed toward detecting anatomical landmarks to predict the risk of complications and select the bioprosthesis. To address these challenges, we propose automatic methods based on deep learning (DL). Firstly, a fully-supervised model based on 2D-3D features fusion is proposed for vascular segmentation in NCCTs. Subsequently, a weakly-supervised framework based on Gaussian pseudo labels is considered to reduce and facilitate manual annotation during the training phase. Finally, hybrid weakly- and fully-supervised methods are proposed to extend segmentation to more complex vascular structures beyond the abdominal aorta. When it comes to aortic valve in cardiac CT scans, a two-stage fully-supervised DL method is proposed for landmarks detection. The results contribute to enhancing preoperative imaging and the patient's digital model for computer-assisted endovascular interventions

L'objectif de ce travail de thèse est de déterminer des critères décisionnels d'intervention pour les anévrismes de l'aorte abdominale (A. A. A. ), complémentaires aux critères morphologiques existants qui sont peu fiables. La réalisation de cet objectif passe notamment par la caractérisation de la dynamique des fluides au sein des A. A. A. . Long et al. (2004) ont montré qu'au delà de 5 cm de diamètre, la paroi de l'A. A. A. Redevenait compliante. Afin d'étudier l'influence de cette compliance, nous avons tout d'abord mis en place une étude expérimentale, dans laquelle nous avons comparé deux modèles d'A. A. A. , rigide et souple. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé une étude numérique, afin d'accéder à des paramètres hémodynamiques en paroi. Ces deux études ont montré l'influence de la compliance de la paroi, ainsi que celle des conditions hémodynamiques sur la dynamique au sein des A. A. A. . La compliance de la paroi pourrait alors devenir un autre critère décisionnel d'intervention
The goal of this study is to determine complementary criterions to existing morphological criterions justifying the surgical operation to treat abdominal aortic aneurysms (A. A. A. ), that are not reliable. The realization of this goal goes through the characterization of fluids dynamics inside A. A. A. . Long et al. (2004) showed that beyond a diameter of 5 cm, the A. A. A. Wall became compliant again. To study influence of this compliance, first of all, we set up an experimental study, in which we compared two models of A. A. A. , one rigid and one soft. Afterwards, we realized numerical simulations in order to get to parietal haemodynamic parameters. These two studies showed the influence of the wall compliance, as well as the influence of haemodynamic conditions on dynamics inside A. A. A. . The compliance of the aneurysmal wall might become another criterion to justify surgical intervention

L'anévrysme de l'aorte abdominale (AAA) est une pathologie vasculaire caractérisée par une augmentation du diamètre de l'aorte de plus de 1, 5 fois le diamètre de référence et une perte du parallélisme de la paroi au niveau infra rénal. Les AAA affectent de manière prépondérante les homes âgés avec une prévalence de 5%. La rupture d'un AAA est responsable de 1à 4% de la mortalité chez les hommes de plus de 65 ans. Dans le cas d'une rupture, la mortalité est supérieure à 70-95%. C'est pourquoi les AAA sont une des causes majeures de mortalité dans les pays industrialisés avec une population vieillissante. L'age, le sexe masculin, la consommation de tabac, la susceptibilité génétique et la présence d'une autre localisation d'athérosclérose sont des facteurs de risque connus pour le développement d'un AAA. La rupture peut être prévenue par une chirurgie vasculaire qui permet de diminuer la mortalité chez les patients atteints d'AAA. Néanmoins, la plupart des patients atteints d'AAA sont asymptomatiques et la majorité ne sont pas diagnostiqués avant la rupture. Au cours de ce travail de thèse, nous avons utilisé des techniques de protéomique différentielle dans le but d'analyser et comparer des échantillons provenant de plasma et de cellules (cellules musculaires lisses, monocytes différenciés en macrophages) de patients présentant ou non un AAA. Ces analyses ont été réalisé avec comme but les objectifs suivants : a) Identifier et évaluer les marqueurs biologiques potentiels pour un dépistage des AAA, qui permettrait un diagnostique précoce et donc un traitement précoce de cette pathologie. b) De permettre une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'évolution des AAA par le biais des résultats obtenus lors de l'analyse protéomique différentielle. En ce qui concerne l'analyse protéomique des cellules, l'utilisation de la technique DIGE par saturation associée avec l'utilisation du logiciel SameSpots, a permis l'identification de 2 profils protéiques différents dans l'ensemble des types cellulaires étudiés, indépendamment du statut du patient. Ces deux protéomes différents sont le résultat d'un biais technique du à l'utilisation d'un traitement à la DNase I des échantillons dans le but d'éliminer les acides nucléiques présents. Nous avons montré que le traitement à la DNase I produisait des changements de profil protéique de ces deux types cellulaires. Les protéines principalement affectées par ce traitement sont celles impliquées dans le mouvement cellulaire, la réorganisation du cytosquelette d'actine, et l'apoptose. Du fait de la présence de ce biais technique, la comparaison entre les échantillons de cellules obtenues de patients présentant ou non un AAA n'a pas permis de résultats concluants. L'analyse protéomique du plasma a été effectué en collaboration avec le laboratoire du Pr Goodlett à Seattle (USA). Deux approches différentes de spectrométrie de masse ont été utilisées pour comparer les échantillons plasmatiques de patients présentant ou non un AAA. La première approche combine l'utilisation de l'analyse MS PAcIFIC avec le calcul spectral et la seconde approche combine l'analyse des données MS de manière indépendante avec un marquage TMT isobarique. Après validation par western blot, quatre protéines ont été validées comme différentiellement exprimées dans le plasma de patients présentant ou non un AAA : l'adiponectine, la superoxide dismutate extracellulaire, la kallistatine et la carboxipeptidase B2. Ces protéines sont impliquées dans la pathologie anévrysmale et peuvent être des potentiels marqueurs biologiques pour le diagnostique de AAA. Des études dans de grandes cohortes seront nécessaires pour valider leur utilisation pour le dépistage des AAA dans la population à risque. Cela permettrait une détection précoce de la maladie et une diminution de la mortalité de la population âgée dans les pays industrialisés.