Дисертації: "Analyse radiostéréométrique – Dissertation universitaire"

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Khalifé, Marc. "Contribution à l’étude de l’alignement postural global : Analyse du corps entier avec abaques normatifs par la stéréoradiographie et la barycentremétrie." Electronic Thesis or Diss., Paris, HESAM, 2023. http://www.theses.fr/2023HESAE100.

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Анотація:

Les déformations rachidiennes de l’adulte sont des pathologies fréquentes, mais leur traitement chirurgical est associé à un taux de complications mécaniques important. Les objectifs de cette thèse par articles étaient d’identifier de nouveaux paramètres anatomiques associés à l’alignement postural et de redéfinir des valeurs de référence des paramètres d’alignement utilisés en pratique clinique à l’aide de la stéréoradiographie et de la barycentremétrie. Une cohorte de 879 sujets sains avec radiographies bi-planaires corps entier a été constituée. Le but sera ensuite d’appliquer ces conclusions à une population de patients opérés d’une déformation rachidienne de l’adulte et d’en évaluer l’impact sur les complications mécaniques.La première étude a mis en évidence une corrélation entre l’angle des côtes supérieures et le rachis thoracique ainsi qu’entre les côtes inférieures et le rachis lombaire. Une plus grande cyphose thoracique était associée à un diamètre antéro-postérieur de la cage thoracique plus grand, et une moins forte pénétration du rachis, et ainsi un plus grand volume de la cage thoracique. De façon plus intéressante en ce qui concerne l’alignement global, il a été retrouvé une augmentation compensatoire de la version pelvienne en association avec une augmentation de la largeur de la cage thoracique dans le plan sagittal.La deuxième étude a mis en évidence une corrélation significative entre l’angle de version du col fémoral et la version pelvienne. Cette relation n’était pas linéaire, puisque la version du col était comparable dans les groupes de faiblesse faible et moyenne VP, tandis que le groupe avec la plus forte version pelvienne, présentait une version du col fémoral significativement plus importante. Les conclusions de cette étude pourraient suggérer d’adapter l’orientation des implants dans la chirurgie prothétique de la hanche en fonction de la version pelvienne des patients. Par ailleurs, il avait été démontré une association entre l’augmentation de la version fémorale et le risque de coxarthrose ainsi que de conflit ischio-fémoral.De nombreux paramètres d’alignement (version pelvienne, TPA, SFA, SSA) sont corrélés à l’âge de façon physiologique, et à l’incidence pelvienne (IP) du fait de leurs définitions anatomiques. Il est proposé dans la troisième étude des formules pour estimer ces quatre paramètres en fonction de l’âge et de l’IP. La cohorte globale a été divisée en cinq groupes selon l’IP, permettant de fournir des valeurs de référence pour tous les paramètres d’alignement pour chaque groupe. Cette étude a également permis de constater que la cyphose thoracique et la courbure cervicale n’étaient pas significativement corrélées à l’IP. Ces résultats permettent une étude plus précise de l’alignement postural, en prenant en compte les spécificités individuelles du patient, pour une correction plus adaptée aux patients et amener ainsi une diminution des risques de complications mécaniques postopératoires dans les chirurgies de déformation rachidienne de l’adulte.L’étude barycentremétrique a mis en évidence qu’une plus forte lordose lombaire était associée à une translation postérieure du centre de masse corporel au-dessus de l’apex de la cyphose thoracique. L’analyse des centres de masse a également permis de valider le rôle des membres inférieurs dans l’alignement postural. Ainsi, de plus grandes extensions de hanche, versions pelviennes et flexions de genou étaient associées à une translation postérieure du centre de masse du corps entier. La forte corrélation de l’ODHA avec les différents centres de masse en fait un bon paramètre de substitution pour estimer la ligne de gravité corporelle. Une association significative a été mise en évidence entre l’alignement postural et la distance entre le rachis et l’enveloppe corporelle au niveau de la lordose lombaire : une distance plus importante était associée à une rétroversion pelvienne, ainsi qu’une majoration de la lordose cervicale
Adult spinal deformities are common pathologies, but their surgical treatment is associated with a high rate of mechanical complications. The aims of this article-based thesis were to identify new anatomical parameters associated with postural alignment, and to redefine reference values for alignment parameters used in clinical practice using stereoradiography and barycentremetry. A cohort of 879 healthy subjects with bi-planar whole-body radiographs was set up. The aim will then be to apply these findings to a population of patients undergoing surgery for adult spinal deformity, and to assess their impact on mechanical complications.The first study showed a correlation between the angle of the upper ribs and the thoracic spine, and between the lower ribs and the lumbar spine. Greater thoracic kyphosis was associated with a greater anteroposterior diameter of the rib cage, and less penetration of the spine, resulting in greater rib cage volume. More interestingly, with regard to global alignment, a compensatory increase in pelvic tilt was found in association with an increase in ribcage width in the sagittal plane.The second study showed a significant correlation between femoral neck version angle and pelvic tilt. This relationship was non-linear, as neck version was comparable in the low and medium pelvic tilt groups, while the group with the highest pelvic tilt had a significantly greater femoral neck version. The findings of this study may suggest that implant orientation in hip replacement surgery should be adapted to the patient's pelvic tilt. Moreover, an association was previously demonstrated between increased femoral version and the risk of hip osteoarthritis and ischiofemoral impingement.Many alignment parameters (pelvic tilt, TPA, SFA, SSA) are physiologically correlated with age, and with pelvic incidence (PI) due to their anatomical definitions. The third study proposes formulas for estimating these four parameters as a function of age and PI. The overall cohort was divided into five groups according to PI, making it possible to provide reference values for all alignment parameters for each group. This study also found that thoracic kyphosis and cervical curvature were not significantly correlated with PI. These results enable a more precise study of postural alignment, taking into account individual patient specificities, for a more patient-specific correction and thus bring a reduction in the risk of postoperative mechanical complications in adult spinal deformity surgery.The barycentremetric study showed that a higher lumbar lordosis was associated with a posterior translation of the body's center of mass above the apex of the thoracic kyphosis. Center of mass analysis also validated the role of the lower limbs in postural alignment. Greater hip extension, pelvic tilt and knee flexion were associated with a posterior translation of the whole-body center of mass. The strong correlation of ODHA with the different centers of mass makes it a good surrogate parameter for estimating the body's line of gravity. A significant association was found between postural alignment and the distance between the spine and the body envelope at the level of lumbar lordosis: a greater distance was associated with pelvic retroversion, as well as an increase in cervical lordosis

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Cuffaro, Bernardo. "Analyse fonctionnelle de bactéries du microbiote intestinal humain et évaluation de leurs propriétés bénéfiques contre l’obésité et l’inflammation intestinale." Thesis, Lille 2, 2021. http://www.theses.fr/2021LIL2S007.

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Анотація:

Des altérations dans la composition du microbiote intestinal jouent un rôle important dans le développement des pathologies chroniques, tels que l'obésité et les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Cette dysbiose conduit à la perturbation de plusieurs processus biologiques clés connus pour réguler la physiologie de l'hôte, notamment l'intégrité de la barrière intestinale et les réponses immunitaires conduisant à un état pro-inflammatoire. On observe également une altération de la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC), importants métabolites bactériens qui régulent le métabolisme de l’hôte en stimulant la sécrétion de peptides endocrines. Les interventions ciblant le microbiote représentent donc des outils intéressants dans la prise en charge de ces maladies chroniques. Les connaissances sur la composition et les fonctions du microbiote intestinal ont élargi la collection de micro-organismes pouvant avoir un rôle sur la santé de l’hôte. Ces micro-organismes sont susceptibles d’être parfaitement adaptés au tractus gastro-intestinal et dialoguer avec l'hôte. Pour ces raisons, leur évaluation en tant que probiotiques de nouvelle génération (NGP) est en pleine effervescence. Nous avons sélectionné des bactéries dominantes du microbiote intestinal et avons évalué leur robustesse aux conditions environnementales telles que la tolérance à l'oxygène et la survie au stress gastrique et observé une capacité variable selon les souches. Nous avons ensuite caractérisé leurs activités bénéfiques potentielles en utilisant différents modèles in vitro. La plupart d'entre elles ont pu induire la libération d’AGCC dans les surnageants de culture, principalement de l'acétate et dans une moindre mesure de propionate ou de butyrate. Parmi les souches criblées, une majorité a pu restaurer la barrière intestinale en utilisant un modèle in vitro de barrière épithéliale intestinale (Caco-2) et plusieurs souches ont montré un profil anti-inflammatoire après stimulation des cellules immunes humaines (PBMC) et / ou étaient de bons inducteurs de GLP-1 après stimulation de la lignée cellulaire endocrine STC-1. Fait intéressant, certaines d'entre elles ont combiné plusieurs propriétés. Nous avons ensuite évalué in vivo les souches les plus prometteuses dans différents modèles murins d'obésité et de colite. Nous avons identifié trois souches présentant des capacités prometteuses contre l'obésité. Nous avons également montré un effet souche-dépendant de l’espèce Parabacteroides distasonis contre la colite et sélectionné trois souches protectrices. Cette étude nous a apporté de plus amples informations sur la fonctionnalité des bactéries commensales ainsi que des pistes cruciales pour sélectionner des probiotiques de nouvelle génération capables de cibler les maladies chroniques inflammatoires telles que l'obésité et ou les MICI
Alterations in the gut microbiota composition are suggested to play a role in the development of chronic diseases, including obesity and inflammatory bowel disease (IBD). This dysbiosis leads to the disruption of several key biological processes known to regulate the host physiology, notably the gut barrier integrity and the immune responses leading to a pro-inflammatory state. There is also an alteration in the production of Short Chain Fatty Acids (SCFA), key bacterial metabolites that regulate host metabolism by stimulating the secretion of endocrine peptides. Microbiota-targeting interventions therefore represent interesting tools in the management of chronic diseases. The knowledge on the composition and functions of the gut microbiota has extended the range of microorganisms with potential health benefits. These microorganisms are likely to be fully adapted to the gastrointestinal tract environment and to have important interactions with the host and for these reasons they are being evaluated as next generation probiotics (NGPs). We selected dominant bacteria from the gut microbiota and we checked their robustness to environmental conditions such as oxygen-tolerance and their capacity to survive to gastric stress and observed a strain-dependent capacity. We further characterized their potential beneficial activities using different in vitro models. Most of them were able to induce the release of SCFA in the culture supernatants, mainly acetate and to a lower extend propionate or butyrate. Among the screened strains, a majority was able to restore the gut barrier in an in vitro gut epithelial (Caco-2) barrier model and several strains exhibited an anti-inflammatory potential after human immune cells (PBMC) stimulation and/or were good inducers of GLP-1 after STC-1 endocrine cell line stimulation. Interestingly some ofthem combined several properties. We then evaluated in vivo the most promising strains in different murine models of diet-induced obesity and colitis. We identified three strains exhibited promising abilities against obesity. We also showed a strain-dependent effect of Parabacteroides distasonis strains against colitis and selected three effective strains. These studies provide us better insights on the functionality of commensal bacteria and crucial clues to select next-generation probiotics able to target inflammatory chronic diseases such as obesity and related disorders or IBD

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Cuvelliez, Marie. "Analyse des réseaux moléculaires impliqués dans le remodelage ventriculaire gauche post-infarctus du myocarde et dans l’insuffisance cardiaque." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S027.

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De nos jours, les maladies cardiovasculaires restent un enjeu de santé publique majeur dans lespays développés. Suite à un infarctus du myocarde (IDM), 30% des patients développent unremodelage ventriculaire gauche (RVG) qui peut conduire à une insuffisance cardiaque (IC) et audécès des patients. Les objectifs de ce projet sont d’étudier les mécanismes impliqués dans le RVGpost-IDM et l’IC et d’identifier de nouveaux biomarqueurs permettant de prédire une évolutiondélétère suite à un IDM et le décès précoce des patients IC par des approches de biologie des systèmeset de statistiques.Dans un premier temps, nous avons construit un réseau d’interactions moléculaires à partir dedonnées expérimentales obtenues dans le plasma des patients post-IDM de l’étude REVE-2 à 4 temps(inclusion, 1 mois, 3 mois et 1 an post-IDM). Une analyse des modules actifs, extraits à chaque tempsentre les patients avec un RVG élevé et les patients sans RVG, et de la centralité a permis d’identifier6 molécules possiblement impliquées dans le RVG post-IDM : 2 facteurs de transcription (EP300 etESR1) et 4 microARNs (miR-335-5p, miR-26b-5p, miR-375 et miR-17-5p). Nous avons montré quel’ARNm de ESR1 est significativement augmenté dans le VG d’un modèle de rats post-IDM à 2 moispost-IDM, que le miR-26b-5p est significativement diminué à 7 jours post-IDM et que le miR-335-5ptend à augmenter à 7 jours post-IDM.Dans un second temps, nous avons construit un réseau d’interactions moléculaires à partir dedonnées expérimentales obtenues par SOMAscan assay, dans le plasma des patients IC de l’étudeINCA suivis pendant 3 ans. Une analyse des clusters et de la centralité des molécules du réseau apermis l’étude des mécanismes impliqués dans l’IC. En parallèle, une analyse de régression pénalisée,réalisée en collaboration avec la plateforme Bilille, a permis l’identification de 6 protéines(Complément C3, MAPKAPK5, Cathepsine S, MMP-1, MMP-7 et FAM107B) permettant de prédirele décès précoce des patients IC. La quantification de C3, MMP-1 et MMP-7 par des dosagesconventionnels (ELISA, Luminex) dans une sous-population de INCA a donné des résultatsconcordants avec le SOMAscan assay, mais pas pour la cathepsine S
Nowadays, cardiovascular diseases remain a main public health issue in developed countries.Following a myocardial infarction (MI), at least 30% of patients developed a left ventricularremodeling (LVR), that can lead to heart failure (HF) and to death. The aims of this project were tostudy the mechanisms involved in LVR post-MI and HF and to identify new biomarkers allowing theprediction of a deleterious evolution after MI and early death of HF patients by systems biology andstatistical approaches.First, we built a molecular network based on experimental data obtained in the plasma of post-MI patients of the REVE-2 study at 4 time-points (baseline, 1 month, 3 months and 1 year). An activemodule analysis, extracted at each time-point between patients with LVR and patients without LVR,and a betweenness centrality analysis allowed the selection of 6 molecules potentially involved inLVR : 2 transcription factors, EP300 and ESR1, and 4 microRNAs, miR-335-5p, miR-26b-5p, miR-375 and miR-17-5p. We showed that ESR1 mRNA was significantly increased at 2 months post-MI inthe LV a model of post-MI rats, miR-26b-5p was significantly decreased at 7 days post-MI and miR-335-5p had a trend to increase at 7 days post-MI.Secondly, we built a molecular network using the experimental data obtained by SOMAscanassay, in the plasma of patients diagnosed for systolic HF from the INCA study and followed during 3years. A topological and betweenness centrality analysis allowed the study of the mechanismsinvolved in HF. In parallel, a penalised regression analysis, performed in collaboration with the Bililleplatform, allowed the selection of 6 proteins (C3, MAPKAPK5, Cathepsin S, MMP-1, MMP-7 andFAM107B) that allowed the prediction of early death of HF patients. The quantification of C3, MMP-1 and MMP-7 by conventional assays (ELISA, Luminex) in a subset of the INCA population gaveconsisting results with the SOMAscan assay, but not for cathepsin S

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Loisel, François. "Analyse cinématique et biomécanique de la main et du poignet par modélisation personnalisée. Effet de lésions et d’instrumentations." Electronic Thesis or Diss., Paris, HESAM, 2023. http://www.theses.fr/2023HESAE097.

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L’architecture de la main et du poignet est un ensemble complexe d’articulations permettant la réalisation efficace de l’ensemble des gestes de la vie quotidienne.La précision des mouvements et la transmission des forces effectrices nécessitent une congruence articulaire optimale et une cohésion osseuse assurées par un système ligamentaire organisé.Tout traumatisme engendrant un écart articulaire (fracture) ou une perte de la cohésion osseuse (rupture ligamentaire) risque de produire des mouvements pathologiques au sein de ces articulations. Il apparaît alors des douleurs, une diminution des amplitudes de mouvements et une altération de la fonction globale. La connaissance des mécanismes physiopathologiques conduisant à ces troubles est essentielle à plusieurs niveaux : premièrement, dans un cadre diagnostic, pour pouvoir identifier une éventuelle lésion, même partielle, et la traiter ; deuxièmement, dans un cadre d’amélioration de la connaissance globale de la cinématique physiologique et pathologique de la main et du poignet ; et enfin, dans un cadre d’innovation afin de proposer de nouvelles solutions (implants) à des problèmes non résolus.La conception de modèles géométriques et biomécaniques personnalisés dans le contexte général de l’étude des articulations humaines permet de répondre à ce type de questions. Dans un travail préliminaire, lié à mon master recherche et à la thèse de Stan Durand, des essais biomécaniques ont été réalisés sur pièces anatomiques pour analyser l’effet d’un implant spécifique sur le comportement cinématique du poignet et concevoir une méthode de modélisation personnalisée de la main et du poignet par l’acquisition de radiographies biplanes faibles doses.Dans la continuité de ce projet, ce travail de thèse présente plusieurs objectifs.Le premier objectif est de valider notre méthode de modélisation de la main et du poignet personnalisée chez le vivant, en comparant cette méthode à la technique de référence de segmentation scannographique.Le deuxième objectif est d’appliquer cette méthode pour constituer un corridor de déplacement physiologique de certains os d’intérêt du carpe (scaphoïde, lunatum, triquétrum), entre deux positions de référence (poignet en position neutre ou poing fermé) parmi une population de volontaires indemnes de lésions ligamentaires. Ce corridor de normalité est utile pour comparer les déplacements physiologiques et pathologiques en pratique clinique.Le troisième objectif est de comparer les données de cinématiques carpiennes de patients atteints de lésions ligamentaires infra radiologique à ce corridor de normalité. Le but est d’évaluer les capacités diagnostic du modèle personnalisé. En analysant les données pré et post opératoire, une étude de faisabilité permet en outre d’investiguer le champ du suivi objectif de la restauration chirurgicale par suture ou réancrage ligamentaire.La finalité générale d’une telle étude est donc l’utilisation de modèles géométriques, cinématiques et biomécaniques de la main et du poignet dans le but d’évaluer la cinématique normale et pathologique (diagnostic) et d’analyser des implants chirurgicaux actuels afin de proposer des axes d’amélioration
The architecture of the hand and wrist is a complex set of articulations enabling the efficient execution of all the gestures of daily life.Precision of movement and transmission of effector forces require optimal joint congruence and bone cohesion ensured by an organized ligament system.Any trauma resulting in articular step off (fracture) or loss of bone cohesion (ligament rupture) is likely to produce pathological kinematics within these joints. The result is pain, decrease range of motion and impaired overall function. Knowledge of the pathophysiological mechanisms leading to these disorders is essential on several levels: firstly, in a diagnostic context, to be able to identify and treat any injury, even a partial one. Secondly, to improve overall knowledge of the physiological and pathological kinematics of the hand and wrist. And lastly, as part of an innovation drive to propose new solutions (implants) to unresolved problems.The design of customized geometric and biomechanical models in the general context of the study of human joints provides answers to these types of questions. In preliminary work, linked to my Master's research and Stan Durand's thesis, biomechanical tests were carried out on anatomical parts to analyze the effect of a specific implant on the kinematic behavior of the wrist, and to design a method for personalized modeling of the hand and wrist using low-dose biplane X-rays.Following on from this project, this thesis has several objectives.The first objective is to validate our method of personalized hand and wrist modeling in living subjects, by comparing it with the reference technique of TDM segmentation.Secondly, we will apply this method to create a corridor of physiological displacement of certain carpal bones of interest (scaphoid, lunate, triquetrum), between two reference positions (wrist in neutral position or closed fist) among a population of volunteers free of ligament lesions. This corridor of normality is useful for comparing physiological and pathological displacements in clinical practice.Indeed, the third objective is to compare carpal kinematic data from patients with infra-radiological ligament lesions with this corridor of normality. The aim is to assess the diagnostic capabilities of the customized model. By analyzing pre- and post-operative data, a feasibility study will also investigate the field of objective follow-up of surgical restoration by suture or ligament re-anchoring.The aim of such a study is therefore to use geometric, kinematic and biomechanical models of the hand and wrist to assess normal and pathological kinematics (diagnosis), and to analyze current surgical implants in order to propose areas for improvement

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Jourdain, Marie-Laure. "Analyse phénotypique et fonctionnelle des ostéoclastes et de leurs précurseurs dans la maladie osseuse liée à la mucoviscidose Inflammation and CFTR-related bone remodeling in patients in cystic fibrosis CFTR-deficient pigs display alterations of bone microarchitecture and composition at birth Overexpression of RANKL in osteoblasts: a possible mechanism of susceptibility to bone disease in cystic fibrosis." Thesis, Reims, 2019. http://www.theses.fr/2019REIMO201.

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L’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints par la mucoviscidose (CF, Cystic Fibrosis) est associée à des complications extra-pulmonaires dont la prévalence augmente avec l’âge, comme c’est le cas pour la maladie osseuse ou le diabète, représentant une véritable problématique pour la qualité de vie des patients CF. Le déficit osseux lié à la mucoviscidose reste encore incomplètement caractérisé et la compréhension de l’impact du défaut de fonction du canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) sur la physiologie osseuse est indispensable pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La mutation la plus fréquente de CFTR (F508del) dans les ostéoblastes est associée à un ratio RANK-L/OPG élevé susceptible de stimuler l’ostéoclastogenèse. L’objectif de ce travail était d’étudier l’impact du défaut d’activité de CFTR sur les précurseurs ostéoclastiques et leur différenciation ainsi que l’activité fonctionnelle des ostéoclastes CF. Nous avons pu mettre en évidence qu’il existe une surexpression des récepteurs RANK et M-CSF à la surface des précurseurs ostéoclastiques issus de patients porteurs de la mutation G551D de CFTR. Par ailleurs, nous avons démontré que le phénotype ostéoclastique est fortement impacté par la mutation F508del, ainsi que la voie de la S1P, médiateur prépondérant dans la circulation des précurseurs ostéoclastiques entre les compartiments sanguins et osseux. L’ensemble de ces données et la mise en évidence d’un profil résorptif perturbé des ostéoclastes lorsque l’activité de CFTR est déficiente, suggèrent qu’il existe une dérégulation de la résorption, et plus largement du remodelage osseux chez les patients CF
The increasing life expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) is associated with extra-pulmonary complications which prevalence increases with age, such as bone disease or diabetes, that impact the quality of life of CF patients. The bone deficit related to cystic fibrosis is still incompletely characterized and the understanding of the impact of CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) defect on bone physiology is essential to propose new therapeutic strategies. The most common mutation of CFTR, (F508del) in osteoblasts is associated with a high RANK-L/OPG ratio that may stimulate osteoclastogenesis. The aim of this work was to study the impact of CFTR defective activity on osteoclast precursors and their differentiation as well as the functional activity of CF osteoclasts. We have demonstrated that there is an overexpression of the RANK and M-CSF receptors on the surface of osteoclastic precursors derived from patients carrying the CFTR G551D mutation. Furthermore, we have revealed that the osteoclasts phenotype is strongly impacted by the F508del mutation as well as the S1P pathway, a prominent mediator for the circulation of osteoclastic precursors between blood and bone compartments. All of these data and the demonstration of a disturbed resorptive osteoclasts profile when CFTR activity is deficient suggest that there is a dysregulation of resorption and more widely of bone remodeling in CF patients

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Georgel, Anne-France. "Analyse des réponses anti-bactériennes et anti-virales respiratoires induites par les agonistes des récepteurs de l’immunité innée." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S053.

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Les infections virales et bactériennes pulmonaires représentent un problème de santé publique majeur. Les approches thérapeutiques actuelles par antibiotique ont montré leur efficacité mais également leur limite notamment dans des cas de micro-organismes multirésistants ou dans le traitement de patients atteints de pathologies aggravantes. La stimulation de l’immunité innée pourrait représenter une voie thérapeutique complémentaire aux traitements actuels. En effet, l’activation du système immunitaire inné induit la production locale de molécules antimicrobiennes et le recrutement de cellules effectrices qui interviennent dans le contrôle de l’infection.Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des senseurs de l’immunité innée. Leur activation entraîne une cascade de signalisation qui module la transcription de gènes de l’immunité comme ceux codant certaines cytokines. TLR5 reconnaît la flagelline, protéine structurale des flagelles bactériens. TLR5 est exprimé à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales.Dans la première partie de travail, nous avons évalué la capacité de la flagelline à contrôler la réplication du virus de la grippe A H3N2. Nous avons tout d’abord montré que l’administration intranasale ou systémique de flagelline était capable d’activer des gènes antiviraux au niveau pulmonaire. L’administration de la flagelline conduit à une diminution de la réplication virale chez les souris infectées par le virus de la grippe A H3N2. Cet effet est également observé chez les souris Il22-/- et Ifnar-/- suggérant un mécanisme indépendant de l’interféron de type I et de l’IL-22. Enfin, nous avons également montré que l’association de la flagelline à l’oseltamivir (inhibiteur de neuraminidase) était plus efficace que les traitements administrés séparément.La deuxième partie de ce travail correspond à l’étude clinique ASTRAL qui évalue la capacité des cellules mononucléées sanguines à répondre à différents agonistes de TLR chez des patients atteints de pneumonie franche lobaire aiguë. Cette étude a démarré en octobre 2017 et prévoit d’inclure 38 patients. L’objectif est d’observer la réponse induite par des agonistes de TLR à travers des analyses transcriptionnelles et des dosages de cytokines. Les premiers résultats (analyse chez 7 patients) montrent que les cellules mononucléées sanguines peuvent être activées par des agonistes de TLR dans le contexte de pneumonie
Viral and bacterial infections remain a burden for health care systems. The current therapeutic approaches by antibiotic have shown their effectiveness but also their limit especially in cases of multidrug-resistant microorganisms or in the treatment of patients with aggravating pathologies. Stimulation of innate immunity could be a complementary therapeutic approach to current treatments. Indeed, the activation of the innate immune system induces local production of antimicrobial molecules and the recruitment of effector cells involved in controlling infection.The Toll-like Receptors (TLRs) are innate sensors that trigger signaling cascades and promotes the archetypal pro-inflammatory responses involved in antimicrobial defense. TLR5 recognizes flagellin, the structural protein of bacterial flagella. TLR5 is expressed on the surface of macrophages, dendritic cells and epithelial cells.In the first part of the work, we assessed the ability of flagellin to control the replication of influenza A virus H3N2. We first showed that intranasal or systemic administration of flagellin activated transcription of anti-viral genes in lung tissue. Administration of flagellin reduced viral replication in the lung of mice infected with H3N2 IAV. This effect is also observed in Il22-/- and Ifnar-/- mice suggesting a mechanism independent of type I interferon and interleukin 22 signaling. Finally, we also showed that the combination of flagellin with oseltamivir (neuraminidase inhibitor) was more efficacious than standalone treatments.The second part of this work is the ASTRAL clinical study, which assesses the ability of blood mononuclear cells to respond to different TLR agonists in patients with acute lobar pneumonia. This study started in October 2017 and plans to include 38 patients. The objective is to observe the response after TLR agonist stimulation by transcriptional analysis and cytokine assays. The first results (analysis of 7 patients) show that blood mononuclear cells can be activated by TLR agonists in the context of pneumonia

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Lespagnol, Elodie. "Impact du diabète de type 1 sur la vasoréactivité et la variabilité de la fréquence cardiaque au repos et en réponse à l’exercice aigu." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S003.

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Malgré une prise en charge très fine de la maladie, s’appuyant sur l’insulinothérapie fonctionnelle, les personnes vivant avec un diabète de type 1 sont fréquemment sujettes à des épisodes hyperglycémiques et hypoglycémiques, en raison de difficultés pour adapter le traitement insulinique à de nombreux facteurs de la vie quotidienne influençant la glycémie. Ces déséquilibres glycémiques peuvent altérer, de façon précoce dans l’histoire de la maladie, la fonction vasculaire, notamment endothéliale, ainsi que la fonction autonomique cardiaque. La littérature sur la dysfonction endothéliale est très vaste mais parfois contradictoire et stipule qu’elle peut même être apparente lors de situations de la vie quotidienne comme l’exercice. Les mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale à l’exercice restent inexplorés mais pourraient impliquer en partie la diminution de la production enzymatique de monoxyde d’azote (NO) et/ou une inactivation accélérée de cette molécule par le milieu pro-oxydant associé à l’hyperglycémie. Par ailleurs, l’hyperglycémie chronique, mais aussi les fluctuations aigues de glycémie, peuvent être également à l’origine de troubles de l’activité autonomique cardiaque se manifestant notamment par une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque et d’une de ses composantes, parasympathique. Bien que l’exercice régulier soit reconnu, chez les populations non diabétiques pour améliorer le tonus parasympathique cardiaque, la problématique pour les personnes avec un diabète de type 1 réside dans la survenue d’épisodes hypoglycémiques à l’exercice qui pourraient avoir un impact négatif sur le tonus parasympathique. L’objectif de cette thèse était triple : 1) réaliser une analyse systématique de la littérature sous forme d’une méta-analyse, de la présence ou non d’une dysfonction endothéliale chez des personnes avec un diabète de type 1 comparées à des personnes sans diabète, 2) investiguer les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’altération de la vasoréactivité musculaire à l’exercice incrémental maximal et enfin, 3) étudier l’impact d’un exercice inhabituel (i.e., prolongé et répété sur plusieurs jours) sur l’activité autonomique cardiaque chez des sportifs avec un diabète de type 1 en considérant les paramètres glycémiques. Les résultats montrent que 1) les personnes avec un diabète de type 1, pourtant encore indemnes de complications micro- et macrovasculaires à l’état clinique, présentent bien une dysfonction endothéliale précoce mais également une altération de la fonction des muscles lisses vasculaires. La dysfonction endothéliale peut être mise en évidence par différents stimuli (exercice, occlusion-reperfusion, substances pharmacologiques ou chaleur). Néanmoins, une standardisation des méthodes rendrait les résultats moins hétérogènes et aiderait au suivi des patients. 2) L’altération de la réponse microvasculaire à l’exercice pourrait provenir en partie d’une baisse de la disponibilité en L-Arginine, substrat exclusif de la synthèse enzymatique du NO ainsi qu’à une diminution d’un antioxydant plasmatique majeur, l’acide urique. En revanche, les vitamines, les thiols libres et les défenses antioxydantes enzymatiques érythrocytaires semblent normales. 3) les sportifs avec un diabète de type 1 montrent une augmentation du temps passé en hyperglycémie, et non en hypoglycémie, en réponse à la répétition quotidienne, pendant 9 jours, d’exercices prolongés d’intensité moyenne à intense. Ces épisodes hyperglycémiques ont un impact négatif sur le tonus parasympathique cardiaque nocturne des patients. Au vu des résultats, il apparait donc important de trouver des alternatives non pharmacologiques pour essayer d’améliorer ou prévenir des troubles précoces de la fonction endothéliale et de l’activité autonome cardiaque
Despite intensive insulin treatment and advanced techniques of glucose self-monitoring, hyperglycemia and hypoglycemia are frequent complications in type 1 diabetes. Chronic hyperglycemia may contribute to early alterations in endothelial function and in cardiac autonomic activity. The literature about endothelial dysfunction is very large and sometimes contradictory but suggests that endothelial dysfunction can be evidenced during exercise. The underlying mechanisms of the altered vasoreactivity to exercise remain to be explored but may involve a decrease in the bioavailability of the main vasodilating molecule: nitric oxide (NO). In addition, chronic hyperglycemia but also acute hyper or hypoglycemic excursions may alter cardiac autonomic activity, even in patients with still uncomplicated type 1 diabetes. This manifests by a decrease in heart rate variability and in one of its components, the parasympathetic tone. Although regular exercise is recognized in non-diabetic populations to improve heart rate variability, the challenge for people with T1D may lie in the occurrence of exercise-induced hypoglycemic episodes, with a possible negative impact on parasympathetic tone. The objectives of this PhD were : 1) a systematic analysis of the literature throughout a meta-analysis, to study the presence or not of endothelial dysfunction in persons with type 1 diabetes compared to persons without diabetes, 2) investigating some molecular mechanisms underlying exercise-induced impairment in muscle vasoreactivity and finally, 3) studying the impact of a multi-day sustained cycling exercise on cardiac autonomic activity in athletes with type 1 diabetes, while considering glycemic excursions. The results show that 1) people with type 1 diabetes, albeit still free from overt micro- and macrovascular complications, have indeed an early endothelial dysfunction but also an alteration in the vascular smooth muscles function. The endothelial dysfunction was evidenced in response to various stimuli (exercise, occlusion-reperfusion, pharmacological substances or heat). Nevertheless, standardisation of methods would make the results less heterogeneous and help in the follow-up of endothelial dysfunction. 2) Alteration in muscle vasoreactivity to maximal exercise might be the consequence of a decrease in the availability of L-Arginine, the exclusive substrate of enzymatic NO synthesis. In addition, a decrease in the major circulating antioxidant, uric acid, is possibly involved, while vitamins, total free thiols and erythrocyte enzymatic antioxidant defences appear normal. 3) amateur athletes with type 1 diabetes show an increase in the time spent in hyperglycemia, but not hypoglycemia, in response to the unusual multi-day moderate-to-intense exercise, with possible deleterious impact on their nocturnal parasympathetic cardiac tone. In view of all these results, it appears therefore crucial to find non-pharmacological alternatives in an attempt to improve early endothelial and cardiac autonomic activity disorders

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Vuillod, Bruno. "Stratégie de modélisation multi-fidélité via une approche système incluant des métamodèles basés sur les entités NURBS." Electronic Thesis or Diss., Paris, HESAM, 2024. http://www.theses.fr/2024HESAE003.

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Plus un problème est complexe, plus la quantité de ressources informatiques nécessaires pour le simuler est importante. D’autre part, le besoin de précision dans les résultats d’un système ne sera pas le même selon sa phase de conception et le domaine étudié. L'objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de modélisation multi-fidélité rapide et peu couteuse en ressources de calcul. Pour répondre à ce besoin, une modélisation hybride est développée, couplant approche Model-Based System Engineering (MBSE) et métamodèle basé sur les hypersurfaces Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS). Plus précisément, l’enjeu scientifique de ce travail est le développement du métamodèle basé sur les entités NURBS pour simuler le comportement de systèmes fortement non-linéaires nécessitant une modélisation haute-fidélité mais capable de fournir les résultats en temps réel pour être compatible avec l’approche MBSE. Dans ce contexte, le métamodèle basé sur les entités NURBS est obtenu comme solution d’un problème d’optimisation résolu avec un algorithme au gradient. En outre, un terme de lissage est intégré dans la formulation du problème pour non seulement réduire l’influence d’éventuelles non-linéarités parasites de la base de données d’entraînement mais également pour limiter le phénomène d’overfitting. L’enjeu technicoscientifique de ce travail est de parvenir à coupler l’approche générale MBSE avec le métamodèle à base de NURBS
The more complex the problem, the greater the amount of computational resources needed to simulate it. On the other hand, the need for accuracy in the results of a system will not be the same depending on its design phase and the domain studied. The goal of this thesis is to propose a fast, low-cost multi-fidelity modeling strategy. To meet this need, a hybrid modeling approach is developed that combines Model-Based System Engineering (MBSE) and a metamodel based on Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS) hypersurfaces. More specifically, the scientific challenge of this work is to develop a metamodel based on NURBS entities to simulate the behavior of highly nonlinear systems that require high fidelity modeling but are capable of providing results in real time to be compatible with the MBSE approach. In this context, the NURBS entity-based metamodel is obtained as a solution to an optimization problem solved with a gradient algorithm. In addition, a smoothing term is included in the problem formulation, not only to reduce the influence of any spurious nonlinearities in the training database, but also to limit the phenomenon of overfitting. The technical and scientific challenge of this work is to couple the general MBSE approach with the NURBS-based metamodel

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Houzé, de l'Aulnoit Agathe. "Acquisition du rythme cardiaque fœtal et analyse de données pour la recherche de facteurs prédictifs de l’acidose fœtale." Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S007.

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L’analyse visuelle du rythme cardiaque fœtal (RCF) est une excellente méthode de dépistage de l’hypoxie fœtale. Cette analyse visuelle est d’autre part sujette à une variabilité inter- et intra-individuelle importante. L’hypoxie fœtale au cours du travail s’exprime par des anomalies du RCF. La sous-évaluation de la gravité d’un RCF entraine une prise de risque indue pour le fœtus avec une augmentation de sa morbi-mortalité et sa surévaluation entraine un interventionnisme obstétrical inutile avec une augmentation du taux de césariennes. Ce dernier point pose par ailleurs en France un problème de santé publique.L’analyse automatisée du signal RCF permet de diminuer la variabilité inter- et intra-individuelle et d’accéder à d’autres paramètres calculés visant à augmenter la valeur diagnostique. Les critères d’analyse morphologiques du RCF (ligne de base, nombre d’accélérations, nombre et typage des ralentissements, variabilité à long terme (VLT)) ont été décrits ainsi que d’autres tels que les surfaces des ralentissements, les indices de variabilité à court terme (VCT) et les analyses fréquentielles. Il n’en demeure pas moins que la définition de la ligne de base, à partir de laquelle sont repérés les accélérations et les ralentissements reste, dans certains cas, difficile à établir.L’objectif principal de la thèse est d’établir un modèle prédictif de l’acidose fœtale à partir d’une analyse automatisée du RCF. L’objectif secondaire est de déterminer la pertinence des différents paramètres élémentaires classiques (CNGOF 2007) (fréquence de base, variabilité, accélérations, ralentissements) et celle d’autres paramètres inaccessible à l’œil (indices de variabilité à court terme, surfaces des ralentissements, analyse fréquentielle…). Par la suite, nous voulons identifier des critères de décision qui aideront à la prise en charge obstétricale.Nous proposons d’aborder l’analyse automatisée du RCF pendant le travail par l’intermédiaire d’une étude cas-témoins ; les cas étant des tracés RCF de nouveau-nés en acidose néonatale (pH artériel au cordon inférieur ou égal à 7,15) et les témoins, des tracés RCF de nouveau-nés sans acidose (pH artériel au cordon supérieur ou égal à 7,25). Il s’agit d’une étude monocentrique à la maternité de l’hôpital Saint Vincent de Paul, GHICL – Lille, sur notre base de données « Bien Naitre » (archivage numérique des tracés RCF depuis 2011), comptant un un nombre suffisant de cas sur ce seul centre. La maternité Saint Vincent de Paul (GHICL) présente depuis 2011 environ 70 cas par an d’acidose néonatale (pHa ≤ 7,10) (3,41%). Le logiciel R sera utilisé pour l’analyse statistique
Visual analysis of the fetal heart rate FHR is a good method for screening for fetal hypoxia but is not sufficiently specific. The visual morphological analysis of the FHR during labor is subject to inter- and intra-observer variability – particularly when the FHR is abnormal. Underestimating the severity of an FHR leads to undue risk-taking for the fetus with an increase in morbidity and mortality and overvaluation leads to unnecessary obstetric intervention with an increased rate of caesarean section. This last point also induces a French public health problem.FHR automated analysis reduces inter and intra-individual variability and accesses other calculated parameters aimed at increasing the diagnostic value. The FHR morphological analysis parameters (baseline, number of accelerations, number and typing of decelerations, long-term variability (LTV)) were described as well as others such as the decelerations surfaces, short-term variability (STV) and frequency analyzes. Nevertheless, when attempting to analyze the FHR automatically, the main problem is computation of the baseline against which all the other parameters are determined.Automatic analysis provides information on parameters that cannot be derived in a visual analysis and that are likely to improve screening for fetal acidosis during labor.The main objective of the thesis is to establish a predictive model of fetal acidosis from a FHR automated analysis. The secondary objective is to determine the relevance of the classical basic parameters (CNGOF 2007) (baseline, variability, accelerations, decelerations) and that of other parameters inaccessible to the eye (indices of short-term variability, surfaces of decelerations, frequency analysis ...). Later, we want to identify decision criteria that will help in the obstetric care management.We propose to validate FHR automated analysis during labor through a case-control study; cases were FHR recordings of neonatal acidosis (arterial cord pH less than or equal to 7.15) and controls, FHR recordings of neonatal without acidosis (arterial cord pH upper than or equal to 7.25). This is a monocentric study at the maternity hospital of Saint Vincent de Paul Hospital, GHICL - Lille, on our « Well Born » database (digital archiving of RCF plots since 2011), with a sufficient number of cases on this only center. Since 2011, the Saint Vincent de Paul hospital (GHICL) has had about 70 cases per year of neonatal acidosis (pHa less than or equal to 7.10) (3.41%). The R software will be used for statistical analysis

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Poissenot, arrigoni Corentin. "Identification inverse du comportement thermomécanique à partir des champs cinématiques et thermique mesurés dans la zone de cisaillement primaire en rabotage : application à l'Inconel 718." Electronic Thesis or Diss., Paris, HESAM, 2023. http://www.theses.fr/2023HESAE089.

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La mise en forme par le procédé d’usinage implique un chargement thermomécanique sévère, pouvant conduire à des déformations voir des changements locaux des propriétés du matériau usiné. Ces conséquences non souhaitées de la coupe sont très fréquentes sur les alliages à base de nickel, car cette famille de matériaux possède de bonnes propriétés mécaniques à hautes températures. A l’heure actuelle, les outils de simulation pourraient permettre de prédire les conséquences d’un usinage sur l’intégrité de la pièce finie, cependant, aucun essai ou méthodologie ne permet de déterminer complètement des lois de comportements de matériaux avec des gradients et cinétiques thermomécaniques représentatifs de ceux induits par une opération d’usinage. Dans la perspective globale de renforcer la confiance accordée aux simulations du procédé d’usinage, l’objectif de cette thèse est donc de développer une méthodologie innovante d’identification inverse de lois de comportements et d’endommagement thermomécanique de matériaux en alliage à base de nickel en conditions d’usinage.Pour ce faire, dans un premier temps, un travail préparatoire au déploiement de mesures par thermographie infrarouge est proposé. Une méthode innovante de calibration insensible aux temps d’intégration est développée. De plus, afin de pouvoir convertir les températures radiométriques de la scène observée en températures absolues, une méthode de mesure directe de l’émissivité basée sur l’emploi d’une caméra multi spectrale a été mise au point. Ensuite, une méthode de traitement des images a été développée, permettant d’obtenir une information thermique globale de la coupe pour différents objectifs. Pour finir, une étude des erreurs de mesures induite par la thermographie, basée sur un modèle radiométrique est proposée.Dans un second temps, une expérimentation de rabotage largement instrumentée permettant l’observation des champs cinématiques et thermique est conçue. Une platine dynamométrique permet l’acquisition des efforts et un système optique, basé sur la séparation des faisceaux par longueur d’ondes, permet l’observation simultanée de la coupe, par des caméras visible et infrarouge au travers d’un unique objectif. Une analyse des images issues de la caméra visible par corrélation d’images numériques donne accès au champ cinématique et un traitement spécifique des images issues de la caméra infrarouge donne accès au champ thermique pendant la coupe. Une analyse des caractéristiques de la zone de cisaillement primaire est réalisée, avec notamment une estimation des dimensions de la zone ou la matière est déformée et des températures atteintes.Dans un troisième temps, un modèle numérique simulant une opération de coupe orthogonale a été mis au point. Afin d’optimiser le temps de calcul, une étude de sensibilité de la taille de maille et du nombre de cœurs alloués au calcul ont été réalisées. Pour finir, une étude de sensibilité des paramètres d’entrés de la simulation a permis de mettre en évidence les paramètres les plus influents sur le champ thermomécanique.Enfin, grâce aux comportements cinématique et thermique expérimentaux et simulés, un algorithme d’identification inverse, permettant de déterminer les constantes des lois de comportement de Johnson-Cook plastique et endommagement du matériau usiné en conditions de coupe, a été développé. Cet algorithme inclue également des indicateurs sur l’écart entre les résultats expérimentaux et simulés pour chaque mesurande, ce qui permet de fournir un indicateur de confiance des constantes matériaux identifiées.En conclusion, grâce à une instrumentation fine, les champs cinématique et thermique appliqués à la pièce lors d’une opération de rabotage ont pu être observés et quantifiés. Ces données expérimentales ont ensuite alimenté un algorithme d’identification inverse, permettant de déterminer les constantes matériaux des lois de comportement et d’endommagement de Johnson-Cook en conditions de coupe
The shaping process through machining involves severe thermomechanical loading, potentially leading to deformations and local changes in the properties of the machined material. These undesired consequences of cutting are quite common in nickel-based alloys, as this material family exhibits good mechanical properties at high temperatures. Currently, simulation tools could potentially predict the consequences of machining on the integrity of the finished piece; however, no test or methodology allows for the complete determination of material behavior laws with gradients and thermomechanical kinetics representative of those induced by a machining operation. In the overall perspective of strengthening confidence in machining process simulations, the objective of this thesis is to develop an innovative methodology for the inverse identification of thermomechanical behavior and damage laws of nickel-based alloy materials under machining conditions.To achieve this, in a first step, preparatory work for the deployment of measurements through infrared thermography is proposed. An innovative method for calibration insensitive to integration times for sensors cooled in indium antimonide has been developed. Additionally, to convert radiometric temperatures of the observed scene into absolute temperatures, a method for the direct measurement of emissivity based on the use of a multispectral camera has been developed. Subsequently, an image processing method has been developed, allowing for obtaining comprehensive thermal information about the cut for low and high magnification objectives. Finally, a study of measurement errors induced by thermography, based on a radiometric model, has been proposed.In a second step, an extensively instrumented planing experiment allowing the observation of kinematic and thermal fields has been designed. A triaxial dynamometric plate enables the acquisition of cutting forces, and an optical system, based on wavelength separation, allows simultaneous observation of the cut through visible and infrared cameras through a single lens. An analysis of images from the visible camera using digital image correlation provides access to kinematic fields, and a specific treatment of images from the infrared camera provides a mapping of the thermal field during cutting. With the collected data, an analysis of the characteristics of the primary shear zone could be conducted, including an estimation of the dimensions of the deformed material zone and the temperatures reached.In a third step, a numerical model simulating the thermomechanical field induced by an orthogonal cutting operation has been developed. To optimize computation time, a sensitivity study of mesh size and the number of cores allocated to the calculation has been conducted. Finally, a sensitivity study of input parameters for the simulation has highlighted the most influential parameters on the thermomechanical field.Ultimately, leveraging experimental and simulated kinematic and thermal behaviors within the primary shear zone induced by cutting, an inverse identification algorithm has been developed. This algorithm aims to determine the constants of the Johnson-Cook plasticity and damage behavior laws (the chosen thermomechanical behavior model for this study) of the machined material under cutting conditions. The algorithm also incorporates indicators of the discrepancy between experimental and simulated results for each measured quantity, providing a confidence indicator for the identified material constants.In conclusion, through precise instrumentation, the kinematic and thermal fields applied to the workpiece during planing have been observed and quantified. These experimental data have subsequently fueled an inverse identification algorithm, enabling the determination of material constants for Johnson-Cook behavior and damage laws under cutting conditions

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Touat, Mahdi. "Mécanismes et implications thérapeutiques de l'hypermutation dans les gliomes Mechanisms and Therapeutic Implications of Hypermutation in Gliomas Mismatch Repair Deficiency in High-Grade Meningioma: A Rare but Recurrent Event Associated With Dramatic Immune Activation and Clinical Response to PD-1 Blockade Buparlisib in Patients With Recurrent Glioblastoma Harboring Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway Activation: An Open-Label, Multicenter, Multi-Arm, Phase II Trial Hyman DM. BRAF Inhibition in BRAFV600-Mutant Gliomas: Results From the VE-BASKET Study Glioblastoma Targeted Therapy: Updated Approaches From Recent Biology Successful Targeting of an ATG7-RAF1 Gene Fusion in Anaplastic Pleomorphic Xanthoastrocytoma With Leptomeningeal Dissemination Ivosidenib in IDH1-Mutated Advanced Glioma." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL071.

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Une élévation majeure de la charge mutationnelle (hypermutation) est observée dans certains gliomes. Néanmoins, les mécanismes de ce phénomène et ses implications thérapeutiques notamment concernant la réponse à la chimiothérapie ou à l'immunothérapie sont encore mal connus. Sur le plan du mécanisme, une association entre hypermutation et mutations des gènes de la voie de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) a été rapportée dans les gliomes, cependant la plupart des mutations MMR observées dans ce contexte n'étaient pas fonctionnellement caractérisées, et leur rôle dans le développement d’hypermutation restait de ce fait incertain. De plus, l'impact de l'hypermutation sur l'immunogénicité des cellules gliales et sur leur sensibilité au blocage des points de contrôles immunitaires (par exemple par traitement anti-PD-1) n’est pas connu. Dans cette étude, nous analysons de manière exhaustive les déterminants cliniques et moléculaires de la charge et des signatures mutationnelle dans 10 294 gliomes, dont 558 (5,4%) tumeurs hypermutées. Nous identifions deux principales voies responsables d'hypermutation dans les gliomes : une voie "de novo" associée à des déficits constitutionnels du système MMR et de la polymérase epsilon (POLE), ainsi qu'une voie "post-traitement", plus fréquente, associée à l'acquisition de déficits MMR et de résistance secondaire dans les gliomes récidivant après chimiothérapie par temozolomide. Expérimentalement, la signature mutationnelle des gliomes hypermutés post-traitement (signature COSMIC 11) était reproduite par les dommages induits par le témozolomide dans les cellules MMR déficientes. Alors que le déficit MMR s'associe à l'acquisition de résistance au témozolomide, des données cliniques et expérimentales suggèrent que les cellules MMR déficientes conservent une sensibilité à la nitrosourée lomustine. De façon inattendue, les gliomes MMR déficients présentaient des caractéristiques uniques, notamment l'absence d'infiltrats lymphocytaires T marqués, une hétérogénéité intratumorale importante, une survie diminuée ainsi qu’un faible taux de réponse aux traitements anti-PD-1. De plus, alors que l'instabilité des microsatellites n'etait pas détectée par des analyses en bulk dans les gliomes MMR déficients, le séquençage du génome entier à l'échelle de la cellule unique de gliome hypermuté post-traitement permettait de démontrer la presence de mutations des microsatellites. Collectivement, ces résultats supportent un modèle dans lequel des spécificités dans le profil mutationnel des gliomes hypermutés pourraient expliquer l’absence de reconnaissance par le système immunitaire ainsi que l’absence de réponse aux traitements par anti-PD-1 dans les gliomes MMR déficients. Nos données suggèrent un changement de pratique selon lequel la recherche d’hypermutation par séquençage tumoral lors de la récidive après traitement pourrait informer le pronostic et guider la prise en charge thérapeutique des patients
High tumor mutational burden (hypermutation) is observed in some gliomas; however, the mechanisms by which hypermutation develops and whether it predicts chemotherapy or immunotherapy response are poorly understood. Mechanistically, an association between hypermutation and mutations in the DNA mismatch-repair (MMR) genes has been reported in gliomas, but most MMR mutations observed in this context were not functionally characterized, and their role in causing hypermutation remains unclear. Furthermore, whether hypermutation enhances tumor immunogenicity and renders gliomas responsive to immune checkpoint blockade (e.g. PD-1 blockade) is not known. Here, we comprehensively analyze the clinical and molecular determinants of mutational burden and signatures in 10,294 gliomas, including 558 (5.4%) hypermutated tumors. We delineate two main pathways to hypermutation: a de novo pathway associated with constitutional defects in DNA polymerase and MMR genes, and a more common, post-treatment pathway, associated with acquired resistance driven by MMR defects in chemotherapy-sensitive gliomas recurring after temozolomide. Experimentally, the mutational signature of post-treatment hypermutated gliomas (COSMIC signature 11) was recapitulated by temozolomide-induced damage in MMR-deficient cells. While MMR deficiency was associated with acquired temozolomide resistance in glioma models, clinical and experimental evidence suggest that MMR-deficient cells retain sensitivity to the chloroethylating nitrosourea lomustine. MMR-deficient gliomas exhibited unique features including the lack of prominent T-cell infiltrates, extensive intratumoral heterogeneity, poor survival and low response rate to PD-1 blockade. Moreover, while microsatellite instability in MMR-deficient gliomas was not detected by bulk analyses, single-cell whole-genome sequencing of post-treatment hypermutated glioma cells demonstrated microsatellite mutations. Collectively, these results support a model where differences in the mutation landscape and antigen clonality of MMR-deficient gliomas relative to other MMR-deficient cancers may explain the lack of both immune recognition and response to PD-1 blockade in gliomas. Our data suggest a change in practice whereby tumor re-sequencing at relapse to identify progression and hypermutation could inform prognosis and guide therapeutic management

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Casolla, Barbara. "Pronostic vasculaire au long cours des patients après une hémorragie intracérébrale." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S026.

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Contexte : Les hémorragies intracérébrales spontanées (HIC) présentent une mortalité élevée et un pronostic fonctionnel sombre. Les survivants sont à haut risque d’évènements vasculaires majeurs mais les données concernant le pronostic au long terme des HIC sont limitées. L’objectif principal de ce travail était d’étudier le pronostic vasculaire cérébral et extra-cérébral au long cours.Méthodes : Nous avons inclus les patients de la cohorte prospective et observationnelle PITCH (Prognosis of Intra Cerebral Haemorrhage), qui a recruté de façon consécutive tous les patients admis au CHU de Lille pour une HIC spontanée entre 2004 et 2009.Nous avons étudié (i) l’incidence des évènements vasculaires majeurs, ischémiques ethémorragiques, ainsi que leurs facteurs prédictifs cliniques et neuroradiologiques ; (ii)la prévalence de la sidérose superficielle corticale (SSc) et les facteurs cliniques et radiologiques associés ; (iii) l’impact des micro hémorragies cérébrales sur le risque de récidive hémorragique.Résultats : Nous avons mis en évidence qu’il existait un risque élevé d’évènements vasculaires majeurs, cérébraux et extra-cérébraux, chez les patients ayant souffert d’une HIC. Au long cours, le risque d’évènements ischémiques dépasse le risque hémorragique, en particulier chez les patients avec une hémorragie profonde.Concernant le risque hémorragique cérébral, nous avons montré qu’au sein de notre cohorte, un patient sur cinq avait de la SSc sur l’IRM cérébrale réalisée à l’admission et que la présence de SSc est un facteur neuroradiologique prédictif majeur de récidive hémorragique, suggérant l’implication de l’angiopathie amyloïde cérébrale. Un nombre élevé de microhémorragies cérébrales est par ailleurs associé à un risque de récidive hémorragique plus importante.Conclusion : Les résultats de ce travail ont un impact clinique important, ils suggèrent l’indication d’un suivi au long cours et multidisciplinaire des patients ayant présenté une HIC. Ils apportent des informations nouvelles sur le risque extra-cérébral et sur les prédicteurs de récidive hémorragique
Background: Spontaneous (non-traumatic) intracerebral hemorrhage (ICH) is the mostdramatic type of stroke being responsible for the majority of mortality and stroke related disability. Survivors are at high risk of major vascular events, nevertheless, data on long-term prognosis after ICH are scarce. The main objective was to study long term cerebral and extra-cerebral vascular prognosis after ICH.Methods: We included patients from the PITCH (Prognosis of Intra Cerebral Haemorrhage) cohort which is a prospective and observational study that included consecutive adults admitted at the Lille University Hospital for spontaneous ICH between 2004 and 2009. We aimed to determine (i) cumulative incidence of major ischemic and hemorrhagic vascular events and their clinical and radiological predictors;(ii) the prevalence of cortical superficial siderosis (cSS) and its associated factors; (iii) the impact of cerebral microbleeds on ICH recurrence.Results: We showed that ICH survivors are at high risk of major cerebral and extracerebralvascular events. Ischemic risk overwhelmed the hemorrhagic one on long term,particularly in deep index ICH. Concerning recurrent ICH, we found that in our cohort,one out of five patients had cSS on baseline MRI and its presence was a strong predictorof recurrent ICH, suggesting the implication of underlying cerebral amyloid angiopathy.Global burden of microbleeds was also associated with higher rate of ICH recurrence.Conclusion: These findings have immediate clinical relevance and suggest that ICH survivors should benefit of a long-term and multidisciplinary follow-up. These results may also provide additional information on the risk of major ischemic and hemorrhagicevents after ICH and on radiological predictors of recurrence risk

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Kasdi, Ahmed Reda. "Prise en charge néonatale du syndrome de coarctation selon une stratégie en 1 temps ou en 2 temps : revue systématique de la littérature et méta-analyse." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S039.

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INTRODUCTION :La prise en charge néonatale de la coarctation aortique associée à la communication interventriculaire est toujours un sujet controversé. Le choix se fait entre deux stratégies. La première stratégie opératoire dite en un seul temps permet de réaliser une réparation complète de la coarctation aortique et de la communication interventriculaire par sternotomie et sous circulation extracorporelle dans la période néonatale. La seconde stratégie opératoire dite en deux temps consiste à traiter uniquement la coarctation aortique par thoracotomie en période néonatale en y associant ou non,selon le besoin, un cerclage de l’artère pulmonaire et ensuite de traiter dans un deuxième temps la communication interventriculaire, si elle le nécessite,par sternotomie et circulation extracorporelle.METHODES :Le but de cette revue de la littérature était de synthétiser de façon systématique les pratiques depuis Janvier 1980 jusqu’à Décembre 2018pour la population néonatale (âge < 30 jours). Une analyse quantitative à l’aide d’une méta analyse a permis de comparer la mortalité entre les deux stratégies opératoires afin de savoir quelle est la meilleure des deux àentreprendre. La méthodologie du groupe PRISMA (Preferred ReportingItems for Systematic Reviews and Meta-Analyses) a été suivie pour la synthèse des études observationnelles et les outils de l’institut Joanna Briggs pour les études de prévalence ont été utilisés pour l’appréciation de la qualité des études retenues.3RESULTATS :La revue de littérature a permis de retrouver des pratiques différentes, non consensuelles, souvent subjectives et se basant sur les habitudes et moyenslocaux des différents centres de prise en charge.L’analyse statistique n’a pas permis de retrouver la supériorité d’une stratégie sur l’autre en termes de mortalité, y compris en analysant différentes ères chirurgicales. Une tendance non significative était cependant notée en faveur de la stratégie en deux temps même si cela était plus atténué dans les ères chirurgicales les plus récentes. Néanmoins, la stratégie de réparation néonatale en un seul temps a montré qu’elle n’exposait pas à plus de risques de mortalité lorsqu’elle était choisie.Les taux de recoarctation des deux stratégies sont présentés sans qu’une comparaison ne puisse être réalisée en raison de la diversité des techniques opératoires et des périodes de suivi reportées. Enfin, un algorithme de prise en charge est proposé.CONCLUSION :Une prise en charge adaptée au cas par cas et considérant l’anatomie et la localisation de la communication interventriculaire ainsi que de l’arche aortique est préférable afin de mieux cerner cette association de lésions qui se présente toutefois sous de multiples facettes.Au lieu de continuer à comparer les deux stratégies opératoires, les futures investigations devraient s’atteler à mieux prédire l’évolution de certaines communications interventriculaires, lorsque celles-ci sont ignorées, et de certaines hypoplasies proximales de l’arche aortique, lorsque celles-ci sont abordées par thoracotomie, si une stratégie de prise en charge seule de la coarctation aortique est entreprise en période néonatale
INTRODUCTION:Neonatal management of aortic coarctation when associated to a ventricularseptal defect is still under debate. Mainly, two strategies are possible. Thefirst one, known as a one-stage full repair, allows to achieve a completerepair of the coarctation and closure of the ventricular septal defect bysternotomy and under cardio-pulmonary bypass in the neonatal period. Thesecond strategy, known as a staged repair, addresses only the coarctationin the neonatal period by thoracotomy, with a concomitant pulmonaryartery banding if required, and then subsequently closes the ventricularseptal defect, if still required, by sternotomy and under cardiopulmonarybypass.METHODS:The aim of this literature review was to systematically synthetize evidenceon practices between January 1980 and December 2018 in the neonatalpopulation (age < 30 days). A quantitative approach by meta-analysisallowed to compare mortality between both surgical strategies to figure outwhich one yields better outcome. Methodology described by PRISMA group(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) wasfollowed to synthetize the evidence drawn from observational studies andthe Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Tools were used to assessinternal validity (risk of bias) of included studies.5RESULTS:Literature review found different practices without real consensus, oftensubjective relying on local habits and expertise throughout the differentscreened centers.Statistical analysis did not allow to identify the superiority of a strategy overthe other in terms of mortality, even when considering different surgicaleras. An insignificant trend favoring the staged repair was however noticedeven though this was less obvious on the most recent surgical eras.Nonetheless, the one stage full repair strategy proved to be safe, comparingwith the staged strategy, when applied.Recoarctation rates of both strategies are exposed without being compareddue to the diversity in hypoplastic arch repair techniques described andfollow-up periods reported. Finally, a management algorithm is suggested.CONCLUSION:A case-adapted management considering the anatomy and situation of theventricular septal defect and aortic arch is to be favored in order to betteraddress this same association of lesions although presenting under multiplesettings.Instead of continuing to compare between the two management strategies,future investigations should pay more attention on how to best predict thefate of some ventricular septal defects, if ignored, and of some proximalhypoplastic aortic arches, if addressed by thoracotomy, when the decisionis made to treat only the aortic coarctation in the neonatal period

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Pellay, François-Xavier. "Méthodes d'estimation statistique de la qualité et méta-analyse de données transcriptomiques pour la recherche biomédicale." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10058/document.

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La connaissance des gènes exprimés dans une cellule, dans des conditions physiologiques ou pathologiques, est un élément essentiel à la compréhension des phénomènes biologiques qui la gouvernent. Parmi les technologies permettant de mesurer l'expression génique, la plus utilisée est la technologie des puces à ADN capable de mesurer l'abondance relative des gènes exprimés dans les cellules. Les puces qualifiées de pangénomiques sont supposées couvrir l'ensemble des gènes existants, soit près de trente-mille dans l'espèce humaine. La mesure, l'analyse et l'interprétation d'une telle quantité de données posent un certain nombre de problèmes et la maîtrise des méthodes d'analyse utilisées déterminera la fiabilité et la précision des informations obtenues. Le but de cette thèse est de définir des méthodes permettant de contrôler les mesures, d'améliorer l'analyse et d'approfondir l'interprétation des données transcriptomiques afin d'en optimiser l'utilisation et de pouvoir appliquer ces méthodes pour analyser le transcriptome de patient atteint de leucémie myélomonocytalre juvénile dans le but d'améliorer le diagnostic et de comprendre les mécanismes biologiques de cette maladie rare. Nous avons ainsi développé, et validé au travers de nombreux projets indépendants, un programme de contrôle qualité des puces, ainsi qu'un logiciel qui permet d'améliorer les interprétations biologiques des données microarrays basées sur les ontologies des gènes, et un outil de visualisation et d'analyse globale des voies de signalisation. Enfin, en combinant plusieurs des approches , décrites, nous avons mis au point une méthode pour obtenir des signatures biologiques fiables à des fins diagnostiques
To understand the biological phenomena taking place in a cell under physiological or pathological conditions, it is essential to know the genes that it expresses Measuring genetic expression can be done with DNA chlp technology on which are set out thousands of probes that can measure the relative abundance of the genes expressed in the cell. The microarrays called pangenomic are supposed to cover all existing proteincoding genes, that is to say currently around thirty-thousand for human beings. The measure, analysis and interpretation of such data poses a number of problems and the analytlcal methods used will determine the reliability and accuracy of information obtained with the microarrays technology. The aim of thls thesis is to define methods to control measures, improve the analysis and deepen interpretation of microarrays to optimize their utilization in order to apply these methods in the transcriptome analysis of juvenile myelomocytic leukemia patients, to improve the diagnostic and understand the biological mechanisms behind this rare disease. We thereby developed and validated through several independent studies, a quality control program for microarrays, ace.map QC, a software that improves biological Interpretations of microarrays data based on genes ontologies and a visualization tool for global analysis of signaling pathways. Finally, combining the different approaches described, we have developed a method to obtain reliable biological signatures for diagnostic purposes

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Hamade, Hussein. "Analyse des mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant à une inflammation dans l'intestin et une progression tumorale induits par la perte de la sous-unité d'intégrine Alpha6 chez la souris." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ062/document.

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Le laboratoire a établi un modèle de souris α6ΔIEC qui développe une inflammation chronique intestinale associée à la formation d’adénocarcinomes colorectaux. Ce modèle correspond à une délétion ciblée à l’épithélium intestinal de l’intégrine α6β4. Mon projet de thèse a consisté à définir les mécanismes qui influencent la transformation de lésions inflammatoires en adénocarcinomes. La caractérisation du modèle α6ΔIEC a permis de mettre en évidence plusieurs altérations : détachement de l’épithélium, régénération du tissu, prolifération, augmentation de la perméabilité intestinale, hypersécrétion du mucus, ségrégation anormale des bactéries, inflammation chronique et formation de tumeurs.Pour étudier la séquence et la cinétique des mécanismes, j’ai développé un modèle de souris inductible (α6ΔIECTAM). Cette lignée présente, deux semaines après l’invalidation de l’intégrine α6,les mêmes signes d’inflammation que les souris α6ΔIEC. Mon approche a consisté à dissocier les processus impliqués dans chacune des étapes-clés de la pathologie afin de définir la contribution respective de l’infection par les bactéries et du stress mécanique
We generated a new mouse model, α6ΔIEC, in which the genetic ablation of α6 integrin from intestinal epithelial cells triggered the development of spontaneous colitis and colorectal cancer. My main goal was to define the mechanisms by which inflamed lesions degenerate into infiltrating adenocarcinomas. Loss of α6 integrin in this model resulted in epithelial barrier damage, enhanced permeability, altered mucus layers, abnormal bacterial segregation, chronic inflammation and tumor development.In order to define the sequence of events and the mechanisms involved at each stage of the disease, from inflamed to tumor lesions, I developed an inducible mouse model, α6ΔIECTAM, in which α6 integrin ablation was induced by tamoxifen treatment. This line recapitulates all aspects of inflammation observed in the α6ΔIEC model, as early as two weeks after tamoxifen treatment. In particular, I tried to define the respective contribution of infection by bacteria and mechanical stress during disease progression

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Bruno, Céline. "Etude des mécanismes de transmission de dérégulations épigénétiques : analyse de la transmission spermatique chez l'homme." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI002/document.

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Les notions selon lesquelles l’exposition environnementale peut être mémorisée et puisse dans des conditions défavorables favoriser l’apparition d’épimutations soulèvent la question d’une possible transmission transgénérationnelle chez l’Homme lorsque les gamètes sont atteints.Afin de répondre à la question du risque de transmission de dérégulation épigénétique (épimutation) chez l’Homme, nous l’avons abordé selon deux axes. Le premier nous a permis d’évaluer le risque de transmission intergénérationnelle chez un patient présentant un syndrome de Silver-Russell (SRS) et nous avons pu démontrer pour la première fois l’efficience de la reprogrammation épigénétique chez l’Homme pour des régions soumises à empreinte : disparition du défaut de méthylation du locus H19/IGF2 causal dans les gamètes du patient ainsi qu’une absence de transmission à sa descendance. Le second nous a conduit à dépister la présence d’épimutations spermatiques à partir de deux modèles : 1/ de pères d’enfants atteints de pathologies liées à l’empreinte parentale et 2/ de patients atteints de cancer testiculaire. Dans les 2 cas, l’analyse par pyroséquençage de leurs spermatozoïdes n’a pas mis en évidence de défaut d’empreinte. Néanmoins, nous avons retrouvé une association entre oligozoospermie et défaut d’empreinte spermatique.Le principal défi des études à venir est d’identifier les mécanismes intervenant dans l’apparition de ces épimutations. Les principales pistes convergent vers les petits ARNs non codants ou certaines régions de l’ADN dont les marques épigénétiques pourraient (au moins partiellement) échapper aux contrôles mis en place lors des phases successives de reprogrammation épigénétique
The notion that environmental exposure can be memorized and promote epimutation (defined as defects on DNA methylation) raises the question of possible epigenetic transgenerational transmission in humans. To address whether an epimutation could be transmitted in humans, we pursued two axes. First, the evaluation of intergenerational transmission in the family of a Silver-Russell patient has shown, for the first time, the efficiency of epigenetic reprogramming in humans, specifically on imprinted regions. Indeed, no imprinted defect on causal H19/IGF2 locus was detected in the patient’s spermatozoa or in the DNA of his daughter. The second axis was to assess the presence of sperm epimutations 1/ from fathers of children diagnosed with imprinted syndromes and 2/ from men presenting testicular seminoma. Pyrosequencing analyses on imprinted genes did not reveal any alteration of sperm DNA methylation, though we confirmed an association between oligozoospermia and sperm imprinting defects.The next step will be to identify the mechanisms involved in the origin of the sperm epimutation. The main hypotheses converge to small non-coding RNAs or certain DNA regions which escape to controls setting up (at least partially) at the time of epigenetic reprogramming

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Nguyen, Phuc Dam. "Etude phytochimique de plantes de la médecine traditionnelle du Vietnam et du Laos. Evaluation biologique dans le domaine de la santé." Thesis, Reims, 2015. http://www.theses.fr/2015REIMP204/document.

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L’objectif de ce travail est de contribuer à l'amélioration des connaissances phytochimiques et biologiques des plantes medicinales, afin d’en valoriser et d’en promouvoir l'usage en médicine traditionnelle au Vietnam. Dans ce travail de thèse, nous avons mené une étude phytochimique sur trois espèces végétales: Cleome chelidonii (Cleomaceae), Dolichandrone spathacea (Bignoniaceae) et Flacourtia rukam (Salicaceae). 90 composés ont été isolés et leurs structures ont été déterminées à l’aide des techniques spectroscopiques de RMN 1D et 2D, par la spectrométrie de masse ESI-MS, des données spectrales en UV, IR, la mesure du pouvoir rotatoire et des courbes de CD, et par comparaison avec les données de la littérature. Parmi ces composés, 29 correspondent à des molécules nouvellement décrites. Les composés isolés peuvent être classés en plusieurs groupes : flavonoïdes, iridoides, saponosides, mégastigmanes, glycosides phénoliques, alcaloïdes, …L’évaluation de l’activité anti-radicalaire (test DPPH) a été effectuée sur les flavonoides de C. chelidonii, et les activités antimicrobiennes des extraits et composés de D. spathacea et F. rukam ont été mesurées. Parmi les composés testés, le glycoside de quercétol nouveau CF-3 est le seul à posséder une activité anti-radicalaire importante (CI50 = 17,74 µM) et le glucoside phénolique nouveau FRP-4 possède l’activité antibactérienne la plus importante contre trois bactéries à Gram positif (CMI = 31,2 µg/ml) et deux bactéries à Gram négatif (CMI = 125 µg/ml)
The objective of this work is to contribute to the improvement of phytochemical and biological knowledge of medicinal plants, in order to enhance and promote their uses in traditional medicine in Vietnam. In this thesis, we carried out a phytochemical study on three plants: Cleome chelidonii (Cleomaceae) Dolichandrone spathacea (Bignoniaceae) and Flacourtia rukam (Salicaceae). 90 compounds were isolated and their structures were determinated using the spectroscopic techniques of 1D & 2D NMR and by the ESI-MS mass spectrometry, spectral data UV, IR, measurement of optical rotation and CD, and by comparison with the literature data. Among them, 29 are new molecules. The isolated compounds may be classified into many groups: flavonoids, iridoids, saponins, megastigmanes, phenolic glycosides, alkaloids...The antiradical activity of the flavonoids of C. Chelidonii was evaluated by the DPPH test, and the antimicrobial activity were examinated on all extracts and compounds of D. spathacea and F. rukam. Among the tested compounds, the new flavonoid CF-3 has a significant anti-radical activity (IC50 = 17.74 µM) and the new phenolic glucoside FRP-4 has the most significant antibacterial activity against three Gram-positive bacteria (MIC = 31.2 µg / ml) and two gram-negative bacteria (MIC = 125 µg /ml)

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Billaud, Amandine. "Analyse moléculaire, enjeux et limites des thérapies ciblées en oncologie : extension des sensibilités aux anti-PARP dans les cancers ovariens par caractérisation de variants non annotés et nouveaux mécanismes de résistance dans les cancers bronchiques. Caractérisation moléculaire de l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules : étude prospective comparative des technologies NGS et automate Idylla Somatic mRNA analysis of BRCA1 splice variants provides a direct theranostic impact on PARP inhibitors." Thesis, Angers, 2020. http://www.theses.fr/2020ANGE0003.

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Malgré les bénéficies cliniques considérables de la prise en considération du contexte moléculaire tumoral, les thérapies ciblées présentent certaines limitations majeures. La première partie de ces travaux se concentre sur l’étude des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules. L’amélioration des méthodes de détection des biomarqueurs a été complétée par la caractérisation in vitro d’un mécanisme de résistance acquise non précédemment identifié. L’exposition de cellules pulmonaires à un agent mutagène puis une pression de sélection a ainsi mis en évidence la signature TBK1 et l’effet synergique de la co-inhibition s’est révélé intéressant. Le deuxième aspect concernent les inhibiteurs de PARP, incontournables dans la prise en charge des cancers de la sphère gynécologique. Ces thérapies reposant sur le principe de létalité synthétique, la présence de mutations pathogènes de BRCA1/2 est un pré-requis, illustrant la problématique des variants de signification inconnue. Face à la nécessité de leur caractérisation fonctionnelle, une étude transcriptionnelle des variants d’épissage par extraction de l’ARNm depuis les prélèvements FFPE a d’abord été réalisée. Puis, afin d’évaluer tous les variants, l’édition génomique a été développée comparant les efficacités d’édition d’un variant d’intérêt et d’un variant silencieux dans un contexte haploïde où ces gènes sont essentiels. La signification biologique de variants de BRCA1/2, et la généralisation de notre approche à l’ensemble des gènes suppresseurs de tumeur essentiels de nos cellules, peut ainsi être évaluée en 3 semaines, délai compatible avec les impératifs cliniques
Despite significant clinical benefit from the consideration of molecular context, targeted therapies are still challenging. First part of this work focused on tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR in non small cell lung cancers. Thus, improvement of biomarkers detection methods was completed by in vitro characterization of an unreported mechanism of acquired resistance. Briefly, pulmonary cells were exposed to a mutagen agent and a selection pressure was applied with EGFR inhibitors allowing the detection of TBK1 signature. Finally, synergic effect of that co-inhibition was highlighted. Now essentials in gynaecological cancers management, PARP inhibitors represent the second part of that work. Those targeted therapies are based on synthetic lethality. Consequently, BRCA1/2 pathogenic mutations are required for their administration, illustrating the issue of variants of uncertain significance. Toward their functional characterization necessity, a transcriptional analysis of splicing variant was first conducted on mRNA extracted from FFPE samples. Then, to evaluate functional signification of all types of variants, genomic edition was developed. Editing efficiencies of the unknown variant and a silent control one were compared in a haploid model where those genes are essentials. Functional signification of BRCA1/2 variants, and thereby mutations from all essential tumor suppressor genes in our model, can be evaluated in three weeks which is compatible with clinical management

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Deltreil, Guillaume. "Matrices emplois expositions biomécaniques et troubles musculosquelettiques : comment modéliser au mieux les contraintes physiques par matrice dans la prédictivité des troubles musculosquelettiques." Electronic Thesis or Diss., Angers, 2023. https://dune.univ-angers.fr/documents/dune17781.

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Les troubles musculo - squelettiques ou TMS représentent un enjeu majeur de la santé au travail. La croissance du nombre de travailleurs touchés ces pathologies est un marqueur de l’aggravation des conditions de travail. Les matrices emplois-expositions constituent un outil permettant l’évaluation l’impact sur la relation entre ces conditions et ces troubles. L’objectif de cette thèse était d’étudier, dans une optique de vie professionnelle entière, les troubles musculo-squelettiques en se basant sur des données provenant de matrices emplois-expositions et grâce au concours d’outils statistiques. La matrice emplois-exposition CONSTANCES a été utilisée comme moyen d’évaluation des expositions pour ce travail de thèse. Elle se base sur la cohorte du même nom et regroupe des données personnelles et en lien avec le travail concernant la population générale. A travers le développement d'un outil, il a été permis de sélectionner un modèle de régression logistique mettant en relation la durée d'exposition et le niveau d'exposition avec l'apparition de la pathologie dans le cadre de l’étude des gonalgies notamment pour les hommes. Ainsi, le niveau d’exposition était le facteur le plus fortement impactant (1.34-2.81) sur la survenue des troubles bien que la durée augmentait (0.83-1.10) également les risques. Dans un second temps, il a été possible de montrer que ce même modèle devait être sélectionner également dans le cadre de l'étude des lombalgies et des douleurs sévères de main avec des résultats proches. Finalement, après la présentation d'un outil de machine learning, il a été possible d'adapter notre modèle dans le cadre de l'étude de données déséquilibrées. Ainsi, pour le canal carpien, l’impact de la durée (1.29) était plus important que dans les autres études mais c’est le niveau d’intensité (1.31) qui restait le plus déterminant. En conclusion, les matrices emplois-expositions ont permis d’obtenir une évaluation de l’impact de différents facteurs sur la survenue de plusieurs troubles et cela même dans un contexte de déséquilibre des données, même si de nombreuses autres études sont nécessaires pour pouvoir l’appliquer par les praticiens
Musculoskeletal disorders (MSDs) represent a major occupational health issue. The growth in the number of workers affected by these pathologies is a marker of the worsening of working conditions. Job-exposure matrices area tool for assessing the impact on the relationship between these conditions and these disorders. The objective of this thesis was to study, from a lifetime perspective,musculoskeletal disorders based on data from job-exposure matrices and using statistical tools.The CONSTANCES job-exposure matrix was used as a source of exposure across this work. It is based on the cohort of the same name and gathers personal and work-related data concerning the general population. Through the development of a tool, it was possible to select a logistic regression model linking the interaction between the duration of exposure and the level of exposure with the appearance of the pathology within the framework of the study of knee pain. It was showed that the level of exposure was the most strongly impacting factor (1.34-2.81) on the onset of disorders, although the duration also increased (0.83-1.10) the risks. Secondly, it was possible to found that this same model should also be selected for the study of low back pain and severe hand pain, with similar results. Finally, using a machine learning tool, it was possible to adapt our model within the framework of the study of the imbalance data. Tor the carpal tunnel surgery, the impact of the duration (1.29) was more important than in the other studies but it is the level of intensity (1.31) which remained the most determining.In conclusion, the job-exposure matrices made it possible to obtain an assessment of the impact of different factors on the occurrence of several disorders, even in a context of data imbalance, although many more studies are needed before it can be applied by practitioners

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Jané, Palli Pau. "Quantification des affinités PBM/PDZ et de leurs sites modulateurs par des approches expérimentales et informatiques à haut débit." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2020. http://www.theses.fr/2020STRAJ051.

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Ce travail a porté sur les domaines PDZ, une famille de domaines globulaires reconnaissant des motifs de liaison aux PDZ (appelés PBM, pour ‘PDZ-Binding Motifs’) généralement situés à l'extrémité C-terminale de leurs protéines partenaires. Les réseaux domaines-motifs sont souvent modulés par des modifications post-traductionnelles réversibles (PTM). Nous avons utilisé des PBM synthétiques simulant différentes conditions: motifs sauvages de diverses longueurs, acétylés, phosphorylés ou portant des mutations ‘imitant’ les PTM. Ces peptides ont été utilisés pour des études d'interaction à l'aide du test ‘Hold-Up’, un test développé à l'origine dans notre laboratoire. Nous avons évalué l'impact de diverses modifications des complexes PBM/PDZ, qui conduisent à un changement global de leur capacité de liaison du PDZ. Ces résultats fournissent des informations quantitatives sur l'effet biologique que de telles modifications pourraient avoir dans le contexte des protéines entières
This thesis focuses on PDZ domains, a family of globular domains that bind to conserved PDZ-Binding Motifs (called henceforth PBMs) generally situated at the extreme C-terminus of their partner proteins. Domain-motif networks are often modulated by reversible post-translational modifications (PTMs). We used synthetized PBMs to reproduce different conditions, such as a wild-type, acetylation or phosphorylation, addition of extra exosites or residue mimication of PTM in the literature. These peptides were used for interaction studies using the holdup assay, an assay originally developed in our laboratory. We evaluated the impact of diverse modifications of the PBM/PDZ interactions, which led to a global change of the PDZ-binding capability. These results provided quantitative information on the biological effects that such modifications may have in the context of full-length proteins

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Alassane, Seydou. "Modification du pigment maculaire lors du vieillissement oculaire : analyse à partir de l'étude de population Montrachet." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI007/document.

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Face à la limite de la littérature sur l’impact de l’environnement notamment alimentaire dans le vieillissement oculaire liée en partie aux manques de données en population générale particulièrement la plus âgée en France, nous nous sommes intéressés dans un premier temps, aux relations entre l’alimentation, les xanthophylles plasmatiques et le pigment maculaire puis sa distribution spatiale et dans un second temps, au profil des acides gras et les signes de sécheresse oculaire chez les 1153 participants de l’étude Montrachet.Dans un premier temps, nous avons mis en évidence une augmentation de la concentration plasmatique de lutéine et zéaxanthine chez les personnes consommant fréquemment des courges et courgettes et ainsi, une augmentation de la densité optique du pigment maculaire chez les personnes âgées non-fumeurs ayant une concentration plasmatique élevée en lutéine. De plus, nous avons fourni des valeurs du pigment maculaires qui pourraient servir de référence en population générale pour des études épidémiologiques. Nos résultats sont très cohérents avec ceux des autres études épidémiologiques même si notre population est en moyenne plus âgée. Par ailleurs, nous avons montré que les signes de la sécheresse oculaire sont plus fréquents chez les personnes âgées ayant des concentrations plasmatiques faibles en acides gras polyinsaturés et saturés. Ainsi, nos résultats apportent des éléments nouveaux dans l’implication des acides gras dans le processus de la sécheresse oculaire.Enfin, ces travaux de thèse, viennent enrichir la littérature relative au pigment maculaire, sa densité, sa répartition spatiale et ses déterminants ainsi que les déterminants de la sécheresse oculaire. Cependant, compte tenu de caractère transversal de nos études, ces résultats permettent seulement d’émettre des hypothèses qui seront confirmées à l’aide d’études longitudinales et pourraient contribuer à conforter l’intérêt des interventions reposant sur des supplémentation en caroténoïdes xanthophylles
Given the limits of the literature on the environmental nutritional impact in ocular aging witch is partially due to the lack of data in general population notably in French elderly, first, we were interested in the relationships of diet, plasma xanthophylls and macular pigment optical density as well as its spatial distribution and second of plasma fatty acids and dry eye disease signs in the 1153 Montrachet study participants.Firstly, we reported the high consumption of squash, the high plasma lutein and zeaxanthin levels and also the high plasma lutein level, the high macular pigment optical density level in nonsmokers subjects. In addition, the macular pigment values we provided in the study could be used as reference in population based study. Our results are very consistent with those found in other epidemiological studies even though our population is on average older. Secondly, we have shown that dry eye disease signs are more frequent in elderly subjects with low plasma polyunsaturated and saturated fatty acids level. Thus, our results provide new elements in the involvement of fatty acids in the process of dry eye disease.Finally, this work enriches the literature on macular pigment, its density, as well as its spatial distribution and its determinants as well as the determinants of dry eye disease. However, given the transversal nature of our studies, these results make only possible to formulate hypotheses that will be confirmed with longitudinal studies and could reinforce the interest of interventions based xanthophylls carotenoids supplementation in elderly

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Adam, Clément. "Impact de l’acétoacétate sur la biologie des macrophages humains : analyse phénotypique et métabolique The roles of CSF s on the functional polarization of tumor‐associated macrophages." Thesis, Angers, 2019. http://www.theses.fr/2019ANGE0049.

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En cas d’inflammation ou de lésion, les macrophages doivent s’adapter et fonctionner dans un environnement hostile, par exemple acide. En effet, une production excessive et une accumulation locale d'acide lactique caractérise le processus inflammatoire et les lésions tissulaires. Actuellement, l'adaptation métabolique des monocytes et des macrophages humains à l'acidose et la nature des facteurs leur permettant d’acquérir un profil réparateur sont méconnus. Nous montrons dans cette étude que les monocytes différenciés in vitro en macrophages en présence du corps cétonique acétoacétate présentent une augmentation de la phosphorylation oxydative associée à l’acquisition d’un profil réparateur prononcé. De plus, des corps cétoniques et l'acétoacétate accélèrent la vitesse de cicatrisation dans modèle in vivo de cicatrisation. D’un point de vue mécanistique, les monocytes différenciés en acidose lactique accumulent des mitochondries dépolarisées et présentent des signes de mitophagie ainsi qu’une importante réduction de l'absorption des nutriments rendant leur survie dépendante de l’autophagie. De manière intéressante, l'acétoacétate prévient les conséquences du stress acide (maintien de l'intégrité et de la fonction mitochondriale), permettant aux cellules de survivre sans avoir recours à l'autophagie. L'acétoacétate apparaît donc comme un métabolite unique pour améliorer la tolérance des cellules et des tissus aux dommages induits par l'acidose et un facteur local favorisant la génération de macrophages présentant un profil réparateur
In case of inflammation or injury, macrophages must adapt and function in a hostile environment, such as an acidic environment. Indeed, excessive production and local accumulation of lactic acid, is a characteristic of inflammatory process and tissue damage. Currently, the metabolic adaptation of human monocytes and macrophages to acidosis and the nature of the factors that enable them to acquire a repair profile are poorly understood. In this study, we show that monocytes differentiated in vitro into macrophages in the presence of the acetoacetate, aketone body produced by the liver, show an increase in oxidative phosphorylation associated with the acquisition of a pronounced repair profile. In addition, ketone bodies and acetoacetate accelerate the rate of healing in an in vivo healing model. From a mechanistic point of view, monocytes differentiated into lactic acidosis accumulate depolarized mitochondria and show signs of mitophagy as well as a significant reduction in nutrient absorption making their survival dependent on autophagy. Interestingly, acetoacetate prevents the consequences of acid stress (maintaining integrity and mitochondrial function), allowing cells to survive without resorting to autophagy. Acetoacetate therefore appears as a unique metabolite to improve the tolerance of cells and tissues to damage induced by acidosis and a local factor promoting the generation of macrophages with a repair profile

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Pham, Hong-Ngoc. "Synthesis of enantiopure 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine analogues for potential biological applications." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2020. http://www.theses.fr/2020LORR0186.

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Ce travail décrit la synthèse et l'analyse conformationnelle de pseudodipeptides et pseudotripeptides à base d’un motif 1,4-benzoxazinique énantiopur. Les énantiomères du 2,3-dibromopropionate d'éthyle et du 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle sont obtenus par deux stratégies (i) synthèse énantiosélective et (ii) énantioséparation des racemiques par HPLC préparative à l’échelle du multigramme. En raison de processus de racémisation au cours des synthèses énantiosélectives, l'énantioséparation des racemiques par HPLC préparative est realisée avec succès pour accéder aux différents énantiomères avec une pureté énantiomérique élevée (ee ≥ 99,5%). Les deux énantiomères du composé 1,4-benzoxazine sont utilisés pour concevoir de nouveaux pseudopeptides à base d’un motif 1,4-benzoxazinique via des réactions de couplage peptidique au niveau des extrémités C- et N-terminales. Leur préférence conformationnelle en solution et à l'état solide sont étudiées par analyses spectroscopiques (IR, RMN) et diffraction des rayons X. Les résultats indiquent (i) la prédominance d’un pseudocycle C5 impliquant un doublet non liant de l’oxygène du cycle 1,4-benzoxazinique avec un groupement NH au niveau de l'élongation de l'extrémité C-terminale et (ii) une légère influence de la configuration absolue en position C2 sur le motif 1,4-benzoxazinique et des chaînes latérales des acides aminés
This work describes the syntheis and conformational analysis of enantiopure 1,4-benzoxazine-based pseudodipeptides and pseudotripeptides. Enantiomers of ethyl 2,3-dibromopropionate and ethyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate are obtained by two strategies (i) via enantioselective synthesis and (ii) via preparative HPLC enantioseparation of racemate on multigram scale. Because of the racemization process during the enantioselective synthesis, preparative HPLC enantioseparation on racemates are successfully applied to afford enantiomers with high enantiomeric purities (ee ≥ 99.5%). Both enantiomers of the 1,4-benzoxazine compound are used to design new 1,4-benzoxazine-based pseudopeptides via peptide coupling reactions on C- and N-terminal extremities. Their conformational behaviour in solution and solid states are investigated by spectroscopic (IR, NMR) and X-Ray diffraction analyses. The results indicate (i) a predominant C5 pseudocycle involving a lone pair of electrons of oxygen in 1,4-benzoxazine ring with NH group from C-extremity elongation and (ii) a slight influence of the absolute configuration at C2 position of 1,4-benzoxazine scaffold and the side chains of amino acids

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Guyot, Pauline. "Modélisation et analyse du signal électrocardiographique pour l'étude du système cardio-respiratoire. Application au syndrome d'apnées du sommeil." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2019. http://www.theses.fr/2019LORR0134.

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Le cœur est au centre du système cardiorespiratoire et l’électrocardiogramme (ECG) est un des examens les plus courants pour suivre son bon fonctionnement avec l’échocardiographie. L’analyse du signal électrocardiographique est complexe de par les nombreuses pathologies cardiaques et l’émergence des nouvelles technologies de mesure a permis l’acquisition d’ECG de plus en plus long mais également bruité lors leur utilisation dans un contexte de vie courante. La taille de ces données et le bruit imposent le développement de méthodes d’analyse plus précises et plus robustes. Dans cette thèse nous proposons une méthode de restauration des ondes cardiaques en utilisant un dictionnaire de gaussiennes asymétriques. Elle permet de caractériser entièrement chaque onde (P, Q, R, S et T) à l’aide d’un faible nombre de paramètres. Cette modélisation permet également le calcul précis des différents intervalles utilisés classiquement en électrocardiographie et de classer des anomalies visibles sur les ondes puis de finalement labéliser les différents battements pour permettre une lecture accélérée des signaux longs et une aide au diagnostic pour les cardiologues. Dans la dernière partie de ce travail, ces outils d’analyse sont mis en application sur deux sujets : le premier est consacré à la création d’un simulateur d’électrocardiogramme dans le cadre du projet Hôpital Virtuel de Lorraine ; et le deuxième, sur la détection du syndrome d’apnées du sommeil via l’électrocardiogramme et plus particulièrement le dépistage de la respiration de Cheyne-Stokes, une pathologie respiratoire nocturne encore peu comprise, impactant principalement les insuffisants cardiaques. La méthode est basée sur l’extraction de signaux corrélés à la respiration issus de l’électrocardiogramme et permettent de graduer différents stades de la respiration de Cheyne-Stokes
The heart is at the center of the cardiorespiratory system and the electrocardiogram is one of the most standard medical exam to monitor it along with echocardiography. Electrocardiogram analysis is complex due to the various cardiac pathologies and the emergence of new measurement technologies allows the acquisition of longer but also noisier signals taken in a daily life context. Noise and the huge amount of processed data impose the development of more accurate and robust analytical methods. This thesis aims at developing a new modeling method of cardiac waves using a dictionary composed of skew normal distribution. It fully characterizes each wave (P, Q, R, S and T) through a small number of parameters. This modeling also permits the precise computation of the different classical intervals used in electrocardiography but also the classification of each beat to provide an accelerated reading of long signals and a diagnostic assistance. Finally, those analytical tools are used on two different subjects: the creation of an electrocardiogram simulator as part of the Hopital Virtuel de Lorraine project ; and the detection of sleep apnea syndrom on electrocardiogram signals and more particularly the Cheyne-Stokes respiration, a nocturnal respiratory pathology still not understood, primarily impacting patients with severe heart failure. The method is based on the extraction of signals correlated to respiration from the electrocardiogram signal and allows to graduate different levels of the Cheyne-Stokes respiration

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Lacas, Benjamin. "Apport clinique des méta-analyses dans les cancers ORL localement avancés." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS054.

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La radiothérapie et la chimiothérapie sont deux des traitements recommandés pour traiter les cancers ORL localement avancés. La radiothérapie conventionnelle consiste en l’administration de 70 Grays en 35 fractions sur 7 semaines (fractionnement dit « conventionnel »). La chimiothérapie peut être administrée avant (induction), en même temps (concomitant) ou après (adjuvant) le traitement locorégional (chirurgie et/ou radiothérapie). Des essais randomisés ont étudié l’efficacité d’une modification du fractionnement et d’autres l’ajout d’une chimiothérapie à un traitement locorégional. Les méta-analyses sur données individuelles consistent à recueillir les bases de données de ces essais, les vérifier et ensuite les analyser ensemble, permettant ainsi des analyses plus poussées comme la variation de l’effet selon des caractéristiques des essais ou des patients. Cette thèse avait pour objectifs :1/ La première actualisation de la méta-analyse MARCH qui a inclus 34 essais et 11 969 patients afin de déterminer si la radiothérapie à fractionnement modifié était plus efficace que le fractionnement conventionnel sur la survie. Une analyse de la toxicité a également été réalisée. La question secondaire était de savoir si le fractionnement modifié seul était plus efficace que le fractionnement conventionnel associé à une chimiothérapie concomitante.2/ La seconde actualisation de la méta-analyse MACH-NC qui a inclus 105 essais et 19 511 patients afin d’estimer l’efficacité de l’ajout d’une chimiothérapie à un traitement locorégional. La question secondaire concernait la comparaison de l’efficacité de l’ajout d’une chimiothérapie concomitante à celui d’une chimiothérapie d’induction
Radiotherapy and chemotherapy are both recommended treatments for locally advanced head and neck cancers. During conventional radiotherapy, 70 Grays are given in 35 fractions over 7 weeks (called « conventional fractionation »). Chemotherapy may be given before (induction), at the same time (concomitant) or after (adjuvant) locoregional treatment (surgery and/or radiotherapy). Many randomized clinical trials studied the efficacy of altered fractionated radiotherapy and others studied the addition of chemotherapy to locoregional treatment. Individual patient data meta-analysis consists in the collection of the databases of the trials, the check and the analysis, together. It allows to perform advanced analyses like variation of the treatment effect over trials’ or patient’s characteristics. The objectives of the present work were:1/ The first update of the MARCH meta-analysis, which included 34 trials (from 1979 to 2010) and 11,969 patients in order to study the efficacy of altered fractionated radiotherapy compared to conventional fractionation. A toxicity analysis has also been performed. A secondary question was the efficacy of altered fractionation alone compared to conventional fractionation plus concomitant chemotherapy.2/ The second update of the MACH-NC meta-analysis, which included 105 trials (1965-2010) and 19,511 patients in order to study the efficacy of the addition of chemotherapy compared to locoregional treatment. A secondary question was the efficacy of the addition of concomitant chemotherapy compared to the addition of induction chemotherapy

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Pruneau, Ludovic. "Analyse du transcriptome d'Ehrlichia ruminantium agent causal de la cowdriose : mise en évidence des gènes impliqués dans la virulence et les mécanismes d'atténuation et application à l'élaboration d'un vaccin recombinant." Thesis, Antilles-Guyane, 2012. http://www.theses.fr/2012AGUY0562/document.

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AU COURS DE LA THESE, L'ETUDE DU TRANSCRIPTOME DE SOUCHES GARDEL ET SENEGAL VIRULENTES ET ATTENUEES D'E. RUMINANTIUMA ETE REALISEE. UNE ANALYSE DU TRANSCRIPTOME A DIFFERENTS STADES DE DEVELOPPEMENT, A D'ABORD ETE EFFECTUEE POUR LA SOUCHE GARDEL VIRULENTE. AU STADE CORPS RETICULE (FORME INTRACELLULAIRE NON INFECTIEUSE), UNE SUREXPRESSION DES GENES CODANT POUR DES PROTEINES IMPLIQUEES DANS LE METABOLISME, LE TRANSPORT ET L'ECHANGE DE NUTRIMENTS ET DANS LA RESISTANCE AU STRESS OXYDATIF ETAIT OBSERVEE. IL SEMBLERAIT QUEE. RUMINANTIUMMETTE EN PLACE UN PANEL DE MECANISMES POUR SA SURVIE ET SON DEVELOPPEMENT A L'INTERIEUR DE LA CELLULE HOTE. AU STADE CORPS ELEMENTAIRE (FORME EXTRACELLULAlRE INFECTIEUSE), LE GENE DKSA CODANT POUR UN FACTEUR DE TRANSCRIPTION ETAIT SUREXPRIME. CE GENE A ETE MONTRE COMME ETANT IMPLIQUE DANS LA REGULATION DE FACTEURS DE VIRULENCE. IL SEMBLERAIT . DONC, QU'AU STADE CORPS ELEMENTAIRE, IL Y AIT UNE INDUCTION DE MECANISMES DE VIRULENCE. LA COMPARAISON DE L'EXPRESSION DES GENES AU STADE CORPS ELEMENTAIRE ENTRE SOUCHES VIRULENTES ET ATTENUEES A AUSSI ETE EFFECTUEE. NOS RESULTATS ONT MONTRE UNE MODIFICATION IMPORTANTE DE LA MEMBRANE POUR LES SOUCHES VIRULENTES ET ATTENUEES. POUR LES SOUCHES ATTENUEES, IL A ETE MONTRE UNE SUREXPRESSION DES GENES IMPLIQUES DANS LA BIOGENESE MEMBRANAlRE ET UNE SOUS-EXPRESSION·DES PROTEINES DE LA FAMILLE MULTIGENIQUE MAP. CES RESULTATS SUGGERENT QUE LES PROTEINES MAP JOUENT UN ROLE DE LEURRE VIS-A-VIS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE PROTECTRICE. DES PROTEINES MEMBRANAlRES HYPOTHETIQUES SONT SUREXPRIMEES A LA FOIS CHEZ LES SOUCHES VIRULENTES ET ATTENUEES. CERTAINES D'ENTRE ELLES SUREXPRIMEES CHEZ LES SOUCHES ATTENUEES SEMBLENT ETRE DE BONS CANDIDATS VACCINAUX ET DEVRAIENT ETRE ETUDIEES
Transcriptomic study of gardel and senegal both virulent and attenuated e. ruminantium strains was conducted during my phd. an analysis of transcriptome at different stages of development has been first conducted for virulent gardel strain. at reticulate body stage (intracellular form non-infectious), over-expression of genes coding for proteins involved in metabolism, transport and exchange of nutrients and resistance to oxidative stress was observed. at this stage of development, e. ruminantium seems to activate mechanisms for its survival and development within the host cell. at elementary body stage, dksa the gene encoding for a transcription factor was over-expressed. this gene has been shown to be involved in the regulation of virulence factors. it seems, therefore, at the elementary body stage, e. ruminantium induces its virulence factors. secondly, we compare the transcriptome of elementary body between virulent and attenuated strains. our results showed an important membrane modification of attenuated and virulent strains. for attenuated strains, we observed an over-expression of genes involved in membrane biogenesis and a diminution of expression of map multigenic family. it seems that map proteins subvert the protective immune response. hypothetical membrane proteins are over-expressed in both virulent and attenuated strains. some over-expressed proteins in attenuated strains seem to be good vaccine candidates and willstudied

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Mboup, Bassirou. "Validation de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement : extension des courbes de prédictivités à un critère de jugement censuré On Evaluating How Well a Biomarker Can Predicttreatment Response With Survival Data Insights for Quantifying the Long-Term Benefit of Immunotherapy Using Quantile Regression." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASR011.

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Il est fréquent en oncologie, de vouloir déterminer si seulement un sous groupe de patients va bénéficier ou pas d’un traitement. C’est un des paradigmes de la médecine personnalisée ou stratifiée. Les biomarqueurs prédictifs sont souvent utilisés pour sélectionner ces patients et la plupart de ces biomarqueurs sont continus. Par exemple les signatures génomiques comme Oncotype-Dx. Il a été proposé dans la littérature une méthodologie d’évaluation d’un biomarqueur avec réponse binaire. L’objectif dans cette thèse est dans un premier travail d’étendre cette méthodologie avec un critère de jugement censuré et de déterminer à différent horizons de prédiction le seuil optimal du biomarqueur au-delà duquel le traitement sera attribué ou évité. Un modèle dont l’estimation de ces paramètres repose sur des pondérations par l’inverse des probabilités de censure est proposé permettant ainsi d’obtenir un estimateur consistant. Une extension des courbes de prédictivité par bras de traitement dépendantes du temps est ainsi proposée. Dans un second travail, un test de l’hypothèse de calibration avec des données censurées à droite a été proposé. Ce test est valide au-delà 60% de taux de censure contrairement à ceux qui existe déjà dans la littérature et nous permettra d’étudier l’influence d’une mauvaise calibration sur la détermination du seuil. Un troisième travail s’intéresse à la détermination du seuil d’un nouveau biomarqueur pronostique pour le cancer de l’ovaire afin de classer les patients en haut ou bas risque de rechute. Enfin, dans un quatrième travail, nous proposons d’employer la régression quantile pour données censurées pour quantifier le bénéfice à long terme de l’immunothérapie
It is common in oncology to want to determine whether or not only a subgroup of patients will benefit from a treatment. This is one of the paradigms of personalized or stratified medicine. Predictive biomarkers are often used to select these patients and most of these biomarkers are continuous. For example genomic signatures such as Oncotype-Dx. A methodology for evaluating a biomarker with binary response has been proposed in the literature. The objective of this thesis is in first work to extend this methodology with right-censored data and to determine at different prediction horizons the optimal threshold of the biomarker beyond which treatment will be attributed or avoided. A model whose estimates of these parameters are based on inverse censored probability weights is proposed to provide consistent estimators. An extension of the predictiveness curves will be carried out. In a second work, a test of the calibration hypothesis with right-censored data has been proposed. This test will be valid beyond the 60% censoring rate contrary to those already existing in the literature and will allow us to study the influence of a bad calibration on the determination of the threshold. A third work focuses on the determination of the threshold of a new prognostic biomarker for ovarian cancer in order to classify patients at high or low risk of relapse. Finally, a fourth work consists in illustrating the relevance of the censored quantile regression for quantifying the long term benefit of immunotherapy in a reconstructed data set from a single randomized trial. The proposed methodology can be readilty employed for individual patients data meta-analysis to summarize evidence of immunotherapy as quantified by the upper quantile of the survival distribution

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Pagliaro, Sarah Beatriz De Oliveira. "Transcriptional control induced by bcr-abl and its role in leukemic stem cell heterogeneity. Single-Cell Transcriptome in Chronic Myeloid Leukemia: Pseudotime Analysis Reveals Evidence of Embryonic and Transitional Stem Cell States Single Cell Transcriptome in Chronic Myeloid Leukemia (CML): Pseudotime Analysis Reveals a Rare Population with Embryonic Stem Cell Features and Druggable Intricated Transitional Stem Cell States A novel neuronal organoid model mimicking glioblastoma (GBM) features from induced pluripotent stem cells (iPSC) Experimental and integrative analyses identify an ETS1 network downstream of BCR-ABL in chronic myeloid leukemia (CML)." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASQ032.

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La leucémie myéloïde chronique est une hématopoïèse maligne clonale, caractérisée par l'acquisition de la translocation t (9;22) conduisant au chromosome Ph1 et à son homologue l'oncogène BCR-ABL, dans une cellule souche hématopoïétique très primitive. La LMC est un modèle de thérapies ciblées, car il a été démontré que la preuve de la faisabilité du ciblage de l'activité tyrosine kinase (TK) BCR-ABL à l'aide d'inhibiteurs de TK (TKI) entraîne des réponses et des rémissions majeures. Cependant, les problèmes actuels rencontrés dans ces thérapies sont la résistance des cellules souches leucémiques primitives et leur persistance qui serait liée à l'hétérogénéité des cellules souches au moment du diagnostic, ce qui conduit à la sélection clonale de cellules résistant aux thérapies TKI. J'ai appliqué la technologie de l'analyse du transcriptome des cellule uniques aux cellules de la LMC en utilisant un panel de gènes impliqués dans différentes voies, combinée à l'analyse d'inférence de trajectoire au modèle d'expression des gènes. Les résultats ont montré un état transitoire des cellules souches comprenant des gènes embryonnaires identifiés dans les cellules de la LMC au moment du diagnostic, ce qui pourrait contribuer à la résistance et à la persistance de la LSC. En outre, l'oncoprotéine Bcr-Abl est la tyrosine kinase constitutivement active produite par le gène chimérique BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Les cibles transcriptionnelles de Bcr-Abl dans les cellules leucémiques n'ont pas été étudiées de manière approfondie. Une expérience de transcriptome utilisant la lignée cellulaire UT7 hématopoïétique exprimant BCR-ABL, a identifié la surexpression du facteur d'élongation eucaryote kinase 2 (eEF2K) qui joue un rôle majeur dans la survie des cellules en cas de privation de nutriments. Dans l'ensemble, les données suggèrent que la surexpression de eEF2K dans la LMC est associée à une sensibilité accrue à la privation de nutriments
Chronic myeloid leukemia is a clonal hematopoietic malignancy, characterized by the acquisition of the t (9;22) translocation leading to Ph1 chromosome and its counterpart BCR-ABL oncogene, in a very primitive hematopoietic stem cell. CML is a model of targeted therapies as the proof of concept of the feasibility of targeting the tyrosine kinase (TK) activity BCR-ABL using TK inhibitors (TKI) has been shown to lead to major responses and remissions. However, the current problems encountered in these therapies are primitive leukemic stem cells resistance and their persistence which is thought to be related to the heterogeneity of the stem cells at diagnosis leading to clonal selection of cells resisting to TKI therapies. I have applied the technology of single cell transcriptome analysis to CML cells using a panel of genes involved in different pathways combined with trajectory inference analysis to the gene expression pattern. The results showed a transitional stem cell states including embryonic genes identified in CML cells at diagnosis which could contribute to LSC resistance and persistence. Furthermore, the oncoprotein Bcr-Abl is the constitutively active tyrosine kinase produced by the chimeric BCR-ABL gene in chronic myeloid leukemia (CML). The transcriptional targets of Bcr-Abl in leukemic cells have not been extensively studied. A transcriptome experiment using the hematopoietic UT7 cell line expressing BCR-ABL, has identified the overexpression of eukaryotic elongation factor kinase 2 (eEF2K) which plays a major role in the survival of cells upon nutrient deprivation. Overall, the data suggest that overexpression of eEF2K in CML is associated with an increased sensitivity to nutrient-deprivation

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Legeay, Marc. "Étude de la régulation anti-sens par l’analyse différentielle de données transcriptomiques dans le domaine végétal." Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0021/document.

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Un des problèmes actuels en bio-informatique est de comprendre les mécanismes de régulation au sein d’une cellule ou d’un organisme. L’objectif de la thèse est d’étudier les réseaux de co-expression de gènes chez le pommier avec la particularité d’y intégrer les transcrits anti-sens. Les transcrits anti-sens sont des ARN généralement non-codants, dont les différents modes d’action sont encore mal connus. Dans notre étude exploratoire du rôle des anti-sens, nous proposons d’une part une analyse fonctionnelle différentielle qui met en évidence l’intérêt de l’intégration des données anti-sens en transcriptomique. D’autre part, concernant les réseaux de gènes, nous proposons de limiter l’inférence à un cœur de réseau et nous introduisons alors une méthode d’analyse différentielle permettant de comparer un réseau obtenu à partir de données sens avec un réseau contenant des données sens et anti-sens. Nous introduisons ainsi la notion de gènes AS-impacté, qui permet d’identifier des gènes dont les interactions au sein d’un réseau de co-expression sont fortement impactées par la prise en compte de transcrits anti-sens. Pour les données pommier que nous avons étudiées et qui concerne la maturation des fruits et leur conservation à basse température, l’interprétation biologique des résultats de notre analyse différentielle fournit des pistes pertinentes pour une étude expérimentale plus ciblée de gènes ou de voies de signalisation dont l’importance pourrait être sous-estimée sans la prise en compte des données anti-sens
A challenging task in bioinformatics is to decipher cell regulation mechanisms. The objective of this thesis is to study gene networks from apple data with the particularity to integrate anti-sense transcription data. Anti-sense transcripts are mostly non coding RNAs and their different roles in the cell are still not well known. In our study, to explore the role of anti-sense transcripts, we first propose a differential functional analysis that highlights the interest of integrating anti-sense data into a transcriptomic analysis. Then, regarding gene networks, we propose to focus on inference of a core network and we introduce a new differential analysis method that allows to compare a sense network with a sense and anti-sense network. We thus introduce the notion of AS-impacted genes, that allows to identify genes that are highly co-expressed with anti-sense transcripts. We analysed apple data related to ripening of fruits stored in cold storage; biological interpretation of the results of our differential analysisprovides some promising leads to a more targeted experimental study of genes or pathways, which role could be underestimated without integration of anti-sense data

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Desrues, Mathilde. "Surveillance opérationnelle de mouvements gravitaires par séries temporelles d'images." Thesis, Strasbourg, 2021. http://www.theses.fr/2021STRAH002.

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Comprendre la dynamique et le comportement des mouvements gravitaires est essentiel dans l’anticipation de catastrophes naturelles et donc dans la protection des infrastructures et des personnes. Plusieurs techniques géodésiques apportent déjà des informations sur les champs de déplacement / déformation des pentes instables, techniques qui permettent d’analyser les propriétés géométriques des masses en mouvement et le comportement mécanique des pentes. En combinant des séries temporelles d’images optiques terrestres et ces techniques classiques, la quantité d’informations collectées est densifiée et répartie dans l’espace. Les capteurs passifs numériques sont de plus en plus utilisés pour la détection et la surveillance de mouvements gravitationnels. Ils fournissent à la fois des informations qualitatives, telles que la détection des changements de surface, et une caractérisation quantitative, telle que la quantification du déplacement du sol par des techniques de corrélation d’images. Notre approche consiste à analyser des séries chronologiques d’images terrestres provenant soit d’une seule caméra fixe, soit de caméras stéreoscopiques, ces dernières permettant d’obtenir des informations redondantes et complémentaires. Les séries temporelles sont traitées pour détecter les zones dans lesquelles le comportement cinématique est homogène. Les propriétés de la pente, telles que le volume de glissement et l’épaisseur de la masse en mouvement, font partie des résultats de l’analyse afin d’obtenir une vue d’ensemble aussi complète que possible. Ces travaux sont présentés au travers de l’analyse de quatre glissements de terrain situés dans les Alpes françaises. Ils interviennent dans le cadre d’une convention CIFRE/ANRT entre la société SAGE - Société Alpine de GEotechnique (Gières, France) et l’IPGS – Institut de Physique du Globe de Strasbourg / CNRS UMR 7516 (Strasbourg, France)
Understanding the dynamics and the behavior of gravitational slope movements is essential to anticipate catastrophic failures and thus to protect lives and infrastructures. Several geodetic techniques already bring some information on the displacement / deformation fields of the unstable slopes. These techniques allow the analysis of the geometrical properties of the moving masses and of the mechanical behavior of the slopes. By combining time series of passive terrestrial imagery and these classical techniques, the amount of collected information is densified and spatially distributed. Digital passive sensors are increasingly used for the detection and the monitoring of gravitational motion. They provide both qualitative information, such as the detection of surface changes, and a quantitative characterization, such as the quantification of the soil displacement by correlation techniques. Our approach consists in analyzing time series of terrestrial images from either a single fixed camera or pair-wise cameras, the latter to obtain redundant and additional information. The time series are processed to detect the areas in which the Kinematic behavior is homogeneous. The slope properties, such as the sliding volume and the thickness of the moving mass, are part of the analysis results to obtain an overview which is as complete as possible. This work is presented around the analysis of four landslides located in the French Alps. It is part of a CIFRE/ANRT agreement between the SAGE Society - Société Alpine de Géotechnique (Gières, France) and the IPGS - Institut de Physique du Globe de Strasbourg / CNRS UMR 7516 (Strasbourg, France)

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Martz, Pierre. "Effet de l’obésité sur la récupération fonctionnelle de la marche après prothèses totales de hanche et de genou : analyse biomécanique et clinique." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI009/document.

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Introduction : L’influence de l’Index de Masse Corporelle (IMC) sur la récupération des paramètres de la marche après prothèse totale de hanche (PTH) et de genou (PTG) est méconnue. Peu d' étude se sont intéressées à l'influence de l’IMC sur la récupération des amplitudes articulaires actives à la marche (AAA) ou de la vitesse de marche après PTH et PTG. Notre objectif était d’évaluer cet impact en préopératoire et en post-opératoire par une évaluation clinique et biomécanique. Notre hypothèse était que l’obésité (IMC>30kg/m2) serait un facteur péjoratif de récupération des paramètres de marche.Matériel et méthodes : Après avoir effectué une revue systématique de la littérature sur la récupération fonctionnelle après prothèses totales du membre inférieur (PTH et PTG) afin de nous assurer de l’originalité de notre travail et de sa pertinence nous avons réalisé 2 études prospectives indépendantes : en incluant 76 PTH chez des patients coxarthrosiques d’une part et 79 PTG chez des patients gonarthrosiques d’autre part. Tous les patients bénéficiaient d’une analyse quantifiée de la marche en préopératoire et en post-opératoire (à 6 mois pour les PTH et à un an pour les PTG). Un groupe de témoins sains appariés suivait le même protocole. La vitesse de la marche, l’AAA de hanche et de genou, ainsi que des scores fonctionnels et de qualité de vie étaient évalués, pour tous les paramètres le gain était calculé. Les patients étaient répartis en 2 groupes : patients non-obèses (G1) : IMC<30 et patients obèses (G2) : IMC≥30 dans chacune des cohortes. Des t-tests appariés étaient utilisés pour évaluer (1) les différences pré- et post-opératoires entre G1 et G2, puis les différences de gain entre G1 et G2. Enfin une régression linéaire uni- et multivariée recherchait les associations entre l’IMC, la vitesse de la marche et les AAA.Résultats Pour les 2 cohortes : en préopératoire, la vitesse de la marche et les AAA étaient significativement plus bas chez les obèses. En post-opératoire la vitesse de la marche et les AAA étaient significativement plus bas pour tous les patients opérés d’une PTG ou d’une PTH comparativement au groupe témoin. En pré-opératoire les obèses étaient plus symptomatiques. Une différence significative était retrouvée entre G1 et G2 concernant l’amélioration de la douleur en faveur des obèses (sur le gain de WOMAC douleur pour les PTG et d’EVA pour les PTH). Pour tous les autres paramètres les gains n’étaient pas différents entre G1 et G2. La régression uni- et multivariée ne montrait pas de relation significative entre la vitesse de la marche, les AAA et l’IMC.Conclusion : L’IMC n’a pas d’effet délétère direct sur la récupération des paramètres de marche après une PTH ou une PTG. En effet malgré une symptomatologie pré-opératoire plus forte les patients obèses présentent une amélioration comparable en termes de gain aux patients non-obèses. Cependant les paramètres de marche post-opératoire après une PTH ou une PTG demeurent significativement plus bas que ceux des témoins et ce quel que soit l’IMC des patients opérés, sans récupération ad integrum clinique ou biomécanique de leur fonction de la hanche ou du genou. Ainsi l’obésité semble présenter un effet similaire sur la récupération des paramètres de marche après une PTH ou une PTG
Introduction : Body Mass Index (BMI) impact on gait recovery after total hip and total knee arthroplasty (THA and TKA) remains misunderstood. Few studies have analyzed the influence of BMI on the recovery of hip and knee range of motion (ROM) during gait or walking speed after THA and TKA. Our objective was to assess this impact preoperatively and post-operatively using both 3D gait analysis and clinical assessment. Our hypothesis was that obesity (BMI> 30kg /m2) would be a negative factor in the recovery of gait parameters.Material and methods: After conducting a systematic review of the literature on functional recovery after total prostheses of the lower limb (THA and TKA) to ensure the originality of this work and its relevance we conducted 2 independent prospective studies: including 76 THA in hip osteoarthritis patients on the one hand and 79 TKA in knee osteoarthritis patients on the other hand. All patients had a quantified gait analysis of preoperatively and postoperatively (at 6 months for THA and 1 year for TKA). A control group of matched healthy people followed the same protocol. The gait speed, ROM hip and knee, as well as functional and quality of life scores were evaluated, for all parameters the gain was calculated. Patients were divided into 2 groups in each cohort: non-obese patients (G1): BMI <30kg/m2 and obese patients (G2): BMI≥30kg/m2. Paired t-tests were used to evaluate the pre- and post-operative differences between G1 and G2, then the differences in gain between G1 and G2. Finally, a uni- and multivariate linear regression sought associations between BMI, gait speed, and ROM.Results: In both cohorts: preoperatively, gait speed and ROM were significantly lower in obese patients. Postoperatively, walking speed and ROM were significantly lower for all patients undergoing TKA or THA compared with the control group. Preoperatively obese patients were more symptomatic. A significant difference was found between G1 and G2 regarding pain improvement in favor of the obese (on the gain of WOMAC pain for TKA and analogic pain scale for THA). For all other parameters the gains were not different between G1 and G2. Uni- and multivariate regression showed no significant relationship between gait speed, ROM and BMI.Conclusion: BMI has no direct negative effect on recovery of walking parameters after THA or TKA. Indeed despite a higher preoperative symptomatology obese patients show a comparable improvement in terms of gain to non-obese patients clinically and biomechanically. However, postoperative gait parameters after THA or TKA remain significantly lower than those of controls, regardless of the BMI of patients without full clinical or biomechanical recovery. Though, obesity appears to have a similar effect on the gait parameters recovery after THA or TKA

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Pauchard, Laure-Anne. "Analyse et modulation de la réponse inflammatoire au cours de l'agression pulmonaire liée à l'infection bactérienne et à la ventilation mécanique." Thesis, Dijon, 2015. http://www.theses.fr/2015DIJOMU05/document.

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Nonobstant d’immenses progrès accomplis depuis des décennies dans la prise en charge des patients soumis à la ventilation mécanique, les pneumonies acquises sous ventilation mécanique continuent de compliquer le séjour en réanimation de près de 28% des patients recevant une assistance respiratoire invasive prolongée. Parmi les malades des unités de soins intensifs, le risque de développer une pneumonie est de 3 à 10 fois supérieur chez les intubés sous ventilation. Elle reste cependant bien souvent le seul moyen de venir en aide aux patients souffrant de graves détresses respiratoires. Il a maintenant été clairement démontré que la ventilation mécanique, en particulier lorsqu’elle est mise en place selon des stratégies dites agressives, active les cellules pulmonaires conduisant alors à une réponse pro-inflammatoire même en l’absence de pathogène. Ce phénomène est connu sous le terme de biotrauma, et serait responsable en partie des lésions induites sur le poumon par la ventilation mécanique. En quelques sortes, la ventilation mécanique prépare les cellules épithéliales pulmonaires à répondre massivement à une seconde agression pro-inflammatoire par la libération de grandes quantités de cytokines (comme l’IL-8 notamment), accentuant alors les lésions du tissu pulmonaire essentiellement par le recrutement de polynucléaires neutrophiles attirés par la sécrétion massive d’IL-8. L’immunité innée joue donc un rôle très important dans le développement du VILI. L’implication des Toll Like Récepteurs a été suggérée par plusieurs études expérimentales. Par ailleurs, la ventilation en décubitus ventral a été décrite pour avoir des effets bénéfiques sur les patients ventilés souffrant de graves lésions pulmonaires particulièrement chez ceux souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Notre équipe s’est particulièrement intéressée au TLR2, qui reconnait les bactéries à Gram-positif, car elle a montré dans des études précédentes in vitro que l’étirement cyclique de cellules pulmonaires humaines augmentait principalement l’expression de TLR2 ainsi que la réactivité de cellules pulmonaires à des composants de la paroi de bactéries à Gram positif. Ces données ont par la suite été confirmées dans un modèle in vivo de lapins ventilés dont la réponse immune innée était stimulée par du Pam3CSK4.Dans un premier projet, nous avons évalué l’impact d’une ventilation mécanique en décubitus ventral chez des lapins avec pneumonie unilatérale à Enterobacter aerogenes soumis à la ventilation mécanique. Nos résultats montrent que le décubitus ventral peut être protecteur si l’hôte est soumis à la ventilation mécanique dans le contexte d’une pneumonie bactérienne unilatérale.Pour vérifier la pertinence de nos hypothèses sur le TLR2 dans notre modèle animal de pneumonie acquise sous ventilation mécanique, nous avons mené des expériences avec des bactéries vivantes reconnues par le TLR2 (une souche de Staphylococcus aureus résistante à la methicilline SARM). Notre étude met en évidence qu’une ventilation mécanique modérément agressive impacte sur la clairance bactérienne pulmonaire en la diminuant, aggrave les lésions sur le tissu pulmonaire et favorise une réponse inflammatoire systémique. La surexpression du TLR2 tant au niveau pulmonaire que systémique pourrait expliquer ces résultats.Le troisième projet s’est attaché à évaluer l’impact d’une thérapie aux statines dans le contexte d’une pneumonie acquise sous ventilation mécanique à SARM, conjointement traitée par le linezolide, dans notre modèle animal de lapins ventilés. Nos résultats suggèrent qu’une pré-‐exposition aux statines pourrait avoir un effet anti-inflammatoire au niveau pulmonaire et systémique dans ce modèle, qui pourrait passer par une régulation négative de l’expression de TLR2, contre-balançant les effets de l’étirement cyclique
Despite major advances since decades in the management of ventilated patients, ventilator-associated pneumonia (VAP) continues to complicate the course of approximately 28% of the patients receiving mechanical ventilation (MV). Among patients hospitalized in intensive care units, the risk of pneumonia is 3- to 10- fold increased in MV patients. However, MV is often the only way to care for critically ill patients with respiratory failure. It has now been clearly demonstrated that MV, in particular adverse ventilatory strategies could activate lung cells, thus leading to a proinflammatory response, even in the absence of pathogen. This is the biotrauma paradigm, which accounts, at least in part, for the ventilator induced lung injury (VILI). In one way, MV primes airway cells to respond massively to a second proinflammatory insult, through the subsequent release of large amounts of cytokines (as interleukin (IL)‐ 8), thus leading to additional lung injury, particularly through the recruitment of neutrophils attracted by the massive release of IL-8. Accordingly, innate immunity plays an important role in the developement of VILI. The involvement of Toll-like receptors has been suggested by several experimental studies. Ventilation in the prone position (PP) has been described to have beneficial effects on patients under MV, especially in those with lobar involvement. Our team focused particularly on the TLR2, which interacts with Gram-positive bacteria, and we have previously demonstrated in vitro that cyclic stretch of human pulmonary cells resulted in TLR2 overexpression and enhanced TLR2 reactivity to Gram-positive cell wall components. We confirmed these datas in an in vivo model of ventilated rabbits which immune response had been stimulated with Pam3CSK4. In a first project, we assessed the impact of the PP on unilateral pneumonia to Enterobacter aerogenes in rabbits subjected to MV. Our results shows that the prone position could be protective if the host is subjected to MV and unilateral bacterial pneumonia. To ensure the relevance of our hypothesis on TLR2 in our animal model of VAP, we conducted experiments using live bacteria specifically recognized by TLR2 (Methicilin resist. aureus). We demonstrate that mild-‐stretch MV impaired lung bacterial clearance, hastened tissue injury and promoted a systemic inflammatory response. Both pulmonary and peripheral blood TLR2 overexpression could account for such an impact. The third project assessed the impact of a statins therapy in the context of MRSA VAP, treated with linezolid, in our model of ventilated rabbits. Our results suggest that statin exposure prior to pneumonia provides an anti-‐inflammatory effect within the lung and the systemic compartment of rabbits with MRSA VAP. Although LNZ enhances pulmonary bacterial clearance, dampening the host systemic inflammatory response with statin could impede defense against MRSA in this compartment. It could be subsequent to enhanced antibacterial defences and improvements in lung mechanics, thereby blunting overwhelming inflammation. In the last project, in collaboration with the University of Geneva, we assessed whether mitochondrial alarmins are released during VILI and can generate lung inflammation. Our results confirmed the hypothesis made and showed indeed that alarmins are released during during cyclic stretch of human epithelial cells, as well as in BAL fluids from rabbits ventilated with an injurious ventilatory regimen. These alarmins stimulate lung cells to produce bioactive IL-‐1, and are likely to represent the proximal endogenous mediators of VILI and ARDS, released by injured pulmonary cells

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Deguettes, Quentin. "Conception, caractérisation et évaluation de formes galéniques à libération prolongée pour l’administration parentérale d’une protéine naturelle destinée à stimuler l’ovulation chez la vache Controlled delivery of follicle-stimulating hormone in cattle." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASQ016.

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La stimulation de l’ovulation chez la vache (superovulation) est nécessaire dans les élevages de bovins pour optimiser la balance coût/production. Pour cela, des traitements nécessitant un nombre important d’injections sur plusieurs jours d’une protéine naturelle existent depuis de nombreuses années. La mise au point d’un système simple à manipuler, garantissant la stabilité de la protéine et permettant de prolonger sa libération apporterait un réel bénéfice pour l’utilisateur (éleveur et/ou vétérinaire) et l’animal. Dans ce travail, nous avons, premièrement, mis en place des méthodes de caractérisation de la protéine en solution (quantité et intégrité) afin de doser et de suivre la libération de la forme active. Deuxièmement, nous avons développé puis évalué in vitro le potentiel d’implants à solidification in situ et d’hydrogels à gélification in situ. Troisièmement, les formulations sélectionnées sur la base des résultats in vitro ont été testées in vivo chez la rate. L’administration en une seule injection par la voie sous-cutanée de certaines formes galéniques développées contenant la protéine a abouti à une stimulation ovarienne similaire ou bien supérieure au protocole multi-injections. Enfin, l’étude des propriétés physico-chimiques des formulations injectées chez la rate nous a permis de comprendre les résultats obtenus
Stimulation of ovulation in cows (superovulation) is necessary for cattle farms to optimize the cost/production balance. For this purpose, treatments requiring a large number of injections over several days of a natural protein have been available for many years. The development of a system that is easy to handle, guaranteeing the stability of the protein, and ensuring its sustained-release would greatly benefit for the user (breeder and/or veterinarian) and the animal. In this work, we have, firstly, set up methods for the characterization of the protein in solution (quantity and integrity) in order to assay and monitor the release of the active form. Secondly, we have developed and evaluated in vitro the potential of in situ forming implants and in situ gelling hydrogels. Thirdly, formulations selected on the in vitro results were tested in vivo in the female rat. The single subcutaneous injection of some drug delivery systems containing the protein resulted in ovarian stimulation similar to or better than the multi-injection protocol. Finally, the study of the physico-chemical properties of the formulations injected into the female rat has allowed us to understand the results obtained

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Heckler, Géraud. "Étude de l'effet d'un stress oxydant sur l'activité spliceosomale et sur les RNP à boîtes C/D et H/ACA." Thesis, Université de Lorraine, 2019. http://www.theses.fr/2019LORR0351.

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Au cours du processus de maturation des pré-ARN, l’épissage alternatif (EA) inclut ou exclut sélectivement des séquences introniques et exoniques spécifiques, aboutissant à partir du même pré-ARN à différentes isoformes. Des études récentes étendues à l’ensemble du génome estiment que 95% des gènes humains sont épissés de façon alternative. Aussi, il n’est pas surprenant que des stress cellulaires induisent des changements du profil global d’épissage. Notre analyse globale de transcriptomique a révélé des variations d’épissages significatives en réponse à un stress oxydant. Nous nous sommes intéressés aux effets de ce stress sur le spliceosome, responsable de la catalyse dynamique de l’épissage. Le spliceosome fonctionnel est composé de différentes ribonucléoprotéines (RNPs), caractérisées par de petits ARN nucléaires riches en Uridine (U snRNA), chacun associé à des protéines spécifiques et formant ainsi les UsnRNPs. Pour être fonctionnelle, chaque U snRNP est maturée suivant différentes étapes comprenant la modification chimique de leur composant ARN. Ces modifications sont induites par d’autres RNPs qui sont particulièrement concentrées dans les corps de Cajal et sont ainsi appelés scaRNPs (small Cajal Bodies RNPs). Nos résultats obtenus par des techniques de microscopie de fluorescence montrent que le stress oxydant modifie la structure des corps de Cajal en induisant la redistribution nucléoplasmique de son composant structural et fonctionnel majeur, la protéine coiline. De façon intéressante, nous avons pu mettre en évidence que cette redistribution s’accompagne d’un changement de la localisation d’autres composants des corps de Cajal impliqués dans : (i) la formation de modifications post-transcriptionelles au sein des U snARNs, (ii) le recrutement des scaRNPs et (iii) la composition des UsnRNPs. Cette étude a généré un grand nombre de données en microscopie de fluorescence, ce qui m’a conduit à développer différents protocoles d’analyses d’images biologiques afin d’optimiser l’extraction et le traitement de ces données. En parallèle, des expériences d’immunoprécipitation de l’ARN (RIP) couplées à du séquençage haut débit ont révélé (i) une augmentation significative de la fraction des UsnRNP U4, U5 et U6 suggérant un éventuel effet du stress oxydant sur la tri-snRNP U4-U6.U5, (ii) des variations du taux de 2’-Ométhylation induites par le stress oxydant directement au niveau des UsnRNP matures
During pre-RNA maturation process, alternative splicing (AS) selectively includes or excludes specific intronic or exonic sequences. This process leads from a given pre-RNA, to different isoforms. Some recent studies estimate that 95% of human genes are alternatively spliced. Then, it is not surprising that stress-induced modifications of splicing profils participate to the establishment of the cell response to stress or to the development of pathologies. Our global transcriptomic analysis has revealed significant splicing variations in response to an oxidative stress (500μM H2O2). That is why we were interested in such stress effects on the spliceosome, responsible for the dynamic catalysis of splicing. The functional spliceosome is composed by different ribonucleoproteins (RNPs), each being composed of a Uridine-rich small nuclear RNA (U snRNA) associated with specific proteins to form the mature UsnRNPs. To be functional, each UsnRNP should be maturated following different steps including the chemical modification of its RNA component. These post-transcriptional modifications are induced by another type of RNPs which are particularly enriched within nuclear Cajal bodies and are named scaRNPs (for small Cajal Bodies RNPs). Our results obtained by fluorescence microscopy techniques show that oxidative stress changes Cajal bodies structure by inducing the nucleoplasmic redistribution of its main structural and functional component, the coilin protein. Interestingly, we highlighted that coilin redistribution is accompanied with changes of the localization of others Cajal Body components: (i) factors involved in the formation of post-transcriptional modifications in UsnRNAs, (ii) factors involved in scaRNPs retention, (iii) UsnRNPs components. Oxidative stress also seems to induce the exclusion of SMN protein from the nucleus, knowing that it plays a central role in UsnRNP nuclear re-import during their maturation. This study has generated a large amount of fluorescence microscopy data, so that I have developed different bio-image analysis protocols in order to optimize the extraction and the processing of these data. In parallel, RNA-Immunoprecipitation (RIP) experiments coupled with high-throughput sequencing have revealed (i) a significant increase of U4, U5 and U6 snRNP fraction suggesting a potential effect of oxidative stress on the U4/U6-U5 tri-snRNP, (ii) oxidative stress-induced variations of the 2’-O-methylation level directly in mature U snRNPs

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Bayar, Mohamed Amine. "Randomized Clinical Trials in Oncology with Rare Diseases or Rare Biomarker-based Subtypes." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS441.

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Le design standard des essais randomisés de phase III suppose le recrutement d'un grand nombre de patients pour assurer un risque α de 0.025 unilatéral et une puissance d'au moins 80%. Ceci s'avérer difficile dans les maladies rares, ou encore si le traitement cible une population spécifique définie par un sous-type moléculaire rare. Nous avons évalué par simulation la performance d'une série d'essais randomisés. Au terme de chaque essai, s'il est associé à une amélioration significative, le traitement expérimental devient le contrôle de l'essai suivant. Les designs ont été évalués pour différents taux de recrutement, différentes sévérités de la maladie, et différentes distributions hypothétiques des effets d'un futur traitement. Nous avons montré, que sous des hypothèses raisonnables, une série d'essais de plus petite taille et avec un risque α relâché est associée à un plus grand bénéfice à long terme que deux essais de design standard. Nous avons enrichi cette approche avec des designs plus flexibles incluant des analyses intermédiaires d'efficacité et/ou futilité, et des designs adaptatifs à trois bras avec sélection de traitement. Nous avons montré qu'une analyse intermédiaire avec une règle d'arrêt pour futilité était associé à un gain supplémentaire et à une meilleure maitrise du risque, contrairement aux règles d'arrêt pour efficacité qui ne permettent pas d'améliorer la performance. Les séries d'essais à trois bras sont systématiquement plus performants que les séries d'essais à deux bras. Dans la troisième de la thèse, nous avons étudié les essais randomisés évaluant un algorithme de traitement plutôt que l'efficacité d'un seul traitement. Le traitement expérimental est déterminé selon la mutation. Nous avons comparé deux méthodes basées sur le modèles de Cox à effets aléatoires pour l'estimation de l'effet traitement dans chaque mutation : Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) en utilisant le package coxme et Maximum H-Likelihood (MHL) en utilisant le package frailtyHL. La performance de la méthode MIPL est légèrement meilleure. En présence d'un effet traitement hétérogène, les deux méthodes sousestime l'effet dans les mutations avec un large effet, et le surestime dans les mutations avec un modeste effet
Large sample sizes are required in randomized trials designed to meet typical one-sided α-level of 0.025 and at least 80% power. This may be unachievable in a reasonable time frame even with international collaborations. It is either because the medical condition is rare, or because the trial focuses on an uncommon subset of patients with a rare molecular subtype where the treatment tested is deemed relevant. We simulated a series of two-arm superiority trials over a long research horizon (15 years). Within the series of trials, the treatment selected after each trial becomes the control treatment of the next one. Different disease severities, accrual rates, and hypotheses of how treatments improve over time were considered. We showed that compared with two larger trials with the typical one-sided α-level of 0.025, performing a series of small trials with relaxed α-levels leads on average to larger survival benefits over a long research horizon, but also to higher risk of selecting a worse treatment at the end of the research period. We then extended this framework with more 'flexible' designs including interim analyses for futility and/or efficacy, and three-arm adaptive designs with treatment selection at interim. We showed that including an interim analysis with a futility rule is associated with an additional survival gain and a better risk control as compared to series with no interim analysis. Including an interim analysis for efficacy yields almost no additional gain. Series based on three-arm trials are associated with a systematic improvement of the survival gain and the risk control as compared to series of two-arm trials. In the third part of the thesis, we examined the issue of randomized trials evaluating a treatment algorithm instead of a single drugs' efficacy. The treatment in the experimental group depends on the mutation, unlike the control group. We evaluated two methods based on the Cox frailty model to estimate the treatment effect in each mutation: Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) using package coxme and Maximum H-Likelihood (MHL) using package frailtyHL. MIPL method performs slightly better. In presence of a heterogeneous treatment effect, the two methods underestimate the treatment effect in mutations where the treatment effect is large, and overestimates the treatment effect in mutations where the treatment effect is small

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Alari, Anna. "Variations temporelles et géographiques des méningites à pneumocoque et effet du vaccin conjugué en France." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLV070/document.

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Streptococcus pneumoniae est une bactérie cocci gram positif commensale de la flore oropharyngée qui colonise le rhinopharynx de l’Homme et dont près de 100 sérotypes sont connus. Les nourrissons et les jeunes enfants représentent son réservoir principal. Le pneumocoque peut être à l’origine d’infections graves, telles que la méningite, les bactériémies et la pneumonie, et moins graves mais plus courantes comme la sinusite et l’otite moyenne aiguë. Deux vaccins anti-pneumococciques conjugués ont été introduits en France : le PCV7 (couvrant contre 7 sérotypes) en 2003 et le PCV13 (couvrant contre 6 sérotypes supplémentaires) en 2010. L’objectif général de ce travail de thèse est d’évaluer l’impact des politiques vaccinales sur les infections invasives à pneumocoque en France, en s’intéressant principalement aux évolutions temporelles et géographiques des plus graves : les méningites à pneumocoque (MP). Un premier travail a étudié les dynamiques temporelles des MP sur la période 2001–2014 afin d’identifier l’impact de l’introduction des vaccins conjugués. Des techniques statistiques de modélisations adaptées aux séries temporelles ont été utilisées. Les résultats de ce travail retrouvent des effets rapportés dans la littérature : une réduction des MP à sérotypes vaccinaux mais aussi une augmentation des MP dues aux sérotypes non inclus dans le vaccin (phénomène de « remplacement sérotypique »).Par conséquent, le premier bénéfice, à l’échelle de la population générale, de l’introduction de cette vaccination a été observé seulement onze ans après l’introduction du PCV7, et principalement suite à l’introduction du PCV13 en 2010, avec une diminution de 25% du nombre de MP en 2014. La composante géographique a ensuite été prise en compte afin d’étudier le rôle de la de couverture vaccinale dans la variabilité des MP annuelles entre les départements sur la période 2001-2016. Les résultats confirment l’efficacité des deux formulations du vaccin sur les MP dues aux sérotypes vaccinaux et suggèrent une certaine homogénéité de cet effet entre les différents départements. Inversement, le remplacement sérotypique a été confirmé mais uniquement suite à l’introduction de la première formulation du vaccin et ces effets présentent une répartition géographique hétérogène et variable. La variabilité de la couverture vaccinale entre les départements n’explique pas celle observée dans le nombre de MP, ce qui suggère l’intervention d’autres facteurs tel que la densité géographique. Enfin, une modélisation dynamique, permettant de prendre en compte des aspects fondamentaux des dynamiques de transmission et d’infection du pneumocoque non intégrés dans les méthodes de modélisation statique, a été proposée afin de prédire l’impact de différentes stratégies de vaccination pour les adultes de 65 ans et plus et ainsi évaluer leur rapport coût-utilité
Streptococcus pneumoniae is a Gram-positive commensal bacterium of the oropharyngeal flora usually colonizing human’s rhino pharynx, of which almost 100 serotypes are known. Infants and young children constitute its main reservoir. Pneumococcus may cause serious infections, such as meningitis, bacteremia and pneumonia, or less serious but more common such as sinusitis and acute otitis media (AOM). Two conjugate pneumococcal vaccines have been introduced in France: PCV7 (covering 7 serotypes) in 2003 and PCV13 (covering 6 additional serotypes) in 2010. The overall objective of this thesis is to assess the impact of vaccination policy on invasive pneumococcal diseases in France, by focusing on temporal and geographical trends of the most serious of them: pneumococcal meningitis (PM). An initial study of PMs temporal dynamics over the 2011-2014 period assessed the impact of conjugate vaccines’ introduction. Statistical modeling techniques were used for time series analysis. The results confirm the effects found in literature: a reduction of vaccine serotypes PMs but at the same time an increase of PMs, due to non-vaccine serotypes (effect of “serotype replacement”). Therefore, the first benefit of vaccine introduction at population scale has been observed no less than 11 years after PCV7 introduction, and then principally after PCV13 was introduced in 2010, with a 25% decrease in PMs in 2014. The geographic component was then implemented to analyze the role of vaccine coverage in annual PM variability between geographic units over the 2001-2016 period. Results confirm the effectiveness of both vaccine compositions on vaccine serotypes PMs and suggest homogeneity of this effect among geographic units. Conversely the serotype replacement has been confirmed only after the first vaccine composition was introduced and presents a variable and heterogeneous geographical repartition. Variability in vaccine coverage among geographic units doesn’t explain the differences in PMs, which could suggest the role of others factors such as demographic density. Finally, a dynamic modeling capable of taking into consideration fundamental aspects of pneumococcus transmission and infection mechanisms not integrated in static modeling has been proposed in order to predict the impacts of different vaccination strategies for 65+ adults and therefore assess their cost-utility ratios

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