Дисертації з теми "Altérations structurales"

Les hallucinations auditives (HA) sont présentes chez 70% à 80% des patients atteints de schizophrénie et sont résistantes aux traitements pharmacologiques dans environs 25% cas. Ces symptômes induisent une détresse importante chez les sujets et grèvent le pronostic. Dans ce travail, nous avons mis en avant des altérations cérébrales spécifiques aux HA chez des patients atteints de schizophrénie. Dans une première étude, en utilisant la méthode de DTI, nous avons montré que les patients atteints de schizophrénie avec HA ont une intégrité du faisceau arqué, supérieure à celle mesurée chez des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans une seconde étude, en utilisant la méthode de SRM, nous avons montré une augmentation de NAA, reflet du métabolisme neuronal, dans le cortex préfrontal dorsolatéral de l'hémisphère droit chez les patients atteints de schizophrénie avec HA comparé au CPFDL gauche et à des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans ces deux études, le taux de NAA du CPFDL droit et l'intégrité du faisceau arqué ont été associés à la sévérité des HA présentes chez les patients. Dans notre dernière étude, nous avons montré une association entre le taux de BDNF périphérique, marqueur de la plasticité neuronale, et le taux de NAA mesuré dans le CPFDL droit, chez les patients atteints de schizophrénie résistante. Ces résultats montrent qu'il existe une pathophysiologie spécifique des HA chez les patients atteints de schizophrénie et mettent en avant l'importance de stratifier les patients sur la base de leurs symptômes prédominants dans les futures études pathophysiologiques de la schizophrénie
Auditory hallucinations (AH) are present in 70% to 80% of patients with schizophrenia and are resistant to pharmacological treatments in 25% of cases. These symptoms induce significant distress in patients and predict a bad prognosis. In this work we have highlighted cerebral alterations specific to AH in patients suffer from schizophrenia. In a first study, using DTI method, we showed that patients with schizophrenia and AH have an arcuate fasciculus integrity, reflected by the measurement of fractional anisotropy (FA) greater than the one measured in patients with schizophrenia without AH. In a second study, using MRS method, we showed an increase of NAA level measured in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the right hemisphere in patients with schizophrenia and AH compared to the DLPFC in the left hemisphere and compared to patients with schizophrenia and without AH. Moreover, in these two studies we showed an association between AH severity and the arcuate fasciculus integrity in the left hemisphere and an association between AH severity and NAA levels in the right DLPFC. Finally, in our last study, we quantified BDNF levels using ELISA method and showed an association between peripheral BDNF level, a marker of neuronal plasticity, and NAA levels in the right DLPFC, marker of neuronal metabolism, in patients with treatment-resistant schizophrenia. These results show that there is a specific pathophysiology of AH in patients with schizophrenia and highlight the importance of stratifying patients on the basis of their predominant symptoms in future pathophysiological studies of schizophrenia

Les progrès des techniques de neuroimagerie ont permis de mieux appréhender les processus physiopathologiques et s’avèrent particulièrement prometteurs au regard du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). Les objectifs de cette thèse étaient de mieux caractériser l’atteinte structurale, fonctionnelle et moléculaire des sous-champs hippocampiques et de leurs réseaux au cours de la maladie d’Alzheimer et du vieillissement normal (VN) via une approche de neuroimagerie multimodale. Dans un premier temps, nous avons étudié l’atrophie des sous-champs hippocampiques au cours du vieillissement normal et de la MA à l’aide d’une méthode de délimitation manuelle. Puis nous avons évalué la validité d’une méthode permettant de segmenter automatiquement les sous-champs hippocampiques (FreeSurfer). Ces analyses ont montré un profil d’atteintes particulier au cours du VN et de la MA, tandis que la méthode FreeSurfer ne semblait pas adaptée pour estimer précisément le volume de ces structures. Nos travaux suggèrent également que la pratique d’activités physiques ou cognitives semble avoir un effet bénéfique sur le volume des sous-structures hippocampiques particulièrement sensibles au VN. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la connectivité fonctionnelle qu’entretiennent les sous-champs hippocampiques avec le reste du cerveau, avant d’évaluer leurs atteintes à un stade pré-démentiel de la MA. Nos résultats ont permis de mettre en avant différents réseaux spécifiques, ainsi que leur altération fonctionnelle à un stade pré-démentiel de la MA. De plus, nos résultats ont montré une hiérarchie dans l’atteinte de ces réseaux par la pathologie tau au cours de la MA
Recent advances in neuroimaging techniques allow to better understand the pathophysiological processes of Alzheimer's disease (AD) and are particularly promising for early diagnosis. The objectives of this thesis were to better characterize the structural, functional and molecular alterations of the hippocampal subfields and their associated networks in Alzheimer's disease and normal aging using in vivo multimodal neuroimaging. First, we evaluated the structural hippocampal subfields alterations in normal aging (NA) and AD using a manual delineation method developed in our laboratory. We then evaluated the validity of the automatic segmentation algorithm implemented in FreeSurfer. These analyses showed specific structural changes in NA and AD, while the FreeSurfer method appeared inappropriate to estimate hippocampal subfield volumes. In addition, our work suggests that the practice of physical or cognitive activities have a beneficial effect on hippocampal substructures particularly sensitive to NA. Secondly, we evaluated the specific intrinsic functional connectivity of hippocampal subfields with the rest of the brain, before assessing their alterations in a pre-dementia stage of AD. Our results highlighted the specificity of hippocampal subfield networks and their functional alterations in early AD. In addition, our results showed a hierarchy in the progression of tau pathology within hippocampal subfield networks over the course of AD

Dans un modele de diabete insulino-dependent induit chez le rat par la streptozotocine, nous avons recherche au niveau de la cellule mesangiale (cm), les anomalies structurales, fonctionnelles et metaboliques en relation avec la perte fonctionnelle du glomerule renal, etape essentielle dans la pathogenese de la nephropathie diabetique. A un stade precoce de la maladie et dans des cultures cellulaires ne depassant pas le 10#e passage, la cm issue de rat diabetique presente un taux de multiplication fortement ralenti tandis que la synthese basale de collagenes est tres augmentee. En reponse aux agonistes des recepteurs b1 et b2 de la bradykinine (des-arg-bk et bk), l'activite proliferative reste faible et la secretion des collagenes n'est pas modifiee. La contraction induite par bk est fortement abaissee chez le rat diabetique, elle est associee a une diminution de la mobilisation du calcium intracellulaire ainsi qu'a une faible activite proteine kinase c. La perte du phenotype contractile semble etre un phenomene general car la reponse au kc1, agent depolarisant, est egalement diminuee. La relation avec l'expression des proteines contractiles a ete recherchee. La dystrophine decrite un des marqueurs de la cellule musculaire lisse qui reflete le phenotype contractile est localisee au niveau de la cm mais son expression ne semble pas varier quantitativement avec l'etat diabetique. L'insuline in vitro peut retablir d'une part l'activite proliferative et la contraction, d'autre part elle a un effet modulateur sur la synthese des collagenes. Ce travail a mis en evidence, une modulation phenotypique de la cellule mesangiale diabetique avec passage d'un phenotype contractile a un phenotype secretoire, associee a une perte de la sensibilite a la bk. La dystrophine est decrite pour la premiere fois au niveau de la cellule mesangiale mais elle ne semble pas s'exprimer comme un marqueur du phenotype contractile

La leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) est la plus fréquente des hémopathies occidentales. Les anomalies génétiques détectées par la technique d’hybridation in situ par fluorescence (FISH) ont une valeur pronostique bien établie. Dans ce travail, j’ai étudié les anomalies génétiques de la LLC à l’aide de plusieurs techniques. La FISH a été la méthode la plus sensible pour détecter la présence d’une délétion dans la région 13q14, ciblée sur le marqueur D13S319, dans 54% des cas d’une cohorte de 314 patients. La représentativité du clone variait de 7 à 90% ; le plus souvent monoallélique, la délétion portait sur les 2 allèles dans 9% des cas et des délétions mono- et bi-alléliques coexistaient dans 15% des cas. Nous avons réalisé une étude en Hybridation Génomique Comparative sur micro-puces recouvertes d’oligonucléotides (CGH-a) qui permet de quantifier les copies d’un gène sur l’ADN de patients par rapport à un témoin. Nous avons ainsi observé une grande variation de la taille de la délétion allant d’une région minimale, restreinte à une zone appelée BCMS comprenant les MicroARN 15 et 16, à une grande région de 60 M bases couvrant une zone allant du gène du Rétinoblastome à celui de la protocadherine. La CGH nous a également permis dans 3 cas, de mettre en évidence une délétion sur le chromosome 14, impliquant notamment le gène codant les immunoglobulines. Nous avons identifié un gène de fusion impliquant un nouveau partenaire : ZFP36L1 membre de la famille des tristétraprolines facteurs régulateurs de la transcription. Le rôle fonctionnel de ce nouveau transcrit dans la leucémogenèse est en cours d’étude
B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent leukemia in western countries. Genomic abnormalities detected by Fluorescence in situ hybridization (FISH) are emerging prognostic indicators important in CLL. These ones are observed in about 80% of CLL patients and have been associated to defined subgroups with different clinical outcomes. In this project, different techniques have been performed aiming at the identification of new genetic abnormalities in CLL. FISH was the most sensitive one, identifying deletion del13q14 in 54% of 314 patients with a restriction to the D13S319 marker. We showed that the del13q deletion was heterogeneous and the clonality of the deletion was highly variable, ranging from 7 to 90 %, monoallelic in most cases but biallelic in 9. 5% and concomitantly mono and bi-allelic in 15% of the cases. We also used Comparative Genomic Hybridization performed on DNA array (CGH-a) that measured differences in DNA copy number between patients and reference genomes. We observed variable sizes of deletion ranging from a Minimal deleted region (BCMS) including microRNAs 15 /16 to a very large region of 60 Mb, including RB1 or protocadherin in the opposite sides. CGH-array allowed to detect a deletion del14q in 3 cases, with a fusion between Immunoglobulin gene and a new partner that we identified as ZFP36L1 a member of the tris tetrapolin family of proteins involved in mRNA decay. The functional role of this new fusion gene in leukemogenesis is currently under study

L’étude de l’art pariétal paléolithique a pris un nouveau tournant ces dernières décennies, depuis que la communauté scientifique se trouve confrontée au développement d’algues, de bactéries et de champignons qui menacent certaines représentations parmi les plus fameuses au monde. Les péripéties que connaît la grotte de Lascaux (Montignac-sur-Vézère, Dordogne), depuis sa découverte en 1940 et la fermeture au public en 1963, ont fait prendre conscience de l’extrême fragilité du milieu souterrain, dont l’équilibre peut être rompu par de simples variations des conditions climatiques et environnementales. Certes, les formes biologiques n’ont de cesse de fasciner les hommes, leurs liens implicites avec l’art est manifeste depuis la Préhistoire et se retrouve aujourd’hui dans l’art contemporain ou l’architecture. Mais la compréhension de l’influence des microorganismes (à l’origine de processus d’altérations) sur la facture des œuvres ou leur évolution dans le temps, rend tangible la nécessité de considérer la grotte ornée comme un écosystème dont l’interface entre la paroi et l’atmosphère doit être examinée sous l’angle de la physique-chimie et de la microbiologie. Parmi les formes d’altérations biologiques décrites en grotte, le mondmilch est très largement répandu, mais la part des bactéries dans la mise en place et l’organisation structurale de ce type de concrétion pariétale reste méconnue. Dans une perspective diachronique, le mondmilch mérite d’être mis en relation avec l’art préhistorique : à la fois support et altéragène potentiel des représentations, ses implications vont au-delà de l’aspect esthétique. Datation de l’art pariétal, rôle dans la conception de cet art par les hommes du Paléolithique ou indicateur de la santé d’une grotte sont autant de facettes abordées dans ce travail qui a pour ligne directrice l’intégration et la prévention du risque de voir peu à peu disparaître certains joyaux du patrimoine mondial
The study of Paleolithic parietal art took a new turn during the last decades, since the scientific community has been confronted with the development of algae, bacteria and fungi that jeopardize some representations among the most famous around the world. The episodes that have been taking place in Lascaux cave (Montignac-sur-Vézère, Dordogne), since its discovery in 1940 and its closure to the public in 1963, made people conscious of the extreme fragility of cave environment, whose equilibrium can be broken by simple variations of environmental and climatic conditions. Biological forms certainly still fascinate people; their implicit links with art is evident since the Prehistoric times and can be found in contemporary art or architecture nowadays. A better understanding of the microorganisms influence (they are the cause of alteration processes) on the state of the paintings, drawings or engravings, or on their evolution in time, makes us understand that it is necessary to consider a painted cave as an ecosystem whose interface between the wall and the atmosphere has to be examined from the points of view of physics, chemistry and microbiology. Among the forms of biological alterations described in the caves, moonmilk is highly common, but the role of bacteria in the setting up and the structural organization of this kind of wall concretion is still little-known. In a diachronic perspective, moonmilk deserves to be put in relation with prehistoric art: at the same time support and potential factor of alteration of the representations, its implications go beyond the esthetical aspect. The dating of parietal art, its role in this art conception by people from the Paleolithic or its function as indicator of a cave health are some of the aspects studied in this work, whose guidelines are the integration and the prevention of the risk of seeing some masterpieces of world heritage disappear little by little

La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par des troubles moteurs. Cependant, des symptômes non-moteurs tels que les troubles cognitifs font partie intégrante du tableau clinique de la maladie. Trois grandes présentations cliniques des troubles cognitifs dans la MP peuvent être distinguées : (a) l’absence de troubles significatifs malgré d’éventuels symptômes, (b) les troubles cognitifs légers et (c) la démence de la maladie de Parkinson. Les troubles cognitifs légers renvoient à des déficits cognitifs significatifs en l’absence de déclin cognitif global et d’impact sur les principales activités de la vie quotidienne. Ces troubles, communs dans la maladie de Parkinson, peuvent affecter diverses fonctions cognitives. L’hypothèse du double syndrome suggère l’existence de deux sous-types cognitifs : frontostriatal, caractérisé par des déficits attentionnels et/ou exécutifs, et cortical postérieur, caractérisé par des déficits visuospatiaux, mnésiques et/ou langagiers. Ce dernier a été associé avec un risque accru d’évolution précoce vers la démence. À ce jour, peu d’études ont pris en compte l’hétérogénéité des troubles cognitifs légers observés dans la MP et aucune étude n’a déterminé des sous-types sur la base de l’hypothèse du double syndrome. Par ailleurs, nous manquons de biomarqueurs in-vivo associés à ces sous-types cognitifs.Les objectifs principaux de cette thèse étaient (a) de proposer un état de l’art concernant les résultats en neuroimagerie associés à des sous-types cognitifs distincts de troubles cognitifs légers dans la maladie de Parkinson et (b) d’identifier en IRM des changements structuraux et fonctionnels du cerveau associés aux sous-types frontostriatal et cortical postérieur.Par conséquent, nous avons réalisé une revue systématique qui a montré un manque dans la littérature scientifique étant donné que seules dix études de neuroimagerie considérant des sous-types de troubles cognitifs légers dans la maladie de Parkinson ont été identifiées. Par la suite, nous avons conduit deux études en IRM pour identifier des modifications structurales et fonctionnelles de repos dans des sous-types cognitifs de troubles cognitifs légers. Nous avons utilisé les données issues d’un groupe de patients non-déments présentant une maladie de Parkinson (n=114) dont le sous-type cognitif a été déterminé sur la base de leurs performances à une batterie de tests neuropsychologiques : (a) avec une cognition normale (PD-NC) (n=41), (b) avec un sous-type frontostriatal (PD-FS) (n=16), (c) avec un sous-type cortical postérieur (PD-PC) (n=25) et (d) avec un sous-type mixte (PD-MS), c’est-à-dire une combinaison de déficits frontostriataux et corticaux postérieurs (n=32). Pour les analyses fonctionnelles, des données issues de 24 sujets sains appariés en âge ont également été utilisées.Nos résultats ont montré (a) des altérations structurales plus abondantes et plus étendues chez les patients avec des déficits corticaux postérieurs (PD-PC et PD-MS), (b) une augmentation de la connectivité fonctionnelle au sein des ganglions de la base chez les patients PD-PC et (c) une diminution de la connectivité fonctionnelle dans divers réseaux de repos chez les patients avec des déficits frontostriataux (PD-FS et PD-MS). De futures études longitudinales seront nécessaires pour évaluer la progression de ces modifications structurales et fonctionnelles et pour déterminer le potentiel prédictif de ces marqueurs au regard du risque d’évoluer vers la démence
Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by motor disorders. However, non-motor symptoms, including cognitive impairment, are also part of the clinical presentation. According to the severity of cognitive impairment, three presentations are usually distinguished in PD: (a) the absence of significant cognitive impairment despite possible symptoms, (b) mild cognitive impairment (MCI) and (c) PD dementia. MCI refers to significant cognitive deficits without global cognitive decline nor impact on activities of daily living. This condition is common in Parkinson’s disease (PD-MCI), can affect one or several cognitive functions and is heterogenous. According to the dual syndrome hypothesis, PD-MCI can be subdivided into two cognitive subtypes: a frontostriatal one, characterized by attentional and/or executive deficits, and a posterior cortical one, characterized by visuospatial, memory and/or language deficits. The latter has been associated with a higher risk of developing dementia earlier. To date, only few studies have considered the cognitive heterogeneity in PD-MCI and no study defined PD-MCI subtypes based on the dual syndrome hypothesis. Besides, in-vivo biomarkers of these cognitive subtypes are lacking.The main objectives of this thesis were (a) to propose a state-of-the-art on neuroimaging outcomes associated with distinct PD-MCI cognitive subtypes, and (b) to identify structural and functional MRI brain changes associated with the frontostriatal and posterior cortical subtypes.Therefore, we performed a systematic review which showed a gap in the scientific literature given that only ten neuroimaging studies considering PD-MCI subtypes were identified. Thereafter, we conducted two studies to identify structural and resting-state functional MRI modifications in PD-MCI subtypes. We used data from non-demented PD patients (n=114) whose cognitive subtype was determined by their cognitive performance at a comprehensive neuropsychological test battery: (a) patients with normal cognition (PD-NC) (n=41), (b) patients with a frontostriatal subtype (PD-FS) (n=16), (c) patients with a posterior cortical subtype (PD-PC) (n=25) and (d) patients with a mixed subtype (PD-MS) (i.e. combination of frontostriatal and posterior cortical deficits) (n=32). For functional analyses, data from 24 age-matched healthy controls were also used.Our results showed (a) more abundant and more extensive structural alterations in patients with posterior cortical deficits (PD-PC and PD-MS), (b) increased functional connectivity within the basal ganglia in PD-PC patients and (c) decreased functional connectivity in various resting-state networks in patients with frontostriatal deficits (PD-FS and PD-MS). Further longitudinal studies are needed to assess the progression of these structural and functional modifications and to determine the predictive potential of these markers regarding the risk of developing dementia

Notre étude vise d'une part, à l'exploration des altérations manifestes, aussi bien dans l'image du corps, les vécu et schéma corporels, que dans les processus et sentiments constitutifs de l'identité subjective des personnes vivant avec le VIH/Sida, et d'autre part, à leur mise en relation avec la structure de la personnalité. Dans ce double but, nous avons opté pour une démarche inductive dont l'analyse est soutenue par une perspective phénoméno-structurale. Les patients adultes infectés ont été suivis pendant trois années dans le service des maladies infectieuses et tropicales du Centre Hospitalier de Chambéry. Huit d'entre eux dont les protocoles de Rorschach complétés par l'épreuve du dessin d'une personne paraissaient les plus illustratifs des phénomènes étudiés ont été retenus et analysés en profondeur. Dans l'expression de la corporéité, les résultats indiquent tout particulièrement, les menaces angoissantes de destruction et l'atteinte intrusive du corps, le morcellement et les sentiments de désintégration corporelle, une image du corps marquée par la dévitalisation, les impressions de difformité et d'énormité, cependant que l'identité s'imprègne de dépersonnalisation et déshumanisation, de doutes d'appartenance, de fragilité des capacités de différenciation et d'individuation et de fluctuation dans les capacités d'identification. Ces manifestations s'exacerbent chez des patients au fond mental à dominante rationnelle, et s’atténuent chez ceux dont la structure de la personnalité est dominée par les valeurs sensorielles
Our study aims on the hand at exploring obvious alterations occuring within the image of the body, the body life experiences as well as within the subjective identity of persons living with the HIV, while on the other hand it aims at examining their getting in relation with the personality structure. For this dual purpose, we have opted for an inductive approach, the analysis of which is backed by a phenomeno-structural perspective. The infected adult patients were observed during three years in the Tropical Infections Diseases Service at Chambery Hospital Center. Eight cases whose Rorschach protocol, backed by the drawing test of a person seemed much more illustrative of the studied phenomena were therefore retained and deeply analysed. Concerning body expressions, the results reveal particularly anguishing threats of destruction, intrusive damage of the body, splitting up and feelings of body disintegration, a body image marked by devitalization, impressions of deformity and enormity while the identity soaks in lack of personalization and humanization, in doubts of belonging, in fragility of differenciation and individualization abilities as well as in fluctuation within identification capacities. These manifestations exaserbate among adults whose deep mental prevailing feature is rationality, while they alleviate among those whose personality structure is ruled by sensory values

L'objectif de ce travail de thèse était de réaliser une étude structurale détaillée des minéralisations et des zones d'altération associées, de trois gisements d'or situés au Nord-Ouest du Ghana, sur la marge orientale du Craton Ouest Africain: Kunche et Bepkong, situés dans la ceinture de Wa-Lawra, et Julie situé dans la ceinture de Julie. Ces trois gisements présentent de multiples différences d'ordre géologique, structural, tectonique et géochimique, mais leur caractéristique commune est que leur minéralisation est associée à un métamorphisme de faciès schiste vert. A Julie, la minéralisation aurifère est encaissée dans des granitoïdes de composition tonalite-trondhjemite-granodiorite (TTG) alors qu'à Kunche et Bepkong elle est localisée au sein de formations sédimentaires volcanoclastiques et de schistes graphiteux fortement silicifiés. Cette minéralisation est associée à un réseau de veines souvent boudinées de quartz formées en relation avec une zone de cisaillement orientée Est-Ouest à Julie, mais N à NNO à Kunche et Bepkong, constituant un couloir de déformation de 0.5 à 3,5 km de longueur et de 20 à 300 m de puissance suivant les gisements. La paragenèse d'altération dominante de la zone minéralisée est à séricite, quartz, carbonate et sulfures, et suivant la nature de la roche hôte se rajouteront par exemple la tourmaline dans les granitoïdes et la chlorite dans les schistes ou les métavolcanites. A Julie, l'or est étroitement associé à la pyrite alors qu'à Kunche et Bepkong l'or est associé à l'arsénopyrite. Deux générations d'or sont distinguées ; la première correspond à de l'or invisible associé aux zones de croissance primaire des cristaux de pyrite à Julie et d'arsénopyrite à Bepkong, et de l'or visible tardif en inclusion et plus fréquemment en remplissage de fractures
The objective of this thesis was to perform a detailed structural, mineralization and associated alteration studies of three gold deposits located in northwest Ghana, on the eastern margin of the West African Craton. Thus, the Kunche and Bepkong deposits, located in the Wa-Lawra belt and Julie deposit located in the Julie belt. These three deposits have multiple differences interms of geological, structural, tectonic and geochemical characteristics but gold mineralization in these deposits are all associated with a green schist facies metamorphism. In Julie, the gold mineralization is hosted in granitoids with its composition akin to tonalite-granodiorite-trondhjemite (TTG) where as in the Kunche and Bepkong deposits, the gold mineralization are localized within volcaniclastic sedimentary formations and strongly silicified graphitic schists. The gold mineralization is associated with a network of quartz veins often boudinaged and formed in connection with a shear zones, oriented E-W in the Julie deposit and N to NNW at Kunche and Bepkong deposits. The dominant alteration in the mineralized zone is sericite, quartz, carbonate and sulfides with influences from the host rock. For example, the granitoid is influenced by tourmaline and chlorite in the schists or in themetavolcanic rocks. At Julie, gold is closely associated with pyrite whereas Kunche and Bepkong gold is associated with arsenopyrite. Two generations of gold are distinguished; the first corresponds to the invisible gold associated with primary growth areas in the pyrite crystals in Julie and arsenopyrite in Kunche and Bepkong, and late visible gold inclusions which are frequently found in fracture fillings. In Julie, the mineralizing fluid is rich in CO2, and has low to moderate salinity (NaCl-H2O-CO2 system), trapped in P / T conditions around 220 ° C and <1 kbar; whilst in Bepkong, the mineralizing fluid is associated with quartz are rich in CH4, with a low salinity (CH4-CO2-SO2-H2O system) which indicates that the visible trapping temperatures is around 320°C

Les roches vulcanogéniques de la Mine de Seival appartiennent à la Formation Hilário du Bassin de Camaquã, d’âge Néoprotérozoique. Ces roches contiennent six mines inactives avec diverses prospections de cuivre–argent. Les minéralisations semblent associées à un contrôle structurel intense du régime ruptile. La compréhension de la transformation chimique de l’hydrothermalisme associé aux paléo-contraintes est assez faible dans la région. Nous proposons de caractériser la chimie des minéraux des phases magmatiques, tardi–magmatiques et hydrothermales ainsi que de comprendre les contraintes structurales et la géochimie des veines tardives de barytine et calcite. Pour ce faire, nous avons effectué des analyses minéralogiques, et chimiques des phases magmatiques et d’altération. La chimie minérale associée à la modélisation thermodynamique a permis de caractériser l’altération comme tardi– magmatique. L’albitisation (650 à 350 °C) s’est produite en association avec une chloritisation (312 à 120 °C) et avec de la pyrite et de la chalcopyrite. Les températures les plus basses (150 à 50 °C) ont été reliées à la formation de smectite et d’inter-stratifié de chlorite/smectite et avec de la chalcocite–covellite, chalcocite–bornite ou barytine. Nous effectuons les analyses structurales des mesures de cinématique et de la direction des failles/fractures. L’analyse structurale a montré trois contraintes principales survenant dans la Mine Seival et dans le District Minier de Lavras do Sul : compression NW–SW ; compression NE–SW ; distension ENE–SWS. La contrainte NW–SE est la principale direction de contrainte associée à la minéralisation et aux filons minéralisés dans ces deux régions
The volcanogenic rocks of the Seival Mine belong to Hilário Formation from Camaquã Basin, with ages Neoproterozoic. These rocks contain six inactive mines with various prospects of copper-silver. Mineralization are associated with intense structural control in brittle regime. Chemical transformation of hydrothermal alteration associated with paleostress is not very well understood in the region. We propose a characterization of mineral chemistry of the magmatic phases, tardi–magmatic and hydrothermal as well as understand the paleostress and geochemistry of late veins. For this, we realized analyses of mineral chemistry of magmatic and alteration phase. Mineral chemistry coupled with thermodynamic modeling allowed to characterize the alteration as tardi–magmatic. The albitization (650 to 350 °C) occurred in association with chloritization (312 to 120 °C), and with pyrite and chalcopyrite. The lowest temperatures (150 to 50 °C) were related to formation of smectite and interlayered chlorite/smectite, and with chalcocite–covellite, chalcocite–bornite or barite. We perform structural analyzes through kinematic measures and failure/fracture directions. The analysis on faults, fractures and mineralization showed three main stresses occurring in the Seival Mine and Lavras do Sul Mining District: NW–SE compression; NE–SW compression; ENE–SWS distension. The NW–SE paleostress is the main effort related to the dikes and mineralization in both areas

Les travaux presentes dans ce memoire decrivent l'elaboration et l'etude de nucleases artificielles construites a partir d'un oligonucleotide et d'une metalloporphyrine. Ces deux entites associees par un lien covalent, jouent respectivement les roles de site de reconnaissance et de site reactif au sein des molecules conjuguees oligonucleotide-metalloporphyrine. Ces molecules sont destinees a alterer de maniere irreversible et specifique les sequences d'acides nucleiques simple brin contre lesquelles elles sont ciblees. Dans un premier chapitre, nous nous sommes interesses aux travaux, presentes dans la litterature, visant a concevoir de nouveaux agents de coupure des acides nucleiques. Nous avons plus particulierement aborde le cas des complexes metalliques a activite oxydo-reductrice elabores selon le modele fourni par la bleomycine, antibiotique antitumoral d'origine naturelle dont l'activite cytotoxique a ete attribuee aux coupures d'adn qu'elle engendre in vivo. Une mise au point bibliographique concernant la vectorisation de tels complexes des metaux de transition par un oligonucleotide synthetique a egalement ete developpee. Ces nucleases artificielles ont ete etudiees en tant qu'agents therapeutiques potentiels. Au cours des chapitres suivants, nous presentons les travaux concernant les molecules hybrides oligonucleotide-metalloporphyrine cationique. Diverses modifications structurales de ce type de conjugue ont ete envisagees afin d'ameliorer leur activite nucleasique testee in vitro et donc dans l'objectif d'optimiser ces composes comme agents antiviraux potentiels. La structure de chacune des trois sous-unites qui composent ces molecules hybrides, oligonucleotide, metalloporphyrine et bras de jonction, a ete modifiee. Nous avons ainsi pu etablir une relation entre la structure et l'activite nucleasique de ces composes. Leur activite antivirale au niveau cellulaire a pu etre etudiee en collaboration avec madame aubertin du laboratoire du professeur kirn de strasbourg. Enfin, des resultats preliminaires concernant l'aspect moleculaire des dommages oxydants engendres sur une cible adn simple brin par ces composes sont presentes

La dégradation de la qualité physique des sols est un problème couramment rencontré dans les agrosystèmes, comme par exemple dans le cas des systèmes de culture légumiers de plein champ en Bretagne. L'altération de la structure du sol pose à la fois des problèmes d'ordre agronomiques (circulation de l'eau et des gaz, levée des plantules, propagation des agents pathogènes) et environnementaux (érosion et ruissellement de surface). Une méthode possible de remédiation et d'amélioration des situations dégradées est d'utiliser des produits organiques comme amendements. L'effet propre de l'amendement en fonction de ses caractéristiques initiales est encore mal connu.
L'objectif de ce travail est d'étudier les relations entre les caractéristiques initiales des matières organiques exogènes et leur effet sur la stabilité structurale du sol, propriété physique du sol définissant la résistance de la structure aux contraintes physiques.
Une première partie de cette étude a consisté à établir les relations entre évolution de la stabilité structurale mesurée selon la procédure proposée par Le Bissonnais (1996) et différents agents agrégeants biologiques (polysaccharides extraits à l'eau chaude, longueur d'hyphes, biomasse microbienne) au cours de la décomposition de produits organiques en conditions contrôlées. La stabilité structurale évolue au cours du temps en fonction du test utilisé pour mesurer la stabilité structurale et des produits en cours de décomposition. La concentration en polysaccharides extraits à l'eau chaude est particulièrement corrélée avec la stabilité structurale à l'humectation lente. La longueur des hyphes mycéliens est reliée à la stabilité structurale à l'humectation rapide et à la désagrégation mécanique. Les produits induisant une forte activité biologique de décomposition ont un effet plus important sur la stabilité structurale que les produits se décomposant peu.
Dans une deuxième partie, nous mettons en relation les caractéristiques initiales des produits organiques, les dynamiques de décomposition et les évolutions des facteurs agrégeants et de la stabilité structurale. La qualité des matières organiques apportées sont mesurées par différentes méthodes (analyse proximale Van Soest, Pyrolyse GC/MS, attaque enzymatique, C/N, sucres solubles). A partir de cette description, une expression de la stabilité structurale à l'humectation lente a été proposée à partir de la concentration en lignine Van Soest, hémicellulose + cellulose Van Soest et sucres solubles.
L'évolution de la stabilité structurale est ensuite mesurée au cours de la décomposition des mêmes produits organiques utilisés au laboratoire, cette fois dans les conditions d'un essai au champ pendant 2 années. La hiérarchie entre les produits est respectée entre le laboratoire et le champ, bien que les effets soient moins importants. On observe aussi des arrières effets importants la seconde année d'étude.
Dans la dernière partie de cette étude, nous proposons un modèle de prédiction de la stabilité structurale à l'humectation lente à partir des caractéristiques initiales des produits organiques. Ce modèle prend en compte les facteurs climatiques et la disponibilité de l'azote minéral dans le sol et simule l'effet d'un apport organique sur la stabilité structurale à un pas de temps journalier pour des conditions de plein champ. Il permet de bien décrire les résultats

Les déformations et ruptures gravitaires sont des processus d'évolution communs à tout massif rocheux, et se produisant à différentes échelles. Il est largement admis que ces processus sont influencés par différents facteurs parmi lesquels les hétérogénéités structurales préexistantes (hérités de l'histoire géologique du massif) et les processus d'altération physico-chimique sont de premier ordre. Cependant, l'influence respective de ces paramètres reste floue. Pour avancer dans ce domaine, nous avons utilisé une approche couplée de modélisation physique et numérique en deux et trois dimensions, en nous basant sur deux exemples naturels bien documentés que sont le glissement de La Clapière (Alpes-Maritimes, France) et les écroulements de Randa (canton du Valais, Suisse). Le premier objectif de cette thèse a été l'amélioration de la technique de modélisation physique existante afin de pouvoir d'une part introduire un grand nombre de discontinuités (fractures et failles) dans des modèles physiques, et d'autre part afin de produire des modèles en trois dimensions présentant une topographie réaliste issue de modèles numériques de terrain. Un protocole expérimental de modélisation numérique a ensuite été développé afin d'étudier l'effet de l'altération physico-chimique sur la perte de stabilité des versants rocheux et ce, à grande échelle. Les résultats ont montré, au travers de l'application de la méthode couplée de modélisation physique et numérique (en deux et trois dimensions) que les failles et fractures affectant un massif rocheux (et héritées de son histoire géologique) sont des structures influençant fortement la cinématique des déstabilisations gravitaires, notamment au travers des paramètres propres de ces structures (géométrie, persistance et densité). Il a également été montré que la topographie tridimensionnelle (de premier et de second ordre) ainsi que les propriétés mécaniques à grande échelle (incluant l'altération) ont une grande influence sur le volume mobilisé lors des déstabilisations de versant.

L'étude géologique détaillée du cirque de Salazie (île de la Réunion), complétée par des données recueillies dans les cirques de Mafate, de Cilaos et des Marsouins, aboutit à l'élaboration d'un nouveau schéma d'évolution volcano-structurale du massif du Piton des Neiges. L'édification du volcan-bouclier (plus de 2,1 Ma à 220 000 ans) se traduit par la mise en place de volumineuses coulées de lave à caractère transitionnel auxquelles succèdent progressivement des laves alcalines sursaturées en silice (basaltes à trachytes quartzifères). Une caldeira de subsidence, associée à un complexe annulaire, se forme à la fin de cette phase dans la partie centrale du volcan. L'importante érosion du volcan-bouclier, entre 220 000 ans et 150 000 ans environ, conduit au creusement, sur son flanc oriental, des protocirques de Salazie et des Marsouins qui deviennent coalescents à la dépression caldérique. Un nouveau cycle éruptif débute la phase d'édification du stratovolcan vers 180 000 ans. Le magma alcalin impliqué, sous-saturé en silice, se met en place sous forme de dépôts ignimbritiques et de coulées de lave (basanitoides à trachytes). Vers 70 000 ans intervient une phase tectonique distensive majeure: le magma alcalin, sursaturé en silice (hawaiites à comendites), est alors émis à partir d'un réservoir superficiel. L'activité volcanique la plus récente est adventive et présente des dynamismes éruptifs variés. Deux centres émissifs notamment, situés en bordure du graben, émettent des coulées de laves et des pyroclastites jusque vers 22 000 ans bp. L'étude des paragénèses néoformées montre que, depuis 220 000 ans environ, l'hydrothermalisme a toujours été étroitement contrôlé par les éléments structuraux. Toutes les étapes du refroidissement des intrusions associées à la caldeira ont été mises en évidence, et l'étude des xénolites des brèches ignimbritiques montre que la fracturation concomitante a constitué un système de drains pour les fluides hydrothermaux. Les structures tectoniques du stratovolcan, notamment celles liées au graben, ont également guidé les circulations hydrothermales de moyenne et haute température. La présence actuelle de fluides de type bicarbonate chlorure sodique et de type sulfate acide est, par comparaison avec des champs géothermiques actifs, une incidence de l'existence d'un aquifère géothermal
Detailed geological study of the Salazie cirque, on Reunion Island, with additional information from the Mafate, Cilaos and Marsouins cirques, has resulted in a new interpretation of the volcano-structural evolution of the Piton des Neiges volcano. The construction of the shield volcano, from before 2. 10 to 0. 22 Ma began with the emission of voluminous lava flows of transitional character that progressively gave way to a silica­ oversaturated alkaline magma (basalt to quartz trachyte). A subsidence cauldron associated with a ring complex was formed in the central part of the volcano at the end of this stage. Between 0. 22 and 0. 15 Ma, extensive erosion of the shield volcano excavated the proto-Salazie and proto­ Marsouins cirques on the east flank of the volcano, coalescing with the cauldron. By 0. 18 Ma, a new eruptive cycle began the building of the stratovolcano with the eruption of silica­ undersaturated magma as ignimbrites and lava flows of basanitoid to trachytic composition. About 0. 07 Ma ago, a major extensional tectonic phase occurred, with the emission of silica­ oversaturated alkaline magma of hawaiitic to comenditic composition, from a shallow magma chamber. The most recent volcanic activity has been peripheral and scattered, with a variety of eruption mechanisms. In particular, two eruptive centers, on the edge of the graben, emitted lava flows and pyroclastic rocks until about 22,000 yrs B. P. . The study of secondary mineral parageneses has shown that, since about 0. 22 Ma, hydrothermal activity has always been closely controlled by tectonic structures. Each stage of cooling of the intrusions associated with the cauldron has been demonstrated, and study of the xenoliths in the ignimbritic breccias shows that concomitant fracturing has constituted a system of drains for hydrothermal fluids. The tectonic structures of the stratovolcano, in particular those related to the graben, have also acted as channelways for the circulation of medium and high temperature hydrothermal fluids. By comparison with active geothermal fields, the present existence of bicarbonate sodium chloride fluids and of acid sulphate fluids provides evidence of a geothermal aquifer

Le District aurifère de Saint-Yrieix a produit de l'époque celtique à nos jours 50 t d'or : 10 t estimées pour l'Antiquité, 10 t de 1900 à 1944 et 30 t de 1982 à 2001. Les gisements sont encaissés dans le socle hercynien constitué d'orthogneiss, paragneiss à sillimanite et granites à 2 micas. Ils sont portés par des filons hydrothermaux de direction NE ou E-W postérieurs aux dykes d'aplites et de pegmatites datés à 335 Ma (Ar/Ar, sur muscovite). Les lentilles à minéralisation économique (Au>10g/t) ont une distribution discontinue et une géométrie contrôlées par la tectonique cassante polyphasée. L'analyse de la fracturation et des remplissages hydrothermaux, conduit à proposer le modèle structural suivant : - Fracturation initiale en régime compressif E-W créant des structures majeures EW et NE-SW à jeu inverse avec dépôt de quartz blanc stérile. -Jeu décrochant précoce et dextre des fractures précédentes, oblitéré par un jeu senestre et transtensif bien exprimé, pendant lequel se succèdent de manière pénécontemporaine du quartz gris microcristallin à arsénopyrite aurifère relayé par du quartz blanc hyalin à or libre. Les datations K/Ar sur illites pures extraites du minerai et séparées par densité fournissent deux groupes d'âges : 317 Ma et 308-301 Ma. -Décalage senestre des filons par des failles N 30 et N150-170°E, avec jeu normal associé, sous l'influence d'une direction principale de compression N-S, puis NW, responsable de la geométrie finale des gisements. La succession de ces événements est compatible avec les données bibliographiques recueillies à l'échelle régionale où on observe une rotation anti-horaire de la direction de contrainte compressive qui passe d'E-W au Namurien à NW-SE au Permien.

La zone de Vieux-Habitants rassemble les indices permettant de supposer la présence d’un système hydrothermal de haute température. Les données géophysiques acquises pour la prospection de ce système ne suffisent pas à sa compréhension qui nécessite l’analyse d’analogues. Pour proposer un modèle de système géothermique de cette zone, une analyse multiscalaire de la déformation fragile et une caractérisation des propriétés pétrophysiques des formations volcaniques ont été ménées sur trois paléo systèmes. L’analyse des populations de fractures montre que leur organisation n’est pas régie par une seule loi mathématique. Les faciès volcano-sédimentaires sont peu déformés ou de manière très localisée contrairement aux laves dont les densités de fracturation sont fortes. L’analyse de la distribution des faciès hydrothermalisés par rapport à ces structures indique qu’à l’échelle kilométrique, certaines intersections de failles contrôlent le drainage des fluides et localisent les zones d’altération hydrothermale prononcée. Les faciès sont divisés en grands groupes en fonction de leur nature et de leur degré d’altération. Ils montrent une grande variabilité des propriétés pétrophysiques. A l’état sain, les laves d’une part et les faciès pyroclastiques et de coulées de débris d’autre part, constituent deux groupes bien distincts. L’altération hydrothermale induit une restructuration totale du squelette matriciel et du réseau poreux. Elle permet une forte atténuation du signal magnétique et le développement d’un groupe ayant des propriétés réservoirs intermédiaires en diminuant les propriétés réservoirs des dépôts volcano-sédimentaires et en améliorant celles des laves. Le modèle de réservoir ainsi disponible conjugue des éléments structuraux et des hétérogénéités lithologiques permettant le transfert rapide des fluides, alors que les propriétés matricielles d’origines primaire et secondaire vont plutôt contrôler les propriétés de stockage de fluide et de chaleur
The Vieux-Habitants area gathers indicators allowing to suppose a high-temperature hydrothermal system. The interpretation of geophysical data acquired for the exploration of this system requires the analysis of analogues. Several hydrothermal paleo-systems were studied in order to propose a conceptual model of a geothermal system for the Vieux-Habitants area. Studies of these analogues are based on a multi-scale study of the brittle deformation and a petrophysical characterization of the different volcanic rocks. The organization of fractures indicates the occurrence of a characteristic scale for each level of observation. Volcano-sedimentary units are far less deformed compared to highly fractured lavas. The brittle deformation in volcano-sedimentary deposits is highly localized in fractured corridors. Some fault intersections control major fluid flow at the kilometer scale. Moreover, the most hydrothermalized rocks are localized in the vicinity of these intersections. Volcanic rocks are divided according to their mechanism of formation (lava, debris flow…) and their degree of alteration. They exhibit strong heterogeneities of petrophysical properties. Fresh rocks are separated in two distinct groups, on one side lavas and on the other side debris flows and pyroclastic deposits. Hydrothermal alteration produces mineralogical replacements involving a complete reorganization of both the matrix skeleton and the pore network. It is marked by a removal of magnetic signal, an increase of porosity and permeability in lavas and a decrease of these properties in debris flows and pyroclastic deposits. Therefore, hydrothermalized rocks form a group with intermediate reservoir properties between the two groups of fresh rocks. The reservoir model combines both structural components and lithological heterogeneities that allow an efficient fluid transfer, whereas the matrix properties of primary and secondary origins will rather control the fluid and heat storage properties

A l’instar des formations sédimentaires des bassins de Taoudeni et des Volta, celles de la région du Béli comportent une triade (tillite-calcaire-silexite) et une formation molassique. Ces marqueurs stratigraphiques ont permis la subdivision verticale des ensembles sédimentaires des bassins ouest-africains en trois surpergroupes. La triade repose sur des grès-quartzites et est surmontée par des shales et des dolomies. Comme les formations carbonatées, certaines roches du complexe silexitique renferment des stromatolites, de même que des micro-organismes. Dans la région du Béli, excepté le deuxième, on reconnaît les quatre épisodes tectoniques de l’orogenèse panafricaine dont les caractéristiques permettent de distinguer deux unités structurales. L’unité structurale du Nord-Béli (allochtone), caractérisée par une déformation de type ductile et un anchimétamorphisme, est charriée sur l’unité structurale du Sud-Béli (para-autochtone). Celle-ci est marquée par une déformation à dominante cassante, n’a subi aucun métamorphisme et est chevauchant sur le socle birimien. Le réseau de fractures intéressant la région du Béli a favorisé la circulation de fluides de températures variées et d’origines diverses (météoriques, marines, saumâtres, épithermales). Ces fluides sont responsables de la présence des abondantes expressions siliceuses, mises en place en au moins deux phases. Les fluides hydrothermaux, par lessivage des formations silexitiques et schisteuses, et probablement du socle birimien, ont favorisé le dépôt, sous forme de sulfures, de nombreux métaux, préférentiellement dans les zones des brèches silexitiques. Celles-ci comportent l’essentiel des affleurements ferrugineux dont la plupart ont été reconnus comme étant des chapeaux de fer
As in Taoudeni and Volta basins sedimentary formations, whose in the Beli region include a triad (tillite-limestone-chert) and a molassic formation. These stratigraphic markers have permitted the vertical subdivision of these western african basins sedimentary set in three supergroups. The triad overlay quartzitic sandstone and is overlaid with shale and dolomite. As in the carbonated formations, some rocks of the cherty complex contain stromatolites, as well as micro-organisms. In the Beli region all four pan-african orogeny tectonic episods are recognized except the second one. Their features permit to distinguish two structural units. The structural unit of the North-Beli (allochthonous), characterized by a ductile type distortion and an anchimetamorphism, is carried along the structural unit of the South-Beli (para-autochthonous). This one is marked by a dominant brittle distortion, it is non metamorphic and overlaps the birimian basement. The network of fractures in the Beli region favored fluids circulation of varied temperatures and various origins (meteoric, marine, brackish, epithermal). These fluids are responsible of the abundant silica expressions presence, that put in place in at least two phases. The hydrothermal fluids, by leaching of cherty and slaty formations, and probably of birimian basement, led to many metals deposit, preferentially as sulphides, in cherty brecciated zones. These include essential of the ferruginous outcrops of which most have been recognized as being gossans

Ce travail présente une étude multi-échelle des relations entre altération et minéralisation en uranium le long de la bordure Sud Est du bassin Méso-Protérozoïque du Thelon, au Nunavut, Canada. Les altérations associées aux minéralisations sont développées dans une série volcano-sédimentaire Archéenne appartenant à la ceinture de roche verte du Woodburn Lake Group (WLG). Elles s'expriment majoritairement par un assemblage à illite (polytypes 1Mcis & 1Mtrans) ± sudoite ± hématite et phosphates sulfates d'aluminium hydratés (APS). De plus des composés carbonés, cogénétiques des minéralisations, ont été identifiés comme des produits des réactions hydrothermales. La signature de l'altération, fortement guidées par les structures Est-Ouest du corridor de Kiggavik-Andrew Lake, apparaît alors très similaire à celle rencontrée dans les roches de socles des parties profondes des autres gisements d'uranium de type discordance du bassin d'Athabasca (Canada) ou de la Kombolgie (Australie). L'étude des marqueurs minéralogiques tels que les APS ont permis de mettre en évidence les transferts élémentaires au cours des processus métallogéniques et de distinguer les caractéristiques pétrographique et chimiques des processus diagénétiques et hydrothermaux. Enfin la compréhension fine de l'expression de marqueurs cristallographiques issus de l'irradiation naturelle des minéraux argileux donne de nouvelles pistes pour le traçage et la compréhension des circulations des radios-éléments à l'échelle géologique
This work presents a multi-scale study of the relationships between alteration and uranium mineralization along the South Eastern margin of the Meso-Proterozoic Thelon Basin, Nunavut, Canada. The ore associated alterations are hosted in an Archean volcano-sedimentary sequence belonging to the Woodburn Lake Group (WLG). Their main expression is a mineral assemblage composed of dominant illite (1Mcis & 1Mtrans polytypes) together with sudoite ± hematite and aluminum phosphate sulfate minerals. Moreover carbonaceous materials cogenetic with the uranium mineralization have been identified as potential indicators of the hydrothermal conditions. At a regional scale, alteration is strongly controlled via East-West faults forming the main frame of the Kiggavik-Andrew Lake structural trend. Then from the regional to the mineral scale, alterations signatures at Kiggavik are similar to the ones described in deep basement rocks of unconformity type uranium deposits in both Athabasca (Canada) and Kombolgie (Australia) Paleoproterozoic basins. In addition mineralogical markers studies (APS minerals) lead to the distinction between hydrothermal and diagenetic processes as well as elemental transfers during fluid rock interaction. Finally, detailed studies on radiation induced defects on illite revealed new ways to tracing and better understanding the radio elements mobility in such deep seated natural systems

Les gisements de sulfures massifs encaissés dans les massifs hercyniens marocains des Jebilets et Guemassa sont de type (VMS) déformés et métamorphisés. Il manque toutefois une évaluation de la contribution de cette déformation à leur structuration actuelle, et l’éventuel impact de celle-ci sur le plan économique et en termes d’exploration. Par conséquent, cette contribution vise principalement à définir le contexte structural de ces minéralisations, en vue d’en déduire un modèle structural relatif au VMS de Hajjar.Le VMS de Hajjar, appartenant au domaine des Guemassa (Meseta occidentale). Il est encaissé dans des terrains d’origine volcanosédimentaire composés de pélites, de grès et de lentilles et barres calcaires intrudés par des sills et dykes felsique et basique. Les principaux corps volcaniques correspondent aux dômes rhyolitiquesLe gisement de Hajjar est composé de 3 corps minéralisés : le corps principal (CP), le corps Nord-Est (CNE) et les corps ouest et extrême ouest descenderie (CWD, CEWD). Le gisement de Hajjar est affecté par un seul plan XY d’aplatissement subvertical de directions N0 à N45. L’encaissant et les corps sulfurés présentent les mêmes assemblages métamorphiques silicatés, qui présentent soit une texture granoblastique « statique » lorsque la déformation est faible, soit des caractéristiques prés à syn-tectoniques lorsque la schistosité est fortement exprimée. La texture, les formes des biotites et d'andalousites (± cordiérite suspectée) sont typiques du métamorphisme de contact HT / BP des faciès de cornéennes. L'assemblage syntectonique est composé de quartz + chlorite + micas blancs (± calcite), et remplace partiellement les anciennes biotites et andalousites. Les données de surface du bloc N'Fis montrent la présence d'un seul plan XY subvertical orienté N130. Les biotites du métamorphisme de contact sont allongées parallèlement à la schistosité. L’ensemble des données indiquent que le VMS de Hajjar et le bloc N'Fis sont affectés par une seule schistosité qui est synchrone d’un métamorphisme de contact de HT / BP. La virgation importante de la schistosité des affleurements d'Imarine au VMS de Hajjar est dû à une importante zone de cisaillement - transpressive de direction ENE-WSW. Près de la mine Hajjar, une telle zone de cisaillement à l’échelle régionale est reconnue pour la première fois, et constitue une caractéristique structurale-clé du district de Hajjar.La minéralisation de Hajjar est fortement déformée et métamorphisée. Elle est affectée par le plissement, la schistosité et la mylonitisation dans un contexte cisaillant. Les structures minéralisées stratiformes sous forme de rubans riches en pyrrhotite précèdent clairement la déformation et le métamorphisme de contact. D’autres structures minéralisés riche en (Zn, Cu, Pb) présentent un rubanement tectonique issu de la remobilisation par fluide de la minéralisation précoce Le stade précoce est caractérisé par la précipitation de la pyrrhotite, pyrite, arsénopyrite, sphalérite et la galène, alors que le stade syncinématique constitue l’événement concentrateur majeur caractérisé par la dissolution et la recristallisation de la paragenèse précoce avec un enrichissement en Zn, Cu. Le stade tardif post-cinématique est responsable la néoformation de sulfures, à savoir la chalcopyrite, la pyrite et quelques traces de sphalérite.Nous avons mis en évidence un épaississement tectonique dans les zones de charnières. Le métamorphisme pré à syntectonique favorise le comportement ductile et la recristallisation des sulfures (Po, Cpy et Sph). Les veines triangulaires polymétalliques à l'extrémité des lentilles de sulfures massifs sont le témoin d'une remobilisation hydrothermale assistée par un fluide pendant la déformation. L’ensemble de nos études débouche sur la proposition d’un modèle 3D tectonométamorphique pour le VMS des Guemassa et des propositions pour rechercher des extensions de la minéralisation
The massive sulphide deposits hosted in the Moroccan Hercynian massifs of Jebilets and Guemassa are Volcanogenic Massive Sulfide (SMV), deformed and metamorphosed. However, an assessment of the contribution of this deformation to their current structure and the eventual impact on the economy and in terms of exploration is missing. Therefore, this contribution aims mainly to define the structural context of these mineralizations, in order to deduce a structural model relating to Hajjar's VMS.The VMS of Hajjar, belonging to the domain of Guemassa (Western Meseta). It is hosted in volcanosedimentary terrain composed of pelites, sandstones and lentils and limestone bars intruded by felic and basic sills and dykes. The main volcanic bodies correspond to the rhyolitic plugs.The Hajjar deposit is composed of 3 mineralized bodies: main body (CP); north-eastern body (CNE); western body (CWD) and extreme western body(CEWD.). The Hajjar deposit is affected by a single XY plane of subvertical flattening of directions N0 to N45. The host rock and sulphide bodies have the same silicate metamorphic assemblages, which exhibit either a "static" granoblastic texture when the strain is low or pre to syn-tectonic features when the foliation is strongly expressed. The texture shapes, and aggregates of the biotite and andalousite (± suspected cordierite) are typical of HT/LP “contact” metamorphism in the hornfels facies. The syn-tectonic assemblage is composed of quartz + chlorite + white micas (± calcite) and partially replaced the former biotite and andalousite blasts. The data from the N’Fis block show the occurrence of a single sub-vertical XY plane oriented N130. The biotites of contact metamorphism are elongated parallel to the foliation. These data imply that the Hajjar MSD and the N’Fis block are affected by a single foliation which encompasses a HT/LP contact metamorphism. The significant inflexion of foliation from Imarine outcrops to Hajjar VMS is due to major right-lateral ENE-trending transpressive shear zone at Hajjar. Near the Hajjar mine, such a regional shear zone is recognized for the first time, and is a structural key feature of the Hajjar district.The mineralization of Hajjar is strongly deformed and metamorphosed. It is affected by folding, foliation and mylonitic bands within a regional scale shear zone. Structures such as pyrrhotite-rich ribbons clearly pre-date the deformation and the HT/LP contact metamorphism. The early stage is characterized by the precipitation of pyrrhotite, pyrite, arsenopyrite, sphalerite, and galena, whereas the synkinematic stage constitutes major concentrator event characterized by the dissolution and recrystallization of early paragenesis with enrichment in Zn, Cu. The late post-kinematic stage is responsible for the neoformation of sulphides, namely chalcopyrite, pyrite and some traces of sphalerite.We have demonstrated a tectonic thickening within the fold hinge zone. pre-syntectonic metamorphism favors ductile behavior and sulfide recrystallization (Po, Cpy, and Sph). The polymetallic veins argue for hydrothermal fluid-assisted remobilization during deformation. All of our studies lead to the proposal of a 3D tectono-metamorphic model for the VMS of Guemassa and proposals to search extensions of the mineralization

Les roches volcanogéniques de la Mine de Seival appartiennent à la Formation Hilário du Bassin de Camaquã, d’âge Néoprotérozoique. Cette zone contient six mines inactives avec diverses zones de prospection du cuivre et de l’argent. Les minéralisations semblent associées à un contrôle structural en régime cassant. La compréhension des transformations chimiques liées à l’hydrothermalisme et associées aux paléo-contraintes est assez méconnue dans la région. L'étude présentée fut basée sur l'obtention de mesures structurales pour comprendre les contraintes et leur cinématique dans la région, associée aux transformations chimiques des minéraux des phases magmatiques et hydrothermales de haute et basse températures. Fractures et les minéralisations montrent une direction principale N40-60°E/70-88°NW souvent associées à des veines de calcite. Les structures profondes de direction NW-SE et NE-SW étaient liées aux filons volcaniques, aux circulations de fluides hydrothermaux et aux minéralisations associées. Une modélisation thermodynamique utilisant les différentes phases minérales (magmatiques et hydrothermales) a permis d’estimer les températures de haute (tardi-magmatique) et basse (altération hydrothermale). L’albitisation (650 à 250°C) s’est produite en association avec une chloritisation (312 à 120°C). La déstabilisation des sulfures primaires (pyrite et chalcopyrite) dans les sulfures riches en cuivre (bornite-chalcocite) était associée à des interstratifiés de chlorite/smectite à des températures d'environ 250 à 50°C. Ces mêmes interstratifiés chlorite/smectite indiquent des zones riches en cuivre. Les événements plus tardifs (<150°C) souvent associés à la précipitation de barytine ont été étudiés par la chimie et les concentrations en Éléments Terres Rares de cette dernière. Cette étude montre que la source du baryum est liée au processus d'albitisation puis à l’oxydation des sulfures lors de circulation l'eau météoriques.
As rochas vulcanogênicas da Mina do Seival pertencem à Formação Hilário da Bacia do Camaquã, de idade Neoproterozoica. Esta área possui seis minas inativas e diversas zonas com prospectos de cobre e prata. As mineralizações foram associadas ao controle estrutural em regime rúptil. O entendimento das transformações químicas relacionadas ao hidrotermalismo e associadas ao paleostresse é pouco conhecida na região. O estudo apresentado foi baseado na obtenção de medidas estruturais para entender os esforços e sua cinemática na região, associadas às transformações químicas dos minerais das fases magmática e hidrotermal de alta e baixa temperaturas. Fraturas e mineralizações tem uma direção principal N40–60°E/70–88°NW associadas a veios de calcita. As estruturas profundas de direção NW-SE e NE-SW foram relacionadas aos filões vulcânicos, a circulação de fluidos e as mineralizações associadas. Uma modelagem termodinâmica utilizando diferentes fases minerais (magmática e hidrotermal) permitiu estimar as altas (tardi–magmática) e baixas (alteração hidrotermal) temperaturas. A albitização (650 a 250°C) ocorreu associada à cloritização (312 a 120°C). A desestabilização dos sulfetos primários (pirita e calcopirita) em sulfetos ricos em cobre (bornita–calcocita) foi associada aos interestratificados de clorita/esmectita com temperaturas em torno de ~250 a 50°C. Esses interestratificados de clorita/esmectita indica zonas ricas em cobre. Os eventos posteriores (<150°C) frequentemente associados à precipitação de barita foram estudados através da química mineral e concentrações de Elementos Terras Raras. Este estudo mostrou que a fonte de bário está relacionada ao processo de albitização e posterior desestabilização de sulfetos durante a circulação de água meteórica.

Les interactions fluide-roches sont des processus omniprésents sur la planète et notamment dans les environnements de divergence lithosphérique, des marges hyper-étendues jusqu’à l’axe des dorsales océaniques. Dans de tels environnements, les roches de la lithosphère profonde sont exhumées au plancher océanique à la faveur de failles de détachement. Parallèlement, un magmatisme s’instaure suite à la fusion partielle asthénosphérique. Le couplage des processus tectoniques et magmatiques entraîne la circulation d’eau de mer dans les roches du manteau qui s’exhument. Cela conduit à l’altération des roches sous différentes formes telles que : i) la serpentinisation des roches du manteau, ii) la formation de systèmes minéralisés riches en Cu, Zn, Fe, Co, Au, Ag et iii) la carbonatation des roches du manteau. Les minéralisations reconnues dans les environnements océaniques actuels représentent un enjeu technologique, économique et sociétal crucial. Par conséquent, l’étude de ces systèmes est indispensable pour comprendre comment et où ils se forment. Cependant, dans les domaines actuels, la reconnaissance de ces altérations est limitée par les conditions d’observation au plancher océanique. Il devient alors impératif de se tourner vers les systèmes fossiles exposés à terre, dans les chaînes de montagne, pour étudier les processus hydrothermaux à l’origine de la formation des minéralisations. Cette stratégie a été adoptée dans ce travail de thèse à travers l’étude d’’une ophiolite téthysienne préservée dans les Alpes suisses. La déformation et le métamorphisme alpin n’ont eu que peu de conséquences sur les structures et altérations océaniques. Des minéralisations sulfurées similaires à celles reportées aux dorsales océaniques sont présentes dans la nappe là où le budget magmatique a été suffisant pour enclencher des circulations de haute température. Les minéralisations montrent quelques particularités ; présence de Fe-Ca-silicates, association des minéralisations avec des intrusifs mafiques ; diagnostics d’une position structurale profonde. L’évolution des traceurs géochimique (Se, Co/Ni) et minéralogiques de la minéralisation suggèrent qu’elle résulte du mélange entre un fluide hydrothermal et l’eau de mer. Postérieurement, les roches mantelliques et les basaltes ont subi une carbonatation à partir d’un fluide d’origine marine sous des conditions hydrothermales de 90-130°C. Cette carbonatation, se produisant durant une tectonique extensive active, résulte du mélange entre un fluide issu de la serpentinisation et l’eau de mer. Ces différentes altérations des roches du manteau dans la nappe de Platta montrent la richesse des interactions fluides-roches dans les marges hyper-étendues
Fluid-rock interactions are widespread processes on earth including divergent settings from hyper-extended margins to oceanic ridges. There, mantle rocks are exhumedto the seafloor thanks to detachment faults. In the same time, the inception of mafic magmatism occurs during asthenosphere partial melting. Coupling between activemagmatic and tectonic processes triggers hydrothermal circulation in exhuming mantle rocks. This leads to several alterations like: i) the serpentinization of mantle rocks, ii) theformation of Cu-Zn-Fe-Co-Au-Ag-rich hydrothermal mineralized systems and iii) the carbonation of mantle rocks. Mineralization represents critical resources for our technological and societal needs. Hence, studies dealing with ore-forming processes applied to oceanic hydrothermal systems are essential to unravel where and how mineralization forms. However, in present-day oceanic domains, the study of these systems is limited by the bad observation conditions at the seafloor. Hence, one way tofully understand these systems is to turn on fossil analogs preserved on-land. We adopted this strategy here and focused on a Tethyan ophiolite preserved in the Platta nappe where subsequent Alpine metamorphism and deformation had minor effect on oceanic geometries. Sulfide mineralization somewhat similar to this formed in oceanic settings occurred where the magmatic buget was high enough to trigger hydrothermal circulation. The mineralization displays peculiarities (presence of Fe-Ca-silicates, association with mafic intrusions) indicating it corresponds to the root zone of present-day mineralized systems.Geochemical signatures of the mineralization (Co/Ni ratio decrease, Se contentincrease) suggests it formed from hydrothermal fluid mixing with seawater. Subsequently, mantle rocks and basalts recorded a carbonation event under hydrothermal temperatures at about 90-130°C. Syn-tectonic carbonation was the result of serpentinized-derived fluids mixing with seawater at the serpentinite-basalt interface. These alterations reported in mantle rocks from the Platta nappe are the legacy of the diversity of fluid-rock interactions in hyper-extended margins

En amont du développement de complications neurologiques sévères telles que le syndrome de Korsakoff (SK), les patients présentant un Trouble de l’Usage d’Alcool (TUAL) présentent des altérations cérébrales et cognitives de nature et de sévérité variables, ainsi que des troubles du sommeil. Bien qu’il soit clairement établi que le sommeil contribue au fonctionnement cérébral et cognitif, son implication comme facteur explicatif des atteintes cérébrales et cognitives dans le TUAL reste peu documentée. L’objectif de cette thèse était de préciser les modifications (subjectives et objectives) du sommeil chez les patients TUAL et SK, et leurs liens avec la structure cérébrale et le fonctionnement cognitif. Nos résultats montrent que la plainte de sommeil doit être interprétée au regard de la sévérité des atteintes cérébrales et cognitives chez les patients TUAL et SK. De plus, nous montrons qu’une proportion élevée de patients présentent des apnées du sommeil. Chez les patients SK, une atteinte spécifique du sommeil paradoxal est observée, associée à la sévérité des difficultés mnésiques. Enfin, chez les patients TUAL, nous montrons le rôle particulier de la sévérité du syndrome de sevrage dans l’atteinte du sommeil lent profond, et son impact sur le fonctionnement cérébral et cognitif. Ainsi, il semble exister des similarités et des différences dans l’architecture du sommeil de ces deux formes cliniques (TUAL et SK). Ces modifications de sommeil dépendraient de la sévérité du sevrage et seraient impliquées dans la physiopathologie des atteintes structurales et cognitives liées à l’alcool. Ces résultats soulignent la nécessité d’évaluer et de prendre charge à la fois le sevrage et les modifications du sommeil des patients TUAL afin d’améliorer le pronostic des patients à la sortie des services hospitaliers
Well before the development of severe alcohol-related neurological complications such as Korsakoff’s syndrome (KS), patients with Alcohol Use Disorder (AUD) exhibit variable brain damage and cognitive deficits, as well as sleep disturbances. Although it is well established that sleep contributes to brain and cognitive functioning, its involvement in brain damage and cognitive deficits in AUD remains poorly understood. The objective of this thesis was to investigate subjective and objective sleep quality in AUD and KS patients, and its relationships with brain structure and function. Our results show that sleep complaint must be interpreted with regard to the severity of brain alterations and cognitive impairments in AUD and KS patients. Moreover, we showed a high prevalence of sleep apnea in these patients. REM sleep abnormalities are specifically observed in KS patients and related to the severity of memory deficits. Regarding AUD patients, we highlight the contribution of the severity of withdrawal syndrome in slow wave sleep decrease, and its effects on brain and cognitive functioning. Hence, similarities and differences of sleep architecture have been found in the two clinical forms (AUD and KS). These sleep modifications could depend on the severity of alcohol withdrawal and be involved in the pathophysiology of alcohol-related structural brain damage and cognitive impairment. These results encourage evaluating and managing both alcohol withdrawal and sleep modifications to improve patients’ prognosis at discharge from Addiction department

La reconstruction de la succession de percolations hydrothermales dans les granites a été menée sur l'exemple des zones d'altérations subsolidus de type épisyénite, et minéralisées en uranium (marche occidentale). Une étude des contrôles magmatiques, structuraux précoces de la formation des altérations grâce à une cartographie structurale, pétrographique et géochimique a montré que les épisyénites se sont formées dans les zones de contact entre leucogranites et des intrusions de leucogranite à biotite. L’étude quantitative des déformations ductiles et cassantes à l'échelle macro et microscopique a montré le rôle des anisotropies liées à la déformation ductile sur l'orientation et l'intensité de la microfracturation. Grâce à la mise au point d'une méthode de calcul des paléotenseurs de perméabilité, les données sur les réseaux de plans d'inclusions fluides ont permis d'estimer les perméabilités maximales caractérisant les stades hydrothermaux. Les concentrations d'uranium se sont formées grâce à trois facteurs : i) la formation d'un drain majeur, résultant d'une forte altération du granite (dissolution du quartz) sous l'effet de la percolation des fluides aqueux de haute température dans des réseaux denses de microfractures NNE, probablement sous l'effet d'un réchauffement local à basse pression lié aux intrusions tardives. Ii) le maintien de la perméabilité ; iii) jusqu'aux stades de minéralisation à percolation de fluides tardifs

Étude des transitions de forme A-B et B-C dans les ADN en fibres sous différentes conditions physicochimiques (sel, humidité relative, composition en base et tension mécanique appliquée), par diffraction des RX et microscopie optique des fibres. L'association de ces deux techniques permet de relier les paramètres moléculaires déterminés par RX et les dimensions macroscopiques obtenues par observation au microscope

Les défauts dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN (DSBs) peuvent avoir d'importantes conséquences pouvant entrainer une instabilité génomique et conduire à la mort cellulaire ou au développement de cancers. Dans la plupart des cellules mammifères, le mécanisme de Jonction des Extrémités Non Homologues (NHEJ) est le principal mécanisme de réparation des DSBs. L'ADN Ligase IV (LigIV) est une protéine unique dans sa capacité à promouvoir la NHEJ classique. Elle s'associe avec deux autres protéines structuralement similaires, XRCC4 et XLF (ou Cernunnos). LigIV interagit directement avec XRCC4 pour former un complexe stable, tandis que l'interaction entre XLF et ce complexe est médiée par XRCC4. XLF stimule fortement l'activité de ligation du complexe LigIV/XRCC4 par un mécanisme encore indéterminé. Récemment, un rôle structurel non catalytique a été attribué à LigIV (Cottarel et al., 2013). Dans le travail de thèse présenté ici, nous avons reconstitué l'étape de ligation de la NHEJ en utilisant des protéines recombinantes produites dans des bactéries afin d’une part, d'explorer les bases moléculaires du rôle structural de LigIV, d’autre part de comprendre le mécanisme par lequel XLF stimule le complexe de ligation, et enfin de mieux comprendre comment ces trois protéines coopèrent au cours de la NHEJ. Nos analyses biochimiques suggèrent que XLF via son interaction avec XRCC4 lié à LigIV, pourrait induire un changement conformationnel dans la LigIV. Ce réarrangement de la ligase exposerait son interface de liaison à l'ADN ce qui lui permettrait alors de ponter deux molécules indépendantes d'ADN, une capacité indépendante de l'activité catalytique de LigIV
Failure to repair DNA double-strand breaks (DSBs) may have deleterious consequences inducing genomic instability and even cell death. In most mammalian cells, Non-Homologous End Joining (NHEJ) is a prominent DSB repair pathway. DNA ligase IV (LigIV) is unique in its ability to promote classical NHEJ. It associates with two structurally related proteins called XRCC4 and XLF (aka Cernunnos). LigIV directly interacts with XRCC4 forming a stable complex while the XLF interaction with this complex is mediated by XRCC4. XLF strongly stimulates the ligation activity of the LigIV/XRCC4 complex by an unknown mechanism. Recently, a structural noncatalytic role of LigIV has been uncovered (Cottarel et al., 2013). Here, we have reconstituted the end joining ligation step using recombinant proteins produced in bacteria to explore not only the molecular basis for the structural role of LigIV, but also to understand the mechanism by which XLF stimulates the ligation complex, and how these three proteins work together during NHEJ. Our biochemical analysis suggests that XLF, through interactions with LigIV/XRCC4 complex, could induce a conformational change in LigIV. Rearrangement of the LigIV would expose its DNA binding interface that is able to bridge two independent DNA molecules. This bridging ability is fully independent of LigIV’s catalytic activity. We have mutated this interface in order to attempt to disrupt the newly identified DNA bridging ability. In vitro analysis of this LigIV mutant will be presented as well as a preliminary in vivo analysis

Tous les sites étudiés lors de cette thèse, qui se situent tous dans des régions tabulaires ou monoclinales, ont permis d'observer et d'analyser d'un point de vue géophysique une diversité de morphologies associées aux karsts de plateaux et aux karsts sous couverture : tertres émissifs et dolines de suffusion dans l'Est de la France, dolines de dissolution et dolines masquées dans les Causses du Quercy, épikarst et altération sur le Causse du Larzac. Les tomographies de résistivité électrique et de sismique réfraction ont en effet été très utiles pour caractériser la géométrie de ces objets. L'apport de la sismique réfraction 3D s'est révélée considérable pour l'imagerie de la fracturation et de l'altération dans l'épikarst. Un suivi temporel électrique et sismique a également été mis en place sur un aquifère karstique en Corrèze et sur deux secteurs épikarstiques sur le Causse du Larzac. Si le suivi par tomographie de résistivité ne s'est pas avéré très efficace, le suivi par tomographie de sismique réfraction montre un potentiel conséquent pour identifier les zones de stockage et les zones d'infiltration, particulièrement dans l'épikarst. Des résultats nouveaux ont été obtenus dans : (1) la compréhension des morphologies karstiques par l'analyse de leur structure, (2) la structure et le fonctionnement de l'épikarst, (3) l'efficacité des méthodes électriques et sismiques pour l'imagerie structurale et le suivi temporel en milieu karstique.

L’ADN, support de l’information génétique, est constamment altéré par des agents physiques ou chimiques d’origines endogènes (métabolisme) et exogènes (UV, radiations ionisantes, produits chimiques) dont les effets sont génotoxiques. Ces modifications structurales délétères de l’ADN sont éliminées par de nombreux mécanismes de réparation. Parmi eux, le système de réparation par excision de bases (BER) est initié par les ADN glycosylases qui reconnaissent et éliminent les bases endommagées. Dans certaines stratégies anti-cancéreuses, l’utilisation de la chimiothérapie et la radiothérapie ont pour but la destruction des cellules cancéreuses en altérant leur ADN. Dans ce contexte, les ADN glycosylases réparent l’ADN des cellules traitées et induisent une résistance non désirée au traitement, faisant de ces enzymes des cibles thérapeutiques intéressantes. Le but de ces travaux est d’approfondir la compréhension des mécanismes de réparation des ADN glycosylases de la superfamille structurale Fpg/Nei grâce à la modélisation moléculaire et de pouvoir identifier et concevoir des inhibiteurs de ces enzymes. Les simulations de dynamique moléculaire (DM) nous ont permis d’étudier la « Lesion Capping Loop » (LCL) et de l’associer à la stabilisation de la base endommagée positionnée dans le site actif. Nous avons également étudié les chemins de sortie possibles de la base après coupure par l’enzyme et l’implication de la boucle LCL dans ce phénomène grâce à des simulations de DM ciblée (TMD-1). De plus, les simulations de DM couplées à un protocole d’amarrage moléculaire « aveugle » nous ont permis d’identifier 2 sites de fixations possibles majoritaires pour des petites molécules potentiellement inhibitrices. Un de ces sites correspondant au site actif de hNEIL1 a fait l’objet d’un criblage virtuel d’une partie de la base de molécules Ambinter. Ceci nous a permis d’identifier des molécules potentiellement inhibitrices dont les effets seront prochainement testés in vitro dans l’équipe sur la protéine humaine hNeil1
The DNA, genetic information support, is frequently damaged by physical or chemical agents from endogenous (cell metabolism) and exogenous (UV, ionizing radiations, chemicals) factors whose effects are genotoxic. These deleterious DNA structural alterations are removed by many DNA repair mechanisms. Among them, the base excision repair (BER) is initiated by DNA glycosylases which recognize and remove damaged bases. In some anti-cancer strategies, the use of chemo- and radiotherapy is aimed to cancerous cells destruction by altering their DNA. In that specific context, DNA glycosylases repair the DNA of treated cells and induce unwanted resistance to treatments, making these enzymes interesting therapeutic targets. The purpose of this work is to deepen the repair mechanism knowledge of Fpg/Nei structural superfamily of DNA glycosylases using molecular modeling and designing inhibitors of these enzymes. Molecular dynamic simulations allowed us to study the « Lesion Capping Loop » (LCL) and to associate its role to substrate stabilization in the enzyme active site. We also studied some possible excision’s product release pathways and LCL implication in this phenomena by targeted molecular dynamic simulations (TMD-1). Furthermore, molecular dynamic simulations coupled to a blind molecular docking protocol allowed us to identify 2 possible main binding sites of potential inhibitiors. One of these binding sites corresponding to the hNEIL1 active site has been the object of a virtual screening of the Greenpharma database. This allowed us to identify potential inhibitors whom effects will be soon tested in vitro on the humain protein hNEIL1

Les oxydations sur les bases nucléiques constituent l’une des sources principale d’apparition de lésions sur l’ADN, qui peuvent être mutagènes ou létales pour les cellules en l’absence de réparation de l’ADN. La Formamidopyrimidine-ADN glycosylase (Fpg), une enzyme procaryote du système de réparation de l’ADN par excision de base (BER), initie la réparation d’un large panel de lésions de ce type via ses activités ADN glycosylase (excision de la base oxydée) et AP lyase (clivage du site abasique par ß,d-élimination). Nous avons réalisé des études fonctionnelles par des techniques biochimiques et structurales par cristallographie des rayons X afin de préciser la spécificité de substrat et le mécanisme catalytique de Fpg. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence des déterminants structuraux permettant à cette enzyme d’accommoder des lésions de tailles très différentes dans son site actif, en l’occurrence des résidus 2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine (FapyG) substitués ou non en N7 par des adduits encombrants. D’autre part, nous avons caractérisé structuralement et fonctionnellement la reconnaissance et l’excision par Fpg d’une lésion pyrimidique, la 5-hydroxy-5-méthyle-hydantoïne (Hyd). Ainsi, nous avons montré que cette lésion appariée à une cytosine était un bon substrat pour l’enzyme, et nous avons précisé structuralement le mode de reconnaissance de l’Hyd par Fpg. D’autre part, nous avons mis en évidence un comportement inattendu de l’enzyme sur ce substrat. En l’occurrence, nous avons montré biochimiquement et structuralement qu’un pontage covalent se formait en quantités non négligeables entre Fpg et l’Hyd dans des conditions physiologiques
Oxidations on nucleic bases constitute one of the major sources of DNA lesions appearance, which can be mutagenic or lethal for cells in the absence of DNA repair. The prokaryotic Formamidopyrimidine-DNA glycosylase (Fpg), a base excision DNA repair (BER) enzyme, initiate the repair of a wide range of such lesions via its DNA glycosylase (excision of the oxidized base) and AP lyase (cleavage of the AP site by ß,d-elimination) activities. We carried out functional studies by biochemical techniques and structural studies by X-ray crystallography so as to state Fpg’s substrate specificity and catalytic mechanism. Thus, we have been able to underline the structural determinants enabling this enzyme to accommodate lesions of very different sizes in its active site, in this case 2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine (FapyG) residues N7-substituted or not by bulky adducts. On the other hand, we structurally and functionally characterized the recognition and excision by Fpg of a pyrimidic lesion, the 5-hydroxy-5-methyl-hydantoin (Hyd). Thus, we have shown that this lesion paired with a cytosine was a good substrate for the enzyme, and stated structurally the recognition mode of Hyd by Fpg. On the other hand, we have underlined an unexpected behaviour of the enzyme on this substrate. In this case, we have biochemically and structurally shown that a covalent link was formed in sizeable quantities between Fpg and Hyd in physiological conditions

Le cancer est une maladie du génome. La transformation tumorale résulte de l’acquisition de mutations somatiques via divers processus mutagènes opérant tout au long de la vie du patient. Les mécanismes à l’origine des mutations incluent les erreurs de réplication, les défauts de réparation de l’ADN, les modifications de base spontanées ou catalysées par des enzymes cellulaires, et l’exposition à des agents mutagènes endogènes (ROS) ou exogènes (tabac, UV…). Au cours de ma thèse, j’ai analysé des données de séquençage exome et génome complet de tumeurs hépatiques pour décortiquer les mécanismes à l’origine des mutations dans ces tumeurs, leur interaction avec les facteurs de risque, les processus cellulaires, les gènes drivers, et leur évolution au cours de la maladie. J’ai utilisé des méthodes statistiques existantes et dévoloppé des outils bioinformatiques innovants pour:- extraire les signatures de mutations et de réarrangements structuraux à l’aide de données de séquençage à haut débit- identifier les facteurs de risque et/ou les altérations génétiques à l’origine de chacune- prédire les mécanismes mutagènes à l’origine de chaque mutation somatique- explorer les corrélations entre la densité des mutations et les processus cellulaires comme la réplication et la transcription- reconstruire l’histoire clonale des tumeurs et dater l’apparition des signatures mutationnelles et des aberrations chromosomiques.Ces approches innovantes m’ont permis d’identifier 10 signatures mutationnelles: 5 signatures ubiquitaires à l’œuvre dans toutes les tumeurs hépatiques mais modulées par les facteurs de risque (sexe, alcool, tabac), et 5 signatures sporadiques opérant dans moins de 5% des tumeurs et associées à des étiologies connues (aflatoxine B1, acide aristolochique) ou restant à identifier. J’ai aussi mis en évidence 6 signatures de réarrangements structuraux, notamment des phénotypes duplicateurs et déléteurs, spécifiques de petits groupes de tumeurs. Chaque processus mutagène est modulé différemment par la réplication et la transcription. Les signatures liées à des molécules formant des adducts sur l’ADN (hydrocarbures polycycliques aromatiques, aflatoxine B1, acide aristolochique) sont nettement moins actives dans les gènes fortement exprimés suite à l’action du transcription-coupled repair, alors que la signature 16, liée à l’alcool, présente un motif unique de transcription-coupled damage. Une corrélation étonnante entre la densité des petites insertions et délétions (indels) et l’expression des gènes a été identifiée, conduisant à une accumulation considérable d’indels dans les gènes très forterment exprimés dans les cellules hépatiques. Enfin, l’histoire clonale des tumeurs hépatiques montre l’évolution des signatures mutationnelles au cours du temps et identifie l’accumulation de gains chromosomiques multiples comme un évènement tardif entraînant probablement une croissance de la tumeur jusqu’à une taille détactable en clinique. Ces résultats nous éclairent sur les mécanismes à l’origine des altérations génomiques dans l’histoire naturelle des cancers du foie
Cancer is a disease of the genome. A normal cell goes rogue and is transformed into a cancerous cell due to acquired somatic mutations in its genome. The catalogue of these somatic mutations observed in the cancer genome is the outcome of multiple mutational processes that have been operative over the lifetime of a patient. These mutational processes that have occurred throughout the development of cancer may be infidelity of the DNA replication machinery, impaired DNA repair system, enzymatic modifications of DNA, or exposures to exogenous or endogenous mutagens. Each mutational process leaves a characteristic pattern – a “mutational signature” on the cancer genome. Various genomic features related to genome architecture, including DNA replication and transcription, modulate these mutational processes. During my PhD, I analyzed whole exome and whole genome sequencing data from liver tumors to understand the mutational processes remodeling these tumor genomes, their interaction with risk factors, cellular processes, and driver genes, and their evolution along the tumor histories. For that aim, I used existing statistical methods and I developed innovative computational tools to:- extract mutational and structural variant signatures from next-generation sequencing data- identify risk factors or genetic alterations underlying each process- predict the mutational process at the origin of each somatic mutation- explore correlations between mutation rates and cellular processes like replication and transcription- reconstruct the clonal history of a tumor and the timing of mutational processes and copy-number changes These innovative analytical strategies allowed me to identify 10 mutational signatures: 5 ubiquitous signatures operative in every liver cancer but modulated by risk factors (gender, alcohol, tobacco), and 5 sporadic signatures operative in <5% of HCC and associated with specific known (aflatoxin B1, aristolochic acid) or unknown mutational processes. I also identified 6 structural variant signatures, including striking duplicator or deletor phenotypes in rare tumors. Each mutational process showed a different relationship with replication and transcription. Signatures of bulky DNA adducts (polycyclic aromatic hydrocarbons, aflatoxin B1, aristolochic acid) strongly decreased in highly expressed genes due to transcription-coupled repair, whereas the alcohol-related signature 16 displayed a unique feature of transcription-coupled damage. A striking positive correlation between indel rate and gene expression was observed, leading to recurrent mutations in very highly expressed tissue-specific genes. Finally, reconstructing the clonal history of HCC revealed the evolution of mutational processes along tumor development and identified synchronous chromosome duplications as late events probably leading to fast tumor growth and clinical detection of the tumor. Together, these findings shed new light on the mechanisms generating DNA alterations along the natural history of liver cancers

L'étude isotopique (Nd et Sr) de sédiments syn à post orogéniques permet l'identification et la quantification des principales formations géologiques dont l'érosion contribue aux sédiments molassiques. Dans le cas des Alpes, notre étude des molasses tertiaires péri alpines, montre : - l'érosion dominante de sédiments océaniques pendant l'Oligocène, - une période de transition entre 26 et 25 Ma (Oligocène terminal) qui correspond à des changements brutaux pour le bassin molassique, interprétés comme le signe d'événements tectoniques en amont, - l'érosion des socles métamorphisés pendant la phase méso-alpine débute à l'Aquitanien, - la dénudation des zones externes en cours de structuration (phase éo-alpine) débute, au Burdigalien, par l'érosion d'un socle non métamorphique qui contient des granites alcalins tardi-varisques atypiques. Puis, à l'Helvétien, l'érosion atteint le socle métamorphique et les couvertures déplacées. En terme de croissance crustale, l'évolution des compositions isotopiques du Nd montre l'introduction de Nd juvénile, par l'intermédiaire d'un cycle tectono- sédimentaire qui comprend: - la sédimentation océanique mésozoïque. - la sédimentation des flyschs qui témoigne des premiers événements compressifs. - l'expulsion tectonique précoce de nappes formées des sédiments précités. - l'érosion de ces nappes sédimentaires pendant l'Oligocène. Mais l'évolution des compositions isotopiques est aussi le résultat de l'érosion de granites tardi-varisques atypiques par leur valeur en ENd et inconnus jusqu'ici. La variation positive en ENd enregistrée par la molasse teniaire péri-alpine correspond à la fois à des appons juvéniles alpins et hercyniens.

La synthèse de 50 feuilles géologiques à 1/50 000, la compilation de 2500 sondages et la combinaison des cartes thématiques grâce à l'outil S.I.G. permettent d'établir la géométrie des altérites à silex (RS) à l'ouest du Bassin de Paris. Le traitement géostatistique de la variable épaisseurs de formations superficielles de plateau (RS + LP + résidus cénozoïques) et l'image de leur rugosité caractérisent l'irrégularité à échelle locale du toit de la craie, imputable aux poches karstiques. La géométrie des différents types de FS est corrélée à la morphologie des surfaces sur lesquelles elles se sont élaborées d'une part et l'épaisseur de substrat sec d'autre part. Ces diagrammes binaires révèlent deux familles de RS, associées respectivement aux paléosurfaces paléogène et plio-quaternaire. La typologie des RS, réalisée à partir des observations de terrain, des cartes de résultats analytiques de B. LAIGNEL et de l'étude des formations cénozoïques résiduelles associées, permet d'identifier plusieurs générations d'altérites à silex à l'ouest du Bassin de Paris : - Des paléo-RS remaniées sur les plates-formes d'abrasion marine du Thanétien supérieur au nord de la Seine (sauf au coeur de la Gouttière Normande) et du Rupélien supérieur en Drouais. - Des RS développées du Paléogène jusqu'à l'Actuel (faciès Thimerais et ses variantes). Elles sont les plus évoluées de toute la zone d'étude et sont localement recouvertes par des dépôts fluviatiles paléogènes et/ou silicifiées au sommet des profils à l'Eocène moyen et/ou scellées par des formations détritiques et lacustres carbonatées d'âge éocène supérieur. - Des RS développées après le dépôt et sous la couverture des Sables de Fontainebleau en Drouais, des Sables de Lozère et de St-Eustache dans le Roumois et le Pays de Caux, des alluvions pléistocènes de la Seine et l'Eure, après le décapage des argiles yprésiennes dans la Gouttière Normande et le Talou. D'âge plio-quaternaire, elles sont peu évoluées et peu épaisses, enrichies d'une part allochtone non négligeable, et le toit de la craie est très rugueux. Ces différentes altérites à silex caractérisent d'une part la surface continentale paléogène, ayant atteint un état d'équilibre, et d'autre part les surfaces pliocène et quaternaire, fortement incisées et non à l'équilibre. Les calages biostratigraphiques des silex creux des RS et paléo-RS montrent que l'altération a eu lieu in situ et que les profils de RS n'ont subi que de faibles décapages sommitaux. La géométrie actuelle des RS reflète le biseau sédimentaire des craies à silex originelles sur la bordure armoricaine du Bassin de Paris. Les microfaunes confirment l'existence du Maastrichtien dans le Bassin de Paris, jusqu'ici douteuse car occultée par les processus d'altération et d'érosion ultérieurs. Les épaisseurs de craie dissoute sont quantifiées sur une carte 3D dans les zones des différents faciès-types de RS en intégrant les calculs de bilan isosilex 1D de B. LAIGNEL. Les taux moyens de dissolution varient régionalement et au cours du temps, en fonction des contextes climatiques et de l'intensité du drainage. Ils sont plus élevés pour les RS plio-quaternaires (10 m/Ma) que pour les RS paléogènes (2 m/Ma). La Composante Verticale de la Déformation Finie de la surface continentale paléogène est calculée entre le Thanétien et l'Actuel sur une carte 3D en introduisant l'image des épaisseurs de craie dissoute. Elle varie entre - 170 m et + 170 m, pour une moyenne de - 1,5 m et une fourchette d'incertitude entre ± 20 m et ± 40 m. La confrontation de l'altitude et le faciès des sédiments ou altérites conservés avec l'altitude des paléoniveaux marins contemporains, permet ensuite de contrôler la cohérence des résultats obtenus et de valider l'image 3D de la CVDF pour toutes les zones testées. Un soulèvement général de la bordure ouest du Bassin de Paris au tout début du Tertiaire est mis en évidence, tandis que l'hypothèse d'un soulèvement récent de 100 à 150 m du Pays de Caux est invalidée. Le soulèvement s'est toutefois poursuivi au niveau de l'Eperon du Perche et plus récemment pour le Bray et le Dôme Picard. Le flambage lithosphérique déjà mis en évidence en Bretagne, Vendée et Poitou (WYNS, 1991, 1996b), et lié à la collision Afrique-Europe (compression pyrénéenne), est identifié jusqu'en Normandie. Il s'est fortement résorbé dans les grabens du Perche et le Drouais à l'Eocène supérieur et juste avant le Rupélien, en raison du passage de la compression méridienne pyrénéenne à la distension E-W oligocène. Ce facteur géodynamique interne conditionne la localisation des zones soumises à l'altération, les facteurs géodynamiques externes (climat et niveau de base) contrôlant les vitesses de l'altération. Il reste à valider et quantifier l'hypothèse de la rétroaction de la dissolution des craies sur le soulèvement, qui constituerait un exemple d'influence indirecte du climat sur la stabilité verticale de la lithosphère. Ce travail cartographique trouve enfin des applications directes dans le domaine de l'aménagement (gîtologie des réserves en silex utilisables comme granulats, prévention des effondrements), de l'environnement (gestion de la qualité de l'eau) et en géoprospective (cartes prédictives de vitesses de déformation du bâti).

L'activité volcanique Cénozoïque de la plaque arabique offre l’exemple d’un volcanisme intra-plaque développé dans un contexte géodynamique complexe. Après la construction des trapps basaltiques du plateau yémeno-ethiopien, vers 31 Ma, à partir de l’Oligocène terminal, une importante activité volcanique se développe, liée à la déchirure du bouclier arabo-nubien (l’ouverture de la Mer Rouge) et la convergence des plaques Arabique et Eurasienne (zone de suture du Bitlis-Zagros). Au nord de la plate-forme arabique, le volcanisme syrien s’implante dans un contexte général de compression, autour de la ceinture de plissement des Palmyrides et des zones de déformation adjacentes (graben de l'Euphrate et système de faille de la Mer Morte). Cette thèse porte sur l'évolution volcano-tectonique de la partie nord de la plaque Arabique, en particulier celle de la Syrie, combinant des études géochronologiques, géochimiques et morpho-structurales et modélisation géophysique. Notre analyse morpho-structurale de la province volcaniques de Harrat Ash Shaam (HASV), au sud des Palmyrides, a permis de caractériser numériquement plus de 800 cônes volcaniques monogéniques répartis entre le Sud Syrien, la Jordanie et le Nord de l’Arabie Saoudite. Cette étude de la distribution des cônes volcaniques, jointe aux données existantes sur l’épaisseur de la couverture sédimentaire traversée démontre que la corrélation négative constante entre l’intensité des éruptions volcaniques et la profondeur au socle est, de fait, influencée par le contexte tectonique. L’analyse normative de la distribution des cônes volcaniques, comparée à l'épaisseur des sédiments, est essentielle pour caractériser la tectonique d'extension dans des différentes zones. La télédétection, les observations sur le terrain, et notre base de données de plus de 40 nouvelles datations potassium-argon, entre 50 ka et 18 Ma, nous permettent de préciser l’évolution volcano-tectonique de la Syrie. Cette approche pluri-disciplinaire, appliquée au plateau du Al-Lajat, le champ volcanique le plus récent de HASV, nous a permis, d’abord, de proposer un modèle chronologique pour le processus d'altération en relation aux changements paléoclimatiques du Quaternaire. Elle a surtout permis de reconstituer l'évolution volcano-tectoniques du Nord de la plaque arabique, au cours du Cénozoïque et de situer différents styles d’extension responsables de l’activité volcanique. Le volcanisme commence à la fin de l’Oligocène et au Miocène inférieur, entre ~ 26 Ma et ~ 16 Ma, au sud des Palmyrides, dans la province de HASV, dans un contexte tectonique extensif. Du Miocène au Quaternaire, entre ~ 19 Ma et ~ 0,08 Ma, des champs volcaniques se développe au nord des Palmyrides, conséquence d’extensions tectoniques de second ordre. A partir du milieu du Miocène, la compression augmente et le développement magmatique se poursuit potentiellement dans une ambiance tectonique de rotation antihoraire. Au sud des Palmyrides cela correspond à l’activité volcanique constante au cours des 13 derniers millions d’années. Au nord, cette phase d’activité liée à la tectonique de rotation est concentrée dans l’espace et le temps ; elle correspond au Plateau d’Homs, dans le NW Palmyre, entre 6,3 et 4,3 Ma.Nous proposons un nouveau modèle d'évolution volcano-tectoniques pour la province volcanique de HASV. Il souligne le rôle essentiel joué par l'hétérogénéité de la lithosphère (sous les chaînes du Liban – anti-Liban et la zone de plissement des Palmyrides) dans la formation du volcanisme à partir du milieu du Miocène. Nos modèles géophysiques permettent d’estimer à ~150 km la profondeur moyenne de la limite lithosphère-asthénosphère. A l’analyse des données géochimiques des laves, la zone à l’ouest de HASV où cette limite apparaît moins profonde, à ~ 110 km, s’expliquerait par une anomalie thermique plutôt que par une remontée asthénosphérique. Géochimiquement, les laves Cénozoïques syriennes sont alcalines et sub-alcalines et présentent les caractères de magma émis dans un contexte continental intra-plaque. Ce sont des basanites et des téphrites, des basaltes, des andésites et des trachy-andésites basaltiques et des trachybasaltes. 30 échantillons des différentes provinces volcaniques syriennes montrent une variation significative des signatures des éléments traces incompatibles. Le processus de genèse de ces magmas montre une influence négligeable de la contamination crustale, et un effet de la cristallisation fractionnée limité à l'olivine et au clinopyroxène. Nos résultats montrent que les laves syriennes ont été produites par des taux variables de fusion partielle à partir de niveaux différents dans le manteau lithosphériques présentant localement des hétérogénéités. Le rapport LREE / MREE nous permet de montrer non seulement comment le degré de fusion partielle varie spatialement et temporellement au cours des derniers 18 Ma, mais encore d’illustrer comment varie le degré et le style de la tectonique au cours de cette période. L’une des conséquences de ce contexte tectonique pourrait être la migration d’hydrocarbures vers l’ouest du fait de l’extension crustale au Plio-Quaternaire dans la zone du graben de l’Euphrate à l’Est ; cette migration pourrait être guidée vers une zone de la croûte préalablement fracturée située au NW de la Syrie.En conclusion, le volcanisme cénozoïque de la Syrie résulte d’une tectonique extensive, influencée périodiquement par la convergence arabo-eurasienne, au nord et à l’est, convergence qui provoque des styles tectoniques de rotation ; cette tectonique contrôle la fusion partielle à différents niveaux dans le manteau. Le volcanisme du Nord de la plaque arabique se développe dans le cadre de l’ouverture de la Mer Rouge et débute en même temps que l’activité au sud de la mer Rouge. Il se poursuit jusqu’à la période historique, progressivement amorti vers le nord, l’extension étant contrariée par le cadre compressif à la marge Arabie-Eurasie
The Cainozoic volcanic activity in the Arabian plate offers an excellent opportunity to study the intra-plate volcanism related to a complex tectonic setting. After the emplacement of the Yemeni-Ethiopian continental flood basalt plateau, ~ 31 Ma, since the Late Oligocene, widespread volcanic activity has erupted, accompanying the separation of the Arabian-Nubian Shield (development of Red Sea rifting) and the convergence between the Arabian and Eurasian plates (building of the Bitlis-Zagros thrust belts). In the northern part of the Arabian platform, the Syrian volcanism has taken place in a general compressional context, surrounding the Palmyride fold belt and adjacent to other deformation zones (e.g. the Euphrates graben and Dead Sea fault system). This thesis focuses on the volcano-tectonic evolution of the northern part of the Arabia plate, particularly in Syria, and essentially combines geochronological, geochemical, and morpho-structural studies, in addition to supplementary geophysical models. Our morpho-structural analyses of the Harrat Ash Shaam volcanic province (HASV) to the south of Palmyride, digitally characterise more than 800 monogenic volcanic cones placed in Syria, Jordan, and Saudi Arabia. These new data, together with the availability of sediment thickness data, give rise to a new volcano-tectonic approach. This study shows that the consistent negative correlation between the intensity of volcanism and basement depth is influenced by the tectonic setting. The normative analysis of the distribution of volcanic cones in relation to sediment thicknesses is critical when comparing the extension of tectonics in different zones. Remote sensing imagery, field work and our > 40 new K-Ar ages dataset ranging from ~0.05 million years (Ma) to ~18 Ma allow us to precise the Syria volcano-tectonic evolution through time. Regarding the youngest lava flows of HASV, the integration of the results makes it possible to suggest a chronological model for the alteration processes in relation to Quaternary palaeoclimatic changes. We reconstruct the volcano-tectonic evolution in Syria during the Cainozoic, and suggest different extension styles to explain the volcanism. It started during the Late Oligocene and the Early Miocene, between ~26 Ma and ~16 Ma to the South of Palmyride at HASV in an extensional tectonic context. From the Miocene to the Quaternary, between ~19 Ma and ~0.08 Ma, the volcanism developed to the North under second order extension tectonic conditions. Since the Mid-Miocene, the compression has increased and the magma erupted in relation with a possible counter-clockwise rotation tectonic relative motion. South of Palmyride it corresponds to the widespread eruptive phase during the last 13 Ma. To the North, this phase, linked to rotational tectonics appears concentrated in superficies and time; it corresponds to the Homs plateau, NW Palmyride, between 6.3 and 4.3 Ma. We suggest a new volcano-tectonic evolution model for the HASV. It highlights the essential role of lithosphere heterogeneity beneath Lebanon, in particular the anti Lebanon Mountains and Palmyride thrust belts, in triggering the Mid-Miocene volcanism. Our geophysical models estimate mean lithosphere – asthenosphere boundaries at about 150 km depth. According to geochemical data, the zone of shallowest depth ~110 km, W of HASV, could be the result of a thermal anomaly, instead of an asthenospheric upwelling. Geochemically, the Cainozoic Syrian lavas are alkaline and subalkaline rocks, typical of magma emitted in continental intraplate contexts. They are basanites and tephrites, basalts, basaltic andesites, basaltic trachyandesites, and trachybasalts. Thirty samples from different Syrian volcanic provinces show significant variation in terms of incompatible trace element signatures. Crustal contamination plays a negligible role in the process of magma genesis, as does crystal fractionation, essentially restricted to olivine and clinopyroxene. Our results show that the Syrian lava has been generated by variable rates of partial melting from different levels of a locally heterogeneous lithospheric mantle. The LREE/MREE ratio not only illustrates how the degree of partial melting was changed spatially and temporally during the last ~18 Ma, but it also illustrates how the degree and style of extension tectonics changed through time