Добірка наукової літератури з теми "Analyse radiostéréométrique – Dissertation universitaire"

Les déformations rachidiennes de l’adulte sont des pathologies fréquentes, mais leur traitement chirurgical est associé à un taux de complications mécaniques important. Les objectifs de cette thèse par articles étaient d’identifier de nouveaux paramètres anatomiques associés à l’alignement postural et de redéfinir des valeurs de référence des paramètres d’alignement utilisés en pratique clinique à l’aide de la stéréoradiographie et de la barycentremétrie. Une cohorte de 879 sujets sains avec radiographies bi-planaires corps entier a été constituée. Le but sera ensuite d’appliquer ces conclusions à une population de patients opérés d’une déformation rachidienne de l’adulte et d’en évaluer l’impact sur les complications mécaniques.La première étude a mis en évidence une corrélation entre l’angle des côtes supérieures et le rachis thoracique ainsi qu’entre les côtes inférieures et le rachis lombaire. Une plus grande cyphose thoracique était associée à un diamètre antéro-postérieur de la cage thoracique plus grand, et une moins forte pénétration du rachis, et ainsi un plus grand volume de la cage thoracique. De façon plus intéressante en ce qui concerne l’alignement global, il a été retrouvé une augmentation compensatoire de la version pelvienne en association avec une augmentation de la largeur de la cage thoracique dans le plan sagittal.La deuxième étude a mis en évidence une corrélation significative entre l’angle de version du col fémoral et la version pelvienne. Cette relation n’était pas linéaire, puisque la version du col était comparable dans les groupes de faiblesse faible et moyenne VP, tandis que le groupe avec la plus forte version pelvienne, présentait une version du col fémoral significativement plus importante. Les conclusions de cette étude pourraient suggérer d’adapter l’orientation des implants dans la chirurgie prothétique de la hanche en fonction de la version pelvienne des patients. Par ailleurs, il avait été démontré une association entre l’augmentation de la version fémorale et le risque de coxarthrose ainsi que de conflit ischio-fémoral.De nombreux paramètres d’alignement (version pelvienne, TPA, SFA, SSA) sont corrélés à l’âge de façon physiologique, et à l’incidence pelvienne (IP) du fait de leurs définitions anatomiques. Il est proposé dans la troisième étude des formules pour estimer ces quatre paramètres en fonction de l’âge et de l’IP. La cohorte globale a été divisée en cinq groupes selon l’IP, permettant de fournir des valeurs de référence pour tous les paramètres d’alignement pour chaque groupe. Cette étude a également permis de constater que la cyphose thoracique et la courbure cervicale n’étaient pas significativement corrélées à l’IP. Ces résultats permettent une étude plus précise de l’alignement postural, en prenant en compte les spécificités individuelles du patient, pour une correction plus adaptée aux patients et amener ainsi une diminution des risques de complications mécaniques postopératoires dans les chirurgies de déformation rachidienne de l’adulte.L’étude barycentremétrique a mis en évidence qu’une plus forte lordose lombaire était associée à une translation postérieure du centre de masse corporel au-dessus de l’apex de la cyphose thoracique. L’analyse des centres de masse a également permis de valider le rôle des membres inférieurs dans l’alignement postural. Ainsi, de plus grandes extensions de hanche, versions pelviennes et flexions de genou étaient associées à une translation postérieure du centre de masse du corps entier. La forte corrélation de l’ODHA avec les différents centres de masse en fait un bon paramètre de substitution pour estimer la ligne de gravité corporelle. Une association significative a été mise en évidence entre l’alignement postural et la distance entre le rachis et l’enveloppe corporelle au niveau de la lordose lombaire : une distance plus importante était associée à une rétroversion pelvienne, ainsi qu’une majoration de la lordose cervicale
Adult spinal deformities are common pathologies, but their surgical treatment is associated with a high rate of mechanical complications. The aims of this article-based thesis were to identify new anatomical parameters associated with postural alignment, and to redefine reference values for alignment parameters used in clinical practice using stereoradiography and barycentremetry. A cohort of 879 healthy subjects with bi-planar whole-body radiographs was set up. The aim will then be to apply these findings to a population of patients undergoing surgery for adult spinal deformity, and to assess their impact on mechanical complications.The first study showed a correlation between the angle of the upper ribs and the thoracic spine, and between the lower ribs and the lumbar spine. Greater thoracic kyphosis was associated with a greater anteroposterior diameter of the rib cage, and less penetration of the spine, resulting in greater rib cage volume. More interestingly, with regard to global alignment, a compensatory increase in pelvic tilt was found in association with an increase in ribcage width in the sagittal plane.The second study showed a significant correlation between femoral neck version angle and pelvic tilt. This relationship was non-linear, as neck version was comparable in the low and medium pelvic tilt groups, while the group with the highest pelvic tilt had a significantly greater femoral neck version. The findings of this study may suggest that implant orientation in hip replacement surgery should be adapted to the patient's pelvic tilt. Moreover, an association was previously demonstrated between increased femoral version and the risk of hip osteoarthritis and ischiofemoral impingement.Many alignment parameters (pelvic tilt, TPA, SFA, SSA) are physiologically correlated with age, and with pelvic incidence (PI) due to their anatomical definitions. The third study proposes formulas for estimating these four parameters as a function of age and PI. The overall cohort was divided into five groups according to PI, making it possible to provide reference values for all alignment parameters for each group. This study also found that thoracic kyphosis and cervical curvature were not significantly correlated with PI. These results enable a more precise study of postural alignment, taking into account individual patient specificities, for a more patient-specific correction and thus bring a reduction in the risk of postoperative mechanical complications in adult spinal deformity surgery.The barycentremetric study showed that a higher lumbar lordosis was associated with a posterior translation of the body's center of mass above the apex of the thoracic kyphosis. Center of mass analysis also validated the role of the lower limbs in postural alignment. Greater hip extension, pelvic tilt and knee flexion were associated with a posterior translation of the whole-body center of mass. The strong correlation of ODHA with the different centers of mass makes it a good surrogate parameter for estimating the body's line of gravity. A significant association was found between postural alignment and the distance between the spine and the body envelope at the level of lumbar lordosis: a greater distance was associated with pelvic retroversion, as well as an increase in cervical lordosis

Des altérations dans la composition du microbiote intestinal jouent un rôle important dans le développement des pathologies chroniques, tels que l'obésité et les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Cette dysbiose conduit à la perturbation de plusieurs processus biologiques clés connus pour réguler la physiologie de l'hôte, notamment l'intégrité de la barrière intestinale et les réponses immunitaires conduisant à un état pro-inflammatoire. On observe également une altération de la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC), importants métabolites bactériens qui régulent le métabolisme de l’hôte en stimulant la sécrétion de peptides endocrines. Les interventions ciblant le microbiote représentent donc des outils intéressants dans la prise en charge de ces maladies chroniques. Les connaissances sur la composition et les fonctions du microbiote intestinal ont élargi la collection de micro-organismes pouvant avoir un rôle sur la santé de l’hôte. Ces micro-organismes sont susceptibles d’être parfaitement adaptés au tractus gastro-intestinal et dialoguer avec l'hôte. Pour ces raisons, leur évaluation en tant que probiotiques de nouvelle génération (NGP) est en pleine effervescence. Nous avons sélectionné des bactéries dominantes du microbiote intestinal et avons évalué leur robustesse aux conditions environnementales telles que la tolérance à l'oxygène et la survie au stress gastrique et observé une capacité variable selon les souches. Nous avons ensuite caractérisé leurs activités bénéfiques potentielles en utilisant différents modèles in vitro. La plupart d'entre elles ont pu induire la libération d’AGCC dans les surnageants de culture, principalement de l'acétate et dans une moindre mesure de propionate ou de butyrate. Parmi les souches criblées, une majorité a pu restaurer la barrière intestinale en utilisant un modèle in vitro de barrière épithéliale intestinale (Caco-2) et plusieurs souches ont montré un profil anti-inflammatoire après stimulation des cellules immunes humaines (PBMC) et / ou étaient de bons inducteurs de GLP-1 après stimulation de la lignée cellulaire endocrine STC-1. Fait intéressant, certaines d'entre elles ont combiné plusieurs propriétés. Nous avons ensuite évalué in vivo les souches les plus prometteuses dans différents modèles murins d'obésité et de colite. Nous avons identifié trois souches présentant des capacités prometteuses contre l'obésité. Nous avons également montré un effet souche-dépendant de l’espèce Parabacteroides distasonis contre la colite et sélectionné trois souches protectrices. Cette étude nous a apporté de plus amples informations sur la fonctionnalité des bactéries commensales ainsi que des pistes cruciales pour sélectionner des probiotiques de nouvelle génération capables de cibler les maladies chroniques inflammatoires telles que l'obésité et ou les MICI
Alterations in the gut microbiota composition are suggested to play a role in the development of chronic diseases, including obesity and inflammatory bowel disease (IBD). This dysbiosis leads to the disruption of several key biological processes known to regulate the host physiology, notably the gut barrier integrity and the immune responses leading to a pro-inflammatory state. There is also an alteration in the production of Short Chain Fatty Acids (SCFA), key bacterial metabolites that regulate host metabolism by stimulating the secretion of endocrine peptides. Microbiota-targeting interventions therefore represent interesting tools in the management of chronic diseases. The knowledge on the composition and functions of the gut microbiota has extended the range of microorganisms with potential health benefits. These microorganisms are likely to be fully adapted to the gastrointestinal tract environment and to have important interactions with the host and for these reasons they are being evaluated as next generation probiotics (NGPs). We selected dominant bacteria from the gut microbiota and we checked their robustness to environmental conditions such as oxygen-tolerance and their capacity to survive to gastric stress and observed a strain-dependent capacity. We further characterized their potential beneficial activities using different in vitro models. Most of them were able to induce the release of SCFA in the culture supernatants, mainly acetate and to a lower extend propionate or butyrate. Among the screened strains, a majority was able to restore the gut barrier in an in vitro gut epithelial (Caco-2) barrier model and several strains exhibited an anti-inflammatory potential after human immune cells (PBMC) stimulation and/or were good inducers of GLP-1 after STC-1 endocrine cell line stimulation. Interestingly some ofthem combined several properties. We then evaluated in vivo the most promising strains in different murine models of diet-induced obesity and colitis. We identified three strains exhibited promising abilities against obesity. We also showed a strain-dependent effect of Parabacteroides distasonis strains against colitis and selected three effective strains. These studies provide us better insights on the functionality of commensal bacteria and crucial clues to select next-generation probiotics able to target inflammatory chronic diseases such as obesity and related disorders or IBD

De nos jours, les maladies cardiovasculaires restent un enjeu de santé publique majeur dans lespays développés. Suite à un infarctus du myocarde (IDM), 30% des patients développent unremodelage ventriculaire gauche (RVG) qui peut conduire à une insuffisance cardiaque (IC) et audécès des patients. Les objectifs de ce projet sont d’étudier les mécanismes impliqués dans le RVGpost-IDM et l’IC et d’identifier de nouveaux biomarqueurs permettant de prédire une évolutiondélétère suite à un IDM et le décès précoce des patients IC par des approches de biologie des systèmeset de statistiques.Dans un premier temps, nous avons construit un réseau d’interactions moléculaires à partir dedonnées expérimentales obtenues dans le plasma des patients post-IDM de l’étude REVE-2 à 4 temps(inclusion, 1 mois, 3 mois et 1 an post-IDM). Une analyse des modules actifs, extraits à chaque tempsentre les patients avec un RVG élevé et les patients sans RVG, et de la centralité a permis d’identifier6 molécules possiblement impliquées dans le RVG post-IDM : 2 facteurs de transcription (EP300 etESR1) et 4 microARNs (miR-335-5p, miR-26b-5p, miR-375 et miR-17-5p). Nous avons montré quel’ARNm de ESR1 est significativement augmenté dans le VG d’un modèle de rats post-IDM à 2 moispost-IDM, que le miR-26b-5p est significativement diminué à 7 jours post-IDM et que le miR-335-5ptend à augmenter à 7 jours post-IDM.Dans un second temps, nous avons construit un réseau d’interactions moléculaires à partir dedonnées expérimentales obtenues par SOMAscan assay, dans le plasma des patients IC de l’étudeINCA suivis pendant 3 ans. Une analyse des clusters et de la centralité des molécules du réseau apermis l’étude des mécanismes impliqués dans l’IC. En parallèle, une analyse de régression pénalisée,réalisée en collaboration avec la plateforme Bilille, a permis l’identification de 6 protéines(Complément C3, MAPKAPK5, Cathepsine S, MMP-1, MMP-7 et FAM107B) permettant de prédirele décès précoce des patients IC. La quantification de C3, MMP-1 et MMP-7 par des dosagesconventionnels (ELISA, Luminex) dans une sous-population de INCA a donné des résultatsconcordants avec le SOMAscan assay, mais pas pour la cathepsine S
Nowadays, cardiovascular diseases remain a main public health issue in developed countries.Following a myocardial infarction (MI), at least 30% of patients developed a left ventricularremodeling (LVR), that can lead to heart failure (HF) and to death. The aims of this project were tostudy the mechanisms involved in LVR post-MI and HF and to identify new biomarkers allowing theprediction of a deleterious evolution after MI and early death of HF patients by systems biology andstatistical approaches.First, we built a molecular network based on experimental data obtained in the plasma of post-MI patients of the REVE-2 study at 4 time-points (baseline, 1 month, 3 months and 1 year). An activemodule analysis, extracted at each time-point between patients with LVR and patients without LVR,and a betweenness centrality analysis allowed the selection of 6 molecules potentially involved inLVR : 2 transcription factors, EP300 and ESR1, and 4 microRNAs, miR-335-5p, miR-26b-5p, miR-375 and miR-17-5p. We showed that ESR1 mRNA was significantly increased at 2 months post-MI inthe LV a model of post-MI rats, miR-26b-5p was significantly decreased at 7 days post-MI and miR-335-5p had a trend to increase at 7 days post-MI.Secondly, we built a molecular network using the experimental data obtained by SOMAscanassay, in the plasma of patients diagnosed for systolic HF from the INCA study and followed during 3years. A topological and betweenness centrality analysis allowed the study of the mechanismsinvolved in HF. In parallel, a penalised regression analysis, performed in collaboration with the Bililleplatform, allowed the selection of 6 proteins (C3, MAPKAPK5, Cathepsin S, MMP-1, MMP-7 andFAM107B) that allowed the prediction of early death of HF patients. The quantification of C3, MMP-1 and MMP-7 by conventional assays (ELISA, Luminex) in a subset of the INCA population gaveconsisting results with the SOMAscan assay, but not for cathepsin S

L’architecture de la main et du poignet est un ensemble complexe d’articulations permettant la réalisation efficace de l’ensemble des gestes de la vie quotidienne.La précision des mouvements et la transmission des forces effectrices nécessitent une congruence articulaire optimale et une cohésion osseuse assurées par un système ligamentaire organisé.Tout traumatisme engendrant un écart articulaire (fracture) ou une perte de la cohésion osseuse (rupture ligamentaire) risque de produire des mouvements pathologiques au sein de ces articulations. Il apparaît alors des douleurs, une diminution des amplitudes de mouvements et une altération de la fonction globale. La connaissance des mécanismes physiopathologiques conduisant à ces troubles est essentielle à plusieurs niveaux : premièrement, dans un cadre diagnostic, pour pouvoir identifier une éventuelle lésion, même partielle, et la traiter ; deuxièmement, dans un cadre d’amélioration de la connaissance globale de la cinématique physiologique et pathologique de la main et du poignet ; et enfin, dans un cadre d’innovation afin de proposer de nouvelles solutions (implants) à des problèmes non résolus.La conception de modèles géométriques et biomécaniques personnalisés dans le contexte général de l’étude des articulations humaines permet de répondre à ce type de questions. Dans un travail préliminaire, lié à mon master recherche et à la thèse de Stan Durand, des essais biomécaniques ont été réalisés sur pièces anatomiques pour analyser l’effet d’un implant spécifique sur le comportement cinématique du poignet et concevoir une méthode de modélisation personnalisée de la main et du poignet par l’acquisition de radiographies biplanes faibles doses.Dans la continuité de ce projet, ce travail de thèse présente plusieurs objectifs.Le premier objectif est de valider notre méthode de modélisation de la main et du poignet personnalisée chez le vivant, en comparant cette méthode à la technique de référence de segmentation scannographique.Le deuxième objectif est d’appliquer cette méthode pour constituer un corridor de déplacement physiologique de certains os d’intérêt du carpe (scaphoïde, lunatum, triquétrum), entre deux positions de référence (poignet en position neutre ou poing fermé) parmi une population de volontaires indemnes de lésions ligamentaires. Ce corridor de normalité est utile pour comparer les déplacements physiologiques et pathologiques en pratique clinique.Le troisième objectif est de comparer les données de cinématiques carpiennes de patients atteints de lésions ligamentaires infra radiologique à ce corridor de normalité. Le but est d’évaluer les capacités diagnostic du modèle personnalisé. En analysant les données pré et post opératoire, une étude de faisabilité permet en outre d’investiguer le champ du suivi objectif de la restauration chirurgicale par suture ou réancrage ligamentaire.La finalité générale d’une telle étude est donc l’utilisation de modèles géométriques, cinématiques et biomécaniques de la main et du poignet dans le but d’évaluer la cinématique normale et pathologique (diagnostic) et d’analyser des implants chirurgicaux actuels afin de proposer des axes d’amélioration
The architecture of the hand and wrist is a complex set of articulations enabling the efficient execution of all the gestures of daily life.Precision of movement and transmission of effector forces require optimal joint congruence and bone cohesion ensured by an organized ligament system.Any trauma resulting in articular step off (fracture) or loss of bone cohesion (ligament rupture) is likely to produce pathological kinematics within these joints. The result is pain, decrease range of motion and impaired overall function. Knowledge of the pathophysiological mechanisms leading to these disorders is essential on several levels: firstly, in a diagnostic context, to be able to identify and treat any injury, even a partial one. Secondly, to improve overall knowledge of the physiological and pathological kinematics of the hand and wrist. And lastly, as part of an innovation drive to propose new solutions (implants) to unresolved problems.The design of customized geometric and biomechanical models in the general context of the study of human joints provides answers to these types of questions. In preliminary work, linked to my Master's research and Stan Durand's thesis, biomechanical tests were carried out on anatomical parts to analyze the effect of a specific implant on the kinematic behavior of the wrist, and to design a method for personalized modeling of the hand and wrist using low-dose biplane X-rays.Following on from this project, this thesis has several objectives.The first objective is to validate our method of personalized hand and wrist modeling in living subjects, by comparing it with the reference technique of TDM segmentation.Secondly, we will apply this method to create a corridor of physiological displacement of certain carpal bones of interest (scaphoid, lunate, triquetrum), between two reference positions (wrist in neutral position or closed fist) among a population of volunteers free of ligament lesions. This corridor of normality is useful for comparing physiological and pathological displacements in clinical practice.Indeed, the third objective is to compare carpal kinematic data from patients with infra-radiological ligament lesions with this corridor of normality. The aim is to assess the diagnostic capabilities of the customized model. By analyzing pre- and post-operative data, a feasibility study will also investigate the field of objective follow-up of surgical restoration by suture or ligament re-anchoring.The aim of such a study is therefore to use geometric, kinematic and biomechanical models of the hand and wrist to assess normal and pathological kinematics (diagnosis), and to analyze current surgical implants in order to propose areas for improvement

L’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints par la mucoviscidose (CF, Cystic Fibrosis) est associée à des complications extra-pulmonaires dont la prévalence augmente avec l’âge, comme c’est le cas pour la maladie osseuse ou le diabète, représentant une véritable problématique pour la qualité de vie des patients CF. Le déficit osseux lié à la mucoviscidose reste encore incomplètement caractérisé et la compréhension de l’impact du défaut de fonction du canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) sur la physiologie osseuse est indispensable pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La mutation la plus fréquente de CFTR (F508del) dans les ostéoblastes est associée à un ratio RANK-L/OPG élevé susceptible de stimuler l’ostéoclastogenèse. L’objectif de ce travail était d’étudier l’impact du défaut d’activité de CFTR sur les précurseurs ostéoclastiques et leur différenciation ainsi que l’activité fonctionnelle des ostéoclastes CF. Nous avons pu mettre en évidence qu’il existe une surexpression des récepteurs RANK et M-CSF à la surface des précurseurs ostéoclastiques issus de patients porteurs de la mutation G551D de CFTR. Par ailleurs, nous avons démontré que le phénotype ostéoclastique est fortement impacté par la mutation F508del, ainsi que la voie de la S1P, médiateur prépondérant dans la circulation des précurseurs ostéoclastiques entre les compartiments sanguins et osseux. L’ensemble de ces données et la mise en évidence d’un profil résorptif perturbé des ostéoclastes lorsque l’activité de CFTR est déficiente, suggèrent qu’il existe une dérégulation de la résorption, et plus largement du remodelage osseux chez les patients CF
The increasing life expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) is associated with extra-pulmonary complications which prevalence increases with age, such as bone disease or diabetes, that impact the quality of life of CF patients. The bone deficit related to cystic fibrosis is still incompletely characterized and the understanding of the impact of CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) defect on bone physiology is essential to propose new therapeutic strategies. The most common mutation of CFTR, (F508del) in osteoblasts is associated with a high RANK-L/OPG ratio that may stimulate osteoclastogenesis. The aim of this work was to study the impact of CFTR defective activity on osteoclast precursors and their differentiation as well as the functional activity of CF osteoclasts. We have demonstrated that there is an overexpression of the RANK and M-CSF receptors on the surface of osteoclastic precursors derived from patients carrying the CFTR G551D mutation. Furthermore, we have revealed that the osteoclasts phenotype is strongly impacted by the F508del mutation as well as the S1P pathway, a prominent mediator for the circulation of osteoclastic precursors between blood and bone compartments. All of these data and the demonstration of a disturbed resorptive osteoclasts profile when CFTR activity is deficient suggest that there is a dysregulation of resorption and more widely of bone remodeling in CF patients

Les infections virales et bactériennes pulmonaires représentent un problème de santé publique majeur. Les approches thérapeutiques actuelles par antibiotique ont montré leur efficacité mais également leur limite notamment dans des cas de micro-organismes multirésistants ou dans le traitement de patients atteints de pathologies aggravantes. La stimulation de l’immunité innée pourrait représenter une voie thérapeutique complémentaire aux traitements actuels. En effet, l’activation du système immunitaire inné induit la production locale de molécules antimicrobiennes et le recrutement de cellules effectrices qui interviennent dans le contrôle de l’infection.Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des senseurs de l’immunité innée. Leur activation entraîne une cascade de signalisation qui module la transcription de gènes de l’immunité comme ceux codant certaines cytokines. TLR5 reconnaît la flagelline, protéine structurale des flagelles bactériens. TLR5 est exprimé à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales.Dans la première partie de travail, nous avons évalué la capacité de la flagelline à contrôler la réplication du virus de la grippe A H3N2. Nous avons tout d’abord montré que l’administration intranasale ou systémique de flagelline était capable d’activer des gènes antiviraux au niveau pulmonaire. L’administration de la flagelline conduit à une diminution de la réplication virale chez les souris infectées par le virus de la grippe A H3N2. Cet effet est également observé chez les souris Il22-/- et Ifnar-/- suggérant un mécanisme indépendant de l’interféron de type I et de l’IL-22. Enfin, nous avons également montré que l’association de la flagelline à l’oseltamivir (inhibiteur de neuraminidase) était plus efficace que les traitements administrés séparément.La deuxième partie de ce travail correspond à l’étude clinique ASTRAL qui évalue la capacité des cellules mononucléées sanguines à répondre à différents agonistes de TLR chez des patients atteints de pneumonie franche lobaire aiguë. Cette étude a démarré en octobre 2017 et prévoit d’inclure 38 patients. L’objectif est d’observer la réponse induite par des agonistes de TLR à travers des analyses transcriptionnelles et des dosages de cytokines. Les premiers résultats (analyse chez 7 patients) montrent que les cellules mononucléées sanguines peuvent être activées par des agonistes de TLR dans le contexte de pneumonie
Viral and bacterial infections remain a burden for health care systems. The current therapeutic approaches by antibiotic have shown their effectiveness but also their limit especially in cases of multidrug-resistant microorganisms or in the treatment of patients with aggravating pathologies. Stimulation of innate immunity could be a complementary therapeutic approach to current treatments. Indeed, the activation of the innate immune system induces local production of antimicrobial molecules and the recruitment of effector cells involved in controlling infection.The Toll-like Receptors (TLRs) are innate sensors that trigger signaling cascades and promotes the archetypal pro-inflammatory responses involved in antimicrobial defense. TLR5 recognizes flagellin, the structural protein of bacterial flagella. TLR5 is expressed on the surface of macrophages, dendritic cells and epithelial cells.In the first part of the work, we assessed the ability of flagellin to control the replication of influenza A virus H3N2. We first showed that intranasal or systemic administration of flagellin activated transcription of anti-viral genes in lung tissue. Administration of flagellin reduced viral replication in the lung of mice infected with H3N2 IAV. This effect is also observed in Il22-/- and Ifnar-/- mice suggesting a mechanism independent of type I interferon and interleukin 22 signaling. Finally, we also showed that the combination of flagellin with oseltamivir (neuraminidase inhibitor) was more efficacious than standalone treatments.The second part of this work is the ASTRAL clinical study, which assesses the ability of blood mononuclear cells to respond to different TLR agonists in patients with acute lobar pneumonia. This study started in October 2017 and plans to include 38 patients. The objective is to observe the response after TLR agonist stimulation by transcriptional analysis and cytokine assays. The first results (analysis of 7 patients) show that blood mononuclear cells can be activated by TLR agonists in the context of pneumonia

Malgré une prise en charge très fine de la maladie, s’appuyant sur l’insulinothérapie fonctionnelle, les personnes vivant avec un diabète de type 1 sont fréquemment sujettes à des épisodes hyperglycémiques et hypoglycémiques, en raison de difficultés pour adapter le traitement insulinique à de nombreux facteurs de la vie quotidienne influençant la glycémie. Ces déséquilibres glycémiques peuvent altérer, de façon précoce dans l’histoire de la maladie, la fonction vasculaire, notamment endothéliale, ainsi que la fonction autonomique cardiaque. La littérature sur la dysfonction endothéliale est très vaste mais parfois contradictoire et stipule qu’elle peut même être apparente lors de situations de la vie quotidienne comme l’exercice. Les mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale à l’exercice restent inexplorés mais pourraient impliquer en partie la diminution de la production enzymatique de monoxyde d’azote (NO) et/ou une inactivation accélérée de cette molécule par le milieu pro-oxydant associé à l’hyperglycémie. Par ailleurs, l’hyperglycémie chronique, mais aussi les fluctuations aigues de glycémie, peuvent être également à l’origine de troubles de l’activité autonomique cardiaque se manifestant notamment par une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque et d’une de ses composantes, parasympathique. Bien que l’exercice régulier soit reconnu, chez les populations non diabétiques pour améliorer le tonus parasympathique cardiaque, la problématique pour les personnes avec un diabète de type 1 réside dans la survenue d’épisodes hypoglycémiques à l’exercice qui pourraient avoir un impact négatif sur le tonus parasympathique. L’objectif de cette thèse était triple : 1) réaliser une analyse systématique de la littérature sous forme d’une méta-analyse, de la présence ou non d’une dysfonction endothéliale chez des personnes avec un diabète de type 1 comparées à des personnes sans diabète, 2) investiguer les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’altération de la vasoréactivité musculaire à l’exercice incrémental maximal et enfin, 3) étudier l’impact d’un exercice inhabituel (i.e., prolongé et répété sur plusieurs jours) sur l’activité autonomique cardiaque chez des sportifs avec un diabète de type 1 en considérant les paramètres glycémiques. Les résultats montrent que 1) les personnes avec un diabète de type 1, pourtant encore indemnes de complications micro- et macrovasculaires à l’état clinique, présentent bien une dysfonction endothéliale précoce mais également une altération de la fonction des muscles lisses vasculaires. La dysfonction endothéliale peut être mise en évidence par différents stimuli (exercice, occlusion-reperfusion, substances pharmacologiques ou chaleur). Néanmoins, une standardisation des méthodes rendrait les résultats moins hétérogènes et aiderait au suivi des patients. 2) L’altération de la réponse microvasculaire à l’exercice pourrait provenir en partie d’une baisse de la disponibilité en L-Arginine, substrat exclusif de la synthèse enzymatique du NO ainsi qu’à une diminution d’un antioxydant plasmatique majeur, l’acide urique. En revanche, les vitamines, les thiols libres et les défenses antioxydantes enzymatiques érythrocytaires semblent normales. 3) les sportifs avec un diabète de type 1 montrent une augmentation du temps passé en hyperglycémie, et non en hypoglycémie, en réponse à la répétition quotidienne, pendant 9 jours, d’exercices prolongés d’intensité moyenne à intense. Ces épisodes hyperglycémiques ont un impact négatif sur le tonus parasympathique cardiaque nocturne des patients. Au vu des résultats, il apparait donc important de trouver des alternatives non pharmacologiques pour essayer d’améliorer ou prévenir des troubles précoces de la fonction endothéliale et de l’activité autonome cardiaque
Despite intensive insulin treatment and advanced techniques of glucose self-monitoring, hyperglycemia and hypoglycemia are frequent complications in type 1 diabetes. Chronic hyperglycemia may contribute to early alterations in endothelial function and in cardiac autonomic activity. The literature about endothelial dysfunction is very large and sometimes contradictory but suggests that endothelial dysfunction can be evidenced during exercise. The underlying mechanisms of the altered vasoreactivity to exercise remain to be explored but may involve a decrease in the bioavailability of the main vasodilating molecule: nitric oxide (NO). In addition, chronic hyperglycemia but also acute hyper or hypoglycemic excursions may alter cardiac autonomic activity, even in patients with still uncomplicated type 1 diabetes. This manifests by a decrease in heart rate variability and in one of its components, the parasympathetic tone. Although regular exercise is recognized in non-diabetic populations to improve heart rate variability, the challenge for people with T1D may lie in the occurrence of exercise-induced hypoglycemic episodes, with a possible negative impact on parasympathetic tone. The objectives of this PhD were : 1) a systematic analysis of the literature throughout a meta-analysis, to study the presence or not of endothelial dysfunction in persons with type 1 diabetes compared to persons without diabetes, 2) investigating some molecular mechanisms underlying exercise-induced impairment in muscle vasoreactivity and finally, 3) studying the impact of a multi-day sustained cycling exercise on cardiac autonomic activity in athletes with type 1 diabetes, while considering glycemic excursions. The results show that 1) people with type 1 diabetes, albeit still free from overt micro- and macrovascular complications, have indeed an early endothelial dysfunction but also an alteration in the vascular smooth muscles function. The endothelial dysfunction was evidenced in response to various stimuli (exercise, occlusion-reperfusion, pharmacological substances or heat). Nevertheless, standardisation of methods would make the results less heterogeneous and help in the follow-up of endothelial dysfunction. 2) Alteration in muscle vasoreactivity to maximal exercise might be the consequence of a decrease in the availability of L-Arginine, the exclusive substrate of enzymatic NO synthesis. In addition, a decrease in the major circulating antioxidant, uric acid, is possibly involved, while vitamins, total free thiols and erythrocyte enzymatic antioxidant defences appear normal. 3) amateur athletes with type 1 diabetes show an increase in the time spent in hyperglycemia, but not hypoglycemia, in response to the unusual multi-day moderate-to-intense exercise, with possible deleterious impact on their nocturnal parasympathetic cardiac tone. In view of all these results, it appears therefore crucial to find non-pharmacological alternatives in an attempt to improve early endothelial and cardiac autonomic activity disorders

Plus un problème est complexe, plus la quantité de ressources informatiques nécessaires pour le simuler est importante. D’autre part, le besoin de précision dans les résultats d’un système ne sera pas le même selon sa phase de conception et le domaine étudié. L'objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de modélisation multi-fidélité rapide et peu couteuse en ressources de calcul. Pour répondre à ce besoin, une modélisation hybride est développée, couplant approche Model-Based System Engineering (MBSE) et métamodèle basé sur les hypersurfaces Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS). Plus précisément, l’enjeu scientifique de ce travail est le développement du métamodèle basé sur les entités NURBS pour simuler le comportement de systèmes fortement non-linéaires nécessitant une modélisation haute-fidélité mais capable de fournir les résultats en temps réel pour être compatible avec l’approche MBSE. Dans ce contexte, le métamodèle basé sur les entités NURBS est obtenu comme solution d’un problème d’optimisation résolu avec un algorithme au gradient. En outre, un terme de lissage est intégré dans la formulation du problème pour non seulement réduire l’influence d’éventuelles non-linéarités parasites de la base de données d’entraînement mais également pour limiter le phénomène d’overfitting. L’enjeu technicoscientifique de ce travail est de parvenir à coupler l’approche générale MBSE avec le métamodèle à base de NURBS
The more complex the problem, the greater the amount of computational resources needed to simulate it. On the other hand, the need for accuracy in the results of a system will not be the same depending on its design phase and the domain studied. The goal of this thesis is to propose a fast, low-cost multi-fidelity modeling strategy. To meet this need, a hybrid modeling approach is developed that combines Model-Based System Engineering (MBSE) and a metamodel based on Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS) hypersurfaces. More specifically, the scientific challenge of this work is to develop a metamodel based on NURBS entities to simulate the behavior of highly nonlinear systems that require high fidelity modeling but are capable of providing results in real time to be compatible with the MBSE approach. In this context, the NURBS entity-based metamodel is obtained as a solution to an optimization problem solved with a gradient algorithm. In addition, a smoothing term is included in the problem formulation, not only to reduce the influence of any spurious nonlinearities in the training database, but also to limit the phenomenon of overfitting. The technical and scientific challenge of this work is to couple the general MBSE approach with the NURBS-based metamodel

L’analyse visuelle du rythme cardiaque fœtal (RCF) est une excellente méthode de dépistage de l’hypoxie fœtale. Cette analyse visuelle est d’autre part sujette à une variabilité inter- et intra-individuelle importante. L’hypoxie fœtale au cours du travail s’exprime par des anomalies du RCF. La sous-évaluation de la gravité d’un RCF entraine une prise de risque indue pour le fœtus avec une augmentation de sa morbi-mortalité et sa surévaluation entraine un interventionnisme obstétrical inutile avec une augmentation du taux de césariennes. Ce dernier point pose par ailleurs en France un problème de santé publique.L’analyse automatisée du signal RCF permet de diminuer la variabilité inter- et intra-individuelle et d’accéder à d’autres paramètres calculés visant à augmenter la valeur diagnostique. Les critères d’analyse morphologiques du RCF (ligne de base, nombre d’accélérations, nombre et typage des ralentissements, variabilité à long terme (VLT)) ont été décrits ainsi que d’autres tels que les surfaces des ralentissements, les indices de variabilité à court terme (VCT) et les analyses fréquentielles. Il n’en demeure pas moins que la définition de la ligne de base, à partir de laquelle sont repérés les accélérations et les ralentissements reste, dans certains cas, difficile à établir.L’objectif principal de la thèse est d’établir un modèle prédictif de l’acidose fœtale à partir d’une analyse automatisée du RCF. L’objectif secondaire est de déterminer la pertinence des différents paramètres élémentaires classiques (CNGOF 2007) (fréquence de base, variabilité, accélérations, ralentissements) et celle d’autres paramètres inaccessible à l’œil (indices de variabilité à court terme, surfaces des ralentissements, analyse fréquentielle…). Par la suite, nous voulons identifier des critères de décision qui aideront à la prise en charge obstétricale.Nous proposons d’aborder l’analyse automatisée du RCF pendant le travail par l’intermédiaire d’une étude cas-témoins ; les cas étant des tracés RCF de nouveau-nés en acidose néonatale (pH artériel au cordon inférieur ou égal à 7,15) et les témoins, des tracés RCF de nouveau-nés sans acidose (pH artériel au cordon supérieur ou égal à 7,25). Il s’agit d’une étude monocentrique à la maternité de l’hôpital Saint Vincent de Paul, GHICL – Lille, sur notre base de données « Bien Naitre » (archivage numérique des tracés RCF depuis 2011), comptant un un nombre suffisant de cas sur ce seul centre. La maternité Saint Vincent de Paul (GHICL) présente depuis 2011 environ 70 cas par an d’acidose néonatale (pHa ≤ 7,10) (3,41%). Le logiciel R sera utilisé pour l’analyse statistique
Visual analysis of the fetal heart rate FHR is a good method for screening for fetal hypoxia but is not sufficiently specific. The visual morphological analysis of the FHR during labor is subject to inter- and intra-observer variability – particularly when the FHR is abnormal. Underestimating the severity of an FHR leads to undue risk-taking for the fetus with an increase in morbidity and mortality and overvaluation leads to unnecessary obstetric intervention with an increased rate of caesarean section. This last point also induces a French public health problem.FHR automated analysis reduces inter and intra-individual variability and accesses other calculated parameters aimed at increasing the diagnostic value. The FHR morphological analysis parameters (baseline, number of accelerations, number and typing of decelerations, long-term variability (LTV)) were described as well as others such as the decelerations surfaces, short-term variability (STV) and frequency analyzes. Nevertheless, when attempting to analyze the FHR automatically, the main problem is computation of the baseline against which all the other parameters are determined.Automatic analysis provides information on parameters that cannot be derived in a visual analysis and that are likely to improve screening for fetal acidosis during labor.The main objective of the thesis is to establish a predictive model of fetal acidosis from a FHR automated analysis. The secondary objective is to determine the relevance of the classical basic parameters (CNGOF 2007) (baseline, variability, accelerations, decelerations) and that of other parameters inaccessible to the eye (indices of short-term variability, surfaces of decelerations, frequency analysis ...). Later, we want to identify decision criteria that will help in the obstetric care management.We propose to validate FHR automated analysis during labor through a case-control study; cases were FHR recordings of neonatal acidosis (arterial cord pH less than or equal to 7.15) and controls, FHR recordings of neonatal without acidosis (arterial cord pH upper than or equal to 7.25). This is a monocentric study at the maternity hospital of Saint Vincent de Paul Hospital, GHICL - Lille, on our « Well Born » database (digital archiving of RCF plots since 2011), with a sufficient number of cases on this only center. Since 2011, the Saint Vincent de Paul hospital (GHICL) has had about 70 cases per year of neonatal acidosis (pHa less than or equal to 7.10) (3.41%). The R software will be used for statistical analysis

La mise en forme par le procédé d’usinage implique un chargement thermomécanique sévère, pouvant conduire à des déformations voir des changements locaux des propriétés du matériau usiné. Ces conséquences non souhaitées de la coupe sont très fréquentes sur les alliages à base de nickel, car cette famille de matériaux possède de bonnes propriétés mécaniques à hautes températures. A l’heure actuelle, les outils de simulation pourraient permettre de prédire les conséquences d’un usinage sur l’intégrité de la pièce finie, cependant, aucun essai ou méthodologie ne permet de déterminer complètement des lois de comportements de matériaux avec des gradients et cinétiques thermomécaniques représentatifs de ceux induits par une opération d’usinage. Dans la perspective globale de renforcer la confiance accordée aux simulations du procédé d’usinage, l’objectif de cette thèse est donc de développer une méthodologie innovante d’identification inverse de lois de comportements et d’endommagement thermomécanique de matériaux en alliage à base de nickel en conditions d’usinage.Pour ce faire, dans un premier temps, un travail préparatoire au déploiement de mesures par thermographie infrarouge est proposé. Une méthode innovante de calibration insensible aux temps d’intégration est développée. De plus, afin de pouvoir convertir les températures radiométriques de la scène observée en températures absolues, une méthode de mesure directe de l’émissivité basée sur l’emploi d’une caméra multi spectrale a été mise au point. Ensuite, une méthode de traitement des images a été développée, permettant d’obtenir une information thermique globale de la coupe pour différents objectifs. Pour finir, une étude des erreurs de mesures induite par la thermographie, basée sur un modèle radiométrique est proposée.Dans un second temps, une expérimentation de rabotage largement instrumentée permettant l’observation des champs cinématiques et thermique est conçue. Une platine dynamométrique permet l’acquisition des efforts et un système optique, basé sur la séparation des faisceaux par longueur d’ondes, permet l’observation simultanée de la coupe, par des caméras visible et infrarouge au travers d’un unique objectif. Une analyse des images issues de la caméra visible par corrélation d’images numériques donne accès au champ cinématique et un traitement spécifique des images issues de la caméra infrarouge donne accès au champ thermique pendant la coupe. Une analyse des caractéristiques de la zone de cisaillement primaire est réalisée, avec notamment une estimation des dimensions de la zone ou la matière est déformée et des températures atteintes.Dans un troisième temps, un modèle numérique simulant une opération de coupe orthogonale a été mis au point. Afin d’optimiser le temps de calcul, une étude de sensibilité de la taille de maille et du nombre de cœurs alloués au calcul ont été réalisées. Pour finir, une étude de sensibilité des paramètres d’entrés de la simulation a permis de mettre en évidence les paramètres les plus influents sur le champ thermomécanique.Enfin, grâce aux comportements cinématique et thermique expérimentaux et simulés, un algorithme d’identification inverse, permettant de déterminer les constantes des lois de comportement de Johnson-Cook plastique et endommagement du matériau usiné en conditions de coupe, a été développé. Cet algorithme inclue également des indicateurs sur l’écart entre les résultats expérimentaux et simulés pour chaque mesurande, ce qui permet de fournir un indicateur de confiance des constantes matériaux identifiées.En conclusion, grâce à une instrumentation fine, les champs cinématique et thermique appliqués à la pièce lors d’une opération de rabotage ont pu être observés et quantifiés. Ces données expérimentales ont ensuite alimenté un algorithme d’identification inverse, permettant de déterminer les constantes matériaux des lois de comportement et d’endommagement de Johnson-Cook en conditions de coupe
The shaping process through machining involves severe thermomechanical loading, potentially leading to deformations and local changes in the properties of the machined material. These undesired consequences of cutting are quite common in nickel-based alloys, as this material family exhibits good mechanical properties at high temperatures. Currently, simulation tools could potentially predict the consequences of machining on the integrity of the finished piece; however, no test or methodology allows for the complete determination of material behavior laws with gradients and thermomechanical kinetics representative of those induced by a machining operation. In the overall perspective of strengthening confidence in machining process simulations, the objective of this thesis is to develop an innovative methodology for the inverse identification of thermomechanical behavior and damage laws of nickel-based alloy materials under machining conditions.To achieve this, in a first step, preparatory work for the deployment of measurements through infrared thermography is proposed. An innovative method for calibration insensitive to integration times for sensors cooled in indium antimonide has been developed. Additionally, to convert radiometric temperatures of the observed scene into absolute temperatures, a method for the direct measurement of emissivity based on the use of a multispectral camera has been developed. Subsequently, an image processing method has been developed, allowing for obtaining comprehensive thermal information about the cut for low and high magnification objectives. Finally, a study of measurement errors induced by thermography, based on a radiometric model, has been proposed.In a second step, an extensively instrumented planing experiment allowing the observation of kinematic and thermal fields has been designed. A triaxial dynamometric plate enables the acquisition of cutting forces, and an optical system, based on wavelength separation, allows simultaneous observation of the cut through visible and infrared cameras through a single lens. An analysis of images from the visible camera using digital image correlation provides access to kinematic fields, and a specific treatment of images from the infrared camera provides a mapping of the thermal field during cutting. With the collected data, an analysis of the characteristics of the primary shear zone could be conducted, including an estimation of the dimensions of the deformed material zone and the temperatures reached.In a third step, a numerical model simulating the thermomechanical field induced by an orthogonal cutting operation has been developed. To optimize computation time, a sensitivity study of mesh size and the number of cores allocated to the calculation has been conducted. Finally, a sensitivity study of input parameters for the simulation has highlighted the most influential parameters on the thermomechanical field.Ultimately, leveraging experimental and simulated kinematic and thermal behaviors within the primary shear zone induced by cutting, an inverse identification algorithm has been developed. This algorithm aims to determine the constants of the Johnson-Cook plasticity and damage behavior laws (the chosen thermomechanical behavior model for this study) of the machined material under cutting conditions. The algorithm also incorporates indicators of the discrepancy between experimental and simulated results for each measured quantity, providing a confidence indicator for the identified material constants.In conclusion, through precise instrumentation, the kinematic and thermal fields applied to the workpiece during planing have been observed and quantified. These experimental data have subsequently fueled an inverse identification algorithm, enabling the determination of material constants for Johnson-Cook behavior and damage laws under cutting conditions