Добірка наукової літератури з теми "Agents anti-infectieux – Chez l'enfant"

Cette synthèse fait le point sur les données pharmacologiques de base concernant le métabolisme de médicaments, les réactions indésirables et autres effets toxiques secondaires provoqués chez le chameau par des agents anti-infectieux courants ainsi que des dépresseurs du système nerveux central et des antiprotozoaires. Certaines caractéristiques du chameau, telles qu'un taux de filtration glomérulaire relativement faible, un long néphron, un faible taux de renouvellement de l'eau, des hématies avec des formes particulières et une faible activité enzymatique du métabolisme des médicaments, peuvent modifier le comportement pharmacocinétique des médicaments chez cette espèce.

L'optimisation du traitement par β-Lactamines représente toujours un défi complexe chez le patient de soins critiques, compte tenu de la large variabilité des concentrations d'antibiotiques en relation avec d’importantes interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD). D’une part, il est communément admis que les patients présentant une insuffisance rénale justifient une diminution des posologies afin de limiter le risque de toxicité. D’autre part, certains patients peuvent également présenter une hyperclairance rénale (HCR), désormais reconnue comme un des principaux facteurs de risque de sous-dosage et d’échec thérapeutique des agents anti-infectieux à élimination urinaire. L’hyperclairance est une entité fréquente en réanimation chirurgicale, probablement sous-diagnostiquée en l’absence de mesure de clairance urinaire de la créatinine (CLCR). Pour certaines β-lactamines prescrites en probabiliste, plusieurs études de pharmacocinétique suggèrent une augmentation des posologies recommandées afin d’atteindre les objectifs PK/PD chez les patients atteints d'HCR. En cas d’impossibilité de monitorer les concentrations plasmatiques dans des délais brefs, l'optimisation des posologies de β-lactamines selon le monitorage quotidien de la CLCR est une stratégie sûre et efficace pour améliorer les taux de succès thérapeutique. L’HCR étant un phénomène fluctuant, cette stratégie impose un monitorage quotidien de la CLCR afin d’adapter les posologies et limiter le risque de surdosage.

Background: Little is known about coinfections in patients with COVID-19, with antibiotics often initiated empirically. Objectives: To determine the rates and characteristics of early and late coinfections in COVID-19 patients and to characterize the use of anti-infective agents, especially antibiotics. Methods: This retrospective chart review involved patients with COVID-19 who were admitted to Lions Gate Hospital (Vancouver, British Columbia) between January 1 and June 30, 2020. Data were extracted from electronic medical records, and descriptive statistics were used to analyze the data. Results: Of the 48 patients admitted during the study period, 10 (21%) were determined to have coinfections: 3 (6%) had early coinfections and 7 (15%) had late coinfections. Early empiric use of antibiotics was observed in 32 (67%) patients; for 29 (91%) of these 32 patients, the therapy was deemed inappropriate. Patients with coinfections had longer hospital stays and more complications. Conclusions: Despite low rates of early coinfection, empiric antibiotics were started for a majority of the patients. Most late coinfections occurred in patients in the intensive care unit who required mechanical ventilation. Patients with coinfections had poorer outcomes than those without coinfections. RÉSUMÉ Contexte : On sait peu de choses sur les co-infections chez les patients atteints de COVID-19, les médicaments antibiotiques étant souvent initiés de manière empirique.Objectifs : Déterminer les taux et les caractéristiques des co-infections précoces et tardives chez les patients atteints de COVID-19 et caractériser l’utilisation d’anti-infectieux, en particulier les antibiotiques. Méthodes : Cet examen rétrospectif des dossiers portait sur des patients atteints de COVID-19 qui ont été admis à l’hôpital Lions Gate, à Vancouver (Colombie-Britannique), entre le 1er janvier et le 30 juin 2020. Les données ont été extraites des dossiers médicaux électroniques et des statistiques descriptives ont été utilisées pour analyser les données. Résultats : Sur les 48 patients admis au cours de la période d’étude, 10 patients (21 %) présentaient des co-infections : 3 patients (6 %) avaient des co-infections précoces et 7 (15 %), des co-infections tardives. Une utilisation empirique précoce d’antibiotiques a été observée chez 32 patients (67 %); pour 29 de ces 32 patients (91 %), le traitement a été jugé inapproprié. Les séjours à l’hôpital des patients co-infectés étaient plus longs et ils présentaient davantage de complications. Conclusions : Malgré de faibles taux de co-infection précoce, des antibiotiques empiriques ont été instaurés pour la majorité des patients. La plupart des co-infections tardives sont survenues chez des patients de l’unité de soins intensifs nécessitant une ventilation mécanique. Les résultats des patients avec co-infections étaient moins bons que ceux sans co-infections.

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> Adverse drug events (ADEs) occurring in hospital inpatients can have serious implications. The ability to identify and prioritize patients at higher risk of ADEs could help pharmacists to optimize their impact as members of the patient care team.</p><p><strong>Objective:</strong> To identify risk factors, patient characteristics, and medications associated with a higher likelihood of ADEs in adult inpatients through an overview of reviews on this topic.</p><p><strong>Data Sources:</strong> Systematic reviews and narrative reviews or guidelines identified through a search of MEDLINE and the Cochrane Database of Systematic Reviews (limited to articles published from 1995 to June 4, 2015), as well as a grey literature search.</p><p><strong>Study Selection and Data Extraction:</strong> For inclusion in this overview, a review had to discuss patient characteristics or risk factors associated with ADEs, medications associated with ADEs, or drug–drug interactions associated with ADEs, in adult inpatients. Articles retrieved by the literature search were screened for eligibility by a single reviewer.</p><p><strong>Data Synthesis:</strong> Eleven articles were deemed eligible for inclusion in this overview: 4 systematic reviews and 7 narrative reviews or guidelines. Their results were described narratively. Older age and polypharmacy were the most frequently cited risk factors associated with ADEs in hospital inpatients. Renal impairment, female sex, and decline in cognition were also frequently reported as being associated with ADEs. Medication classes reported to be associated with ADEs during the hospital stay included anticoagulants, anti-infectives/antibiotics, antidiabetic agents, analgesics (including opioids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs), and cardiovascular drugs (including antihypertensive agents, diuretics, and digoxin). Two publications reported on preventable ADEs in hospital inpatients; the medications associated with preventable ADEs were consistent with those reported above.</p><p><strong>Conclusions:</strong> The risk factors, patient characteristics, and medication classes highlighted in this overview may help clinicians to prioritize patient populations who may be at higher risk of ADEs.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> Les événements indésirables liés aux médicaments (EIM) touchant les patients hospitalisés peuvent avoir de graves conséquences. La capacité d’identifier les patients qui présentent un haut risque d’EIM et de les prioriser pourrait aider les pharmaciens à optimiser l’influence qu’ils exercent comme membres de l’équipe de soins aux patients.</p><p><strong>Objectif :</strong> Identifier les facteurs de risque, les caractéristiques des patients ou les médicaments associés à un potentiel plus élevé d’EIM chez les patients adultes hospitalisés à l’aide d’une synthèse des comptes rendus sur le sujet.</p><p><strong>Sources des données :</strong> Des analyses systématiques et des revues narratives ou des lignes directrices trouvées à l’aide d’une recherche dans MEDLINE et la Cochrane Database of Systematic Reviews (se limitant aux articles publiés entre 1995 et le 4 juin 2015) et d’une recherche dans la littérature grise.</p><p><strong>Sélection des études et extraction des données :</strong> Afin d’être admissible à la présente synthèse, un compte rendu devait aborder les caractéristiques des patients ou les facteurs de risque associés aux EIM, les médicaments associés aux EIM ou les interactions médicament médicament associées aux EIM chez le patient adulte hospitalisé. L’admissibilité des articles trouvés grâce à la recherche documentaire n’a été évaluée que par une seule personne.</p><p><strong>Synthèse des données :</strong> Les résultats des comptes rendus retenus ont été décrits de manière narrative. Onze articles ont été admis dans la présente synthèse : quatre analyses systématiques et sept revues narratives ou lignes directrices. L’âge avancé et la polypharmacie représentaient les facteurs de risque associés aux EIM les plus souvent mentionnés chez le patient adulte hospitalisé. L’insuffisance rénale, le sexe féminin et le déclin cognitif étaient eux aussi fréquemment indiqués comme étant des facteurs liés aux EIM. Parmi les classes de médicaments signalées comme étant associées aux EIM pendant le séjour à l’hôpital, on comptait : les anticoagulants, les anti-infectieux et les antibiotiques, les antidiabétiques, les analgésiques (notamment les opioïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens) et les agents cardiovasculaires (notamment les antihypertenseurs, les diurétiques et la digoxine). Deux publications abordaient les EIM évitables chez le patient hospitalisé; les médicaments associés aux EIM faisaient partie de ceux mentionnés ci-dessus.</p><p><strong>Conclusion :</strong> Connaître les facteurs de risque, les caractéristiques des patients et les classes de médicaments mis en évidence dans la présente synthèse peut aider les cliniciens à accorder la priorité aux populations de patients qui pourraient présenter un plus grand risque d’EIM.</p>

Dans un premier temps, nous avons développé un algorithme de Machine Learning (ML), capable d'estimer la meilleure dose initiale de vancomycine chez les nouveau-nés à terme ou prématurés. Nous avons pour cela simulé des profils pharmacocinétiques à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population publié pour développer cet algorithme et nous avons ensuite comparé les performances de l’algorithme de ML sur des profils pharmacocinétiques simulés à ceux d’une deuxième équation déjà publiée et validée dérivée d'un modèle pharmacocinétique de population. L’algorithme Xgboost obtenait les meilleures performances. Le taux d’atteinte de cible de l’algorithme était de 46.9% dans la base de simulation et de 35.3% dans la base externe. Par ailleurs, le modèle Xgboost a entraîné moins d'AUC/CMI>600, ce qui réduit le risque de néphrotoxicité.Dans un deuxième temps, Nous avons utilisé au cours de cette étude des algorithmes de ML pour estimer la meilleure dose de départ de Ganciclovir (GCV) ou Valganciclovir (VGCV) chez les enfants, entrainés à partir de profils PK simulés obtenus par des simulations de Monte Carlo basées sur 4 modèles POPPK issus de la littérature ; puis nous avons comparé les performances de l’algorithme développé avec des modèles de pharmacocinétiques précédemment publiés sur une base de patient externe. Une combinaison linaire des algorithmes Xgboost, random forrest et Neural network a donné les meilleures performances (taux d’atteinte de cible : 47,3 % pour le ganciclovir et 50,5 % pour le valganciclovir pour la base de simulation). Chez les patients réels, l’algorithme était le meilleur pour le valganciclovir et le second pour le ganciclovir.Cependant, malgré de bonnes performances pour ces 2 algorithmes, le taux d'atteinte de la cible thérapeutique est resté faible dans une base de patients externes, ce qui justifie le suivi thérapeutique chez les enfants et les nouveau-nés. Dans un troisième temps, nous avons développé et validé une approche de stratégie limitée de prélèvements basée sur le Machine Learning pour prédire l'AUC0-24 du GCV et du VGCV chez les enfants. Les meilleures performances ont été obtenues avec l'algorithme Xgboost avec les concentrations 2 et 6 heures après la dose pour le VGCV et les concentrations 1 et 6 heures après la dose pour le GCV. L’ensemble de cette thèse a permis de préciser les avantages et inconvénients des algorithmes de ML pour prédire les premières doses d’anti-infectieux chez l’enfant et pour estimer l’AUC de GCV ou VGCV
Initially, we developed a Machine learning (ML) algorithm based on pharmacokinetic profiles obtained by Monte Carlo simulations using a population pharmacokinetic model (POPPK) from the literature, in order to derive the best vancomycin initial dose in preterm and term neonates. We compared ML performances with those of a literature equation (LE) derived from a POPPK previously published. The Xgboost algorithm yielded numerically best performances and target attainment rates: 46.9% in the second simulation set of 400-600 AUC/MIC ratio vs. 41.4% for the LE model (p=0.0018); and 35.3% vs. 28% in real patients (p=0.401), respectively). The Xgboost model resulted in less AUC/MIC>600, thus decreasing the risk of nephrotoxicity.Secondly, we developed Machine learning (ML) algorithms trained on simulated pharmacokinetics profiles obtained by Monte Carlo simulations to estimate the best ganciclovir or valganciclovir starting dose in children; and we compared its performances on real-world profiles to previously published equation derived from literature POPPK models. A combination of Xgboost, neural network and random forest algorithms yielded the best performances leading to the highest target attainment in the test set (47.3% for ganciclovir and 50.5% for the valganciclovir). In actual patients, the best ML starting dose for valganciclovir yielded the highest target attainment rate (38.2%) while the second best for ganciclovir (22.6% for Franck Algorithm and 19.4% for ML dose).Thirdly, we developed and validated a ML-based limited sampling strategy (LSS) approach to determine GCV and VGCV AUC0–24 in children. The best estimation performances in the test set were obtained with the Xgboost algorithm and 2 and 6 hours post dose LSS for VGCV (rMPE=0.49%, rRMSE=7.27%) and 1 and 6 hours post dose LSS for GCV (rMPE= 0.49%, rRMSE=7.7%). In the external dataset, the performance based on 2 samples were acceptable: rMPE=2.8%, rRMSE= 16.6% for VGCV and rMPE=-10.7% , rRMSE=24.0% for GCV. The overall thesis allowed to clarify the advantages and disadvantages of ML algorithms for predicting the first doses of anti-infectives in children and for estimating the AUC of GCV or VGCV

La prénylation de type I des protéines correspond à une modification post-traductionnelle faisant intervenir une liaison thioéther entre une cystéine localisée dans un motif CaaX en position C terminale et un groupement prényle en C 15 (farnésyle) ou C 20 (géranylgéranyle). Ces réactions sont catalysées par des protéine prényltransférases (PPTs) appartenant à la même famille fonctionnelle et comprenant la protéine farnésyltransférase (PFT) et géranylgéranyltransférase de type I (PGGT-I). Les plantes se distinguent par une double origine des substrats prényle (farnésyle diphosphate et géranylgéranyle diphosphate) utilisés comme précurseurs pour la biosynthèse des isoprénoïdes. Ces derniers sont biosynthétisés par l'intermédiaire de deux voies métaboliques distinctes, la voie cytosolique du mévalonate (MVA) et la voie plastidiale du méthylérythritol phosphate (MEP). Il est maintenant clair que la géranylgéranylation des protéines végétales dépend de la voie du MEP. Durant ce travail de thèse doctorale une étude comparative des spécificités de substrat a été réalisée. Elle a permis de montrer que la PFT est spécifique de son substrat protéique alors que la PGGT-I est spécifique de son substrat prényle. Ces spécificités peuvent néanmoins être modifiées in vivo, par exemple lors d’une augmentation de la concentration en MVA, suggérant que cette flexibilité des propriétés enzymatiques a un rôle régulateur dans certaines conditions physiologiques. Pour cette raison, nous avons entrepris une caractérisation de la prénylation des protéines dans des plantes de tabac élicitées, qui induisent la synthèse de MVA pour produire le capsidiol, une phytoalexine sesquiterpénique. La biosynthèse de ce métabolite secondaire capsidiol dérivant de la voie du MVA, est dépendante de la prénylation des protéines, notamment de protéines géranylgéranylées d’origine plastidiale. Le monoterpène S-carvone a été identifié comme un inhibiteur de la biosynthèse de capsidiol en interférant avec l’activité des PPTs in vivo. Les travaux ont également permis d’envisager l’existence d’un nouveau mode de prénylation des protéines spécifique aux feuilles
Type-I protein prenylation is a post-translational modification of a protein bearing a CaaX motif with a prenyl moiety, this by a thioether linkage. The enzymes catalyzing those reactions are called protein prenyltransferase (PPTs). Two enzymes are involved, the protein farnesyltransferase (PFT) and the protein geranylgeranyltransferase type I (PGGT-I). They respectively use farnesyl diphosphate and geranylgeranyl diphosphate as substrate. Those precursors are synthetized in plants by two differentbiosynthetic pathways: the cytosolic mevalonate (MVA) and the plastidial methylerythritol phosphate (MEP) pathways. Protein geranylgeranylation is dependent of the MEP pathway. Those specificities can be modified A comparative analysis of PPTs specificity was done during this PhD thesis, revealing that PFT is specific for its protein substrate, while PGGT-I is specific for its prenyl substrate. But those specificities can be modulated in vivo, for instance by increasing the concentration of MVA. This suggests that the regulation of protein prenylation specificities can become functionally important during physiological processes. For that reason we characterized protein prenylation in elicited tobacco plants, which produce the sesquiterpene phytoalexin capsidiol. This metabolite is synthesized via the MVA pathway, and this process depends of protein prenylation, in particular geranylgeranylation, with the substrate coming from plastids. S-Carvone, a monoterpene, was identified as an inhibitor of PPTS, resulting in a lack of capsidiol production. This work also suggests that a new mechanism of prenylation might exist, specifically in leaves

Le projet de ma thèse a consisté à étudier chez les nouveau-nés la réponse des cellules épithéliales intestinales (IEC) en microARN (miR) et en peptides antimicrobiens (PAM) dans le contexte de l’infection par Cryptosporidium parvum. Ce protozoaire monoxène se développe uniquement dans les IEC et affecte plus particulièrement les nouveau-nés et les individus immunodéprimés. Nous avons étudié la réponse en miR dans les IEC après infection par C. parvum. La comparaison des réponses obtenues dans les IEC in vitro et in vivo nous a permis de montrer que l’expression du miR-181d-5p est diminuée durant l’infection et que cette diminution d’expression lèverait l’inhibition de l’expression des facteurs anti-apoptotiques OPG et BCL2, favorisant la survie du parasite dans les IEC. Nous avons également caractérisé l’impact de C. parvum sur l’expression des PAM chez le nouveau-né et leur rôle durant l’infection. Nous avons mis en évidence que l’infection entraine une forte modification de l’expression des PAM. Notre attention a été retenue par la diminution, surprenante, de l’expression de la chimiokine antimicrobienne CCL20 et de la cathélicidine CRAMP au cours de l’infection. Pour ces deux peptides, nous avons montré qu’une administration aux souriceaux réduisait significativement la charge parasitaire. Nous avons pu montrer que la protection induite par ces deux molécules antimicrobiennes résultait de leur activité parasiticide sur C. parvum. Ainsi, leur diminution d’expression semble être favorable au développement du parasite et nous avons suggéré qu’elle puisse être induite par le parasite pour échapper à cette activité parasiticide avec notamment la modulation de certains miR
The aim of my thesis was to study in the mouse model, the intestinal epithelial cell (IEC) response during neonatal Cryptosporidium parvum infection with a focus on microRNAs (miR) and antimicrobial peptides (AMP) response. C. parvum is a protozoan parasite that affects preferentially newborn, young or immunocompromised adult and completes its life cycle only in IECs. In a first part, we studied the expression of miRs in IEC during C. parvum infection. We compared the responses between in vitro infected IEC and IECs purified from infected neonatal mice and observed a decrease of miR-181d-5p expression. This reduced expression of miR-181d-5p was associated with an upregulation of the mRNA coding for two putative targets OPG and BCL2 which are anti-apoptotic agents that may favor parasite survival in IEC. This functional relation between miR-181d-5p and OPG was next demonstrated by using reporter dual-luciferase assay. In a second part of my thesis, we characterized the AMP expression profile and studied their role during C. parvum infection in neonates. We showed that infection up-regulates a broad expression of AMP except for CCL20 and CRAMP cathelicidin for which mRNA expression was decreased. We next choose to focus our work on these two molecules and reported that administration of CCL20 and CRAMP to infected neonatal mice significantly reduced the number of parasites in the intestine through a direct killing activity on free stages of the parasite. As the decreased expression of these two AMPs during infection seems to favor the development of the parasite, this could be an escape mechanism developed by C. parvum that may occur through the modulation of miR