Дисертації з теми "Aldosteronism"
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Ronconi, Vanessa. "The cardiometabolic syndrome in primary aldosteronism: role of adipose tissue." Doctoral thesis, Università Politecnica delle Marche, 2010. http://hdl.handle.net/11566/242153.
Повний текст джерелаKohmo, Kyoko. "Adrenal reserve function after unilateral adrenalectomy in patients with primary aldosteronism." Kyoto University, 2015. http://hdl.handle.net/2433/200439.
Повний текст джерелаDonà, Gabriella. "Human red blood cells alterations in Primary Aldosteronism: Mineralocorticoid Receptor (MR) involvement in the Aldosterone pathway." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2015. http://hdl.handle.net/11577/3423923.
Повний текст джерелаGli eritrociti (RBCs) sono cellule non nucleate particolarmente esposte a differenti stimoli, tra i quali l’effetto degli ormoni circolanti nel sangue e i derivati dei processi di ossidazione intra o extracellulari. Studi precedenti condotti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che, nel caso di malattie infiammatorie con alterazione del contenuto di GSH rispetto ai controlli, gli eritrociti erano molto più sensibili alla diamide, un blando ossidante in grado di innescare la tirosin-fosforilazione (Tyr-P) delle proteine di membrana, principalmente della proteina banda 3. L’aldosterone (Aldo), ormone mineralocorticoide, oltre alla sua classica azione regolatoria dei processi diuretici, è in grado di indurre molti altri effetti tra i quali l’espressione e l’attivazione dell’enzima NADPH ossidasi, generatore di anione superossido. Questo fatto potrebbe potenzialmente spiegare l’incremento di marker plasmatici di stress ossidativo (OS) come gli isoprostani, nell’aldosteronismo primitivo (PA), patologia caratterizzata da un’eccessiva secrezione di Aldo. Partendo da queste evidenze, gli RBCs erano cellule ottimali per studiare se l’Aldo potesse indurre un aumentato stato di ossidazione determinato da una sua azione diretta sui processi infiammatori. Infatti, in queste cellule non nucleate, un eventuale coinvolgimento dell’Aldo nei meccanismi infiammatori, mediante un’azione non-genomica, sarebbe stato univocamente dimostrato. Lo studio ha coinvolto sia pazienti con PA che controlli sani (HC) e si è svolto in tre fasi: i) in un approccio iniziale abbiamo valutato se esistessero potenziali alterazioni negli RBCs dei pazienti, procedendo, poi, con un approfondimento in vitro condotto sugli RBCs di HC per confermare o meno un diretto coinvolgimento dell’Aldo nell’indurre queste alterazioni; ii) una volta identificato come responsabile effettivo delle alterazioni riscontrate, abbiamo cercato di chiarire il meccanismo di azione dell’Aldo a livello citosolico; iii) infine, partendo dall’evidenza che l’azione dell’Aldo veniva mediata dall’attivazione del recettore citosolico, abbiamo cercato di capire il meccanismo attraverso cui questa attivazione si trasmettesse, a livello delle membrane. Nella prima parte, abbiano dimostrato che negli RBCs dei pazienti erano presenti delle alterazioni quali un incremento sia della Tyr-P della banda 3 che una sua aggregazione, suggerendo, così, che la patologia potesse essere correlata ad uno stress ossidativo come dimostrato in altre malattie infiammatorie. Inoltre, dopo aver comparato gli effetti di Aldo, cortisolo (Cort) e canrenone (Can) (aggiunti rispettivamente come agonista ed inibitore), abbiamo confermato che era proprio l’Aldo il diretto responsabile delle alterazione che, in ultima, portavano ad un aumento della quantità degli anticorpi autologhi legati alla membrana, rispecchiando una prematuro invecchiamento cellulare. Nella seconda parte dello studio, abbiamo dimostrato, per la prima volta, la presenza a livello citosolico del recettore dei mineralocorticoidi (MR), che risulta essere presente in un complesso multi-proteico di elevato peso molecolare. Inoltre, abbiamo evidenziato come solo l’Aldo inducesse la liberazione dell’MR dal complesso a formare dimeri prontamente proteolizzati in una sorta di spegnimento del segnale. Al contrario, né Cort né Can erano in grado di indurre l’attivazione del recettore. Tuttavia, poiché finora non è mai stato dimostrato se l’Aldo potesse indurre un aumento delle stato ossidativo dell’eritrocita, nella terza parte dello studio abbiamo analizzato alcuni markers di ossidazione sia a livello di membrana che di citosol. I nostri risultati indicano che nessuna modifica del contenuto di GSH o di proteine glutationilate (GSSP) era presente nei pazienti rispetto ai controlli, come nessuna alterazione nella monomerizzazione e attivazione della anidrasi carbonica (CA), nuovo parametro nella valutazione di un aumentato stato di ossidazione. Tuttavia, i nostri risultati mostrano che la proteina banda 3 risulta effettivamente sottoposta ad uno stress ossidativo che ne induce l’aggregazione attraverso la formazione di ponti disolfuro. Risultato, questo, che merita ulteriori indagini ed approfondimenti. In conclusione, abbiamo trovato che negli RBCs dei pazienti con PA l’Aldo è responsabile di alterazioni di membrana che portano ad una potenziale prematura rimozione delle cellule dalla circolazione. L’azione dell’Aldo viene mediata a livello citosolico dall’MR, ma non dal Cort. Ulteriori studi sono in corso per esplorare sia la natura che il meccanismo di potenziali mediatori dell’effetto dell’Aldo-MR a livello delle membrane eritrocitarie.
Aldighieri, Enrico. "Human primary aldosteronism; investigation of the mechanism leading to autonomous aldosterone excess." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2008. http://hdl.handle.net/11577/3421768.
Повний текст джерелаObiettivo: Alcuni studi hanno suggerito che l'espressione genica CYP11B2 è più elevata in pazienti con APA rispetto ai soggetti normali, tuttavia non esistono anticorpi in grado di identificare questa proteina. Quindi abbiamo deciso di effettuare studi di ibridazione in situ (ISH) per localizzare CYP11B2 a livello tessutale. Un altro obiettivo del nostro studio è quello di capire se la presenza di micronoduli possa influire sulla fisiopatologia dell'adenoma. La nostra ipotesi è che un fattore umorale stimolante potrebbe svolgere un ruolo nella genesi di APA. Metodo: Abbiamo sviluppato un metodo non radioattivo basato sull'uso di uno specifica sonda oligo per localizzare CYP11B2. Per la rilevazione dell'housekeeping gene, abbiamo utilizzato una sonda a doppio filamento per il gene PBGD, (NM_000190). Entrambe le sonde sono state marcate con Digoxigenin. Abbiamo inoltre misurato i livelli di anticorpi anti-AT1 nel siero di pazienti con APA e la loro localizzazione tessutale tramite IHC nella ghiandola surrenalica. Risultati: all'istopatologia si sono evidenziati noduli satelliti che presentavano lèespressione del CYP11B2. L'ISH ha mostrato una colorazione specifica di tutti i noduli a livello prevalentemente nucleare. La presenza di Auto anticorpi anti AT1 è stata dimostrata con test ELISA nel siero, ma la localizzazione nel tessuto non ha ancora mostrato risultati apprezzabili. Conclusione: questa tecnica non radioattiva di ISH dimostra in modo inequivocabile la presenza di micro satelliti producenti aldosterone. Elevati livelli di autoanticorpi nel siero dei pazienti con APA ci permettono di ipotizzare che questo disordine della ghiandola surrenale possa essere di origine autoimmune.
MacConnachie, Alisdair A. "Investigation of the prevalence and genetic characterisation of patients with glucocorticoid remediable aldosteronism." Thesis, University of Aberdeen, 1997. http://digitool.abdn.ac.uk/R?func=search-advanced-go&find_code1=WSN&request1=AAIU528796.
Повний текст джерелаCsonka, Enikö. "Method verification for aldosterone and renin assay - a reliable screening test for primary aldosteronism." Thesis, Uppsala universitet, Forskargrupper (Inst. för kvinnor och barns hälsa), 2018. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-358217.
Повний текст джерелаZHU, RUI. "Simplification of the diagnostic work-up of primary aldosteronism and investigation of immunology mechanisms." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2022. http://hdl.handle.net/11577/3443120.
Повний текст джерелаBackground Primary aldosteronism (PA) is the most common cause of arterial hypertension characterized by high levels of aldosterone, resulting in excessive mineralocorticoid receptor (MR) stimulation, and extensive hypertensive-mediated organ damage (HMOD). Current guidelines recommend one or more exclusion tests in patients performed the screening test with the measurement of aldosterone-to-renin ratio (ARR) to avoid further lateralization procedures in those who tested false-positive. To date the diagnostic gain provided by these exclusion tests over the ARR was examined only in few studies, and, therefore, stands on a weak level of evidence. Moreover, growing experimental evidence has shown that immune system, especially T cells is involved in aldosterone-induced HOMD through MR activation. MR activation in animal models of hyperaldosteronism promoted T cells differentiation to the pro-inflammatory T helper 17 (Th17) subsets while decreasing the number of anti-inflammatory T regulatory (Tregs). Alteration of the balance between Th17 and Tregs contributed to the pathogenesis of hypertension and the associated complications. Furthermore, our previous work provided proof on the MR gene expression and protein expression in both human CD4+ and CD8+ T cells by Droplet Digital PCR and immunoblotting, respectively. However, up to now, there was no relevant research focused on the function of Th17 and Tregs in PA patients, and evaluate the effect of MR antagonists and surgery on these cells in patients with PA. Aims - To meta-analyze available studies of exclusion tests to furnish a more accurate picture of their diagnostic accuracy and gain in the work-up of PA with a higher level of confidence. - To investigate the levels of circulating Th17 and Tregs in PA patients and evaluate the effect of MR antagonists and surgery on these cells in PA patients. Materials and methods - Eligible studies reported on the diagnostic performance of the ARR and the exclusion tests for identifying unilateral PA (uPA) were selected using the “gold” standard (biochemical cure after adrenalectomy), or, whenever unavailable, a “golden” standard (adrenal imaging and/or AVS) as reference. Then, pooled sensitivity, specificity, the summary receiver operating characteristic (sROC) curve, and corresponding area under the curve (sAUC) were examined. - Blood samples from PA patients were obtained at 3-time points: before surgery, when patients had high PAC and were not treated with MR antagonists (T0); before surgery when patients had high PAC and were treated with MR antagonists (T1); one month after surgery when patients had normal PAC (T2). Immunologic markers on Th17 (CD4+IL17+), pathogenic IL-23-dependent Th17 (CD4+IL17+IL23R+), and Tregs (CD4+CD25+FoxP3+) were analyzed by multicolor flow cytometry. Results - By increasing the overall sample size of the patients studied by these tests and comprising the experience gained in multiple centers, we found that two most popluar exclusion tests, captopril challenge test (CCT) and saline infusion test (SIT), had no diagnostic gain over ARR for diagnosing uPA. - The percentage of circulating Th17 in PA patients was significantly lower after treatment of MR antagonists and post-surgery biochemical cure; meanwhile, there was a decrease in pathogenic Th17 one month after surgery. Although there were no differences in the percentage of Tregs at these 3-time points, Th17/Tregs ratio was markedly decreased after treatment with MR antagonists and post-surgically cure of the hyperaldosteronism. Conclusions This meta-analysis revealed that the use of exclusion tests in patients with a high post-test probability of uPA, as identified by ARR values, could be unnecessary, if not confounding. Meanwhile, our current study showed that treatment with MR antagonists and post-surgery biochemical cure can decrease the percentage of circulating Th17 and the ratio of Th17/Tregs in PA patients.
Citton, Marilisa. "Effect of unilateral adrenalectomy on the quality of life of patients with lateralized primary aldosteronism." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2016. http://hdl.handle.net/11577/3422284.
Повний текст джерелаPresupposti dello studio. Studi precedenti hanno descritto che l’iperaldosteronismo primario (PA) è associato ad un aumento della prevalenza di ansia, depressione e peggioramento della qualità di vita (QoL), con miglioramento significativo dopo il trattamento chirurgico. Scopo dello studio. Lo scopo dello studio è quello di indagare l’impatto della chirurgia sulla qualità di vita dei pazienti con PA, comparando i risultati con un gruppo di controllo costituito da pazienti sottoposti a surrenectomia per tumori surrenalici non secernenti. Materiali e Metodi. I dati sulla qualità di vita e lo stato di depressione sono stati raccolti prospetticamente, da Gennaio 2014 a Ottobre 2016, preoperatoriamente, dopo 1 mese e dopo almeno 6 mesi dall’intervento chirurgico di surrenectomia laparoscopica transperitoneale in pazienti con PA lateralizzato e in un gruppo di controllo costituito da pazienti con tumori non-secernenti del surrene. La QoL è stata valutata utilizzando il questionario SF-36, per valutazione della componente fisica (PCS) e mentale (MCS); lo stato depressivo è stato quantificato utilizzando un questionario di valutazione della depressione (DS) costituito da 20 domande. Risultati. Sono stati reclutati 26 pazienti con PA e 15 controlli. La cura biochimica della malattia è stata ottenuta in tutti i pazienti con PA; l'ipertensione è stata curata nel 31% dei casi ed è migliorata nel 69% dei casi. Non si sono verificate complicanze chirurgiche in entrambi i gruppi. Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra i pazienti con PA e i controlli per quanto riguarda i dati demografici e i valori preoperatori di PCS, MCS e DS. Nei pazienti con PA, i valori di MCS sono migliorati sia a 1 mese dall’intervento (42.72 ± 13.68 vs 51.56 ± 9.03, p = 0,0005) che a distanza (42,72 ± 13.68 vs 51.81 ± 7.04, p <0,0001). Nei pazienti affetti da PA anche i valori di DS sono migliorati sia a breve (15.92 ± 11.98 vs 8.3 ± 8.8, p = 0,0002) che a lungo termine (15,92 ± 11.98 vs 4.57 ± 6.11, p <0,0001); i valori di PCS sono migliorati significativamente solo a distanza dall’intervento (51.02 ± 8.04 vs 55.85 ± 5.1, p = 0,013). Anche nel gruppo di controllo i valori di MCS e DS sono migliorati sia a breve dopo l’intervento che a distanza; in questi pazienti non sono state rilevate variazioni significative nei valori di PCS dopo l’intervento. Conclusioni. I pazienti affetti da PA e tumori surrenalici non-secernenti sono caratterizzati da una QoL peggiore rispetto alla popolazione normale. La surrenectomia è efficace nella cura del PA, e nel migliorare i punteggi di MCS e DS sia a 1 mese dall’intervento che a lungo termine, sia nei pazienti con PA che nel gruppo di controllo. Nei pazienti con PA, i valor di PCS migliorano significativamente solo a lungo termine.
Reimer, Esther [Verfasser], Ute [Gutachter] Scholl, and Christoph [Gutachter] Fahlke. "Investigations of somatic and germline mutations in primary aldosteronism / Esther Reimer ; Gutachter: Ute Scholl, Christoph Fahlke." Düsseldorf : Universitäts- und Landesbibliothek der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2018. http://d-nb.info/1152076280/34.
Повний текст джерелаOhno, Youichi. "Prevalence of Cardiovascular Disease and Its Risk Factors in Primary Aldosteronism: A Multicenter Study in Japan." Kyoto University, 2019. http://hdl.handle.net/2433/242409.
Повний текст джерелаArmstrong, Robin Sherill. "Anger and anxiety in patients with primary aldosteronism treated with amiloride hydrochloride or spironolactone or adrenalectomy." Thesis, Queensland University of Technology, 2007. https://eprints.qut.edu.au/16375/1/Robin_Armstrong_Thesis.pdf.
Повний текст джерелаArmstrong, Robin Sherill. "Anger and anxiety in patients with primary aldosteronism treated with amiloride hydrochloride or spironolactone or adrenalectomy." Queensland University of Technology, 2007. http://eprints.qut.edu.au/16375/.
Повний текст джерелаRecarti, Chiara. "The prorenin receptor in the adrenal gland: expression, localization, signalling pathway and potential role in primary aldosteronism." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2012. http://hdl.handle.net/11577/3422137.
Повний текст джерелаL’iperaldosteronismo primario (PA) colpisce l’11.2% dei pazienti ipertesi inviati ai centri dell’Ipertensione. Una quota considerevole di essi presenta un’iperplasia bilaterale del surrene, nota anche come iperaldosteronismo idiopatico, che richiede una terapia medica per tutta la vita. Nonostante l’alta prevalenza di questa patologia i meccanismi che ne stanno alla base sono tuttora sconosciuti. Tuttavia dati aneddotici suggeriscono che nel PA, a differenza dei livelli plasmatici di renina che sono ridotti o indosabili, i livelli di prorenina potrebbero essere aumentati. Ciò suggerisce la possibilità che la prorenina giochi un ruolo nella fisiopatologia del PA. Nel 2002 la scoperta del recettore della prorenina (PRR) ha aperto una nuova finestra sulla fisiopatologia del sistema renina-angiotensina: il PRR può legare sia la renina che la prorenina inducendo, rispettivamente, un aumento nell’attività catalitica della renina e un’attivazione non proteolitica della prorenina. Fino ad allora la prorenina era considerata solo il precursore inattivo della renina. La preprorenina viene convertita a prorenina nelle cellule juxtaglomerulari renali. Il clivaggio del prosegmento amino-terminale della prorenina permette l’esposizione del sito attivo nei granuli secretori generando renina. Tuttavia, la maggior parte (75%) della prorenina viene secreta costitutivamente; pertanto i livelli plasmatici di prorenina nell’uomo sono 10 volte maggiori di quelli della renina. Essi sono inoltre aumentati in diverse condizioni, tra cui il diabete mellito, dove potrebbero svolgere un ruolo fisiopatologico. Il legame di renina e prorenina al PRR attiva vie di signalling quali MAP (mitogen activated protein) chinasi-ERK 1/2 (extracellular signal regulated kinase) e p38 indipendentemente dalla generazione di angiotensina II (Ang II). Queste vie sono implicate nella proliferazione e apoptosi, il che ha fatto ipotizzare che renina e prorenina possano indurre ipertrofia e iperplasia e quindi danno d’organo ed eventi cardiovascolari via PRR. In questa ricerca abbiamo valutato l’espressione genica e proteica del PRR nel surrene e scoperto elevati livelli di espressione di mRNA del PRR negli APA, nella corteccia surrenalica umana normale e in due linee cellulari di carcinoma corticosurrenalico umano: H295R e HAC15. Abbiamo quindi investigato la presenza e localizzazione del PRR a livello proteico mediante immunoistochimica su surrene di ratto e umano e immunocitochimica. Ciò ha evidenziato un marcato immunostaining del PRR nel surrene, a livello midollare e sub capsulare, e in cellule di ZG umana secernenti aldosterone ottenute mediante immunoseparazione. Per localizzare il PRR, sono stati condotti esperimenti di immunoblot su frazioni di cytosol e membrana di cellule HAC15 e H295R ed esperimenti di microscopia confocale. Questi risultati hanno mostrato che il PRR è principalmente, ma non esclusivamente, localizzato a livello di membrana ove colocalizza parzialmente con la molecola di adesione CD56. Attraverso esperimenti di microscopia confocale immunogold abbiamo poi indagato la localizzazione subcellulare del PRR e scoperto che il PRR è localizzato anche nel nucleo, nei mitocondri e nelle vescicole del Golgi. Abbiamo quindi utilizzato H295R e HAC15 per studiare la rilevanza funzionale di questo recettore. La stimolazione con angiotensina II [100 nM], renina [50 nM] e prorenina [50 nM] ha indotto fosforilazione di ERK 1/2. In presenza dell’antagonista del recettore dell’angiotensina II (AT1) irbesartan [5 μM], la fosforilazione indotta da renina e angiotensina II era abolita in entrambe le linee cellulari mentre quella indotta dalla prorenina era abolita solo nelle H295R. Questi risultati suggeriscono un ruolo del PRR nella proliferazione, differenziamento e apoptosi del corticosurrene e quindi un possibile ruolo funzionale di questo recettore nella fisiopatologia dell’iperaldosteronismo primario.
Gonzalez, Campos Abril. "Isolation of human parathyroid cell type as a tool for investigating the mechanisms of human primary aldosteronism." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2014. http://hdl.handle.net/11577/3423663.
Повний текст джерелаNelle cellule di paratiroide è espresso il recettore mineralcorticoide Inoltre, nell’iperaldosteronismo primario i livelli sierici di ormone paratiroideo (PTH) sono aumentati. Questi dati unitamente al fatto che il PTH stimola la secrezione di aldosterone suggeriscono una relazione tra paratiroidi e zona glomerulosa del surrene. L'analisi di tale relazione è stata ostacolata finora dalla mancata disponibilità di una linea cellulare di paratiroide idonea per gli studi in vitro. Obiettivo. Investigare la posibilita di sviluppare una linea cellulare di paratiroide umana che permetta di investigare se, e attraverso quali meccanismi, la secrezione di PTH sia regolata dall’aldosterone. Risultati. Dopo digestione di tessuto ottenuto da adenomi di paratiroide sono state isolate le cellule utilizzando due metodi: 1) immunoseparazione mediante biglie incubate con CD90, anticorpo di membrana specifico per i fibroblasti, 2) separazione mediante filtrazione. L’espressione di marcatori propri delle cellule di paratiroide è stata confermata tramite real time qRT-PCR, microscopia elettronica e immunocitochimica nelle cellule in coltura fino al decimo giorno. Su la base del grado di immunostaining per il PTH e all'intensità di segnale dopo caricamento delle cellule con tetramethylrhodamine-metil-estere (TMRM), una sonda specifica per misurare il potenziale di membrana dei mitocondri.,due fenotipi cellulari sono stati identificati. Conclusioni. Con il protocollo messo a punto nel nostro laboratorio per isolare e coltivare cellule di paratiroide umana si è potuto accertare che le cellule della coltura primaria mantengono il loro fenotipo, caratterizzato dall'espressione dei marcatori propri delle cellule di paratiroide, fino al decimo giorno. Un processo di filtrazione, seguito dall'espressione dei marcatori cellulari e dall’analisi della captazione di TMRM mitocondriale consentono la separazione e l'identificazione delle due sottopopolazioni di cellule che formano il tessuto paratiroideo, cellule ossifile e cellule principali
Cesari, Maurizio. "Long-term modifications in left ventricular structure and function after adrenalectomy or medical treatment in patients with primary aldosteronism." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2008. http://hdl.handle.net/11577/3425063.
Повний текст джерелаTareen, Shahwali Khan. "Analyse moléculaire des canaux potassiques task dans l'aldostéronisme primaire humain." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066056.
Повний текст джерелаHypertension is the leading cause of human mortality globally. Representing about a tenth of all patients, Primary Aldosteronism (PA) is the commonest identifiable cause of hypertension, and results from the autonomous production of aldosterone by the adrenal glands. The two principal sub-types are Bilateral Adrenal Hyperplasia (BAH), and Aldosterone Producing Adenoma (APA), which account for two-thirds and one-third of the cases respectively. The molecular etiology of primary aldosteronism has remained elusive until recently, when through an exome sequencing study, mutations in the potassium channel-coding gene KCNJ5 were found to cause PA in humans. These mutations were found in up to 40% of APAs, and only in a rare familial variety of BAH. A subsequent exome sequencing study identified mutations in ATPase famile genes in about 7% of APAs, bringing the total genetic yield to about 47%. The molecular pathology of more than half of APAs and of most BAHs remain unexplained. In mouse models, the genetic deletion of TASK-1 and TASK-3 potassium channels cause biochemical changes that resemble those seen in human PA. TASK 1 and TASK 3 are background ‘leak’ potassium channels, which by permitting the outward flow of K+ ions, polarise the adrenal glomerulosa cell membrane potential. The genetic removal of these channels therefore results in a marked depolarization of the glomerulosa cells, leading to their increased aldosterone secretory function, diagnosed as PA. In humans, the contribution of TASK-1 and TASK-3 channel dysfunction to PA has been negated by sequencing studies of the genes that code for these channels (KCNK3 and KCNK9 respectively). However, these studies have included only a small number of patients, motivating a comprehensive molecular analysis of the genes in a large patient cohort. To this end, we investigated commonly and rarely occuring genetic variation in, and expression of, KCNK 3 and KCNK9. Our Genome Wide Association Study (GWAS) showed no association of PA (either APA or BAH subtypes or both) with any single SNP at the genome-wide level of statistical significance. At sub genome-wide levels, however, SNPs of KCNK3 did associate, and the association signal strengthened when specific combinations of the SNPs were tested for association at a time. While no inherited or acquired DNA sequence variation in KCNK3 and KCNK9 have ever been detected in PA patients, on sequencing germline DNA in 825 PA cases, and 41 tumoral DNA samples, 14 different coding single nucleotide variants in KCNK3 and KCNK9 were found in the germline DNA only, of which 6 were non-synonymous, and 8 synonymous. However, on heterologous expression and electrophysiology, these did not affect channel function. No somatic sequence changes were found.Expression of KCNK3 and KCNK9 was investigated by in-situ hybridization in 6 control adrenal glands and 20 adrenals from patients with APA. In the control adrenal, the KCNK3 gene was highly expressed in all three layers of the adrenal cortex, while KCNK9 expression was barely detectable, and restricted to the zona glomerulosa. In APAs, KCNK3 expression was detected in a majority of patients, while KCNK9 expression was low and heterogeneous among samples. Strikingly, KCNK9 was highly expressed in the hyperplastic peritumoral zona glomerulosa, possibly due to a positive feed-back by high circulating aldosterone or low potassium levels on KCNK9 expression. Transcriptome profiling of 43 APA and 11 control adrenals revealed a slight, but significantly increased expression of KCNK3 in adenomas compared to controls that correlated positively with CYP11B2 expression. The quantitative changes of TASK1 expression observed in APAs may be secondary to a primary epigenetic phenomenon or be secondary to increased aldosterone production due to dysregulation of master transcription factors or upstream signaling cascades in the aldosterone biosynthetic pathway
Gioco, Francesca. "CYP11B2/CYP11B1 Immunophenotyping of 111 Adrenal Glands Excised from Primary Aldosteronism Patients leads to a Novel Classification of the Disease." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2016. http://hdl.handle.net/11577/3424957.
Повний текст джерелаBackground. Nei centri di riferimento per l’ipertensione arteriosa più del 50% dei casi di iperaldosteronismo primario (PA) sono dovuti alla presenza di un Aldosterone-Producing Adenoma (APA). La surrenectomia determina la cura dall’ipertensione e la correzione del quadro biochimico di PA. La comprensione dei meccanismi che inducono lo sviluppo dell’APA è, pertanto, di fondamentale importanza clinica. La diagnosi di APA ad oggi è basata sul riconoscimento, all’interno della ghiandola surrenalica, di un nodulo costituito da cellule chiare, senza che si abbiano informazioni funzionali sulla produzione di aldosterone. La diagnosi di APA nel surrene rimosso rimane, quindi, piuttosto incerta. Lo sviluppo recente degli anticorpi monoclonali per l’aldosterone sintetasi (CYP11B2) e l’11beta-idrossilasi (CYP11B1) potrebbero permettere di localizzare le cellule responsabili dell’eccessiva produzione di aldosterone. Scopo. Lo scopo di questo studio è stato di identificare i patterns di espressione degli enzimi steroidogenici CYP11B2 e CYP11B1 nella ghiandola surrenalica da pazienti con PA e indagare se la caratterizzazione immuno-fenotipica possa predire il profilo biochimico e/o l’outcome pressorio di questi pazienti. Metodi. I surreni rimossi da 111 pazienti operati per PA che al cateterismo delle vene surrenaliche avevano mostrato eccesso di secrezione unilaterale, sono stati studiati mediante immunoistochimica e immunofluorescenza per CYP11B2 e CYP11B1. L’intensità della reazione cromogenica di CYP11B2 e CYP11B1 è stata quantificata utilizzando una metodica sviluppata nel nostro laboratorio che permette di attribuire ad ogni marker analizzato, un valore numerico denominato H-score, che è direttamente proporzionale alla percentuale di area positiva allo staining nella ghiandola e all’intensità di colorazione. Tutte le strutture potenzialmente competenti alla produzione di aldosterone (cluster di cellule CYP11B2 positive, APA e noduli) sono state analizzate per il calcolo dell’ H-score corrispondente. Risultati. L’analisi immunoistochimica nei pazienti PA ha permesso di identificare 5 patterns steroidogenici (la percentuale dei pazienti classificati nei patterns è espressa tra parentesi): pattern 1 comprendeva i surreni con un unico adenoma compatto e positivo per CYP11B2 e cellule positive per CYP11B1 nel tessuto adiacente all’adenoma (16%); nel pattern 2 sono stati classificati gli adenomi composti da cellule positive per CYP11B2 o CYP11B1 e alcune cellule che esprimevano contemporaneamente CYP11B2 e CYP11B1 (46%); i surreni classificati come pattern 3 presentavano un adenoma CYP11B1 positivo e alcuni cluster di cellule CYP11B2 positive (2%); nel pattern 4 non era presente un adenoma riconoscibile ma cluster di cellule CYP11B2 positive (25%); infine, i surreni del pattern 5 non mostravano alcun adenoma ma diversi noduli prevalentemente positivi per CYP11B1 e cluster di cellule CYP11B2 positive (11%). Al baseline, il pattern 2 si distingueva dagli altri patterns per la maggiore prevalenza di pazienti con una mutazione al KCNJ5 (p=.012) e di genere femminile (p=.005). L’H-score per CYP11B2 negli APA era direttamente proporzionale alla concentrazione di aldosterone (r=0.388, p=.002), mentre l’H-score per CYP11B1 non era correlato con la concentrazione plasmatica di cortisolo. Dopo la surrenectomia, né la classificazione in patterns né l’H-score sono stati in grado di predirre l’outcome biochimico dei pazienti. Tuttavia, i pazienti che dopo surrenectomia mostravano correzione del quadro biochimico ma continuavano ad essere ipertesi erano classificati prevalentemente come pattern 3. Conclusioni. Gli anticorpi specifici per CYP11B2 e CYP11B1 permettono di identificare cinque patterns immunofenotipici, molto variabili tra loro. La metodica sviluppata dal nostro gruppo per la quantificazione dell’H-score che tiene in considerazione tutte le strutture potenzialmente abili alla produzione dell’aldosterone, ovvero APA, clusters e noduli, fornisce informazioni accurate sulla produzione di aldosterone nei pazienti con PA. In conclusione, i risultati di questo studio mostrano che le forme di PA siano molto più eterogenee di quanto precedentemente ipotizzato, suggerendo che accanto all’APA classico definito come nodulo iper-funzionante e all’iperplasia esistano altri fenotipi che includono clusters e/o cellule che esprimono entrambi gli enzimi steroidogenici CYP11B2 e CYP11B1. L’immuno-staining dei surreni con hCYP11B2 sembra essere un promettente strumento non solo per la diagnostica ma anche per lo studio della fisiopatologia dell’iperaldosteronismo.
menegolo, mirko. "Human primary aldosteronism: from clinical observations to in-vivo and ex-vivo studies on the pressor effects of Urotensin II." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2013. http://hdl.handle.net/11577/3426182.
Повний текст джерелаIn una paziente affetta da iperaldosteronismo primario abbiamo identificato la presenza di un feocromocitoma non secernente catecolamine. L’analisi del transcrittoma nel feocromocitoma ha rivelato un’elevata espressione di Urotensina II (UII). L’UII è un peptide ciclico di 11 aminoacidi, identificato inizialmente nel sistema neurosecretorio dei pesci teleostei e successivamente nell’uomo, che oggi è ritenuto un potentissimo vasocostrittore coinvolto nella fisiologia e nella fisiopatologia del sistema cardiovascolare i cui meccanismi di azione sono tuttora largamente sconosciuti. Molti studi su diversi modelli animali, sia in-vitro che in-vivo, hanno documentato che l’UII può indurre ipertrofia cardiaca, aumento della matrice extracellulare e riduzione della contrattilità miocardica, suggerendo una sua possibile implicazione nel rimodellamento cardiaco post-ischemico o nell’insufficienza cardiaca. Nonostante i suoi effetti sul cuore e sull’omeostasi pressoria siano tuttora controversi si è generato un notevole interesse nell’identificazione del ruolo fisiologico dell’UII e dei suoi meccanismi d’azione. Abbiamo studiato l’espressione dell’UII e del suo recettore nel contesto delle ghiandole surrenaliche e in diversi tumori surrenalici constatando un andamento pressochè opposto circa l’espressione di UII e del suo recettore tra feocromocitoma ed adenoma secernente aldosterone: nel feocromocitoma si è documentato un più alto contenuto di di UII rispetto all’adenoma secernente aldosterone che, viceversa, ha mostrato una maggiore espressione del recettore, suggerendo una down-regulation recettoriale secondaria alla produzione di UII. Queste evidenze suggeriscono un ruolo importante dell’UII nelle interazioni paracrine tra midollare e corticale surrenalica e nella fisiopatologia del pheocromocitoma e dell’adenoma secernente aldosterone, dando peraltro una spiegazione meccanicistica per quei feocromocitomi che si presentano clinicamente con iperaldosteronismo. Abbiamo inoltre testato in vivo l’effetto dell’UII sulla pressione arteriosa mediante la sua infusione cronica nel ratto documentando un andamento pressorio molto simile a quello che si ottiene nell’infusione cronica di aldosterone e caratterizzato da un iniziale effetto ipertensivo seguito da un adattamento pressorio verso i valori di partenza. Questo supporta ulteriormente l’ipotesi di stretta interazione tra UII e sistema renina-angiotensina-aldosterone o addirittura di un’azione dell’UII mediata dalla produzione di aldosterone. A questo proposito, partendo dal presupposto che il peculiare andamento pressorio negli stati di iperaldosteronismo è pesantemente influenzato dagli adattamenti di volume che si verificano grazie al fenomeno renale di “escape” abbiamo voluto verificare se vi fossero cambiamenti significativi nell’andamento pressorio durante l’infusione cronica di UII e la concomitante soppressione del meccanismo di escape. I risultati sono stati sorprendenti visto che per la prima volta si è documentato in vivo un effetto ipertensivo, non solo transitorio ma continuativo, dell’UII. Le evidenze ottenute, sia per quel che riguarda gli effetti dell’UII sulla pressione arteriosa che sullo sviluppo dei tumori surrenalici, sicuramente consentono di fare un passo in avanti circa l’identificazione del meccanismo d’azione a sostegno dell’ipotesi che l’UII possa agire come mediatore tra midollare e corticale surrenalica o mediante la produzione stessa di aldosterone. Gli studi in cui prevediamo di utilizzare ratti transgenici per l’espressione di UII nella midollare surrenalica potranno contribuire a confermare o confutare la nostra ipotesi.
Cangiano, daniela. "Detection of KCNJ5 mutations in the APA tissues and cell-free DNA with a novel Taqman-based approach." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2015. http://hdl.handle.net/11577/3424711.
Повний текст джерелаBackgouund. L’Iperaldosteronismo primario (PA) è la forma endocrina più comune d’ipertensione arteriosa secondaria con una prevalenza stimata di circa il 4% nella popolazione generale e dell’11% nei pazienti che afferiscono ai centri di riferimento per l’ipertensione. Nei pazienti con ipertensione resistente la prevalenza del PA è stimata pari al 50%, mostrando che tale patologia non è così rara come ritenuto in passato. Le due forme principali di PA sono l’adenoma producente aldosterone (APA), caratterizzato da iperproduzione lateralizzata di aldosterone, e l’iperplasia surrenalica bilaterale (BAH). La distinzione tra le due forme è di cruciale importanza poiché la prima richiede terapia chirurgica, mentre la seconda terapia medica. Considerando che la rimozione dell’APA determina la correzione del quadro biochimico-clinico di PA e la cura o il miglioramento dell’ipertensione, il riconoscimento dell’APA è fondamentale per offrire una chance di guarigione dell’ipertensione o di miglioramento del controllo dei valori pressori ai pazienti che ne sono affetti. Il 40% degli APA presenta mutazioni somatiche nel gene KCNJ5 che codifica per il canale del potassio KIR 3.4. Questo canale gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento del potenziale di membrana pompando il K+ al di fuori della cellula, provocando in tal modo un potenziale di membrana negativo. Allorquando il gene KCNJ5 contiene le mutazioni G151R, T158A o L168R il canale KIR 3.4 acquisisce capacità di condurre Na+ all’interno della cellula. Gli effetti della mutazione a livello della cellula sono depolarizzazione cronica, produzione costitutiva di aldosterone e proliferazione cellulare. L’approccio attualmente in uso per identificare tali mutazioni è il sequenziamento, secondo Sanger, del DNA estratto dal tessuto surrenalico rimosso durante surrenectomia nei pazienti con PA e iperproduzione lateralizzata di aldosterone. Il sequenziamento del DNA, tuttavia, è costosa richiede tempo e non è disponibile di routine in tutti i laboratori. Scopo generale dello studio è stato quello di sviluppare una strategia alternativa al sequenziamento che preveda l’uso delle sonde Taq-man in Real Time PCR (Q-PCR) per il rilevamento di mutazioni KCNJ5 nel tessuto surrenalico e nel DNA circolante (cell-free DNA, cf-DNA) isolato da sangue periferico. Lo sviluppo di questa metodologia potrebbe semplificare notevolmente l’identificazione delle mutazioni KCNJ5 negli APA e, infine, permetterne la detenzione nel DNA del sangue circolante. In sintesi, l’approccio metodologico include: sviluppo di una nuova strategia basata sull’utilizzo delle sonde Taq-man per rilevare le mutazioni nel gene KCNJ5. Sviluppo di un protocollo per isolare il cf-DNA da sangue delle vene surrenaliche e dalla vena cava inferiore. Misurazione della concentrazione del cf-DNA valutandone la sua frammentazione. Identificazione di mutazioni nel gene KCNJ5 a partire dal cf-DNA Risultati. Applicando la tecnologia sviluppata nel nostro laboratorio, basata sulle sonde Taq-man, sono stati identificati correttamente 30 pazienti mutati in una coorte di 50 pazienti APA consecutivi, senza errori di classificazione. Dopo aver isolato il cf-DNA dal sangue delle vene surrenaliche e dalla vena cava inferiore, e misurato la sua concentrazione, abbiamo valutato la frammentazione del cf-DNA in 24 campioni con l'indice di integrità. I bassi valori dell’indice d’integrità riscontrati nei cf-DNA isolati da sangue venoso surrenalico suggeriscono che la ghiandola surrenalica rilasci per apoptosi frammenti di DNA. L’analisi HRM dei cf-DNA isolati dal sangue delle vene surrenaliche di un paziente con un APA sinistro contenente la mutazione L168R ha permesso d’identificare correttamente la mutazione nel cf-DNA isolato dalla vena surrenalica sinistra. Conclusioni e prospettive. La tecnologia basata sulle sonde Taq-man ha permesso d’identificare, senza errori di misclassificazione, in una coorte di 50 pazienti con APA, tutti i 30 pazienti che presentano una mutazione del gene KCNJ5. Tale strategia, pertanto, potrebbe rappresentare un’alternativa alla ben più lunga e complessa tecnica basata sul sequenziamento del DNA. I risultati del nostro studio hanno anche mostrato che è possibile isolare il cf-DNA da esigue quantità di sangue raccolto dalle vene surrenaliche permettendo l’identificazione delle mutazioni KCNJ5 usando il cf-DNA tramite approccio combinato sonde Taq-man e analisi HRM. Quest’ultimo approccio, che prevede l’uso del cf-DNA richiede, tuttavia, conferma in un ampio numero di soggetti. La stessa strategia potrebbe anche essere impiegata in futuro per la rilevazione di mutazioni germinali KCNJ5 responsabili della nota forma ereditaria d’iperaldosteronismo FH-3.
Kuppusamy, Maniselvan. "Prevalence of KCNJ5 mutations and functional impact of a novel KCNJ5-insT149 mutation in aldosterone producing adenoma causing resistant hypertension." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2014. http://hdl.handle.net/11577/3423810.
Повний текст джерелаL’ iperaldosteronismo primario (PA) è la causa più frequente di ipertensione secondaria ed è caratterizzato da una secrezione elevata ed autonoma di aldosterone. Le due forme principali sono l’iperplasia surrenalica bilaterale e l’adenoma secernente aldosterone. I meccanismi molecolari alla base dell’ipersecrezione di aldosterone sono tuttora sconosciuti. Tuttavia recenti studi hanno dimostrato che sostituzioni amminoacidiche all’interno del filtro di selettività del canale del potassio Kir3.4 (KCNJ5 possono provocare una secrezione autonoma di aldosterone in adenomi producenti aldosterone (APA). Tali mutazioni somatiche sono associate ad alti livelli plasmatici di aldosterone nei pazienti con APA, suggerendo un ruolo causale di tali mutazioni nello sviluppo di APA e iperaldosteronismo. Pertanto abbiamo condotto uno studio in pazienti affetti da APA afferenti a due centri di riferimento italiani, effettuando lo screening per le mutazioni somatiche di KCNJ5, ed abbiamo individuato e caratterizzato la mutazione KCNJ5-insT149, mai descritta in precedenza. Mediante analisi ad alta risoluzione delle curve di melting per le mutazioni in KCNJ5 sono stati studiati 195 pazienti consecutive con una diagnosi conclusiva di APA. Il 24,6% dei pazienti presentava una mutazione nel filtro di selettività del KCNJ5, tale prevalenza è stata confermata mediante sequenziamento Sanger. Nei pazienti affetti da mutazione di KCNJ5 l’espressione genica di CYP11B2 (29,9 ± 7,4 vs 10,3 ± 3,6, P <0,02), ma non quella di CYP11B1, risultava superiore rispetto ai pazienti non affetti da mutazioni, lo stesso valeva per l’indice di lateralizzazione. In un paziente con ipertensione farmaco-resistente grave è stata identificata l’ inserzione c.446insAAC, che codifica per la proteina mutante KCNJ5-insT149. Per caratterizzare funzionalmente questa nuova mutazione, attaverso mutagenesi sito-diretta, è stato generato un cDNA codificante per il canale KCNJ5 mutato e trasfettato in cellule di mammifero. Il cDNA codificante KCNJ3 è stato transfettato insieme a quello per KCNJ5 in modo da riprodurre la struttura tetramerica del canale KCNJ3/KCNJ5. CYP11B1, CYP11B2 e 17α-idrossilasi sono stati rilevati attraverso tecniche di immunoistochimica e immunofluorescenza nella ghiandola surrenale del paziente. L’espressione genica di CYP11B2 e le concentrazioni di aldosterone sono stati misurati per studiare l'impatto della mutazione sull'attività secernente. Utilizzando la tecnica di “whole-cell patch clamp e modeling molecolare” abbiamo studiato le correnti trans-membrana di Na+ e Ca2+ e generato una immagine 3D del canale insT149 KCNJ5. Rispetto al wild type e alle cellule adrenocorticali HAC15, le cellule transfettate con KCNJ5-insT149 esprimevano alti livelli del gene CYP11B2 e mostravano un’aumentata produzione di aldosterone. Allo stesso modo cellule HEK293 che esprimono il canale KCNJ5-insT149 mutato mostravano un aumento pari a due volte di Na+ intracellulare e un aumento sostanziale di Ca2+ intracellulare in seguito all’ attivazione dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti. Quindi, la nuova mutazione del canale del K+ KCNJ5 induce un’anomala permeabilità della membrana al Na+, depolarizzazione della membrana, un aumento di Ca2+ intracellulare e aumento della sintesi di aldosterone. I nostri risultati nel complesso supportano il concetto che le canalopatie che coinvolgono il canale del K+ KCNJ5 sono alla base della secrezione costitutiva di aldosterone in pazienti affetti da APA.
Remde, Hanna [Verfasser]. "High sensitive CRP and copeptin levels in patients with primary aldosteronism compared to hypertensive subjects : Data from the German Conn's registry and the KORA F4 Survey / Hanna Remde." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2019. http://d-nb.info/119437624X/34.
Повний текст джерелаManiero, Carmela. "A functional study on novel genes involved in regulating aldosterone secretion in normal human zona glomerulosa and in aldosterone-producing adenomas." Thesis, University of Cambridge, 2017. https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/270313.
Повний текст джерелаCicala, Maria Verena. "Ruolo del cateterismo delle vene surrenaliche nell'iperaldosteronismo primitivo. Impatto di differenti criteri diagnostici nella diagnosi di sottotipo." Doctoral thesis, Università degli studi di Padova, 2012. http://hdl.handle.net/11577/3421748.
Повний текст джерелаIl Cateterismo venoso surrenalico (AVS) è considerato ad oggi il gold standard per distinguere tra una ipersecrezione aldosteronica unilaterale o bilaterale in pazienti affetti da iperaldosteronismo primitivo (PA); mentre procedure di imaging, quali TAC o RMN pur essendo molto utili spesso risultano inconclusive per la diagnosi. Tuttavia manca ancora un accordo su quale criterio diagnostico usare per identificare un corretto incanalamento ed una corretta lateralizzazione al AVS. Scopo principale del presente studio è di valutare l'impatto di differenti criteri utilizzati per definire il successo di incanulazione e la lateralizzazione nella diagnosi di sottotipo e di analizzare il ruolo del cateterismo delle vene surrenaliche nella diagnosi e nella conseguente scelta di trattamento di iperaldosteronismo primitivo, comparando risultati di imaging ottenuti tramite TAC surrenalica con l'esito dei cateterismi venosi surrenalici. 66 pazienti con diagnosi di PA sono stati sottoposti ad AVS. I risultati ottenuti sono stati interpretati usando due criteri per l'identificazione di incanalamento e di lateralizzazione diversi, uno più permissive (Tipo 1) e l'altro più restrittivo (Tipo 2). Tutti I pazienti hanno eseguito una TAC surrenalica prima del AVS e le immagini sono state confrontate con I risultati ottenuti al cateterismo (usando entrambi criteri). Usando il criterio tipo 1 il cateterismo è stato eseguito con successo nel 86,3% dei pazienti, mentre ha avuto successo solamente nel 66,6% dei casi usando il criterio di interpretazione tipo 2. Il criterio tipo 1 ha portato ad identificare un numero maggiore di APA (80,7% delle procedure eseguite con successo) rispetto al criterio tipo 2 (75% delle procedure eseguite con successo). Una diagnosi concorde usando I due criteri si è ottenuta solamente nel 50% dei pazienti. In conclusione criteri più permissive per valutare il successo di incanalamento e la lateralizzazione al AVS possono portare a diagnosi incorrette e conseguentemente a scelte terapeutiche inappropriate. Nel gruppo di pazienti in cui il cateterismo è stato eseguito con successo, la TAC correlava con I risultati del AVS identificando correttamente lesione uni-o bilaterali nel 57,9% dei casi usando il criterio di tipo 1, e nel 47,7% dei casi usando il criterio tipo 2. La diagnosi finale è basata sullâanalisi isto-patologica in 29 pazienti ( 43,9%) sottoposti a surrenectomia monolaterale. Sulla base della sola immagine TAC il 17,5% dei pazienti del primo gruppo e il 31,8% del secondo gruppo sarebbe stato sottoposto erroneamente a surrenectomia. La TAC presenta minore sensibilità e specificità e dovrebbe precedere un AVS, che rappresenta il metodo più idoneo nell'identificare un PA unilaterale o bilaterale. Tuttavia permangono tuttora delle controversie che dovrebbero essere risolte da studi prospettici a largo spettro per definire I cut-off più appropriate per identificare un corretto incanalamento e corretta lateralizzazione.
Amar, Laurence. "Identification de nouvelles options thérapeutiques et diagnostiques dans l'hyperaldostéronisme primaire." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T075/document.
Повний текст джерелаPrimary aldosteronism [PA] results from the hypersecretion of aldosterone by the adrenals. Understanding the pathogenesis of the disease is essential for identifying new diagnostic and therapeutic tools. In this context the purpose of my PHD was to investigate the effects of an aldosterone synthase inhibitor and second to investigate new diagnostic options by the extensive study of microRNA [miRNA]. In a phase II clinical study, 14 patients with PA were administered an aldosterone synthase inhibitor: LCI699. Four weeks of treatment lead to a 70 to 80% decrease in aldosterone concentration, associated with the cure of hypokalemia. However, there was only a mild effect on blood pressure and volemia (reflected by renin concentration). In addition, these results demonstrated an incomplete selectivity of LCI699 for aldosterone synthase in vivo, and showed that LCI699 is less potent than the blocker of the mineralocorticoid receptor: eplerenone . We also characterized the miRNA profile of Aldosterone producing adenomas [APA]. The hypothesis was that a dysregulation of the expression of miRNA could induce tumorigenesis and increase the production of aldosterone. The secondary aim of the study was to identify miRNA that could be measured in plasma as biomarkers. miRNA profiling of 754 miRNA using quantitative PCR Low Density array, revealed 28 miRNA whose expression was significantly different in APA. The differential expression of two miRNA: miRNA 137 and miRNA 375 was confirmed in a validation cohort of 36 APA. Preliminary in vitro studies showed that up-regulation of intracellular levels of miR 375 may reduce aldosterone secretion in H295R cells. Lastly, circulating plasma levels of miR 375 are differentially expressed between patients with PA and healthy volunteers. In conclusion, the blocking of the aldosterone pathway in hypertensive patients is a novel therapeutic option but second-generation drugs more potent and more selective of aldosterone synthase are required. Profiling miRNA in APA offers new prospect for the development of biomarkers, such as measuring circulating miRNA in plasma
Wilzewski, Britta [Verfasser], and Rita [Akademischer Betreuer] Bernhardt. "Untersuchung von Mineralocorticoidrezeptor-unabhängigen Effekten des Aldosterons in Mammalierzellkulturen / Britta Wilzewski. Betreuer: Rita Bernhardt." Saarbrücken : Saarländische Universitäts- und Landesbibliothek, 2011. http://d-nb.info/1051434335/34.
Повний текст джерелаLin, Yen-Hung, and 林彥宏. "Remodeling of cardiac structure in patients with primary aldosteronism." Thesis, 2011. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/06424142066840417259.
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臨床醫學研究所
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Primary aldosteronism (PA) is a curable and common hypertensive disease, and is characterized by an inappropriate production of aldosterone. PA, the prevalence of which is around 5-10% of patients with hypertension, consists of two subtypes: aldosterone-producing adenoma (APA) and idiopathic hyperaldosteronism (IHA). Patients with PA have been shown to have a higher prevalence of cardiovascular events and atrial fibrillation than patients with essential hypertension (EH), which are independent of blood pressure effects. In addition, patients with PA have a more prominent left ventricular (LV) mass, and a higher degree of LV diastolic function impairment and myocardial fibrosis than those with EH. In recent studies, macrophage-mediated low grade inflammation has been shown to play an important role in aldosterone-inducing cardiac fibrosis. However, the mediators of this process are still unclear. In order to investigate the change of cardiac structure and texture in PA patients and their relation to macrophage, we designed a series of studies. In the part, we found that serum potassium level was negatively associated with LV mass index (LVMI) in PA patients. Compared with patients with EH, PA patients had a greater impairment of cardiac diastolic function, which was independent of serum potassium level. In the second part, we found that LV hypertrophy in PA patients could be significantly reversed by adrenalectomy. Pre-operative LVMI and change of systolic blood pressure were associated with the degree of LVMI decrease. In the third and fourth part, we found that adrenalectomy reversed not only LV geometry but also altered myocardial texture in patients with unilateral hyperaldosteronism. This suggests that increases in collagen content in the myocardium of patients with unilateral hyperaldosteronism might be reversed by adrenalectomy. In the fifth part, we investigated whether aldosterone induced macrophage to secret galectin-3 and its mechanisms. We found that aldosterone induced the THP-1 cell to secret galectin-3 via mineralocorticoid receptors. The induced secretion occurred through the PI3K/Akt pathway, and NF-kB was an important transcriptional factor in this pathway. In the sixth part, we investigated whether aldosterone induced macrophage to secret IL-6 and its mechanisms. We found that aldosterone induced the THP-1 cell to secret IL-6 via mineralocorticoid receptors. The induced secretion was achieved through the PI3K/Akt and p38 pathway, and NF-kB and NF-IL-6 were important transcriptional factors in this pathway. In the seventh part, we found that patients with APA had higher plasma IL-6 levels than EH patients’ and the increased plasma IL-6 concentration decreased significantly one year after adrenalectomy in the APA patients. However, plasma galectin-3 levels were comparable in both groups, and there was also no change one year after adrenalectomy in the APA patients. As hypertension is an important risk factor of cardiovascular disease, and as PA is a curable and common hypertensive disease, the issues of PA are becoming increasingly important. It is hoped that these studies will promote a greater understanding of PA and its effect on the cardiovascular system. Key words: primary aldosteronism; aldosterone; left ventricular hypertrophy; cardiac fibrosis; IL-6; galectin-3
Liao, Che-Wei, and 廖哲偉. "Reversal of Arterial Stiffness in Primary Aldosteronism After Treatment." Thesis, 2015. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/43173817545587069410.
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Primary aldosteronism (PA) was one of the most common causes of secondary hypertension. Exposure to excessive aldosterone led to increased arterial stiffness. The effect of adrenalectomy on arterial stiffness reversibility was seldom reported. Besides, the time course of arterial stiffness reversal and the actual predicting factors on arterial stiffness reversal were still unclear. We prospectively enrolled 102 patients with aldosterone producing adenoma (APA) from March 2006 to January 2012. We measured the pulse wave velocity (PWV) between brachial-ankle (baPWV) and heart-ankle (haPWV) before, and 6 months and 12 months after adrenalectomy of all enrolled patients. All other physiological and biochemistry parameters were collected at the same time and analyzed after the 1-year follow-up. The baseline baPWV averaged as 1636± 310 cm/s while haPWV as 1096±138cm/s. The determinant factors to baseline baPWV were age, duration of hypertension, and baseline systolic blood pressure (SBP) after multi-variable linear regression analysis. Similarly, the determinant factors for baseline haPWV were age, duration of hypertension, baseline systolic pressure and diastolic pressure (DBP). After treatment, the patients’ PWV decreased significantly during the first 6-month (baPWV 1533 ± 278 at 6-month, p < 0.001; haPWV 1048±129 at 6-month, p<0.001). No further reduction was noted during the following 6 month (baPWV 1562±31 at 12-month, p = 0.248; haPWV 1049±130 at 12-month, p=0.415). After multi-variable regression analysis, the determinants of baPWV decrement at 6 months (ΔbaPWV0-6mo) were decrement of diastolic blood pressure at 6 months (ΔDBP0-6mo) and the baseline baPWV. On the other hand, the determinants for the change of haPWV at 6 months (ΔhaPWV0-6mo) were baseline haPWV, ΔDBP0-6mo and the change of log-transformed plasma renin activity (ΔLogPRA0-6mo) The arterial stiffness of APA patients could be reversed after surgical treatment in the first 6 months after adrenalectomy. The determinant factors of baseline PWV included age, duration of hypertension and baseline SBP, and baseline DBP (for haPWV). The determinant factors of ΔPWV are baseline PWV, ΔDBP0-6mo and ΔLogPRA0-6mo (for ΔhaPWV). Since higher PWV was closely correlated with higher cardiovascular risks, the decrease in PWV might also imply reducing CV disease risks. However, we needed a further large scale clinical trial focusing on the long-term outcomes to clarify this.
Lu, Ching-Chu, and 路景竹. "Cost-effectiveness Analysis of Computed Tomography and Adrenal Scintigraphy in Primary Aldosteronism." Thesis, 2011. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/89926143326025240193.
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健康政策與管理研究所
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Background:Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension. The two main causes of primary aldosteronism are aldosterone-producing adenoma, which could be cured by surgical intervention, and bilateral adrenal hyperplasia, which should be medical-treated. Computed tomography, adrenal venous sampling and adrenal scintigraphy are usually used for the etiology and lateralization of primary aldosteronism. Computed tomography is based on the anatomical findings, but it has wide variation of sensitivity. Adenal venous sampling is the gold standard for latearalization, but it is invasive and highly technical-dependent. Adrenal scintigraphy has limited role in primary aldosteronism during early days due to resolution. With the SPECT and SPECT/CT fusion imaging techique, the accuracy of adrenal scintigraphy is significant improved. The clinical algorithm for these modalities has not been well-established, and there are no studies concerning about the cost-effectiveness. Objective:This study aimed on the comparison of the accuracy, average cost and cost-effectiveness analysis of four imaging modalities for differentiating the etiology of primary aldosteronism, including CT, NP-59 planar, NP-59 SPECT and NP-59 SPECT/CT. Methods:We retrospectively included 27 clinical-confirmed primary aldosteronism patients from TAIPAI database. All of them had CT, NP-59 adrenal scintigraphy (plaran, SPECT and SPECT/CT) studies and pathology reports of adrenal lesion. The accuracy and average cost of these four imaging modalities were analyzed. By decision tress and setting effectiveness as diagnostic accuracy and diagnostic utility, cost-effectiveness were also analyzed. Sensitivity analysis were performed to determine the impact on the average cost while the variables changed. Results:NP-59 SPECT/CT is the most accurate study among four imaging modalities, with borderline significance as compared with NP-59 planar and CT. NP-59 SPECT/CT bares the lowest average cost, and NP-59 planar bares the highest average cost. By setting diagnostic accuracy as the effectiveness, NP-59 SPECT/CT has the lowest cost-effectiveness ratio. If setting diagnostic utility as the effectiveness, NP-59 planar is considered a ineffectiveness study. In sensitivity analysis, if the sensitivity of NP-59 SPECT/CT decreases to 0%, the average cost of NP-59 SPECT/CT is still lower the average cost of CT. The average cost of NP-59 SPECT/CT is higher than the average cost of CT while the specificity of NP-59 SPECT/CT decreases to 59.5%. Conclusion:Our study suggests that NP-59 SPECT/CT is the most accurate, the lowest average cost and the most cost-effective study among these four imaging modalities in differentiating the etiology of primary aldosteronism. It shows no significant impact on cost-effectiveness ratio as compared with CT while the sensitivity and specificity of NP-59 SPECT/CT changes. Aside from clinical concern, this result provides physicians consider the decision in another way to provide more effective management in primary aldosteronism.
CRIMI', FILIPPO. "Imaging by CT and MR in primary aldosteronism: in a pilot study, the AVIS-2-IM study and the AVIS-2-Young study." Doctoral thesis, 2021. http://hdl.handle.net/11573/1531714.
Повний текст джерелаChou, Yi-Ling, and 周怡伶. "A Study of Data Mining Applied to the Predictive Model of 「Primary aldosteronism」." Thesis, 2008. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/85095336392636756738.
Повний текст джерела雲林科技大學
工業工程與管理研究所碩士班
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Typical hypertension and Primary aldosteronism (PA) are the top two reasons for hypertension. Primary aldosteronism affects 5-15% of patients with hypertension. A PA patient could have hypertension and hypokalemia, but the study found that a PA patient may not have hypokalemia. It needs more indicators to diagnose PA. Typical hypertension and PA were often misjudged. This study applied Logistic regression analysis, C5.0, CART and Back-propagation Network to compare the prediction accuracy of PA. The best model is Logistic regression analysis. The Logistic regression analysis model had 85.9% accuracy for training and 91.9% accuracy for testing, and found six factors for predicting:HTNys、BMI、K、PACa、PRAa、MDRDchinese. The model of this study can improve the prediction for patient outcome (Typical hypertension or Primary aldosteronism) for clinical treatment. This study will help decrease the malpractice and the pain of patients.
Šomlóová, Zuzana. "Metabolické a strukturální rozdíly u primárního hyperaldosteronismu a esenciální hypertenze." Doctoral thesis, 2013. http://www.nusl.cz/ntk/nusl-322926.
Повний текст джерелаIndra, Tomáš. "Remodelace levé komory srdeční u pacientů s primárním hyperaldosteronismem a esenciální hypertenzí." Doctoral thesis, 2016. http://www.nusl.cz/ntk/nusl-265180.
Повний текст джерелаRosa, Ján. "Charakteristika velkých tepen u primární a sekundární - endokrinní hypertenze." Doctoral thesis, 2011. http://www.nusl.cz/ntk/nusl-297730.
Повний текст джерелаLampron, Antoine. "Élucidation des mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression aberrante du récepteur au peptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP) dans les tumeurs du cortex de la glande surrénale." Thèse, 2009. http://hdl.handle.net/1866/4103.
Повний текст джерелаTumors of the adrenal cortex are varied and frequently found in the population. Aside from rare family cases in which mutations have been identified, the genetic events leading to the formation of adrenocortical tumors remain obscure. A subtype of these tumors includes macronodular hyperplasias, now percieved as the entry point of adrenocortical tumorigenesis. The most commonly observed molecular event in these cases is the presence of aberrantly expressed G-protein coupled receptor that drive steroid production and cellular proliferation. The genetic events leading to these aberrant levels of expression are unknown. This study will use the Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) receptor as a model to identify the molecular mecanisms leading to the aberrant expression of the GIP receptor (GIPR) in adrenocortical tumors. The first part of the study will be a clinical investigation of new cases of adrenocortical tumors to screen for aberrant responses to GIP in various types of these tumors. The patients will be evaluated by a thorough clinical investigation protocol and the resected tumors will be extensively analysed in vitro, using real-time RT-PCR, immunohistochemistry, microarray and primary cultures of the tumors. The link between GIP and the normal physiology of the adrenal cortex will also be assessed in normal subjects. The second part of the study will use novel large-scale investigation techniques to determine the transcriptome of different cases of adrenocortical tumors expressing aberrant levels of the GIPR. The functional importance of identified genes will be assessed in cellular models. This study presents the first cases of aldosterone-producing tumors with aberrant responses to hormones, previously confined to cortisol- or androgen producing tumors. The case presented showed an aldosterone production sensitive, among others, to GIP. The GIPR’s mRNA was strongly over expressed and a specific staining was observed in immunohistochemistry. The responses were confirmed in primary cultures of the tumor. In normal adrenals, a role for the control of aldosterone by GIP was also demonstrated. Finally, large-scale profiling of the transcriptome led to the identification of a list of genes with expression levels strictly related to the presence of the GIPR in adrenocortical hyperplasias. One of these genes, perilipin, was strongly repressed specifically in GIP-dependent cases. siRNA techniques were used in a cellular model and confirmed that the repression of perilipin is sufficient to induce the expression of GIPR and that this protein is implicated in the GIP induced steroidogenesis. Allying state-of-the-art in vivo investigation methods to advanced in vitro techniques, the present study identifies novel insights on the link between GIP and the normal adrenal physiology, in normal and pathological conditions.
Wu, Vin-Cent, and 吳允升. "Endothelial progenitor cells in primary aldosteronism:a biomarker of severity for aldosterone vasculopathy and prognosis." Thesis, 2011. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/70652063210886569034.
Повний текст джерела國立臺灣大學
臨床醫學研究所
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Growing evidence has shown that high plasma aldosterone level leads to a risk of cardiovascular diseases (CVD), including fatal stroke and sudden cardiac death. In addition, long-term exposure to increased aldosterone levels resulted in renal and metabolic sequelae independently of the blood pressure level. This phenomenon is best demonstrated in patients with primary aldosteronism (PA) who have excessive and inappropriate production of aldosterone. The excessive production of aldosterone in PA is associated with a high incidence of cardiovascular events, in comparison with essential hypertension (EH). A total of 113 PA patients (87 patients with a diagnosis of aldosterone-producing adenoma, 26 with idiopathic hyperaldosteronism) and 55 patients with EH were enrolled. PA patients had higher arterial stiffness than EH patients (p = 0.006). However, lower numbers of circulating EPC and endothelial colony forming units (CFU) were observed in PA patients than in EH patients (p<0.05), which was ameliorated at six months after adrenalectomy or treatment with spironolactone. Expression of MR was identified in EPC. The plasma aldosterone concentration was inversely correlated with the number of circulating EPC (p =0.021) by the general additive model. The circulating number of EPC was inversely correlated with arterial stiffness (p=0.029) and the Framingham risk score (p=0.001). Serum high sensitively C-reactive protein was inversely correlated with the circulating EPC number (p=0.03) and decreased in patients after operation. Among the 45 patients who went through unilateral adrenalectomy, 32 (71%) were cured of hypertension. Preoperative number of circulation of EPC (Log[EPC number%] > -3.6) could predicted the curability of hypertension after adrenalectomy. (p=0.003). There was a biphasic effect of aldosterone on EPC proliferation. Incubation of early EPC with a low aldosterone level (10-9 and 10-8 M) for 5 days significantly increased the number of early EPC. However, higher dosage of aldosterone (10-6M) decreased the EPC number. EPC also showed a biphasic response to aldosterone, i.e., an increase of cell proliferation at low aldosterone level (10-9 and 10-8M), and a decrease at high aldosterone level (10-5 and 10-6M). Both effects were blunted by adding spironolactone. Aldosterone, in either a low or high dose, did not affect the percentage of senescence-associated β-galactosidase-positive EPC or apoptosis of EPC. After 5 days’ incubation with 10-6 M aldosterone, the functional capacity for tube formation of late EPC was significantly reduced (p<0.01). In contrast, a low dosages of aldosterone (10-8~10-9M) increased tube formation. This effect of aldosterone was dose-dependent (average total length and nodes number, all < 0.001). Our study clearly showed that human EPC express MR both at gene and protein levels. The expression of MR and 11β-HSD2 in EPC, therefore, indicates that EPC have the capacity to modulate gene expression in response to aldosterone specifically. In accordance with the animal experiments, our study reveals a long-term in vivo effect of high aldosterone level on the number of circulating EPC in PA patients, with an inverse association between PAC and EPC numbers. A correlation of PAC with oxidative stress and endothelial inflammation was observed in PA patients, and the oxidative stress was attenuated after adrenalectomy. Increased intracellular ROS may result in EPC mobilization and impaired neovascularization capacity. Accordingly, CRP augments the effect of aldosterone on endothelial cell stiffness. In our study, a significant correlation between CRP level and aldosterone was noted in PA patients. Moreover, there was an inverse correlation between CRP and EPC numbers, and a reduction of CRP level accompanied by an increase of EPC number was noted in APA patients after adrenalectomy. Chronic aldosterone excess leads to vascular morphological change (wall thickening and carotid artery fibrosis) and vascular dysfunction (central stiffness), independent of blood pressure (BP). In the present study, we further demonstrate that the lower the preoperative EPC number, the higher the risk of residual hypertension after adrenalectomy. The finding indicates that EPC play an important role in both normal endothelial function and vasculature. The inverse correlation between PAC and EPC number and the change of EPC numbers in response to the treatment of PA indicates that aldosterone contributes to the decreased EPC number in PA patients. The mechanisms accounting for low EPC numbers in PA patients are the direct activation of MR on EPC proliferation and an indirect effect through a high CRP level and oxidative stress caused by an excess of aldosterone. Low EPC numbers in PA plays a crucial role in the high incidence of arterial stiffness and in predicting residual hypertension in APA patients after adrenalectomy.
Kripp, Samario Tobias. "In-vitro- und in-vivo-Evaluation selektiver Aldosteronsynthase-Inhibitoren als radiofluorierte Tracer für die Nebennierenbildgebung beim primären Hyperaldosteronismus." Doctoral thesis, 2020. https://doi.org/10.25972/OPUS-21754.
Повний текст джерелаPrimary aldosteronism is one of the most common causes for secondary hypertension. The subtype differentation between aldosterone producing adenomas and bilateral adrenocortical hyperplasia is essential for a suitable treatment. Currently this affords a selective catherization of the adrenal veins. This test however is highly challenging and is attended by high radiation exposure. Therefore we analyzed the in vitro and in vivo effectivitiy of 11 fluorated aldosterone synthase (CYP11B2) inhibitors. The purpose was to develop a targeted imaging method with radiofluorinated tracers for the subtype differentation in primary aldosteronism. Several promising substances with a selective bond to CYP11B2 and inhibition of aldosterone production were found. These can possibly be used to differentate between the subtypes in primary aldosteronism
Safak, Erdal. "Die Bedeutung der fortlaufenden Erhöhung des Natrium- und Wasser-Bestandes für die endogene Suppression des Aldosterons und für den Anstieg des arteriellen Drucks /." 2004. http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&doc_number=012926839&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA.
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