Дисертації з теми "Activation de cellules immunitaires"
Щоб переглянути інші типи публікацій з цієї теми, перейдіть за посиланням: Activation de cellules immunitaires.
Оформте джерело за APA, MLA, Chicago, Harvard та іншими стилями
Ознайомтеся з топ-50 дисертацій для дослідження на тему "Activation de cellules immunitaires".
Біля кожної праці в переліку літератури доступна кнопка «Додати до бібліографії». Скористайтеся нею – і ми автоматично оформимо бібліографічне посилання на обрану працю в потрібному вам стилі цитування: APA, MLA, «Гарвард», «Чикаго», «Ванкувер» тощо.
Також ви можете завантажити повний текст наукової публікації у форматі «.pdf» та прочитати онлайн анотацію до роботи, якщо відповідні параметри наявні в метаданих.
Переглядайте дисертації для різних дисциплін та оформлюйте правильно вашу бібліографію.
1
Ouedraogo, Richard. "La spectrométrie de masse : application à l'étude des cellules immunitaires." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5062/document.
Анотація:
Au regard des nombreux avantages en terme de rapidité, de coût, de sensibilité et de fiabilité de la spectrométrie de masse MALDI-TOF nous avons cru pouvoir l’appliquer à l’étude des cellules eucaryotes intactes, en particulier à l’étude des cellules immunitaires. Nous avons ainsi montré que cette approche était applicable à l'analyse globale des cellules eucaryotes y compris des cellules immunitaire circulantes. En outre, elle a permis de caractériser les multiples facettes d'activation des macrophages humain en analysant les données avec le logiciel R, la librairie « MALDIquant » et des algorithmes spécifiques. Les empreintes peptidiques/protéiques induites par les agonistes M1, IFN-γ, TNF, LPS et LPS + IFN-γ ou les agonistes M2, IL-4, TGF-β1 et IL-10, sont distinctes des macrophages non stimulés et spécifiques de chaque agoniste. La spectrométrie de masse MALDI -TOF peut ainsi être utilisée pour caractériser les sous-types de macrophages M1 et M2. En outre, les empreintes induites par des bactéries extracellulaires (streptocoque du groupe B, Staphylococcus aureus) sont spécifiques et similaires à celles induites par l'IL-4. Les réponses des macrophages à des bactéries intracellulaires (BCG, Orientia tsutsugamushi, Coxiella burnetii) sont également uniques. La spectrométrie de masse MALDI-TOF sur cellules entières a ainsi révélé donc les multiples facettes d'activation des macrophages humains. Enfin, des résultats préliminaires montrent que notre approche pourrait être utilisée en clinique en analysant les cellules circulantes de la réponse immuneIn view of the many advantages in terms of speed, cost , sensitivity and reliability of the MALDI -TOF mass, we thought we could apply it to the study of intact eukaryotic cells, in particular the study of cells immune . We have shown that this approach is applicable to the global analysis of eukaryotic cells including circulating immune cells. In addition, it allowed us to characterize the many faceted of human macrophage activation by analyzing the data with the R software library " MALDIquant " and specific algorithms. The protein/peptide fingerprint induced by the M1 agonists : IFN - γ , TNF , LPS and LPS + IFN - γ or M2 agonists : IL- 4 , TGF - β1 and IL- 10 are distinct to unstimulated macrophages and specific for each agonist. MALDI -TOF Mass spectrometry can then be used to characterize the subtypes M1 and M2 macrophages . In addition, fingerprints induced by extracellular bacteria ( group B streptococcus , Staphylococcus aureus ) are specific and closed to those induced by IL -4 . The responses of macrophages to intracellular bacteria (BCG, Orientia tsutsugamushi , Coxiella burnetii ) are also unique. Mass spectrometry MALDI -TOF of whole cell revealed therefore the multifaceted activation in human macrophages . Finally, preliminary results show that our approach could be used clinically for the analysis of circulating cells in the case of host-pathogen interaction
2
Al, Hajj Sally. "Effets des concentrations élevées en chlorure de sodium sur les fonctions immunitaires des cellules dendritiques." Electronic Thesis or Diss., Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3309.
Анотація:
En réponse à des apports alimentaires élevés en sodium, de nombreux tissus corporels retiennent les ions Na+ pendant de longues périodes pour atteindre des concentrations allant jusqu'à 200 mM. Des études récentes suggèrent que le système immunitaire pourrait être un médiateur qui relie l'apport élevé en sodium avec le développement de plusieurs maladies cardiovasculaires ou la progression de certains cancers. Les effets de fortes concentrations de sodium sur les cellules du système immunitaire sont encore mal connus notamment sur les cellules dendritiques (DC) humaines. Nous avons testé l'effet d’un milieu enrichi en chlorure de sodium sur les propriétés immunitaires de DC humaines. Les DC ont été dérivées de monocytes CD14+ provenant de donneurs sains, puis stimulées par le lipolpolysaccharide (LPS), dans un milieu enrichi ou non en sodium (de 140 à 200 mM) avant d’être analysées. Les DC cultivées à des concentrations élevées de Na+ restent viables jusqu’à 200 mM. En réponse au LPS et en présence d’une forte concentration en [Na+], la maturation, le chimiotactisme vis-à-vis du CCL19, la production de cytokines pro-inflammatoires et de ROS par les DC ont été inhibés. Conformément à ces résultats, nous rapportons que la capacité d'allostimulation des DC était également diminuée. Enfin, nos données indiquent que ces effets sont dépendants de la phosphorylation de SGK1 (Serum and Glucocorticoid induced Kinase-1) et des kinases ERK 1/2 Extracellular signal-Regulated Kinases). Ces résultats indiquent que des concentrations élevées en sel inhibent les principales fonctions effectrices des DC humaines et suggèrent que les effets proinflammatoires rapportés antérieurement du sodium sur les cellules T pourraient être contrebalancés par la régulation négative des DC. Ainsi, les effets d'un régime riche en sodium sur la réponse immunitaire apparaissent plus complexes qu'on ne le pensait auparavantRecent evidence showed that in response to elevated sodium dietary intakes, many body tissues retain Na+ ions for long periods to reach concentrations up to 200 mM. Recent studies suggested that the immune system might be the bridge linking high sodium intake to several cardiovascular diseases and cancer progression as well. However, the studies about the effects of sodium on immunity brought about contrasted results. So far the effects of sodium on human dendritic cells (DCs) remain unknown. Considering their central role in the immune response, we tested how sodium chloride-enriched medium influences the immune properties of human DCs. DCs were derived from CD14+ monocytes from healthy donors and then stimulated by LPS, in sodium-enriched medium (from 140 up to 200 mM) and finally analyzed. We found that DCs cultivated in high Na+ concentrations remain viable and maintain the expression of DC markers up to 200 mM. In response to LPS, their maturation, their chemotaxis toward CCL19, their production of pro-inflammatory cytokines and ROS were inhibited by high [Na+]. In line with these results, we report that the T-cell allostimulatory capacity of DCs was also inhibited. Finally our data indicate that these effects were mediated through the phosphorylation of SGK-1 (serum and glucocorticoid induced kinase-1) and ERK1/2 kinases.Our results raised the possibility that the effects of sodium on T-cells might be counterbalanced by its ability to downregulate DC activation. Therefore the effects of high sodium diet on the immune response might be more complex than previously thought
3
Boitelle, Agnès. "Mécanismes de recrutement et de régulation de l'activité des macrophages alvéolaires, dans un contexte de pathologie interstitielle pulmonaire." Lille 1, 1997. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1997/50376-1997-85.pdf.
Анотація:
Le macrophage alveolaire assure la defense de l'alveole: il phagocyte les contaminants organiques et inorganiques qui ont echappe au filtre des voies aeriennes superieures, et secrete de nombreux mediateurs immunomodulateurs qui favorisent le recrutement de neutrophiles et de monocytes/macrophages, les defenses anti-bacteriennes et anti-virales, mais peuvent aussi conduire a une inflammation chronique et a une lesion du tissu pulmonaire. Le macrophage alveolaire etant une des cellules cles de l'initiation et de la modulation de la reaction inflammatoire au niveau de l'alveole, il est important de comprendre les mecanismes conduisant a son recrutement, ainsi que les facteurs regulant son activite. Le travail de cette these concerne ces deux thematiques: mecanismes de recrutement des monocytes dans une pathologie interstitielle provoquee par l'inhalation prolongee de poussiere de charbon, la pneumoconiose du mineur de charbon. Resultats: (1) les patients pneumoconiotiques presentent une importante surproduction de mcp-1 au niveau pulmonaire, sans que ce facteur puisse seul rendre compte de l'alveolite macrophagique (2) en plus des macrophages alveolaires, les fibroblastes et les pneumocytes de type ii hyperplasiques sont probablement responsables de cette augmentation. Interactions entre le macrophage alveolaire et le pneumocyte de type ii pour la secretion de cytokines modulant l'inflammation. Nous avons mis en evidence un effet cooperatif des macrophages alveolaires et des pneumocytes de type ii sur la secretion d'il-6 et de tnf, et avons demontre qu'il s'exerce a la fois par l'interaction des macrophages alveolaires avec des composants de la matrice extracellulaire et par l'intermediaire de mediateurs solubles relargues par les pneumocytes de types ii.
4
LOOR, PATRICE. "Signalisation via tyrosine-kinases dans l'activation des cellules t : etude par technique biosensor des interactions entre grb2 et dynamine." Strasbourg 1, 1995. http://www.theses.fr/1995STR15018.
5
Bercovici, Nadège. "Activation et induction de tolérance des lymphocytes T dans des modèles de souris transgéniques." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T030.
Анотація:
L'activation d'un lymphocyte T (LT) peut conduire à l'initiation d'une réponse immune adaptée où à l'établissement d'une tolérance immune. Une tolérance s'établit naturellement dans l'organisme mais peut être induite expérimentalement pour bloquer des réactions auto-immunes responsables de pathologies telles le diabète auto-immun. Ce travail porte sur l'étude des mécanismes d'activation et d'induction de tolérance spécifique d'antigène des LT CD4+ et CDS+. Des souris transgéniques exprimant un récepteur pour l'antigène des lymphocytes T (TCR) de spécificité connue à la surface de la majorité de leurs LT constituent le modèle de base de ce travail. Mes résultats montrent que des injections chroniques de peptide soluble permettent d'induire et de maintenir une tolérance des LT CD4+ spécifiques du peptide injecté, par délétion et inactivation fonctionnelle de ces cellules. L'injection de peptide soluble permet également d'induire une tolérance de LT CDS+ naïfs mais aussi de LT CDS+ effecteurs. En effet, dans un modèle de diabète auto-immun, l'injection de peptide élimine les LT CDS+ auto réactifs infiltrants le pancréas sans susciter de lésion de voisinage. D'autre part, l'utilisation de complexes solubles CMH de classe I :peptide m'a permis de montrer que l'injection de ces molécules constitue une autre stratégie pour induire in vivo une tolérance spécifique d'antigène des LT CDS+, par délétion et anergie, et retarder la survenue d'un diabète auto-immun. D'autre part, l'analyse in vitro des premières étapes d'activation de LT CD4+ naïfs montre que la reconnaissance de l'antigène entraîne une réorganisation du cytosquelette, essentielle à la génération d'un signal calcique d'activation. A nombre égal de complexes CMH de classe II : peptide spécifiques, les cellules dendritiques (DC) sont plus efficaces que les lymphocytes B (LB) pour activer des LT CD4+ naïfs, soulignant l'importance des molécules d'adhésion l costimulation dans la modulation du signal d'activation. De plus, les DC peuvent induire un signal calcique dans la cellule T en l'absence d'antigène spécifique, signal qui implique des intéractions TCR/CMH. Enfin, nous avons montré que des LT CDS+ naïfs pouvaient être activés et se différencier après reconnaissance de l'antigène en 1'absence de signaux de costimulation. Ce travail contribue à préciser les modalités d'activation et d'induction de tolérance des LT CD4+ et CDS+ et souligne l'importance de la présentation antigénique dans l'établissement d'une immunité ou d'une toléranceAntigen recognition by T cell can lead to immunity but also to antigen-specific T-cell tolerance. Immunological tolerance can be induced experimentally and may be useful for the treatment of organ-specific autoimmune diseases such as autoimmune diabetes. In this work, I have investigated the mechanisms of activation and tolerance induction in mature CD4+ and CDS+ T cells from TCR-transgenic mice. Systemic administration of soluble peptide is remarkably efficient to induce peripheral T-cell tolerance in vivo. Although one single injection induced transient T-cell tolerance, chronic intravenous (i. V. ) injections of soluble peptide is able to maintain CD4+ T-cell tolerance for more than 12 weeks. I have also shown that i. V. Injection of soluble peptide can tolerize naive CDS+ T cells but can also target effector CDS+ T cells thereby blocking the progression of an ongoing CDS-mediated autoimmune diabetes. Importantly, CDS+ T cell infiltrates are eliminated without bystander tissue damage. Furthermore, I have demonstrated that i. V. Injection of soluble MHC class I : peptide complexes represent an alternative strategy to induce CDS+ T cell tolerance in vivo. Tolerance was achieved by deletion and anergy of antigen-specific CDS+ T cells and allow to down-regulate an ongoing CDS mediated autoimmune diabetes. In experiments conducted in vitro with naïve T cells from TCR-transgenic mice, we have shown that antigen recognition by CD4+ T cells rapidly induced cytoskeletal alterations that are crucial for calcium responses and proliferation. Under conditions in which equal numbers of specific MHC class Il :peptide complexes are presented by dendritic cells (DC) and B cells, we could demonstrate that DC are always more efficient antigen presenting cells underlying the importance of adhesion/costimulatory molecules abundantly expressed by DC. Moreover, we provide evidence for the induction of small calcium signals in CD4+ T cells interacting with DC in the absence of specific antigen that involve MHC/TCR interactions. Finally, we have shown that naive CDS+ T cells can be fully activated and differentiated after antigenic stimulation in the absence of co-stimulatory signals. Altogether, these data contribute to our understanding of the mechanisms of activation and tolerance induction of CD4+ and CDS+ T cells
6
Miloro, Giorgia. "Déterminer le rôle du récepteur de mort Fas/CD95 dans la co-stimulation des cellules T." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6036.
Анотація:
Fas (CD95 / TNFRSF6), un récepteur transmembranaire de type I de la superfamille des récepteurs au TNF (TNFR), est un activateur de mort cellulaire bien connu. Cependant, il a également été impliqué dans des fonctions de non-mort cellulaires, telles que la survie, la différenciation et la migration. Alors que la cascade moléculaire qui initie l'apoptose lors de l'engagement de Fas avec son ligand FasL est particulièrement bien décrite, les informations concernant les mécanismes moléculaires sous-tendants les voies non apoptotiques médiées par Fas sont rares.Comme indiqué par les manifestations d’auto-immunité et de lymphoprolifération chez les patients ALPS porteurs de mutations dans le récepteur ou dans son ligand, le système Fas / FasL joue un rôle majeur dans l'homéostasie des lymphocytes T et dans le contrôle de l'auto-immunité et du cancer. D'un côté, la mort médiée par Fas a été décrite comme critique pour (i) la suppression des lymphocytes autoréactifs, et donc dans le maintien de la tolérance périphérique; (ii) le contrôle du nombre de lymphocytes activés par des antigènes faibles lors d'infections par des pathogènes.De l'autre côté, certaines fonctions de non mort de Fas ont été décrites dans les cellules T, parmi lesquelles le rôle de Fas comme récepteur co-régulateur de l’activation du TCR. Malgré l'importance potentielle de ce rôle dans les stratégies immunothérapeutiques, seules quelques études controversées liées à cette implication ont été réalisées. En effet, alors que plusieurs études ont décrit Fas comme un récepteur costimulateur du TCR, d'autres ont défini une inhibition de l'activation des lymphocytes T lors d’une stimulation concomitante de Fas et du TCR. Dans ce contexte, l'objectif de mon projet de thèse consistait à disséquer moléculairement la co-signalisation Fas-TCR.En utilisant à la fois des cellules T primaires et des lignées cellulaires portant un TCR transgéniquespécifique, nous avons pu définir Fas comme un récepteur co-stimulateur. En exploitant les approches biochimiques ainsi que la cytométrie en flux et la microscopie, nous avons déchiffré la co-stimulation Fas-TCR à la fois au niveau fonctionnel et moléculaire. Premièrement, nous avons montré que la co-stimulation Fas-TCR se produit à la fois dans les cellules T naïves et les cellules T mémoire ainsi que dans les souspopulations CD4 + et CD8 +. Moléculairement, nous avons décrit que Fas renforce la signalisation TCR dès les étapes précoces, puisque la phosphorylation des premières protéines impliquées dans l'activation du TCR est augmentée. En outre, les formes membranaires et solubles de FasL sont capables d'initier le signal co-stimulateur de Fas. Enfin, nous avons pu exclure l'implication de FADD et Caspase-8, premiers acteurs de la signalisation Fas, dans la co-activation, et , de manière importante, l'implication du domaine de mort de Fas, suggérant le rôle d'un autre domaine de Fas . Décrire les mécanismes moléculaires et le contexte dans lequel la co-stimulation Fas-TCR se produit pourrait être d'une importance cruciale dans la compréhension de la physiopathologie de Fas dans les cellules T, mais également pour l’établissement de futures stratégies immunothérapeutiquesFas (CD95/TNFRSF6), a type-I transmembrane receptor of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily, is a well-known cell death activator. However, it has been also implicated in non-cell death processes including cell survival, differentiation, migration. Whereas the molecular cascade that initiates apoptosis upon Fas engagement with its ligand FasL is particularly well described, the informations concerning the molecular mechanisms underlying the Fas mediated non-apoptotic pathways are sparse.As indicated by the induction of autoimmunity and lymphoproliferation in ALPS patients harboringmutations in either the receptor or its ligand, the Fas/FasL system plays a major role in T cell immune homeostasis and thus, in the control of autoimmunity and cancer. On one side, the Fas mediated death has been described critical for (i) the deletion of autoreactive lymphocytes, and thus in the maintenance of peripheral tolerance; (ii) the control of the number of lymphocytes activated by weak antigens during pathogen infections.On the other side, and beyond cell death induction, some Fas non-death pathways have been described in T cells, among which the role of Fas as co-regulatory receptor for the TCR during its activation. Despite the potential importance of this role in immunotherapeutic strategies, only few and controversial studies related to this involvement were done. Indeed, whereas several studies have described Fas as a TCR co-stimulatory receptor, others defined an inhibition of T cell activation by Fas-TCR concomitant stimulation. In this context, the aim of my PhD project consisted into molecularly dissect the Fas-TCR co-signaling.By using both primary T cells and cell lines bearing a specific transgenic TCR, we could define Fas as a costimulatory receptor. By exploiting biochemical approaches as well as flow cytometry and microscopy we could decipher the Fas-TCR crosstalk both at functional and molecular level. First, we show that Fas-TCR costimulation occurs in both naïve and in memory T cells as well as in both CD4+ and CD8+ T cell subpopulations.Molecularly, we could describe that Fas enhances the TCR signaling at membrane proximal level, since the phosphorylation of the first proteins involved in TCR activation is increased. Furthermore, both membrane-bound and soluble FasL are capable to initiate Fas co-stimulatory signal. Lastly, we could exclude the involvement of FADD and Caspase-8, first actors of Fas signaling, in the co-activation, and even more importantly, the involvement of the death domain of Fas cytoplasmic tail, unveiling the implication of another Fas receptor domain. To describe the molecular mechanisms and the context where Fas-TCR co-stimulation occurs might be of an outstanding importance in the comprehension of Fas physiopathology in T cells and for future studies that might involve its potential for immunotherapeutic strategies
7
Chevalier, Mathieu. "Sous-populations lymphocytaires T régulatrices et réponses Th17 en primo-infection VIH : rôle dans le contrôle de l'activation immunitaire." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077017.
Анотація:
L'activation immunitaire généralisée et persistante joue un rôle central dans la pathogénèse de l'infection VIH. Le "set point immunologique", défini par le niveau d'activation lymphocytaire T en fin de primo-infection, prédit la vitesse de progression de la déplétion CD4. L'objectif général de nos recherches était d'identifier les mécanismes précoces impliqués dans la régulation de l'activation immunitaire. Nous avons réalisé une étude longitudinale prospective de patients en primo-infection VIH (n=27) avec un suivi sur 6 mois. Nous avons montré l'absence d'argument pour un rôle des cellules T régulatrices naturelles dans le contrôle de l'activation généralisée en phase précoce d'infection. En revanche, nos données suggèrent un rôle des cellules T double-négatives dans le contrôle de l'activation immunitaire, via la production de cytokines anti-inflammatoires. La translocation microbienne systémique est l'une des causes majeures de l'activation en phase chronique. Dans notre étude, la balance Th17/Treg était inversement corrélée à l'activation lymphocytaire T ainsi qu'à l'activation monocytaire, évaluée par les taux de CD14 soluble (CD14s) et d'IL-1RA dans le plasma. Cependant, nous avons montré l'absence de translocation microbienne chez la grande majorité des patients en primo-infection VIH. Nos données indiquent donc que l'activation lymphocytaire et monocytaire observées en primo-infection résultent de la réplication virale et non d'une translocation bactérienne. De façon intéressante, les concentrations plasmatiques de CD14s et d'IL-IRA à l'inclusion étaient prédictives du set point immunologique. Ces marqueurs plasmatiques pourraient être considérés en cliniqueGeneralized and persistent immune activation plays a central role in the pathogenesis of HIV infection. The immune activation set point, as defined by CD8 T-cell activation at the end of primary HIV infection (PHI), is predictive of disease progression (CD4 T-cell loss). The aim of this study was to identify early mechanisms that could be involved in the control of systemic immune activation. Twenty-seven patients with PHI were enrolled in a prospective longitudinal study with a 6 month follow-up. We showed that there was no evidence for a role of natural regulatory T cells in the control of immune activation during PHI. However, our data suggest that double-negative T cells could be able to dampen immune activation, probably via the production of anti-inflammatory cytokines. Microbial translocation is thought to be one of the major causes of immune activation in the chronic phase of HIV infection. In our study, the Th17/Treg ratio was negatively correlated to the level of T-cell activation and to monocyte activation (measured by the plasma levels of soluble CD14 and IL-1RA). However, we demonstrated that systemic microbial translocation did not occur during the phase of PHI in the great majority of patients. Thus, data indicate that T-cell and monocyte activation observed in PHI mostly result from viral replication and not from microbial translocation. Interestingly, plasma levels of soluble CD14 and IL-1RA at baseline were predictive of the T-cell activation set point. These plasma soluble proteins may be considered for use in clinical practice as early surrogate markers for disease progression
8
Achard, Carole. "Le virus oncolytique de la rougeole : sensibilité du mésothéliome pleural malin et activation du système immunitaire." Nantes, 2016. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=f2d251a0-7c4c-48bf-bcfb-f3839dd6159c.
Анотація:
Au cours de ma thèse, j'ai étudié la virothérapie antitumorale basée sur l'utilisation du virus atténué de la rougeole (MV) pour le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM). Il est décrit que le MV cible préférentiellement les cellules tumorales surexprimant son récepteur CD46 à leur surface. Suite à l'étude in vitro de 22 lignées de MPM, j'ai démontré que la sensibilité à l'infection par le MV ne dépend pas du niveau d'expression de CD46, mais de défauts de la réponse anti-virale interféron (IFN) de type I acquis pendant la tumorigenèse. Les cellules saines, capables de développer une réponse IFN de type I, ne sont pas sensibles. J'ai pu estimer que 70% des patients seraient donc potentiellement sensibles à cette thérapie. D'autre part, notre équipe a montré que le MV induit une mort immunogène des cellules tumorales, capable d'activer les cellules dendritiques (DCs) et leur capacité de présentation croisée d'antigènes de tumeur. J'ai poursuivi la caractérisation de l'effet du MV sur les DCs. J'ai montré que les DCs myéloïdes CD1c+ et les DCs plasmacytoïdes (pDCs) du sang expriment la protéine TRAIL à leur surface en réponse au MV, suite à la sécrétion d'IFN-α induite par la détection de l'ARN viral par les senseurs cytoplasmiques RLRs (RIG-I like receptors) dans les deux types de DCs, et par le TLR7 (Toll-like receptor 7) dans les pDCs seulement. Ces DCs exercent alors une activité cytotoxique envers des cellules sensibles à la lyse médiée par TRAIL. Mes résultats permettent de mieux comprendre l'activité oncolytique du MV, dont l'efficacité passe non seulement par l'infection et la lyse des cellules tumorales mais aussi par l'activation du système immunitaireI worked on an antitumor virotherapy strategy based on the use of an attenuated strain of measles virus (MV) to treat malignant pleural mesothelioma (MPM). It is described that MV preferentially infects tumor cells which overexpress its major receptor CD46 on their surface. By studying in vitro 22 human MPM cell lines, I demonstrated that 70% of the MPM cell lines are sensitive to the infection and that the sensitivity to MV depends on defects of their antiviral type I interferon (IFN) response rather than on the overexpression of CD46. Healthy cells are not sensitive to MV since they develop a full type I IFN response. Thus, 70% of patients may be sensitive to this therapeutic approach. It is admitted that MV induces immunogenic death of tumor cells, which is able to activate dendritic cells (DCs) and their capacity to cross-present tumor antigens. I continued to characterize the effects of MV on DCs and I showed that blood myeloid CD1c+ DCs and plasmacytoid DCs (pDCs) express TRAIL on their surface in response to MV. This TRAIL expression depends on their IFN-α secretion which is induced by the detection of viral RNA by the cytosolic sensors RLRs (RIG-I like receptors) in both types of DCs, and by TLR7 (Toll-like receptor 7) activation in pDCs only. These DCs are then able to induce the lysis of TRAILsensitive cells. Altogether, my results lead to a better understanding of the oncolytic activity of MV, which relies not only on the infection and lysis of tumor cells but also on the activation of the immune system against tumors
9
Yatim, Nader. "Coordinated activation of cell death and inflammatory pathways in dying cells regulate adaptive immunity." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC233.
Анотація:
Les Cellules mourantes initient l'immunité adaptative en fournissant des stimuli inflammatoires et des antigènes pour les cellules dendritiques (CD), qui à leurs tour activent les cellules T CD8 + par un processus appelé la présentation-croisée. Pour définir comment les différentes formes programmées de la mort cellulaire influencent l'immunité, nous avions établi des modèles de nécroptose et apoptose, par l'activation spécifique de RIPK3 ou CASP8, que nous avons utilisé pour évaluer in vitro et in vivo la réponse immunitaire. Nous avons alors trouvé que les cellules nécroptotiques exprimant l'antigène ovalbumin (OVA) induisent une forte réponse T CD8+ anti-OVA. Elles étaient plus immunogènes que les cellules apoptotiques ou nécrotiques. Étonnamment, l'activation simultanée de RIPK1 lors de la nécroptose etait responsable de l'immunogencité. En effet, l'abolition du recrutement de RIPK1 aux oligomères RIPK3 diminue le cross-priming et l'immunité anti-tumorale, en dépit d'un relargage équivalent de DAMPs (ATP et HMGB1), d'activation similaires des CDs et de l'inflammation in vivo. Nous avons aussi démontré que RIPK1 active la voie NF-kB et l'expression d'un programme transcriptionnel inflammatoire au sein des cellules nécroptotiques, nécessaire au cross-priming. De même, l'axe RIPK1-NF-kB était requis dans un modèle d'apoptose immunogenique. Nos résultats montrent que RIPK1, par sa capacité à coordonner la mort cellulaire et l'inflammation, orchestre la réponse T CD8 + et fournissent de nouveaux éclairages sur les interconnexions complexes entre la mort cellulaire, l'immunité innée et l'immunité adaptativeDying cells initiate adaptive immunity by providing both antigens and inflammatory stimuli for dendritic cells (DCs), which in turn activate CD8' T cells through a process called antigen cross-priming. To define how different forms of programmed cell death influence immunity, we established models of necroptosis and apoptosis, where dying cells are generated by RIPK3 and CASP8 dimerization, respectively. We found that release of inflammatory mediators such as damage-associated molecular patterns (DAMPs) by dying cells was not sufficient for CD8+ T cell cross-priming. Instead, robust cross-priming required RIPK1 signaling and NF-KB-induced transcription within dying cells. Decoupling NF-1(13 signaling from necroptosis or inflammatory apoptosis reduced priming efficiency and tumor immunity. Our results reveal that coordinated inflammatory and cell death signaling pathways within dying cells orchestrate adaptive immunity
10
Herblot, Sabine. "Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans la différenciation et l'activation des cellules du système immunitaire : différenciation des macrophages, activation des lymphocytes T par l'IL-2." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28518.
11
Merle, Nicolas. "Mechanisms of complement activation under hemolytic conditions." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB076/document.
Анотація:
Le système du complément est une cascade de défense immunitaire complexe et étroitement régulée, conduisant à des dommages tissulaires lorsqu’il est suractivé. L’hème, un motif moléculaire de danger dérivant de l’hémolyse, est capable d’activer le complément dans le sérum et à la surface des cellules endothéliales (CE) in vitro, suggérant un rationel pour examiner l’impact de l’activation du complément dans les maladies hémolytiques. L’objectif de ce projet était d’étudier si et comment l’hémolyse intravasculaire active le complément in vivo, et de comprendre les mécanismes sous-jacent conduisant à l’acquisition d’un phénotype activateur du complément par les CE afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons détecté des dépôts de complément, de C3 et de C5b-9, dans des reins de patients souffrants de nephropathie drépanocytaire ainsi que dans un modèle murin de drépanocytose. Nous avons mis en place un modèle murin d’hémolyse intravasculaire massive, déclenchée par la phénylhydrazine (PHZ), et caractérisé l’atteinte rénale. Nous avons détecté des dépôts de C3 au niveau des reins de ces souris. Cet effet a été inhibé par l’administration préventive du scavenger naturel de l’hème, l’hémopexine (Hx), et reproduit par des injections d’hème libre, démontrant une activation hème-dépendante in vivo. Les microvésicules d’érythrocytes (MVs) drépanocytaires représentent une source naturelle d’hème, de par leur concentration en hème trois fois supérieure à celle observée chez les donneurs sains. Nous avons démontré que les MVs drépanocytaires activent le complément dans le sérum et sur les CE, de manière en partie hème-dépendante. Ces résultats révèlent le rôle activateur de l’hème sur le complément dans les maladies hémolytiques. De plus, nous avons démontré que l’interaction de l’hème avec TLR4 peut en partie expliquer les dépôts de C3 sur l’endothélium in vivo et les CE in vitro. L’utilisation d’un inhibiteur de TLR4, le TAK-242, a réduit de 50% les dépôts de complément sur les CE, confirmé par une réduction des dépôts sur l’endothélium vasculaire chez des souris TLR4-/- traitées par PHZ ou hème. De plus, nous avons montré que ces dépôts hème/TLR4 dépendants sont liés à l’expression rapide de P-sélectine, qui recrute C3b et C3(H2O) à la membrane des CE, révélé par l’analyse des interactions protéiques en temps réel et l’utilisation d’un anticorps bloquant anti-P-sélectine. Ensemble, ce projet démontre que l’hème et les MVs sont les produits dérivés de l’hémolyse responsables de l’activation du complément. Au niveau cellulaire, l’induction par l’hème d’un phénotype activateur du complément des CE dépend de l’axe TLR4/P-sélectine, induisant des dépôts de C3 à la surface cellulaire. Ainsi, ces études soulignent les bénéfices potentiels de l’Hx et du TAK-242 contre l’activation du complément dans des pathologies associées à une hémolyseComplement system is a complex and tightly regulated innate immune defensive cascade, which can promote tissue damage, when overactivated. Hemolysis-derived danger associated molecular pattern heme is able to activate complement in serum and on endothelial cells (EC) in vitro, providing a rational for scrutinizing the impact of complement activation in hemolytic diseases. The objectives of this work were to study whether and how intravascular hemolysis induces complement activation in vivo, and to understand the underlying mechanism that leads to the acquisition of a complement activating phenotype of the endothelium in order to identify novel therapeutic strategies. We found complement deposits, including C3 activation fragments and C5b-9, within kidneys of patients with sickle cell disease (SCD) nephropathy (a prototypical hemolytic disease) as well as in a mouse model of SCD. We set up and characterized the renal injury of a mouse model of massive intravascular hemolysis, triggered by injection of phenylhydrazine (PHZ). We revealed C3 deposition within kidneys of the PHZ-treated animals. It was prevented by heme scavenging with hemopexin (Hx) and reproduced by injections of free heme, thus demonstrating the importance of heme for the complement activation in vivo. SCD erythrocytes microvesicles (MVs), are a pathologically relevant source of labile heme, since they carry three times more heme on their surface compare to MVs from healthy donors. We demonstrated that MVs, generated from SCD erythrocytes, activate complement in human serum and on EC surface, in part on a heme-dependent manner. These data highlight the importance of heme as a complement activator in hemolytic diseases. Further, we found that the C3 activation fragments deposits on endothelium in vivo and on EC in vitro can be in part explained by interaction of heme with TLR4. Indeed, the use of a specific inhibitor of TLR4, TAK-242, reduced about 50% the complement deposits on EC surface and such deposits on vascular endothelium in PHZ- or heme-injected mice were attenuated TLR4-/- mice. Moreover, we found that heme/TLR4-dependent complement deposition was mediated by the rapid expression of P-selectin, which in turn, recruited C3b and C3(H2O) on the EC surface, as evidenced by real time protein interaction analyses and using of blocking antibodies. Together our results demonstrated that heme and erythrocytes MVs are the hemolysis-derived products which promoted complement activation. At cellular level, heme induced complement-activating phenotype of EC by triggering TLR4/P-selectin axis and resulting in C3 activation fragments on cell surface. Together, these studies underline the potential benefits of Hx and TAK-242 against complement activation in pathologies related to hemolysis
12
Nayrac, Manon. "Persistance du VIH-1 et reconstitution des lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse intestinale sous traitement antirétroviral." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30110.
Анотація:
Chez les individus infectés par le VIH-1, le traitement antirétroviral a pour but de supprimer durablement la réplication virale, et de préserver et/ou restaurer les fonctions immunitaires. Néanmoins, le virus persiste sous forme de provirus intégrés latents dans le génome de cellules réservoirs à longue durée de vie qui sont un obstacle majeur à l'éradication et donc à la guérison du VIH-1. La persistance d'une réplication virale résiduelle pourrait également contribuer à ré-ensemencer le réservoir viral et contribuer à sa stabilité. L'intestin est le compartiment clé dans la physiopathologie de l'infection VIH-1 car il contient de nombreux lymphocytes T CD4+ mémoires effecteurs particulièrement permissifs à la réplication virale. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont porté sur l'analyse comparée des compartiments intestinaux et sanguins d'individus infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral prolongé. Nos résultats démontrent: (i) une compartimentation entre le sang et l'intestin de la quasiespèce virale, avec un enrichissement en virus utilisant le corécepteur d'entrée CCR5 dans l'intestin; (ii) une production virale résiduelle dans le compartiment intestinal qui ré-ensemence ce réservoir; (iii) une stimulation antigénique chronique par la production virale résiduelle et contrôle immunitaire du réservoir. La persistance du VIH-1 dans la muqueuse intestinale semble également impliquée dans le défaut de reconstitution immunitaire de ce compartiment sous traitement antirétroviral. La réponse T effectrice induite par la persistance virale est en effet associée à une diminution d'expression par les entérocytes de CCL25, chimiokine nécessaire au recrutement des lymphocytes T CD4+CCR9+ dans la muqueuse intestinale. Parmi les sous-populations de lymphocytes T CD4+ intestinaux, la fréquence des Th17 reste diminuée sous traitement antirétroviral, alors que celle des Th22 est normale. Les Th17 dépendent de l'axe CCR6-CCL20 pour migrer dans l'intestin; axe déficitaire du fait d'une diminution de l'expression de la chimiokine CCL20 par les entérocytes. Nous avons mis en évidence que les lymphocytes Th22 peuvent utiliser alternativement les axes CCR10-CCL28 ou CCR6-CCL20, selon le ratio CCL28/CCL20 présent dans le micro-environnement intestinal. L'IL-22 produite par les Th22 participe au défaut de production de CCL20 par les entérocytes, par un mécanisme indirect faisant intervenir l'IL-18, alors que la production de CCL28 est maintenue, permettant donc le recrutement préférentiel des Th22 dans la muqueuse intestinale par cet axeCurrent antiretroviral therapies control HIV-1 replication allowing subsequent reconstitution of the immune system. However, the persistence of integrated proviruses in long-lived reservoir cells precludes virus eradication. Residual virus replication could also replenish the reservoir and contributes to its stability. The gut is a key compartment during HIV-1 infection as it contains numerous effector memory CD4+ T cells that are highly permissive to HIV-1 replication. Here we characterized the blood and intestine compartments of HIV-1-infected individuals on prolonged antiretroviral therapy and showed: (i) a compartmentation of viral quasispecies between the blood and gut compartments, with an enrichment of CCR5-using virus in the gut; (ii) the persistence of a residual production in gut which replenishes the viral reservoir; (iii)a chronic antigenic stimulation exerted by residual virus production; (iv) a dynamic equilibrium between the residual production and immune control of the reservoir. HIV-1 persistence in the intestine mucosa under antiretroviral therapy also contributes to the default of immune reconstitution in this compartment. The HIV-1-specific immune response is associated with the reduction of CCL25 expression by enterocytes, a chemokine required for CD4+CCR9+ T cell migration in the intestine. Among gut CD4+ T cell subsets, th17 cells remain depleted contrasting with a normal frequency of Th22 cells. Th17 cells migration to the gut remains impaired because of the reduced production of CCL20 by enterocytes. Th22 cells could alternatively use the CCR10-CCL28 and CCR6-CCL20 chemotactic axes, depending on the CCL28/CCL20 ratio in the intestinal microenvironment. Th22 cells produce IL-22 that reduces CCL20 production by an IL-18-dependant mechanism, thus blunting Th17 cells recruitment to the gut mucosa. By contrast, CCL28 production is maintained and allows Th22 cells to be recruited along this axis
13
Germaud, Nathalie. "Polymorphisme du gène NCR3/NKp30 et variabilité de la fonction des cellules Natural Killer humaines." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00789417.
Анотація:
Les cellules Natural Killer (NK) sont non, seulement de précieux effecteurs cytotoxiques de la réponse immunitaire innée dirigée contre les tumeurs et les infections, mais aussi d'importants immunorégulateurs. Leur activation dépend d'une balance complexe entre des signaux émanant de multiples récepteurs, tantôt inhibiteurs, tantôt activateurs. Parmi les récepteurs activateurs, NCR3 représente un acteur important de la lyse tumorale et de l'interaction avec les cellules dendritiques. Dans le but de caractériser la variabilité interindividuelle de la réponse NK et d'établir une référence pour des études ultérieures dans un contexte pathologique, nous avons examiné, dans un échantillon de 43 donneurs sains, les corrélations entre la variabilité fonctionnelle des cellules NK en réponse à la stimulation de leur récepteur NKp30 et le niveau d'expression des transcrits de NCR3 ainsi que celui de la protéine correspondante, au regard du polymorphisme génomique. Nous avons mis en évidence une étroite corrélation entre l'expression membranaire de NKp30 et NKp46 et la fonction cytotoxique NK, mais pas avec la sécrétion de cytokines. Nous avons retrouvé l'effet déjà connu du variant rs986475 sur l'expression de l'un des transcrits alternatifs de NCR3, T3. Nous avons également identifié un autre variant, rs11575836, influençant le niveau de transcrits T1, en relation avec la cytotoxicité induite par la signalisation NKp30. Cette étude pointe le doigt sur la spécificité des voies de signalisation des fonctions NK et le réseau complexe de gènes impliqués dans leur régulation. Nous avons par ailleurs évalué la variabilité génétique de NCR3 dans la myasthénie auto-immune où les cellules NK pourraient jouer un rôle. Le re-séquençage du gène NCR3 n'a pas révélé d'association avec un polymorphisme commun mais a permis d'identifier deux mutations rares, " faux-sens ", retrouvées uniquement chez des patients myasthéniques. L'une d'elle, L19R, est non-conservative et représente un candidat particulièrement intéressant à examiner en détail du fait de sa localisation dans une région très conservée dans la phylogénie. Même si de nombreux points restent à élucider, ces résultats indiquent qu'il devrait être possible de relier de façon globale et intégrative le polymorphisme de l'ADN, ainsi que l'expression des transcrits et des protéines, à la réponse fonctionnelle des cellules NK
14
Espagnolle, Nicolas. "Etude des interactions moléculaires à l'aire de contact formée entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène." Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/16/.
Анотація:
L'interaction entre la cellule T et la cellule présentatrice d'antigène (CPA) est l'événement central de la réponse immunitaire adaptative. Cette rencontre entraîne la réorganisation de plusieurs molécules de surface et de composants de la signalisation intracellulaire au niveau de l'aire de contact cellule-cellule. Cette réorganisation moléculaire est connue sous le nom de synapse immunologique (SI). A ce jour, les fonctions de la SI ne sont pas encore pleinement élucidées. Afin de comprendre la raison d'être d'une telle structure, dans une première étude, nous avons recherché l'impact que l'engagement de la molécule CD2, avec son ligand CD58 à la SI, a sur la signalisation calcique du lymphocyte T humain stimulé par l'antigène. Ainsi, nous avons montré que l'engagement du CD2 permet le recrutement et l'activation optimale de la PLC1 ainsi que l'amplification et le maintien de la mobilisation calcique dans les lymphocytes T stimulés par l'antigène. Sans être intrinsèquement capable d'activer la voie calcique, l'interaction CD2/CD58 permet la modulation de cette voie de signalisation induite par le TCR permettant l'activation totale du lymphocyte T. Dans une seconde étude, encore en cours, nous avons pour but d'étudier la SI formée entre les lymphocytes T et des CPAs non conventionnelles : les mastocytes. Pour cela, dans un premier temps, nous avons mis au point la méthodologie qui permet de dériver des mastocytes à partir de cellules de la moelle osseuse et dans un deuxième temps, nous étudions, à présent, leur capacité à présenter l'antigène aux cellules TT cell/APC interaction is the central event in adaptive immune response. This encounter allows the reorganization of several surface molecules and intracellular signaling components at the cell-cell contact area. This molecular reorganization is named the immunological synapse (IS). Actually, IS functions are not completely understood. To understand the « raison d'être » of this structure, in a first study, we searched the impact of CD2 molecule engagement with its ligand CD58 at IS, on calcium signaling in antigen stimulated human T cells. Therefore, we have shown that CD2 engagement permits optimal recruitment and activation of PLC1 and plays a key role in sustaining [Ca2+]i increase in antigen-stimulated T cells. Without being intrinsically able to trigger the calcium pathway, CD2/CD58 interaction modulates this TCR induced signaling pathway allowing to full T lymphocyte activation. In a second study, still going on, we aim to study IS formed between T cells and unconventional APCs : mast cells. For that, in a first time, we developped methods allowing to derive mast cells from bone marrow cells and, in a second time, we are now studying their capacity to present antigen to T cells
15
Chabaudie, Nadine. "Action des hypodermines sur le système immunitaire bovin." Tours, 1990. http://www.theses.fr/1990TOUR3802.
Анотація:
L'hypodermose bovine est une affection parasitaire provoquée par un agent de myiases, Hypoderma bovis et lineatum (insecte diptère oestridae). Elle affecte principalement les bovins et est rresponsable de pertes économiques importantes pour l'élevage et l'industrie du cuir. Actuellement, seule la chimiothérapie permet un contrôle de la maladie. Mais ces moyen prophylactiques ne sont pas sans risques pour la santé humaine et l'environnement. Aussi la vaccination pourrait apporter un moyen alternatif pour lutter contre cette parasitose. L'étude partielle des interactions entre les systèmes de défense de l'hôte et le parasite ont permis de définir l'activité antiinflammatoire des sécrétions du parasite, les hypodermines A, B et C. L'objectif de cette étude visait à analyser l'action de ces hypodermines sur la réponse immunitaire humorale et cellulaire à partir de deux approches. Une étude in vitro : des cultures de lymphocites naïfs stimulés par différents mitogènes, en présence d'hypodermines, ont permis de démontrer que ces dernières avaient une activité modulatrice sur la réponse lymphocitaire : elles stimulent la réponse, dans le cas de l'hypodermine B, ou l'inhibent, dans le cas des hypodermines A et C. Cette activité modulatrice affecte les lymphocytes et les non les mitogènes. Une étude in vivo : à partir de lymphocytes de bovins non infestés ou déjà infestés recevant des injections d'ypodermines A ou C, l'activité inhibitrice de lypodermine A sur la réponse lymphocytaire a également été démontrée, tandis que l'hypodermine C ne présentait aucune activité modulatrice. Enfin des injections d'hypodermine A induisent, aussi bien chez les animaux non infestés qu'infestés, des réponses humorales et cellulaires homologues. Des essais de stimulation de la réponse immunitaire, à partir d'injections d'hypodermine A en présence de différents adjuvants, a induit une protection à l'infestation naturelle qui n'excède pas 30%Bovine hypodermosis associated to an insect producing myasis is widely spread all over the herds of the northern hemisphere. Its economic incidence (on meat and leather production) had led to national programs of control. They are all based on chemotherapy. But, if very efficient molecules are not applicable to dairy cow due to their long lasting residue in milk. Howerver, a development of resistance to these antiparasitic molecules could be suspected. So a control by vaccination could be a alternative issue. The relationships between the parasite and the defense system of the host need to bu understood. In previous studies we have already demonstrated the antiinflammatory activity of the parasite secretions : hypodermins A, B and C. This study aimed to analyse the activity of these hypodermins on the bovine cellular and humoral responses. In vitro studiees : the lymphocytes co-cultivated with different mitogens and hypodermins modulate the proliferative response of lymphocytes to mitogens : hypodermin B increases this response, whereas hypodermins A and B decrease it. In vivo studies : lymphocytes from previously uninfested and infested cattle, receiving hypodermins A or C by injection and co-cultivated with mitogens confirm the in vitro inhibiting activity of hypodermin A, whereas hypodermin C does not modify the lymphoproliferation. Moreover, hypodermin A injections induce, on previously unfested and non unfested animals, a similar humoral and cellular response. Immunization of naive cattle with hypodermin A associated with different adjuvants leads to a low protection against natural infestation which do not reach 30%
16
Klezovich, Maria. "Dialogue entre les cellules Natural Killer et Bacillus anthracis in vitro et in vivo : rôle dans la réponse immunitaire innée et le contrôle initial de l'infection." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077114.
Анотація:
L'infection par B. Anthracis aboutit à la mort rapide de l'hôte par combinaison d'une infection bactérienne aiguë et d'une toxémie. Les spores de B. Anthracis induisent la production de grandes quantités d'IFN-y par les cellules NK. Cependant, aucune donnée n'était disponible sur le rôle des cellules NK au cours de l'infection par B. Anthracis. Le présent travail visait à explorer les communications entre les cellules NK et B. Anthracis et les différents mécanismes, contact cellulaire et/ou sécrétion de cytokines, qui sont à la base du processus d'activation des cellules NK par B. Anthracis, ainsi que des stratégies bactériennes de subversion de cette activation. Nous avons démontré que la production d'IFN-y par les cellules NK en réponse aux spores de B. Anthracis était : i) dépendante de macrophages, ii) dépendante de contact, en particulier via l'interaction RAE-1-NKG2D et iii) dépendante de la sécrétion d'IL-12, IL-18 et d'IL-15, où l'IL-12. De plus, nos données indiquent que la souche capsulée de B. Anthracis ne produisant pas de toxines induit un recrutement de cellules NK et de macrophages dans le ganglion lymphatique drainant le site d'infection, lieu d'interaction possible entre ces cellules in vivo. La déplétion des cellules NK in vivo aboutit à une dissémination bactérienne systémique accélérée. Nous avons aussi montré l'effet subversif des toxines de B. Anthracis, ET et LT, qui inhibent de façon similaire la production d'IFN-y induite en réponse aux spores par les splenocytes. Cependant, les mécanismes de l'inhibition de la production finale d'IFN-y par les toxines sont différents selon les toxines. Enfin, les deux toxines, ET et LT, inhibent directement la capacité naturelle des cellules NK d'exercer leur activité cytotoxique non seulement in vitro, mais aussi in vivo', l'effet inhibiteur de ET est bien plus marqué que celui de LT. Nous montrons ainsi que l'action de subversion exercée par ET mène à la dissociation des fonctions des cellules NK, en bloquant fortement la cytotoxicité naturelle sans modifier leur capacité à produire l'IFN-y. La production de ces toxines, LT ou ET, in vivo au cours d'une infection avec une souche capsulée inhibe le recrutement des cellules NK et des macrophages dans le ganglion drainant le site d'infection, soulignant le rôle physiopathologique joué par les toxines in vivo. Les résultats de ce travail ont permis de mieux comprendre les mécanismes potentiels de contrôle précoce de l'infection liés aux cellules NK, et les stratégies de subversion utilisées par la bactérie afin de surmonter les défenses innées de l'hôteNK cells are important immune effectors for preventing microbial invasion and dissemination, through natural cytotoxicity and cytokine secretion. Bacillus anthracis spores present the original property of driving efficient IFN-y production by NK cells. However, there was no data available on the role of NK cells during anthrax infection. Infection with B. Anthracis —the etiological agent of anthrax— results in death through a combination of acute bacterial infection and toxemia. The present study provides insights into the mechanisms of cytokine and cellular signaling that underlie the process of NK-cell activation by B. Anthracis and the bacterial strategies to subvert and evade this response. We have demonstrated that IFN-y production by NK cells in response to B. Anthracis spores was: i) contact-dependent through RAE-1-NKG2D interaction with macrophages (the expression of RAE molecules on macrophages is induced through stimulation with spores); ii) IL-12, IL-18, and IL-15-dépendent, where IL-12 played a key role and regulated both NK cell and macrophage activation; and iii) required IL-18 for only an initial short time window. Infection with non-toxigenic encapsulated B. Anthracis induced recruitment of NK cells and macrophages into the draining lymph node. Production of edema (ET) or lethal (LT) toxin during infection impaired this cellular recruitment. NK cell depletion led to accelerated systemic bacterial dissemination, indicating that NK cells probably play an important role in controlling B. Anthracis infection at the initial step. We also show that B. Anthracis toxins subverted both NK cell essential fonctions. ET and LT disrupted IFN-y production through different mechanisms. LT acted both on macrophages and NK-cells, whereas ET mainly affected macrophages and did not alter NK-cell capacity of IFN-y secretion. In contrast, ET and LT inhibited the natural cytotoxicity fonction of NK cells, both in vitro and in vivo. The subverting action of ET thus led to dissociation in NK cell fonction and blocked natural cytotoxicity without affecting IFN-y secretion. The high efficiency of this process stresses the impact that ET may exert in anthrax pathogenesis, and highlights a potential usefolness for controlling excessive cytotoxic responses in immunopathological diseases. Our findings therefore exemplify the delicate balance between bacterial stimulation and evasion strategies. This highlights the potential implication of the crosstalk between host innate defences and B. Anthacis in initial anthrax control mechanisms. D reached the draining lymph nodes, the disease evolved in a very fast and regular way to septicemia within two days
17
Krzysiek, Roman. "Rôle des interactions cellulaires et des chimiokines dans la réponse lymphocytaire B." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T001.
Анотація:
Lors de la maturation de la réponse humorale aux Ag T-dépendant nous avons montré que l'engagement du récepteur à l'Ag du lymphocyte B (BCR) induit de façon sélective la production de MI P-l α/et de la fractalkine, des chimiokines activent sur les lymphocytes T+ de type effecteur/mémoire. Les expériences de blocage suggèrent l'existence d'autres chimiokines à activité comparable produites par les cellules B spécifiques de l'Ag. In vitro, l'expression de la fractalkine est induite également par l'engagement de CD40 et in situ dans le tissue lymphoïde secondaire, son expression est restreinte aux centres germinatifs et aux cellules dendritiques (DC) interdigitées. Par ailleurs, nous avons montré qu'au sein de la lignée B, l'expression de CCR6 (le récepteur de MIP-α/LARC et de β-défensines) est restreinte au pool de cellules matures. Dans les tests fonctionnels in vitro de microchimiotactisme et de la polymérisation de F-actine, MIP-3a semble agir préférentiellement sur les cellules B mémoires CCR6(high). INFα, une cytokine de la réponse immunitaire naturelle, augmente fortement la réponse migratoire des lymphocytes B à MIP-3α. L’ensemble de ces résultats contribue à préciser le rôle des chimiokines produites par les cellules B spécifiques de l'Ag dans le recrutement des cellules T CD4+ auxiliaires et la mise en place des interactions T/B(DC?) de type " cognate " au cours de la maturation de la réponse lymphocytaire BMaturation of the B cell response to peptide antigens mostly depends on the limiting amount of T cell help. Lt depends on both, the availability of Ag-specifie T cells and on the ability of Ag-binding B cells to efficiently recruit them. We showed that B-cell Ag receptor (BCR) engagement on ali functional subsets of mature B ce lis selectively induces the production of MIP-lα/ β and fractalkine, chemokines which elicit migratory response in CD4+ T cells of memory/etfector phenotype. The blocking experiments strongly suggest that BCR-activated B cells produce other chemokines with activity towards T cells by. In vitro, fractalkine expression in B cells was also induced by CD40 triggering. In situ, it was found in germinal centers of secondary follicles and dendritic cells (DC) within T cell area. Furthermore, we have demonstrated that within the B cell lineage, CCR6 chemokine receptor (MIP-3α/LARC β and -defensins receptor) is a marker of peripheral mature B cell pool but is absent within in central pro-, pre-B compartement and germinal center B cells and plasma cells in the periphery. In Boyden-type microchamber chemotaxis and F-actin polimerization assays, MIP-3α is a potent B-cell hemoattractant but seems to be only functional on CCR6(high) memory B cells. MIP-3α responsiveness in B cell is strongly enhanced by INFα, the cytokine of the innate immune response. Altogether, these data provide new insides in the role of chemokines gradients and direct cell-cell interactions during maturation of the B cell reponse
18
Rivière, Élodie. "Rôle des cellules épithéliales salivaires au cours du Syndrome de Sjögren primitif Salivary gland epithelial cells from patients with Sjögren’s syndrome induce B-lymphocyte survival and activation Interleukin-7/Interferon axis drives T-cell and salivary gland epithelial cell interactions in Sjögren’s syndrome." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS124.
Анотація:
Le syndrome de Sjögren primitif (SSp) est une maladie auto-immune caractérisée par une infiltration lymphocytaire des glandes lacrymales et salivaires conduisant à l’apparition d’un syndrome sec oculaire et buccal. L’objectif de ce travail était de comprendre le rôle des cellules épithéliales salivaires (CES) dans la physiopathologie du SSp, via, notamment, leurs interactions avec les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT).Nous avons montré que les CES de SSp étaient capables d’induire une meilleure survie des LB comparées aux CES de sujets contrôles. L’interaction entre CES et LB était médiée principalement par la sécrétion de facteurs solubles. Notre hypothèse est que cette interaction implique plusieurs facteurs agissant en synergie. L’inhibition individuelle de ces facteurs solubles ne permettait pas, en effet, de bloquer l’effet de soutien des CES aux LB. En revanche, l’ajout de leflunomide, ou d’un inhibiteur de BTK ou d’un inhibiteur de PI3K a permis d’inhiber l’augmentation de viabilité des LB induite par les CES.Concernant l’interaction entre CES et LT, nous avons montré que les CES sécrètent de l’interleukine 7 (IL7) après stimulation par interféron (IFN) de type I ou II. Nous avons également montré que l’IL7 est capable d’induire la production d’IFN de type II par les LT, suggérant l’existence d’une boucle d’amplification entre IL7 et IFN. L’utilisation d’un anticorps monoclonal inhibant le récepteur de l’IL7 (anti-IL7R) permettait de diminuer l’expression de gènes IFN induits dans les glandes salivaires en culture.Ces mécanismes pourraient induire et/ou entretenir localement, d’une part l’hyper-activation lymphocytaire B chronique présente au cours du SSp et, d’autre part, la signature IFN décrite dans les glandes salivaires. Ainsi, ces résultats confirment l’hypothèse que les CES ont un rôle pathogène direct au cours du SSp. La meilleure compréhension de leurs mécanismes d’action pourrait permettre de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques au cours du SSpPrimary Sjogren's syndrome (pSS) is an auto-immune disease characterized by a lymphocytic infiltration of lacrimal and salivary glands leading to an ocular and oral dryness. The objective of this work was to understand the role of salivary gland epithelial cells (SGECs) in the pathophysiology of pSS and especially via their interactions with B and T lymphocytes. We observed a differential effect of SGECs from pSS and controls subjects since, in coculture, SGECs from pSS were able to induce a better survival of B lymphocytes compared to SGECs from controls. The interaction between SGECs and B lymphocytes involved mainly soluble factors. Our hypothesis is that several factors are involved and act in synergy. Indeed, inhibition of one of each soluble factor individually did not block the support of SGECs to B lymphocytes. In contrast, the addition of leflunomide, or a BTK inhibitor or a PI3K inhibitor inhibited the induction of B lymphocytes viability by SGECs.Regarding the interactions between SGECs and T lymphocytes, we showed that SGECs secrete interleukin 7 (IL7) after type I or II interferon (IFN)stimulation. In turn, IL7 is able to induce the production of type II IFN by T lymphocytes, suggesting the existence of an amplification loop between IL7 and IFN. The addition of a monoclonal antibody inhibiting the IL7 receptor (anti-IL7R) downregulated the expression of IFN induced genes in cultured salivary glands explants.These mechanisms could induce and/or maintain locally, the chronic B lymphocytes hyperactivation during pSS, as well as, the IFN signature described in the salivary glands. Thus, these results confirmed the hypothesis that SGECs play an active role in the pathogenesis of pSS. A better understanding of their mechanisms of action could help to define new therapeutic strategies in pSS
19
Kakwata-Nkor, Deluce Nora. "Induction de sous-populations de cellules dendritiques humaines pro-tolérogènes par des fragments d’anticorps bispécifiques." Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3805.
Анотація:
L’induction de tolérance immune reste un challenge important dans le domaine de la transplantation d’organe, des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les cellules Dendritiques (DCs), piliers de la réponse immunitaire, jouent un rôle crucial aussi bien dans l’induction d’une immunité spécifique que dans celle d’une tolérance immune. Chez l’homme, il existe au moins quatre types de DCs effectrices majeures, les DCs conventionnelles (cDC), les DCs Plasmacytoïdes (pDCs), les DCs inflammatoires (MoDCS) et les cellules de Langerhans (LCs). L'objectif du projet est de préparer différents sous-types de DCs (cDC, moDCs, pDC, moLCs) afin d’analyser leurs capacités à synthétiser de l’IL-10 et à s’orienter vers un profil pro tolérogène grâce au ciblage des PRRs avec des fragments d'anticorps. La différenciation des moDCs et moLCs est faite à partir de monocytes CD14+ isolés des PBMCs, en présence des cytokines spécifiques. La purification des pDC est faite avec des billes anti-BDCA-2 à partir des PBMC. Pour chacun des types de DCs, un anticorps bispécifique (BsAb) ciblant les PRRs est construit. L'effet des BsAb sur les DCs est analysé au niveau phénotypique par l'expression des marqueurs de co-stimulation et de maturation (CD83, CD86, HLA-DR, CD25) et la sécrétion des cytokines pro ou anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß, Il-12p70, IFN-/). L’induction de lymphocytes T-régulateur est étudiée par co-culture in vitro des DCs traitées par BsAb et des lymphocytes T naïfs allogéniquesDendritic cells (DCs) have a central role in immunity and induce both specific immunity and immune tolerance thanks to their surface pathogen receptors (PPRs). The immune tolerance induced by tolerant DCs (Tol-DCs) appears as an interesting way to explore in order to improve the long-term transplantation outcome. Four DC subsets, at least, have been identified including conventional DCs (BDCA-1; BDCA-3), plasmacytoid DCs (pDC), Inflammatory DCs(MoDC) and Langerhans cells (LC). For each DC subset, an array of pathogen recognition receptors (PRRs) have been identified on their surface. The PRRs profile differs between DC subsets providing an individual responsiveness to target specific pathogens as well as to trigger and modulate immunological responses. The aim is to target DC subset PRRs by bispecific antibodies (BsAb) in order to induce physiological tolerance. Monocyte derived DC (moDC) and monocyte derived Langerhans DC (moLC) were obtained from CD14+ cells. The plasmacytoïd DC (pDC) were purified from an enriched DC cells fraction obtained by Percoll® gradient of PBMCs. The moDC, pDC and moLC subsets were analyzed by phenotype labelling and FACS. A Bispecific Ab (tandem scFv) were built to target PRR on DC subsets. The tandem is made of 2 scFv of 55KDa. The BsAb were produced using insect S2 (BIC05) or CHO cell (BIC15 or BIC25) and purified by protein L column. Each scFV recognize a PRR on DC. Each BsAb have been evaluated on its DC target and on PBMC at the phenotypic and functional levels by evaluating the maturation markers (CD83, CD86, CD25 and HLA-DR), cytokine secretions (IL-10, IL-12p70 and IFN- ) and the capacity to activate naïve T-cell as well as to induce regulatory T-cell (Treg)
20
Barbin, Thomas. "Rôle immunorégulateur de la protéine GILZ dans les cellules dendritiques pendant l’infection virale chronique par le VIH-1 et perspectives dans des stratégies vaccinales." Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC0022.
Анотація:
Lorsque la protéine GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) est surexprimée dans les cellules dendritiques (DC), elles acquièrent un phénotype tolérogène vecteur d’une fonction immunorégulatrice, notamment par l’induction de lymphocytes T CD4+ régulateurs de type Tr1. Au niveau moléculaire, GILZ peut être induite dans les DC par des signaux extracellulaires anti-inflammatoires comme l’IL-10 et le TGF-b, mais aussi par un cocktail de cytokines pro-inflammatoires (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).L’expression de GILZ dans les DC peut être dérégulée dans des immunopathologies qui reposent sur un déséquilibre du ratio T CD4+ effecteurs / T CD4+ régulateurs comme dans les allergies médiées par les IgE, les cancers.Compte tenu du rôle central joué par les DC dans la mise en œuvre des réponses immunitaires et leur dérégulation dans les infections virales chroniques, nous avons exploré l’expression et la fonction de la protéine GILZ dans les DC dans le cas de l’infection par le VIH-1, chez des patients en phase chronique et sous trithérapies efficaces mais aussi chez des patients elite controllers qui contrôlent naturellement l’infection et préservent des DC immunogènes tout en contrôlant le niveau d’inflammation. Nos données apportent des connaissances nouvelles sur les mécanismes de modulation des DC dans l’infection chronique par le VIH-1, entre l’immunogénicité bénéfique des DC d’elite controllers qui expriment faiblement GILZ et la tolérance délétère des DC de patients sous trithérapies efficaces qui expriment fortement GILZ. Ces découvertes peuvent potentiellement trouver des applications en vaccination, les DC jouant également un rôle crucial dans des stratégies vaccinalesWhen the GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) protein is overexpressed in dendritic cells (DC), they acquire a tolerogenic phenotype that support an immunoregulatory function, notably inducing regulatory CD4+ T cells of a Tr1 type. At the molecular level, GILZ can be induced by anti-inflammatory extracellular signals like IL-10 and TGF-b, as well as by some pro-inflammatory signals (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).A deregulation of GILZ expression in DC has been reported in immune pathologies relying on a disequilibrium between effectors and regulatory CD4+ T cells like allergic diseases and cancers.Considering the central role played by DC in the implementation of immune responses and their deregulation in chronic viral infections, we explored GILZ expression and function in DC in the context of HIV-1 infection, in chronically HIV-1-infected patients under efficacious antiretroviral therapies and in elite controllers that naturally control the infection and preserve immunogenic DC while controlling the level of inflammation. Our data bring new knowledge on the mechanisms of modulation of DC in the chronic infection by HIV-1, between beneficial immunogenicity of DC from elite controllers that barely express GILZ and deleterious tolerance of DC from patients under efficacious antiretroviral therapies that strongly express GILZ. These discoveries may potentially found applications in vaccination, DC also playing a crucial role in vaccine strategies
21
Mourtada, Jana. "Mécanismes d’activation de la réponse immunitaire par DNp63 dans les cancers des voies aérodigestives supérieures HPV-positifs." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2023. http://www.theses.fr/2023STRAJ127.
Анотація:
Les tumeurs HPV+ de l’oropharynx sont hétérogènes d’un point de vue pronostic et moléculaire. Le pronostic des tumeurs se distinguent respectivement par la présence ou l’absence d’une signature moléculaire dépendante du facteur de transcription ΔNp63. Nous avions démontré que ΔNp63 inhibe les capacités migratoires et invasives des lignées cellulaires de cancer ORL HPV+, et augmente leur sensibilité aux chimiothérapies à base de sel de platine, suggérant son rôle dans la progression tumorale. Une analyse fonctionnelle de ΔNp63 nous a permis de montrer que son expression stimule la phagocytose de cellules cancéreuses par des macrophages in vitro. De manière cohérente, l’analyse du transcriptome de notre même modèle cellulaire met en évidence que ΔNp63 régule l’expression de facteurs diffusibles comme des chimiokines et des interleukines, parmi lesquels la protéine DKK3. Nos résultats montrent que la sécrétion de DKK3 par les cellules cancéreuses active la voie NF-kB dans les macrophages, et mimique les effets de ΔNp63 dans la régulation de la phagocytose. L’induction de la voie NF-kB par DKK3 dans les macrophages est réalisée par l’intermédiaire de son récepteur CKAP4. Enfin, nos analyses suggèrent que ∆Np63 régule l’expression de facteurs impliqués dans l’inflammasome, ainsi que celles d’autres cytokines comme TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 et TIMP2. L’ensemble de nos résultats montrent que ΔNp63 joue un rôle original dans le pronostic des patients HPV+ à travers la régulation de molécules sécrétées, impliquées dans le recrutement et l’activation de cellules immunitairesHPV+ oropharyngeal tumors display both prognostic and molecular heterogeneity. Patients prognosis can be distinguished by the presence or absence of a molecular signature that depends on the ΔNp63 transcription factor. We demonstrated that ΔNp63 inhibits the migratory and invasive capabilities of HPV+ HNSCC cell lines and increases their sensitivity to platinum-based chemotherapy, implying its role in tumor progression. A functional analysis of ΔNp63 revealed its ability to stimulate the phagocytosis of cancer cells by macrophages in vitro. Consistently, a transcriptomic analysis of the same cellular model highlighted that ΔNp63 regulates the expression of secreted factors, including chemokines and interleukins, among which is the DKK3protein. Our findings indicate that DKK3 secretion by cancer cells activates the NF-κB pathway in macrophages, mimicking ΔNp63's effects on phagocytosis regulation. Induction of the NF-κB pathway by DKK3 in macrophages is mediated by its receptor CKAP4. Finally, our analyses suggest that ∆Np63 regulates the expression of factors involved in the inflammasome, as well as those of other cytokines such as TNFRSF11B, CCL26, CCL11, TIMP1 and TIMP2. Altogether, our results show that ΔNp63 plays a unique role in the prognosis of HPV+ patients by regulating secreted molecules involved in the recruitment and immune cell activation
22
Messal, Nassima. "Expression, régulation et caractérisation fonctionnelle des molécules de co-signalisation immunitaire, PD-L2 et CD277 dans l'activation lymphocytaire T." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20654.
Анотація:
Programmed death-1 (PD-1) et ses ligands PD-L1 et PD-L2 appartiennent à la famille B7 : CD28 des molécules de cosignalisation immunitaire. Leur interaction délivre un signal inhibiteur à l’activation lymphocytaire. Ces molécules sont impliquées non seulement dans le contrôle de la tolérance, mais aussi dans un mécanisme d’échappement tumoral et viral au système immunitaire. Les deux ligands de PD-1 : PD-L1 et PD-L2 montrent une expression tissulaire assez large, témoignant de leur rôle étendu aux différents stades de la réponse immunitaire. L’expression de PD-L1 est plus large que celle de PD-L2. PD-L1 est exprimé sur les cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques, PDL2 présente une expression assez restreinte aux CPAs professionnelles. L’expression de PD-L1 et PD-L2 est fortement régulée dans plusieurs cas pathologiques et notamment dans les cancers. La régulation de l’expression de PD-L2 qui fait l’objet de notre étude, représente une cible importante dans le domaine de l’immunothérapie. Notre projet porte sur l’analyse de l’expression, la régulation et la fonction de PD-L2 dans les LT, dans différents contextes physiologiques et pathologiques. Nous avons pu démontrer que PD-L2 qui avait été décrit chez la souris pour son expression restreinte aux CDs et aux macrophages, était de façon surprenante exprimé avec son homologue PD-L1 sur les LT après costimulation CD3+CD28. Nous l’avons confirmé ex vivo par activation par Staphylococcal enterotoxin E. Ce résultat montre que PD-L2 est bien induit sur des LT dans des conditions d’activation physiologique ou pathologique. Nous avons pu démontrer aussi une régulation négative de l’expression transcriptionnelle et protéique de PD-L1 et de PDL2 sous l’effet de la CyclosporineA (CsA). Cet effet est indépendant de l’action de l’IL-2. Nos données d’analyses bioinformatiques nous ont permis d’identifier les sites putatifs de fixation de facteurs de transcription au niveau du promoteur du gène pd-l2, qui peuvent être régulés par la CsA. L’analyse de la fonction de PDL2 sur les LT nous a permis de démontrer que la stimulation de PDL2 par des anticorps monoclonaux fabriqués dans le laboratoire inhibait l’activation T. Nos résultats démontrent pour la première fois une fonction de PDL2 et une signalisation « reverse siglaling » dans les LT potentiels. La caractérisation fonctionnelle et l’étude des voies de signalisation de PD-L2 que nous avons déjà étudié dans notre projet, représentent une piste importante à explorer. Cela permettrait de proposer de nouvelles stratégies permettant de lutter contre les mécanismes d’échappement tumoralPD-1 (programmed death-1) is a new CD28 families member, that deliver inhibitory signals that regulate the balance between T cell activation, tolerance, and immunopathology. (1) (ref octa).PD-1, is inducibly expressed on T cells. The PD-1 ligands PD-L1 (B7-H1) and PD-L2 (B7-DC) exhibit distinct patterns of expression: PD-L1 is expressed more broadly than is PD-L2. PD-L1 is expressed on resting and up regulated on hematopoietic, nonhematopoietic cells and cancer cell. However, PD-L2 is expressed only on professional antigen-presenting cells. In addition, it has been demonstrated that PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cytokines.Suggesting that PD-L2 is regulated differently in the former versus the latter, and this proved to be the case, both in transcription and promotion (2) (ref octa) However, little is known about the regulation of PD-L2 expression and nine is known about the expression of PD-L2 on T cells. In the present study, we observed in the first time, by flow cytometer and real time PCR (RT PCR) that PD-L2 expression is induced on ex vivo on activated CD4+ and CD8+ T cells, on in vitro on activated JURKAT T cell line and this expression is inhibited by the immunosuppressive drogue Cyclosporin A (CsA). In the second time we showed that PD-L2 is up regulated in vivo on Non hodchkin lymphoma, other up regulation of PD-L2 expression is observed on Vb8+ T cells after PBMC treatment with the Staphylococcal enterotoxin E (SEE) super antigen. Finally, we attributed a function to PD-L2 to be a co-inhibitory molecule for CD4+ T cells activation
23
Gentili, Matteo. "Identification of viral and host mechanisms that determine innate immune activation by the DNA sensor cGAS." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB023.
Анотація:
Les acides nucléiques sont des activateurs puissants des réponses immunitaires innées. Pour lutter contre les infections, les organismes multicellulaires ont développé de multiples façons de détecter les agents pathogènes. L'une d'entre elles est la reconnaissance de l'ADN dans le cytoplasme. La présence d'ADN dans le cytoplasme est généralement liée à des infections par des bactéries ou des virus comme le VIH. La GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) est un capteur cytosolique essentiel de l'ADN chez les mammifères. Lors de la reconnaissance de l'ADN, cGAS synthétise le petit second messager cyclique GMP-AMP (cGAMP), qui active les voies de signalisation de l’immunité innée. De plus, cGAS joue un rôle central en réponse aux microbes et au développement de maladies auto-immunes comme les interféronopathies. Cette thèse examine le rôle de cGAS en réponse aux virus et à l’ADN du soi. En explorant la réponse médiée par cGAS en présence du VIH, nous avons constaté que dans les cellules produisant du virus, le cGAMP synthétisé par cGAS est contenu dans des particules virales et des vésicules extracellulaires. Les particules virales délivrent efficacement cGAMP aux cellules cibles et activent une réponse antivirale puissante. Le transfert de cGAMP nécessite une activité catalytique de cGAS et une fusion des particules virales avec les cellules cibles. Nous avons également montré que dans le contexte d'une infection, les virus à ADN tels que MVA et mCMV peuvent conditionner cGAMP. Par conséquent, le transfert de cGAMP médié par une infection virale est un mécanisme de défense généralisé du système immunitaire inné. Nous avons également étudié l'activation du cGAS par l'ADN en se concentrant sur l'ADN de la chromatine nucléaire. Dans les cellules eucaryotes, l'ADN est compartimenté dans deux organelles: le noyau et les mitochondries. La compartimentation nucléaire de l'ADN peut être transitoirement perdue lors de la rupture de l'enveloppe nucléaire pendant la division cellulaire et lors des ruptures d'enveloppes nucléaires dans les cellules dendritiques migrantes (DC). Nous avons constaté que la rupture de l'enveloppe nucléaire ou la perte de l'intégrité de l'enveloppe nucléaire entraînent un recrutement de cGAS sur l'ADN nucléaire. Nous avons également montré que les DC présentent un pool nucléaire de cGAS à l'état basal. La rupture de l'enveloppe nucléaire pendant le cycle cellulaire conduit au recrutement de cGAS à l'ADN nucléaire. En jouant sur la localisation cGAS, nous avons montré que le cGAS est peu actif lorsqu'il se trouve dans le noyau et la transfection d'ADN exogène permet son activité enzymatique complète. L'expression du cGAS localisé dans le noyau des DC a conduit à la maturation des DC et à la production d'interféron de type I (IFN). La région N-terminale de cGAS régule la distribution nucléaire / cytoplasmique de cGAS dans les cellules en interphases et nous avons établi que les lamines A / C sont requises pour l'accès de cGAS à l'ADN nucléaire dans les DC migrantes. De façon inattendue, nous montrons que cGAS n'est pas activé lors de la rupture de l'enveloppe nucléaire. Enfin, nous identifions l'hétérochromatine pericentromérique comme étant l'ADN de liaison préférentielle pour le cGAS nucléaire exprimé dans les DC. Au total, notre étude montre que le noyau agit comme un site intracellulaire immunitaire privilégié pour l'activation de cGAS. Collectivement, nous avons montré une pertinence de l'activation de cGAS lors d'une infection virale et découvert un mécanisme « cheval de Troie » de l'incorporation de cGAMP dans la progénie virale. Nous avons également décrit des mécanismes, encore à définir, qui limitent les réponses à l'ADN de la chromatine dans le noyau. À mesure que les preuves augmentent sur la prise en charge de cGAS en réponse à des agents pathogènes, dans des maladies auto-immunes, en réponse aux dommages causés par l'ADN et dans le développement de la sénescence cellulaire, (...)Nucleic acids are potent activators of innate immune responses. To control infections, multicellular organisms have developed multiple ways to detect pathogens. One of these is the recognition of DNA in the cytoplasm. Presence of DNA in the cytoplasm is usually linked to infections by bacteria or viruses, such as HIV. Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) is an essential cytosolic sensor for DNA in mammals. Upon DNA recognition, cGAS synthetizes the small second messenger cyclic GMP-AMP (cGAMP), which activates innate immune signaling pathways. cGAS plays a pivotal role in response to microbes and in the development of autoimmune diseases such as interferonopathies. This thesis investigate the role of cGAS in response to viruses and to self DNA. By exploring the cGAS-mediated response to HIV, we found that in cells producing virus, cGAS-synthesized cGAMP is packaged in viral particles and extracellular vesicles. Viral particles efficiently deliver cGAMP to target cells and activate a potent antiviral response. The transfer of cGAMP requires cGAS catalytic activity and fusion of the viral particles with the target cells. We also showed that in the context of an infection, DNA viruses such as MVA and mCMV can package cGAMP. Therefore viral mediated cGAMP transfer is a generalized defense mechanism of the innate immune system. We further investigated cGAS activation by DNA focusing our attention on nuclear chromatin DNA. In eukaryotic cells, DNA is compartmentalized in two organelles: the nucleus and the mitochondrion. Nuclear compartmentalization of DNA can be transiently lost upon nuclear envelope breakdown during cell division and upon nuclear envelope ruptures in migrating dendritic cells (DCs). We found that nuclear envelope breakdown or loss of nuclear envelope integrity leads to cGAS recruitment on the nuclear DNA. We also showed that DCs present with a nuclear pool of cGAS at steady state. Nuclear envelope breakdown during cell cycle leads to cGAS recruitment to the nuclear DNA. By manipulating cGAS localization, we showed that cGAS is poorly active when in the nucleus, and that providing exogenous DNA unmasked its full enzymatic activity. Expression of nuclear localized-cGAS in DCs leads to DCs maturation and Type I interferon (IFN) production. The N-terminal region of cGAS regulates cGAS nuclear/cytoplasmic distribution in interphase cells and we established Lamin A/C as required for cGAS accessibility to nuclear DNA in migrating DCs. Unexpectedly, we show that cGAS is not activated upon nuclear envelope rupture. Finally, we identify the pericentromeric heterochromatin as the preferential binding DNA for expressed nuclear cGAS in DCs. Altogether, our study shows the nucleus to act as an intracellular immune-privileged site for the activation of cGAS. Collectively, we have shown relevance of cGAS activation upon viral infection and uncovered a Trojan horse mechanism of cGAMP incorporation in the viral progeny. We have also described yet to be defined regulatory mechanisms that limit responses towards chromatin DNA in the nucleus. As evidence grows for cGAS involvement in response to pathogens, in autoimmune diseases, in response to DNA damage and in the development of cell senescence, fully understanding the mechanisms of distinction between self and pathogen related DNA by the sensor will be important to develop effective means to regulate the pathway
24
Letscher, Hélène. "Étude des propriétés régulatrices d’une population de précurseurs de cellules dendritiques plasmacytoïdes conditionnée par le CpG dans le cadre de réponses auto-immune et allogénique Innate activation primes bone marrow plasmacytoid dendritic cell precursors for tolerance Rôle protecteur des CpG-pre-pDC dans le cadre d’une réponse allogénique : la maladie du greffon contre l’hôte." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2171&f=13417.
Анотація:
Les progéniteurs hématopoïétiques présentent la faculté de détecter des signaux infectieux et inflammatoires. Leur éducation précoce par de tels signaux au sein de la moelle osseuse avant leur sortie vers la périphérie peut influencer l'évolution des réponses immunes. Alors que les cellules dendritiques plasmacytoïdes matures peuvent soit aggraver soit améliorer des maladies auto-immunes ou allogéniques, nous avons exploré la possibilité que de tels signaux innés confèrent des propriétés immunorégulatrices à des précurseurs médullaires des pDC. Nous avons caractérisé une population médullaire émergeant après interaction avec un agoniste du Toll-like receptor-9, l'oligonucléotide CpG, qui présente le phénotype c-kit+Sca-1+B220intPDCA-1+, est engagée dans la voie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et l'avons dénommée CpG-pre-pDC. Nous avons évalué le potentiel immunorégulateur des CpG-prepDCs en opérant leur transfert adoptif dans deux types de pathologies murines : l'Encéphalite Auto-immune Expérimentales (EAE), un modèle de sclérose en plaques qui est une maladie auto-immune, ainsi que la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) qui est une réponse allogénique. Il s'est avéré que le transfert d'un nombre assez faible de précurseurs (80 000 en EAE et 200 000 en GVHD) est capable de limiter la maladie à différents temps cliniques. De façon intéressante, les CpG-pre-pDC migrent spécifiquement à la moelle épinière dans l'EAE et à la rate dans la GVHD où leur descendance conserve un phénotype de pDC encore relativement immature. Dans le cadre de l'EAE, la descendance des précurseurs injectés produit essentiellement de l'IL-27 et du TGFß et plus modestement du GM-CSF. Au niveau du système nerveux central inflammé, elles font dévier la réponse immunitaire des lymphocytes T CD4+ infiltrants d'un profil pro-inflammatoire (IFNy+ GM-CSF+ IL-17+) vers un profil anti-inflammatoire (TGFß+, IL-27+, IL-17-, GM-CSFlo). L'utilisation de précurseurs déficients dans chacune de ces deux cytokines a permis de démontrer que TGFß et IL-27 interviennent séquentiellement dans la protection conférée par les CpG-prepDCs, le TGFß à des temps précoces et l'IL-27 aux phases tardives de la maladie. Des mécanismes semblables interviennent dans la protection envers la GVHD conférée par les CpG-prepDCs, car leur descendance est toujours capable de produire du TGFß mais cette fois en association avec l'IL-12, une autre cytokine de la même famille que l'IL-27. Par ailleurs, ces cellules sont capables de diminuer la production d'IL-17 tant par les lymphocytes T CD4+ que par les CD8+. Une thérapie cellulaire avec l'équivalent humain des CpG-pre-pDCs pourrait constituer un nouvel outil thérapeutique pour le traitement à la fois de la sclérose en plaques réfractaire et de la maladie du greffon contre l'hôte soit injectés seuls soit en enrichissement des greffes de cellules souches hématopoïétiques qui sont pratiquées dans ces deux maladiesHematopoietic progenitors can sense innate signals. Their early education by such signals within the bone marrow, prior to their egress, may have considerable impact on the outcome of immune responses. While mature plasmacytoid dendritic cells (pDC) are known to either aggravate or ameliorate disease both auto-immune and allogeneic, it remains unknown whether immune regulatory function can be stably imprinted at the precursor stage in the pDC lineage onwards. We herein investigated whether activation with the oligonucleotide CpG, a Toll-like receptor-9 agonist, confers to bone marrow pDC precursors (CpG-prepDCs) characterized by the c-kit+Sca-1+B220intPDCA-1+ phenotype the capacity to protect against two kinds of murine immune pathologies: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), a model of multiple sclerosis which is an autoimmune disease and graft versus host disease (GVHD), an allogeneic response. We demonstrate that the adoptive transfer of relatively low number of CpG-pre-pDCs (80.000 in EAE and 200.000 in GVHD) was able to clinically reduce both diseases. Interestingly, CpG-pre-pDCs migrated to the spinal cord in EAE and to the spleen in GVHD where their progeny retained a relatively immature pDC phenotype. In EAE, the progeny of CpG-pre-pDCs massively produces IL-27 and TGFß and moderately GM-CSF. In the inflamed central nervous system, the progeny switches the immune response of infiltrating CD4+ T cells from pro-inflammatory (IFNy+ GM-CSF+ IL-17+) to anti-inflammatory (TGFß+, IL-27+, IL-17-, GM-CSFlo). The key role of TGFß and IL-27 was assessed using precursors incapacitated for the production of each of those cytokines. These experiments demonstrated that the two soluble factors acted sequentially: TGFß ensures early phases of the immunomodulation mediated by the CpG-pre-pDC while IL-27 is required for later protection. In GVHD, the mechanisms of protection are different yet similar in some ways. As for EAE, the progeny of CpG-pre-pDCs is still able to produce TGFß but this time in combination with IL-12, another cytokine from the IL-27 family. Additionally, those cells were able to reduce the IL-17 production by both pathogenic CD4+ and CD8+ T cells. The human equivalent of CpG-pre-pDC could be a new therapeutic tool in patients with multiple sclerosis or graft versus host disease either per se or enriched in the hematopoietic stem cell transfer already implemented to treat those two immune conditions
25
Segura, Elodie. "Fonctions immunitaires des exosomes de cellules dendritiques." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077163.
Анотація:
Les cellules dendritiques (CD) sécrètent des vésicules d'origine endocytique appelées exosomes qui portent des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) et peuvent déclencher des réponses immunitaires dans des systèmes tumoraux. L'objectif de ma thèse était d'identifier la nature des réponses immunitaires induites par les exosomes et de déterminer le mode d'interaction des exosomes et des cellules qui les capturent. Nous avons montré que les exosomes de CD transfèrent de l'antigène contenu dans leur lumen mais également des complexes CMH-peptide préformés et fonctionnels. Les exosomes de CD matures sont les plus efficaces in vitro et in vivo pour la stimulation de lymphocytes T. Les exosomes de CD immatures et matures portent des quantités différentes de certaines molécules, parmi lesquelles ICAM-1 est essentielle à l'activité fonctionnelle des exosomes. Les exosomes sont capturés par les CD via l'interaction entre LFA-1 sur les CD et ICAM-1 porté par les exosomesDendritic cells (DC) secrete vesicles from endocytic origin called exosomes which bear Major Histocompatibility Complex (MHC) molecules and can induce immune responses in tumoral Systems. The aim of this work was to identify the nature of exosome-induced immune responses and to determine how exosomes interact with recepient cells. We have shown that exosomes transfer antigen that is contained inside their lumen, but also transfer preformed functionnal MHC-peptide complexes. Exosomes from mature DC are the most efficient in vitro and in vivo for stimulating T lymphocytes. Immature and mature DC-derived exosomes display different quantities of some molecules, among which ICAM-1 is essential for exosomes functionnal activity. Exosomes are captured by DC through an interaction between LFA-1 on DC and ICAM-1 on exosomes
26
Ben, Larbi Nadia. "Plasticité du phénotype neuroendocrinien dans les cellules immunitaires." Lille 1, 2006. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2006/50376_2006_77.pdf.
Анотація:
La maturation endoprotéolytique est une modification post-traductionnelle fondamentale. Chez les Eucaryotes, la famille des prohormones convertases PC permet la diversification et la régulation de leurs produits géniques. Parmi les sept membres de cette famille, PC2 et PC1/3 sont connus pour être uniquement exprimées dans le système neuroendocrinien. Leur expression au niveau du système immunitaire est peu connue et les mécanismes régissant leur régulation et leur fonction dans ce système ne sont pas définis. L'analyse dans les conditions physiologiques de leur distribution, a révélé que seule PC1/3 est présente dans les macrophages spléniques. Après un challenge infectieux, l'expression de PC2 et PC1/3 est induite dans les lymphocytes B spléniques. L'induction de la pro-enképhaline après LPS et la détection de peptides dérivant de sa conversion ont permis de mettre en évidence un complexe enzyme substrat fonctionnel dans la rate. Nous avons ensuite choisi la lignée cellulaire de macrophages alvéolaires de rat NR8383 et y avons caractérisé l'expression et la localisation subcellulaire de PC1/3. Dans ces cellules, PC1/3 se présente sous trois formes moléculaires de 110, 90 et 75 kDa. L'activation différentielle des voies de l'immunité innée via les récepteurs Toll-like TLR4 et TLR9 in vitro, nous a permis de démontrer que seule l'exposition à l'ADN CpG aboutit à des modifications du trafic intracellulaire de PC1/3. Nous avons confirmé par immunodétection, la colocalisation de PC1/3 avec le TLR9 dans les mêmes endosomes et lysosomes. Le clivage du TRL9 après le traitement avec de l'ADN CpG suggère donc un nouveau mécanisme d'activation de TLR9 par l'action de PC1/3.
27
Delobel, Pierre. "Evolution du tropisme du HIV-1 sous traitement antirétroviral et impact sur l'homéostasie lymphocytaire T." Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30059.
Анотація:
Une réplication résiduelle et une évolution génétique du HIV-1 semblent pouvoir persister chez les sujets recevant un traitement antirétroviral. Notre étude du tropisme viral dans les réservoirs cellulaires a mis en évidence une sélection progressive de virus utilisant le corécepteur d'entrée CXCR4, ainsi qu'une compartimentalisation cellulaire des quasi-espèces virales sous traitement antirétroviral. L'infection par des virus X4 est associée à un défaut de reconstitution du taux de lymphocytes T CD4 sous traitement antirétroviral. La production thymique et l'export d'émigrants thymiques récents dans le compartiment T CD4 naïf périphérique semblent conservés chez les sujets ayant un défaut de reconstitution immunitaire. La persistance de taux élevés d'activation et d'apoptose lymphocytaire T pourrait être responsable d'une destruction périphérique accrue des T CD4.
28
Boitel, Brigitte. "La reconnaissance T d'un peptide de la toxine tétanique présenté par la molécule de classe II HLA-DR : illustration des bases moléculaires des intéractions TCRαβ / peptide / CMH". Paris 6, 1993. http://www.theses.fr/1993PA066726.
29
Vitiello, Sergio. "Modifications fonctionnelles des cellules immunitaires liées à l'asymétrie cérébrale." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR28224.
30
Vaillant, Solenne. "Suivi in vivo de cellules immunitaires par imagerie multimodale." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS021/document.
Анотація:
De récents résultats d’études cliniques ont démontré l’efficacité de l’immunothérapie chez des patients atteints de cancer. Ce type de thérapie consiste à traiter les cellules cancéreuses en stimulant les défenses immunitaires du patient. Le but de ce projet de thèse est de mettre au point un biomarqueur d’efficacité de cette thérapie, afin d’une part de mieux comprendre les mécanismes biologiques mis en jeu, et d’autre part d’avoir un indicateur précoce et non-invasif de réponse du patient à l’immunothérapie. Pour ce faire, deux techniques d’imagerie (IRM et TEP) ont été utilisées comme outils de suivi in vivo de la biodistribution de différentes populations de cellules immunitaires. La première étape de ce travail a été d’établir différents protocoles de marquage des cellules immunitaires. Pour l’approche TEP, les cellules immunitaires ont été marquées avec du Zirconium 89 ; quant à l’IRM, deux techniques de marquage ont été étudiées : la première utilise des nanoparticules de fer, l’autre des micelles chargées en Fluor 19. Après validation de leur non-toxicité, la sensibilité de chaque marquage a été évaluée in vitro dans un premier temps, puis in vivo dans un deuxième temps, permettant ainsi d’étudier la biodistribution des cellules immunitaires après différents types d’injections. Le marquage au Zirconium 89 a ensuite été testé sur différents modèles animaux d’immunothérapies (par exemple PD1/PDL1). Enfin, les marquages directs ne permettant pas un suivi optimal des cellules à long terme, une approche de marquage cellulaire utilisant des gènes rapporteurs a été envisagée. Il s’agissait de modifier le génome des cellules immunitaires afin qu’elles puissent exprimer une enzyme (par exemple la thymidine kinase virale HSV1-TK) ou un transporteur (tel que le transporteur d’iode NIS) permettant l’internalisation d’un traceur radioactif in vivo, et de pouvoir ainsi réaliser un marquage indirect des cellulesRecent clinical trial results have demonstrated the efficacy of immunotherapy in cancer patients. This type of therapy involves treating cancer cells by stimulating the patient's immune defenses. The aim of this thesis project is to develop a biomarker of efficacy for this therapy, in order to better understand the biological mechanisms involved, and to have an early and non-invasive indicator of the patient’s response to immunotherapy. To do this, two imaging techniques (MRI and PET) were used as in vivo monitoring tools for the biodistribution of different populations of immune cells. The first step of this work was to establish different protocols for labeling immune cells. For the PET approach, the immune cells were labeled with Zirconium 89; and for MRI, two labeling techniques were studied: the first uses iron nanoparticles, and the other uses micelles loaded with Fluorine 19. After validation of their non-toxicity, the sensitivity of each labeling was evaluated in vitro, then in vivo in a second step, thus making it possible to study the biodistribution of the immune cells after different types of injections. The labeling with Zirconium 89 was then tested on different animal models of immunotherapies (PD1/PDL1 for example). Finally, since direct markings do not allow optimal cellular monitoring in the long term, a cell labeling approach using reporter genes has been considered. It involved modifying the genome of the immune cells so that they could express an enzyme (for example the viral thymidine kinase HSV1-TK) or a transporter (such as the NIS iodine transporter) allowing the internalization of a radioactive tracer in vivo, and thus be able to carry out indirect labeling of the cells
31
Mosser, Coralie-Anne. "Implication des cellules microgliales dans le développement des réseaux synaptiques du néocortex somatosensoriel Microglial BDNF promotes the functional maturation of thalamocortical synaptic networks Microglia and prenatal inflammation regulate local and horizontal wiring of inhibitory circuits." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2167&f=13404.
Анотація:
La microglie désigne l'ensemble des macrophages résidents du système nerveux central (SNC). Longtemps considérées comme étant actives uniquement en conditions pathologiques, les cellules microgliales sont pourtant essentielles à l'activité physiologique du SNC. En particulier, pendant la formation du SNC, elles régulent apoptose et survie neuronales, et interagissent directement avec les synapses en les éliminant, en promouvant leur formation ou en régulant leur activité. Toutefois, les mécanismes microgliaux impliqués dans la mise en place et la maturation fonctionnelle des circuits corticaux pendant le développement ne sont pas intégralement élucidés. Afin de mieux comprendre le rôle de la microglie dans le développement cortical, nous avons utilisé le système des champs de tonneaux du cortex somatosensoriel de la souris, et combiné des manipulations in vivo avec des approches électrophysiologiques, optogénétique, pharmacologique et histologique sur tranches de cerveaux de souris génétiquement modifiées. Dans une première étude, nous nous sommes intéressés aux conséquences de l'arrivée de la microglie à proximité des zones de terminaison des fibres thalamiques (les centres des tonneaux) dans le cortex somatosensoriel au cours de la première semaine postnatale sur les propriétés fonctionnelles des synapses thalamocorticales et de l'inhibition disynaptique associée (inhibition antérograde ou feedforward). Nos résultats montrent qu'une déplétion de la microglie pendant la première semaine postnatale entraîne un retard de maturation fonctionnelle de la connexion thalamocorticale excitatrice monosynaptique et de l'inhibition feedforward disynaptique au niveau des cellules principales excitatrices de la couche 4 (CP) entre les 10ème et 12ème jours postnataux (P10-12). Nous avons ensuite testé si le facteur neurotrophique BDNF (brain-derived neurotrophic factor) pouvait être la molécule microgliale impliquée dans la maturation de ces synapses corticales en utilisant une approche transgénique (lignée CX3CR1+/CreERT2;BDNFlox/lox). Nos enregistrements indiquent que l'absence de BDNF microglial entraîne aussi un déficit de maturation fonctionnelle des connexions excitatrices monosynaptiques et inhibitrices disynaptiques thalamocorticales entre P10-12. Nous avons donc identifié un facteur microglial clé dans la maturation des synapses corticales, et nos enregistrements chez le jeune adulte suggèrent que la suppression de BDNF microglial pendant la première semaine postnatale altère la synapse thalamocorticale excitatrice sur le long terme. Dans une deuxième étude, nous avons examiné les conséquences de perturbations de la microglie au cours du développement embryonnaire sur la mise en place des réseaux corticaux. L'induction d'une activation immunitaire maternelle (MIA) par injection de lipopolysaccharide (LPS) bactérien ou la déplétion de la microglie aux stades embryonnaires modifie la répartition laminaire des interneurones inhibiteurs exprimant la parvalbumine (PV+) _cellules responsables de l'inhibition feedforward_ dans le cortex jusqu'à P20. Nos données fonctionnelles ont révélé que ces protocoles de MIA et de déplétion induisent une augmentation de l'inhibition périsomatique des CP à P20, ainsi qu'une exubérance horizontale de l'inhibition soutenue par les interneurones PV+. Cette inhibition exacerbée ne perdure pas et nos enregistrements chez l'adulte indiquent au contraire un affaiblissement des synapses inhibitrices entre les interneurones PV+ et les CP. Nous postulons donc que les cellules microgliales sont le chaînon manquant entre des stimulations immunitaires, telles qu'elles peuvent se produire durant une inflammation pendant la grossesse, et l'augmentation du risque de développer des pathologies neurodéveloppementales. Ainsi, nos résultats mettent en exergue le rôle crucial de la microglie dans le développement des réseaux neuronaux corticaux pendant la période périnataleMicroglial cells are a population of specialized macrophages residing in the CNS only. They have long been studied solely under pathological contexts and were thought to be active only upon homeostatic disturbance following a brain lesion. However, over the last decade, they have been increasingly recognized to be essential players in the physiological functioning of the CNS. Specifically, during the CNS formation, microglia has been shown to regulate apoptosis and neuronal survival. They are also able to directly interact with synapses, by eliminating supernumerary and inappropriate connections, by promoting synapse formation or by regulating their activity. However, mechanisms by which microglia influence wiring and functional maturation of cortical are not fully understood. To better assess the role of microglia in cortical development, we used the barrel field as a model of neuronal development and we combined in vivo manipulations together with electrophysiology, optogenetics, pharmacologic and histologic approaches on brain slices of genetically-engineered mice. We first explored the consequences of microglia entry near the terminals of thalamic afferents (center of the barrels) in the primary somatosensory cortex during the first postnatal week on functional properties of thalamocortical synapses and associated disynaptic feedforward inhibition. By selectively depleting microglia at early postnatal days by intracerebral injections of clodronate-encapsulated liposomes, we show that microglia absence during the first postnatal week delays the functional maturation of both monosynaptic thalamocortical synapse and feedforward inhibition of layer 4 principal cells of the barrel cortex (PC) up to the 10th and 12th postnatal days (P10-12). To identify the mechanism underlying this process, we used the CX3CR1+/CreERT2; BDNFlox/lox mouse line allowing the conditional deletion of microglial BDNF during the first postnatal week. Our recordings indicate that the absence of microglial BDNF, as well as early microglia depletion, leads to a deficit in the functional maturation of both monosynaptic excitatory and disynaptic inhibitory thalamocortical connexions between P10-12. We therefore identified a microglial key factor in the maturation of cortical synapses. Our recordings in the young adult suggest that early microglial BDNF deletion has a long-term effect on thalamocortical excitatory synapses. In a second study, we investigated the consequences of microglia dysfunction during embryonic development on cortical networks wiring. Maternal immune activation (MIA) triggered by bacterial lipopolysaccharide (LPS) injection modifies the laminar repartition of parvalbumin-expressing inhibitory interneurons (PV+), key actors in neuropsychiatric disease, in the cortex until P20. Our functional data revealed that these MIA and depletion protocols lead to an increase of layer 4 PC perisomatic inhibition at P20, as well as a horizontal exuberance of cortical inhibition supported by PV+ interneurons. This increased inhibition does not last within development as suggested by our recordings in the adult. On the opposite, it seems that MIA and early microglia depletion result in weaker inhibitory synapses at P60. To conclude, we postulate that microglial cells are the missing link between maternal immune challenge and à higher risk of having neurodevelopmental pathologies like autism or schizophrenia. Our results highlight the crucial role of microglial cells in neuronal network development during perinatal period
32
Touch, Sothea. "Cellules immunitaires dans les maladies cardiométaboliques : altérations phénotypiques et fonctionnelles." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066084/document.
Анотація:
L’inflammation de bas grade est un trait commun aux maladies cardiométaboliques (CMDs). Dans l’obésité et le diabète de type-2 (DT2) en particulier, l’insulino-résistance a été associée à une inflammation dans plusieurs tissus. L’objectif de ce travail est d’évaluer les interactions entre les altérations des cellules immunitaires et les perturbations du métabolisme dans les CMDs. Dans une première étude, nous avons étudié l’immunité intestinale et la production cytokinique des lymphocytes T (LT) jéjunaux de sujets minces et obèses et évalué la relation fonctionnelle entre LT et entérocytes. Nous montrons que la densité des LT est augmentée dans la muqueuse dans l’obésité et que l’augmentation de la production de cytokines par les LT de sujets obèses induit une résistance à l’insuline sur les entérocytes in vitro. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les cellules MAIT (mucosal-associated invariant T cells), une sous-population de LT qui reconnait des métabolites bactériens dérivés de la vitamine B, dans le sang de 5 groupes de patients présentant différentes CMDs par rapport à des sujets contrôles. Dans tous les groupes de patients, nous observons une diminution des cellules MAIT circulantes qui est corrélée avec l’HbA1c. Nous montrons ex vivo que cette diminution pourrait être liée à une plus forte apoptose provoquée par une glucotoxicité. Nos résultats indiquent que l’environnement immunitaire intestinal pourrait participer aux perturbations métaboliques locales et systémiques dans l’obésité humaine. De plus, l’abondance de certaines cellules immunitaires, comme les MAIT, pourrait servir de marqueur précoce de la dysfonction cardiométaboliqueA common feature between cardiometabolic diseases (CMDs) is a state of chronic low-grade inflammation. In obesity and type-2-diabetes (T2D) notably, insulin resistance has been linked to inflammation in several tissues. The objective of this project is to evaluate the interactions between immune cell alterations and metabolic perturbations in CMDs. In a first study, we investigated intestinal immunity and cytokine production of intestinal T cells in a cohort of lean and obese subjects and evaluated the functional relationship between T cells and enterocytes. We demonstrated that T cell density and cytokine production was increased in the jejunal mucosa of obese subjects and promoted insulin resistance in enterocytes in vitro. In a second study, we characterized mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, a subset of T cells recognizing bacterial vitamin B derivatives, in 5 groups of patients with different forms CMDs (metabolic syndrome, obesity, T2D, coronary artery disease with or without heart failure) compared to healthy subjects. We demonstrated that MAIT cell decrease is correlated with HbA1c and is a common feature in all CMD groups. In an ex vivo study, we show that their depletion in the blood could be explained by a higher propensity to apoptosis under high glucose concentrations. Altogether, our findings suggest that the jejunal immune microenvironment could participate in local and systemic metabolic perturbations in human obesity. We also demonstrate that the abundance immune cells, such as circulating MAIT cells could serve as an early marker of cardiometabolic dysfunction
33
Mège, Jean-Louis. "Activation des cellules phagocytaires." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX22015.
Анотація:
La reponse oxydative des cellules phagocytaires joue un role important dans les defenses de l'organisme. L'etude de la regulation de cette reponse et de ses mecanismes transductionnels a constitue l'objet de ce travail. Nous avons montre que la toxine botulinique d adp-ribosyle une proteine de 22 kd chez les neutrophiles. Cette proteine appartiendrait a la famille des proteines g de faible poids moleculaire. La proteine kinase c est un maillon important de l'activation de la reponse oxydative des phagocytes mais sa mise en evidence est souvent delicate: le r59022 inhibant une enzyme du catabolisme du diacylglycerol, il potentialise la reponse oxydative des neutrophiles aux peptides chimiotactiques et la rend sensible aux inhibiteurs de la proteine kinase c. Nous avons egalement montre que la reponse peut etre independante de l'activation de la proteine kinase c dans les macrophages de moelle osseuse. De plus, des serine-proteases peuvent etre impliquees dans l'activation des phagocytes. Enfin, cette reponse oxydative peut etre auto-regulee par les produits de reactions de la nadph oxydase
34
Picard, Émilie. "Etude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK dans un contexte de cancer et d'inflammation." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCE022.
Анотація:
Les cellules NK sont des lymphocytes de l’immunité innée, impliquées dans la reconnaissance et l’élimination de cellules infectées ou tumorales. Leur activité cytotoxique est finement régulée par un ensemble de récepteurs activateurs et inhibiteurs. Cependant, l’expression de ces récepteurs ainsi que les fonctions des cellules NK peuvent être modifiées selon l’environnement dans lequel elles se trouvent. Au cours de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la modulation du phénotype et des fonctions des cellules NK, ainsi qu’à leur relation avec les LT CD4, dans une cohorte de patients atteints de NSCLC ou dans un contexte inflammatoire sous l’influence de l’IL-21. La première étude a mis en évidence une augmentation du taux circulant de la population de cellules NK CD56dim CD16- simultanément à une diminution du taux de la population CD56dim CD16+ chez les patients. L’analyse ex vivo du phénotype des cellules NK a mis en évidence un groupe spécifique de patients avec une altération globale de l’expression des NCR et de NKG2D par toutes les sous-populations de cellules NK. La principale modulation correspond à la diminution des cellules NK exprimant NKp46 et nous avons montré une corrélation négative entre la survie des patients et le pourcentage de cellules NK NKp46+. De manière intéressante, la neutralisation de NKp46 sur les cellules NK est associée à une meilleure réponse T CD4 anti-tumorale. La seconde étude a montré que l’IL-21 engendre la différenciation d’une population spécifique de cellules NK co-exprimant CD86/HLA-DR et CD86/CD30. Alors que l’activation des cellules NK via CD30 entraîne leur forte dégranulation et leur sécrétion d’IFN-γ, les cellules NK activées par l’IL-21 produisent également MIF. Ce facteur soluble apporte un signal de co-stimulation lors de l'initiation de l'activation des LT CD4 naïfs, induisant leur différenciation en LT centraux mémoires. De telles cellules NK MIF+ ont été identifiées dans des appendices humains inflammés suggérant qu'elles pouuraient activer des LT CD4 in vivo. Ces études ont permis de mettre en évidence une modulation différente du phénotype de cellules NK selon leur environnement, pouvant impacter le cross-talk NK-LT. Ces données supportent ainsi le rôle régulateur des cellules NK dans la mise en place des réponses immuntaires adaptativesNK cells are innate lymphocytes involved in the recognition and elimination of infected or tumor cells. Their cytotoxic activity is finely regulated by a set of activating and inhibitory receptors. However, receptors expression and NK cell functions may be modified according to environment. Here, we were interested in NK cell-phenotype and function modulations and their relationship with CD4 T cells, in NSCLC patients and under IL-21 influence in inflammatory context. The first study highlighted an increase circulating rate of CD56dim CD16- NK cell subset concomitantly with a decrease rate of CD56dim CD16+ NK cell subset in NSCLC patients. Ex vivo analysis of NK cell phenotype highlighted a specific group of patients with an overall altered expression of NCRs and NKG2D on NK cell subsets. The main defect was the decrease of NK cells expressing NKp46 and we showed a negative correlation between the patients’ survival and NKp46+ NK cell percentage. Interestingly, NKp46 neutralization on NK cells was associated with a better antitumor CD4 T cell response. The second study showed that IL-21 promotes the differentiation of a specific NK cell subset coexpressing CD86/HLA-DR and CD86/CD30. While NK cell activation via CD30 promotes a high degranulation and IFN-γ secretion, IL-21-activated NK cells also produce MIF. This soluble factor provide costimulatory signaling during naïve CD4 T cell priming inducing the differentiation of uncommitted central memory T cells. Such HLA-DR+ MIF+ NK cells were identified in inflammatory human appendix suggesting that they could activate CD4 T cells in vivo. Altogether, these studies highlighted a different modulation of NK cell phenotype accordingg to envoronment which could impact the crossstalk NK-T celles. thus, these findings support a regulatory role of NK celles in adaptive immune responses
35
De, Becker Geneviève. "Induction et régulation des réponses immunitaires par les cellules présentatrices d'antigènes." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1996. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212431.
36
Lise, Marie-Claude. "Neuropeptides et cellules immunitaires : implication dans la physiopathologie des lymphocytes B." Limoges, 2010. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/ee6a0759-ed6f-4a1a-9af6-3da7b50aed5e/blobholder:0/2010LIMO310O.pdf.
Анотація:
Les neurotrophines (NTs), famille constituée du NGF (Nerve Growth Factor), du BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor) et des NT-3, NT-4/5, sont des facteurs de croissance neuronaux qui interviennent dans le maintien de l’homéostasie cérébrale. Ces NTs existent sous deux formes biologiquement actives différentes selon leur maturation. Ainsi, ces différentes formes (pro-NT et NT) sont acheminées par leur protéine de transport la sortiline (ou NTSR-3 pour récepteur 3 de la neurotensine). Ces peptides interagissent avec deux types de récepteurs: les récepteurs Trk (Tropomyosin-Related Kinase), dit de haute affinité, et le récepteur p75NTR dit de basse affinité appartenant à la famille des TNF (Tumor Necrosis Factor) conduisant respectivement à une prolifération, ou à l’induction de mort cellulaire. Initialement présents dans le système nerveux, ces neuropeptides ont été identifiés dans d’autres systèmes, notamment dans le système immunitaire (SI) où leur rôle immunomodulateur a été caractérisé par les travaux de notre équipe. Les données antérieures obtenues au sein du laboratoire ont permis de mettre en évidence un mécanisme autocrine de survie, en situation de stress cellulaire, dans les lymphocytes B matures et les plasmocytes. Ce mécanisme, dépendant du BDNF mature, est régulé par la protéine de transport sortiline (ou NTSR-3), jusqu’alors non décrite dans les lymphocytes. Outre son rôle de co-récepteur pour les pro-NTs, la sortiline est le récepteur de type 3 de la neurotensine, ce qui nous a conduit à étudier l’expression de ce neuropeptide et de ses récepteurs spécifiques, dans les lymphocytes tumoraux et normaux humains et murins. Nous avons mis en évidence la présence de la neurotensine et de ses récepteurs au niveau des LB. L’expression de la neurotensine est associée aux stades de maturation les plus avancés. La fonctionnalité de ses récepteurs a été démontrée. De plus, le rôle de la neurotensine comme facteur trophique et anti-apoptotique dans la survie lymphocytaire B en réponse à différents stress cellulaire (activation du récepteur Fas, privation sérique) a également été établie. La caractérisation de ce neuropeptide et de ses récepteurs au sein de LB matures a permis, d’une part, d’appuyer l’hypothèse que ce neuropeptide est fonctionnel dans la survie lymphocytaire B et d’autre part de mettre en évidence que l’expression de NTSR-1 et de la neurotensine est associée aux lymphocytes tumoraux et non aux lymphocytes normaux, humains ou murins. Une particularité du modèle murin est l’absence de NTSR-2 lymphocytaire renforçant ainsi la fonction de la sortiline dans le développement et la survie lymphocytaires B. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’effet des NTs au cours de 3 maladies auto-immunes : la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé et le syndrome de Goujerot Sjögren. Cette étude a mis en évidence une association entre le profil d’expression sérique et lymphocytaire du NGF et du BDNF et la présentation clinico-biologique de ces 2 connectivites. Parallèlement, l’importance du NGF et du BDNF respectivement dans les versants auto-immun et vasculaire de la sclérodermie systémique a été démontrée. La dualité fonctionnelle de la sortiline apparaîtrait également importante dans l’homéostasie lymphocytaire B.
37
Trescos, Yannick. "Effets des toxines de Bacillus anthracis sur le cytosquelette des cellules immunitaires : implication sur la phagocytose et les fonctions immunitaires." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV026/document.
Анотація:
Bacillus anthracis, agent de la maladie du charbon, est aussi un agent majeur de la menace biologique. Sa virulence est liée à deux principaux facteurs : une capsule et deux toxines, la toxine oedémateuse (ET = EF + PA) et la toxine létale (LT = LF + PA). EF est une adénylate cyclase, calcium et calmoduline dépendante, produisant une élévation de la concentration en AMPc intracellulaire tandis que LF est une métalloprotéase à zinc clivant la majorité des Mitogen Activated Protein Kinase Kinases. Les toxines jouent un rôle central dans la pathogénie de la maladie du charbon et dans la dérégulation des fonctions des cellules du système immunitaire. Le cytosquelette d'actine participe activement aux fonctions de phagocytose et de migration des macrophages et des cellules dendritiques.Cependant, peu d'études analysent l'implication du cytosquelette d'actine des cellules immunitaires dans la physiopathologie des toxines. ET induit une rétraction temps-dépendant des cellules dendritiques et des macrophages normalisés sur des micropatterns de fibronectine, s'accompagnant d'une dépolymérisation de l'actine et d'une perte des points d'ancrage des cellules dendritiques. Précocement, ET active la cofiline par l'activation de la voie de signalisation AMPc – PKA – Protéines phosphatases. Malgré ces altérations du cytosquelette d'actine, ET n'induit pas de modification des capacités phagocytaires des cellules dendritiques, à l'exception d'une dérégulation de la maturation des phagosomes. ET conduit également à une augmentation de la migration des cellules dendritiques in vitro par activation et expression de CCR7 et CXCR4 à la surface des cellules dendritiques.A l'inverse, LT conduit à un étalement temps-dépendant des cellules dendritiques normalisées, accompagné d'une dérégulation de la dynamique de l'actine provoquant des regroupements anormaux d'actine filament. LT active les myosines phosphatases via la voie RhoA-ROCK pour déphosphoryler les myosines II. A la différence de ET, LT inhibe les capacités phagocytaires des cellules dendritiques mais ne conduit pas à une modification de la migration des cellules dendritiques in vitroBacillus anthracis, the agent of anthrax, is also a major agent of biological warfare threat. Its virulence is caused by two main factors : the capsule and two toxins, edema toxin (ET = PA + EF) and lethal toxin (LT = LF + PA). EF is a calcium and calmodulin-dependent adenylate cyclase, producing a rise in intracellular cAMP concentration, while LF is a zinc metalloprotease cleaving the majority of Mitogen Activated Protein Kinase Kinases. The toxins play a central role in the pathogenesis of the disease and the deregulation of the functions of immune cells. The actin cytoskeleton is actively participating in the phagocytosis and the migration of macrophages and dendritic cells.However, few studies analyze the involvement of the actin cytoskeleton of immune cells in the pathogenesis of toxins. ET induces a time-dependent retraction of dendritic cells and macrophages on fibronectin micropatterns, accompanied by actin depolymerization and a loss of the anchor points of dendritic cells. ET early activates cofilin by activating the cAMP - PKA - Protein phosphatases signaling pathway. Despite these alterations of the actin cytoskeleton, ET does not induce any change in the phagocytic capacity of dendritic cells, except for a deregulation of the phagosomes maturation. ET also leads to an increase in the migration of dendritic cells in vitro by activation and expression of CCR7 and CXCR4 on the surface of dendritic cells.In contrast, LT results in a time-dependent spreading of micropatterned dendritic cells, accompanied by a dysregulation of actin dynamics causing abnormal combinations of actin filament. LT activates myosin phosphatase via the RhoA-ROCK pathway to dephosphorylate myosin II. Unlike ET, LT inhibits the dendritic cells phagocytosis but does not lead to a change in dendritic cells migration in vitro
38
Vincent, Julie. "Rôles des cellules myéloïdes suppressives et des infiltrats immunitaires dans le cancer." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00967901.
Анотація:
Le système immunitaire joue un double rôle dans le cancer : il peut non seulement supprimer la croissance tumorale en détruisant les cellules cancéreuses, mais aussi promouvoir la progression de la tumeur en sélectionnant les cellules tumorales ou en créant un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Notre idée principale est de développer des stratégies pour mieux comprendre l'immunologie du cancer colique.Au cours de ma thèse, je me suis tout d'abord intéressée à une population du système immunitaire : les MDSC (Myeloïd Derived Suppressor Cells). Nous avons exploré des stratégies pour réduire le nombre de ces cellules au cours de la croissance tumorale. Nous avons pu découvrir que de petites doses de 5 fluorouracil sont capables d'induire spécifiquement une mort par apoptose des cellules myéloïdes suppressives. Nous avons ainsi caractérisé un effet immunologique positif nouveau du 5-fluorouracil. Cet effet immunologique contribue à l'effet antitumoral du 5-fluorouracil chez la souris. Dans une deuxième partie nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats immunitaires dans une série de patients présentant un cancer du côlon avec des métastases hépatiques. Nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats en cellules CD8, CD45R0 et Foxp3. Nous avons mis en évidence que la présence d'un fort infiltrat en cellules CD45RO et Foxp3 est un facteur de bon pronostic. L'association des 2 marqueurs permet de définir 3 groupes pronostics et ainsi d'individualiser un groupe de mauvais pronostic ne bénéficiant probablement pas de la chirurgie hépatique.
39
Poli, Caroline. "Il-26 : une cytokine pro-inflammatoire stimulant les cellules immunitaires innées myéloïdes." Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0068.
Анотація:
Physiologiquement, l’ADN, séquestré dans les noyaux, n’est pas détecté par les récepteurs de danger du système immunitaire. En revanche, au cours d’inflammations chroniques, une rupture de la tolérance vis-à-vis de l’ADN du soi, consécutivement à sa libération dans le milieu extracellulaire par les cellules mortes, a été démontrée. L’accès de l’ADN extracellulaire aux récepteurs intracellulaires est médié par des molécules cargo capables de s’associer à l’ADN extracellulaire et d’induire sont internalisation.L’IL-26, qui est un membre de la famille de l’IL-10, a été décrite comme une cytokine pro-inflammatoire, dont les mécanismes moléculaires restent mal connus. Nous avons démontré que l’IL-26 se lie à l’ADN, permet son internalisation dans le cytosol des cellules myéloïdes et la sécrétion de cytokines pro inflammatoires via la voie STING et la voie des inflammasomes. La modélisation informatique de l’IL-26, basée sur la structure de l’IL-10,met en évidence des caractéristiques structurales similaires aux molécules cargo : un domaine de liaison à l’ADN, deux hélices amphipathiques et un motif d’ancrage à la membrane. De plus, des complexes circulants d’IL-26-ADN sont retrouvés dans les sérums de patients en poussée aigues de vascularite à ANCA,une pathologie inflammatoire chronique. L’IL-26 est détectée dans les lésions de glomérulonéphrite aigue nécrosante à croissants, ainsi qu’au niveau des cellules musculaires lisses artérielles de ces patients. Ces dernières sécrètent de l’IL-26 en présence de cytokinespro-inflammatoires. En conclusion, l’IL-26 établit d’une boucle d’autoamplification entre une mort cellulaire intense et l’inflammationIn physiological conditions, self-DNA released by dying cells is not detected by intracellular DNA sensors. Inchronic inflammatory disorders, unabated inflammation has been associated with a break in innate immune tolerance to self-DNA. However, to gain access to intracellular DNA sensors, extracellular DNA has to complex with DNA-binding molecules. IL-26 is a member of the IL-10 cytokine family, overexpressed in numerous chronic inflammatory diseases, which biological activity remains unclear. We demonstrate here that IL-26 binds to DNA and shuttles it in the cytosol of human myeloid cells. As a consequence, IL-26 allows extracellular DNA to trigger proinflammatory cytokine secretion by monocytes, in a STING- and inflammasome-dependent manner. Supporting these biological properties, IL-10-based modelling predicts two DNA-binding domains, two amphipathic helices, and an in-plane membrane anchor in IL-26, structural features of cationic amphipathic cell penetrating peptides. In line with these properties, patients with active autoantibody-associated vasculitis, a chronic relapsing autoimmune inflammatory disease associated with extensive cell death, exhibit high levels of both circulating IL-26 and IL-26-DNA complexes. Moreover, in patients with crescentic glomerulonephritis, IL-26 is expressed by renal arterial smooth muscle cells and deposits in necrotizing lesions. Accordingly, human primary smooth cells secrete IL-26 in response to proinflammatory cytokines. In conclusion, IL-26 expressed in lesions confers proinflammatory properties to DNA released by dying cells, setting up a positive amplification loop between extensive cell death and unabated inflammation
40
Delale, Thomas. "Implication des récepteurs de type Toll dans la production d'interférons et l'initiation des réponses immunitaires antivirales." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10054.
Анотація:
Les interférons (IFN)-a sont des cytokines clés des défenses antivirales, mais les mécanismes conduisant à leur production restent méconnus. Etant données les fonctions critiques des récepteurs de type Toll (TLR) dans la détection de pathogènes et dans l'induction des IFN-a, nous avons étudié leur rôle dans l'initiation des réponses immunitaires antivirales in vivo et in vitro et démontré le rôle critique de TLR9 dans l'induction de la production d'IL-12 lors de l'infection par MCMV, contrastant avec une sécrétion d'IFN-a plus flexible, successivement dépendante puis indépendante des cellules dendritiques (DC) plasmacytoïdes et des TLR. TLR9 contrôle la production d'IFN-γ par les cellules NK, tandis que leur potentiel cytotoxique est maintenu. Globalement, la détection des virus par les TLR est critique pour assurer des réponses antivirales rapides, mais se coordonne à des mécanismes indépendants des TLR suffisant à établir une immunité adaptative et une relative résistance à l'infection
41
Bussière, Françoise. "Magnésium et activation des cellules inflammatoires." Clermont-Ferrand 1, 2001. http://www.theses.fr/2001CLF1PP10.
42
Meffre, Eric. "Les cellules proB humaines : sous-populations médullaires physiologiques et nouveaux déficits immunitaires primitifs." Aix-Marseille 2, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX22093.
Анотація:
La differenciation des cellules souches hematopoietiques en cellules prob, preb puis b (sig#+), se fait chez l'adulte dans la moelle osseuse selon un processus ordonne caracterise par les rearrangements des genes des ig et l'expression d'un ensemble de molecules de surface. Si la regulation au stade preb semble etre essentiellement assuree par des chaines associees a des pseudo-chaines legeres (l) constituees des proteines -like et vpreb, on connait tres mal les molecules impliquees plus precocement dans le controle des etapes de l'engagement irreversible d'une cellule souche dans la lignee b ou de la regulation des etapes du stade prob i. E. Avant l'apparition d'une chaine. Dans le but de caracteriser l'expression de la l dans la differenciation precoce des lymphocytes b en situation physiologique ou pathologique, nous avons prepare des anticorps monoclonaux (acm) contre la proteine vpreb. Ces acm nous ont permis de caracteriser une expression en surface de vpreb en l'absence de chaine lourde et ainsi d'identifier plusieurs lignees prob humaines qui nous ont servi de modele cellulaire dans l'etude du recepteur prob. Des populations lymphocytaires discretes #-l#+ qui correspondent a ce stade prob, ont ete identifiees in vivo au sein des precurseurs hematopoietiques tres precoces cd34#+, dans la moelle osseuse normale adulte. L'etude de l'apparition des transcrits b-specifiques (-like, pax-5, cd19) a aussi permis de suivre l'engagement irreversible de cellules souches multipotentes humaines cd34#+cd38#l#o dans le lignage b au cours de tests de differenciation in vitro. L'expression de la l a permis la caracterisation de nouvelles agammaglobulinemies non-xla humaines. L'analyse des precurseurs medullaires du premier patient a demontre un blocage complet de la differenciation b au stade prob. En effet, alors que le pourcentage des cellules prob precoces cd34#+#-l#+ est normal, les precurseurs b cd19#+ sont pratiquement absents. Des analyses transcriptionnelles des cellules medullaires par rt-pcr ont precise la precocite du stade affecte comparable a celui des souris pax-5#-#/#-. L'agammaglobulinemie du second patient est caracterisee par un blocage de la differenciation b medullaire plus tardif qui affecte la transition entre les stades b immatures sigm#+igd#- et matures sigm#+igd#+. Le phenotype de ce patient est cependant beaucoup plus complexe car l'agammaglobulinemie s'accompagne non seulement d'une incapacite des lymphocytes t a repondre a une stimulation antigenique, mais aussi d'unee dysplasie osseuse et d'un dysfonctionnement thyroidien congenital
43
Fontes, Pascaline. "Etude fonctionnelle de la protéine prion cellulaire dans deux populations de cellules immunitaires." Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20011.
Анотація:
Les Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles (ESST) sont des pathologies neurodégénératives qui présentent des déterminismes multiples. On distingue ainsi, les ESST familiales, sporadiques et infectieuses. Quelque soit leur forme, ces maladies sont généralement associées à une protéine appelée protéine du prion ou PrP. Notamment dans les ESST infectieuses, un homologue conformationnel de cette protéine est suspecté d’être le constituant principal de l’agent infectieux. Les deux formes de PrP sont identifiées sous les termes de « cellulaire » (PrPC), pour la protéine native et de « scrapie » (PrPSc), pour son homologue pathologique. Beaucoup d’incertitudes planent sur la physiopathologie associée aux ESST, notamment parce que la fonction physiologique de la PrPC n’est pas connue précisément. La protéine prion cellulaire est une glycoprotéine, ancrée via un groupement GlycosylPhosphatidylInositol, dans le feuillet externe de la membrane. La fonction physiologique de la PrP a été abondamment étudiée et la protéine a été impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires comme la transduction de signaux, la modulation de l’apoptose, l’adhésion cellulaire ou la reconnaissance des bactéries du genre Brucella. Cependant, beaucoup de ces études sont controversées et aucune ne fait l’unanimité. Nous nous sommes intéressés, à notre tour, à la fonction physiologique de la PrPC dans deux modèles de cellules immunitaires : les lymphocytes Tγ9δ2 humains, sur lesquels nous avons observé une expression membranaire de la protéine très abondante et les macrophages murins, qui ont été impliqués dans la reconnaissance et la survie intracellulaire des Brucella. Nous avons étudié l’éventuelle participation de la PrPC dans les divers mécanismes physiologiques associés à ces lymphocytes, d’une part et à l’infection des macrophages par Brucella, d’autre part. Or, les résultats obtenus n’ont pas permis de dégager une fonction physiologique évidente de la PrPC dans ces cellulesPrion diseases are neurodegeneratives pathologies of multiples determinisms. Inherited, sporadic or infectious forms are all associated with the expression of one protein, called prion protein or PrP. Infectious diseases are suspected to be caused by an abnormal conformational isoform of the cellular prion protein (PrPC) named “scrapie” or PrPSc. Physiopathologic events associated with prion diseases are not completely understood, in part because physiological function of PrPC is not precisely known. PrPC is a glycoprotein located in the extracellular side of the membrane with GPI anchorage. Due to its location, PrPC has been implicated in many cellular functions as signalling, apoptosis modulation, cellular adhesion or receptor for the bacteria Brucella. However, many of these functions are not clear or are controversial. We try to determine the physiological role of cellular prion protein by studying different cellular mechanisms of two populations of immune cells : Tγ9δ2 lymphocytes in which important expression of PrP has been found and murine macrophages where PrP has been implicated in the entry and intracellular proliferation of Brucella. But, in both cases, we were unable to demonstrate a functional implication of the cellular prion protein
44
Guillerey, Camille. "Etude de l'initiation des réponses immunitaires innées et adaptatives par les cellules dendritiques plasmacytoïdes." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077250.
Анотація:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont connues pour leur capacité à sécréter d'importantes quantités d'interférons de type I. Nous avons généré un nouveau modèle murin dépourvu de pDC : les souris IK L/L Rag -/-. Ce modèle est basé sur une mutation hypomorphique du gène Ikaros sur un fond Rag2 KO, conduisant à l'absence de pDC, de lymphocytes B et T. En utilisant les souris IK L/L Rag -/-, nous avons établi que les pDC sont essentielles pour l'induction d'une activité NK en réponse à une stimulation par le CpG, un agoniste de TLR-9. Nous avons également démontré que les pDC sont critiques pour la production systémique de chimiokines participant au recrutement de cellules innées en réponse à une stimulation TLR-9. De plus, l'injection de splénocytes de souris C57BL/6 préalablement déplétés en pDC aux souris IK L/L Rag -/- reconstitue les compartiments lymphoïdes B et T, permettant ainsi l'utilisation des souris IK L/L Rag -/- pour l'étude des réponses adaptatives en absence de pDC. Enfin, la dernière partie de cette thèse a porté sur les mécanismes induits par l'activation et permettant la présentation croisée d'antigènes par les pDC. Nous avons démontré d'une part, qu'une stimulation par un ligand de TLR-7 permet la protection des antigènes internalisés en régulant le pH phagosomal des pDC et d'autre part, que les espèces réactives de l'oxygène participent à l'augmentation de l'expression des molécules de co-stimulation et à l'activation des lymphocytes T par les pDC. L'ensemble de ces résultats contribue à l'avancée des connaissances concernant le rôle des pDC dans l'immunité innée et des mécanismes par lesquels elles induisent une réponse adaptativePlasmacytoid dendritic cells (pDCs) are well known for their ability to secrete huge amounts of type I interferons. We generated a new mouse model lacking pDCs : the IK L/L Rag -/- mice. This model is based on an hypomorphic mutation of the Ikaros gene on a Rag 2 deficient background, leading to the absence of pDCs, B and T cells. Using the IK L/L Rag -/- mice, we established that pDCs are essential for NK cell responses to a TLR-9 stimulation by CpG. We also demonstrated that pDCs are crucial for the systemic production of chemokines required for innate cell recruitment following TLR-9 triggering. Moreover, by injecting pDC-depleted splenocytes to IK L/L Rag -/- mice, we were able to reconstitute both B and T cell compartments. Thus, these mice can be used to study adaptive immune responses in the absence of pDCs. Finally, we studied the activation- induced mechanisms that allow antigen cross-presentation by pDCs. Finally, we studied the activation-induced mechanisms that allow antigen cross-presentation by pDCs. We showed that a TLR-7 stimulation allows the protection of internalized antigens by regulating pDC phagosomal pH. In addition, we found that reactive oxygen species participate to the up-regulation of co--stimulatory molecule and to T cell activation by pDCs. Altogether, these results contribute to a better understanding of how pDCs initiate innate and adaptive immune responses
45
Hamada, Attoumani. "Les propriétés immunitaires des cellules souches de la pulpe dentaire dans un contexte infectieux." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0660/document.
Анотація:
Les cellules souches de la pulpe dentaire humaine (DPSCs) sont des cellules souches mésenchymateuses (MSCs) isolées de la pulpe dentaire. Les DPSCs sont capables de s’auto-renouveler et se différencier en plusieurs types cellulaires tel que les odontoblastes, les ostéoblastes, les chondrocytes, les neuroblastes et les adipocytes. Les propriétés immunitaires des DPSCs sont de plus en plus étudiées, elles hébergent des récepteurs de types Toll à la surface, possedent une activité immuno-modulatrice.Cependant, les propriétés immunitaires comme celles décrites dans les cellules immunitaires professionnelles telles que la phagocytose, la production de composés anti-microbiens et le nouveau concept « Trained immunity » pourraient être étudiées. une brève revue a été élaborée pour mettre en évidence l'ensemble des propriétés immunitaires des DPSCs décrites dans la littérature. Ensuite, expérimentalement, nous avons montré que les DPSCs pouvaient internaliser le pathogène bactérien Bartonella quintana. En outre, nous avons décrit la capacité des DPSCs à développer une immunité entrainée “trained immunity”. Il s’agit d’une mémoire inflammatoire concernant deux cytokines IL-6 et MCP-1. La stimulation des DPSCs avec le ligand bactérien LPS ou PGN induit une augmentation de l’expression et de la production de l'IL-6 et du PGN après un second stimulus. Dans l'ensemble, l'étude des propriétés immunitaires des DPSCs montre que ces dernières peuvent agir comme des cellules immunitairesDental pulp Stem cells (DPSCs) are mesenchymal stem cells (MSCs) isolated from the dental pulp. DPSCs are able to self-renew and differentiate into several cell types such as odontoblasts, osteoblasts, chondrocytes, neuroblasts and adipocytes.The immune properties of DPSCs are being studied more and more, they harbor Toll-like receptor on the surface and have an immunomodulatory activity.However, immune properties such as those described in professional immune cells such as phagocytosis, production of antimicrobial compounds and the new concept "Trained immunity" could be studied.A brief review has been developed to highlight the set of immune properties of DPSCs described in the literature. Then, experimentally, we showed that DPSCs could internalize the bacterial pathogen Bartonella quintana.In addition, we have described the ability of DPSCs to develop trained immunity. It is an inflammatory memory concerning two cytokines IL-6 and MCP-1. Priming DPSCs with the bacterial ligand LPS or PGN induces an increase in the expression and production of IL-6 and PGN after a second stimulus.Overall, the study of the immune properties of DPSCs shows that DPSCs can act as immune cells
46
Hervé, Caroline Dantal Jacques. "Etude des désordres immunitaires dans le syndrome néphrotique idiopathique et sa récidive après transplantation rénale." [S.l.] : [s.n.], 2006. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=27396.
47
Maheux, Catherine. "Influence de l'expression du CD103 et du CD34 sur la fonction de cellules immunitaires au poumon en contexte inflammatoire." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/30788.
Анотація:
L’environnement pulmonaire est en contact constant avec des agressions extérieures qui peuvent causer une inflammation pulmonaire. Cette inflammation peut être aigüe ou chronique et elle est caractérisée par plusieurs types de cellules immunitaires. Ces cellules expriment à leur surface plusieurs molécules qui sont essentielles à leur fonctionnement. Les rôles de certaines molécules dont le CD103 et le CD34 demeurent très peu étudiés. Les cellules dendritiques (DCs) CD103+ résident au poumon et y exercent plusieurs fonctions régulatrices et inflammatoires. Notre équipe a démontré que la présence de lipopolysaccharide ou de facteur de nécrose tumorale (TNF) empêche l’augmentation du CD103 par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages. Toutefois, l’impact de la modulation de l’expression du CD103 sur les fonctions des DCs demeure inconnu. L’asthme est caractérisé par une hyperréactivité bronchique (HRB) qui consiste en une réactivité exagérée du système respiratoire en réponse à divers broncho-constricteurs. Les mastocytes et éosinophiles sont centraux dans le développement de l’asthme. Le CD34 est exprimée par ces cellules et il est impliqué dans la pathologie de l’asthme puisque les souris Cd34-/- démontrent une perte d’HRB en contexte d’asthme. Cependant, l’impact du CD34 sur la fonction de dégranulation des mastocytes et des éosinophiles dans l’asthme reste inconnu. Les objectifs principaux de ce projet étaient de déterminer l’impact de la modulation de l’expression du CD103 sur certaines fonctions des DCs dans l’immunité innée et de déterminer l’influence de l’expression du CD34 sur certaines fonctions des mastocytes et des éosinophiles dans l’immunité de l’asthme. Des marqueurs de fonctions ont été analysés par cytométrie en flux à la suite de la modulation du CD103. Les fonctions qui ont été analysées sont la capacité d’activer les lymphocytes T, la migration et l’adhésion à l’épithélium. La modulation du CD103 altère l’expression de l’E-Cadhérine ce qui favorise une population activée et non adhérente. L’impact du CD34 sur la dégranulation des mastocytes et des éosinophiles a été étudié à l’aide de souris Cd34-/- et de cultures dérivées de la moelle osseuse. Le CD34 influence la dégranulation des mastocytes et semble affecter la production de certains lipides. En conclusion, l’impact de la modulation du CD103 sur l’adhésion des DCs pourra être utilisé dans différents contextes comme les infections et le cancer et le CD34 semble une cible intéressante dans le traitement de l’asthme puisqu’il est impliqué dans plusieurs composantes de l’asthme, dont l’hyperréactivité et l’inflammation chronique.
48
Cordier-Dirikoc, Sevda. "Rôle des cellules immunitaires et effet des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions." Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00317568.
Анотація:
L'évènement moléculaire clé des maladies à prions est la conversion de la protéine prion cellulaire (PrPc) en une isoforme pathologique et résistance à la protéolyse, nommée (PrPres). La PrPres est responsable de la neuropathogenèse et de la transmissibilité de la maladie. La recherche de molécules capables d'inhiber sa formation dans le cerveau est donc une stratégie thérapeutique envisageable. Le cannabidiol, composé non psycho-actif de Cannabis Sativa, inhibe l'accumulation de la PrPres aussi bien in vitro qu'in vivo et permet de prolonger significativement le temps de survie des souris infectées par les prions. De nombreuses études suggèrent la participation des cellules immunes dans le transport de la PrPres. Grâce à un modèle de déplétion transitoire des cellules dendritiques, nous avons montré que ces cellules étaient impliquées dans le processus de lymphoinvasion après une infection par voie intra-péritonéale mais pas par voie orale.La fonction physiologique de la PrPc est encore mal connue, en particulier dans le système immunitaire. La recherche de partenaires protéiques pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de la PrPc. Des traceurs fluorescents composés de PrP recombinante ont été produits et utilisés pour caractériser les sites de liaison de la PrPc dans les différentes populations de splénoctytes murins. La liaison des traceurs sur des lymphocytes B entraîne l'activation de la voie des MAP kinase et l'élévation transitoire de la concentration calcique intracellulaire démontrant que la liaison de la PrPc à ses récepteurs est fonctionnelle. Le rôle physiologique de ces interactions et la nature moléculaire des récepteurs reste à être déterminés.
49
Mauffre, Vincent. "Identification de marqueurs précoces de la gestation dans les cellules immunitaires circulantes chez les ruminants." Thesis, Paris Est, 2016. http://www.theses.fr/2016PESC1193.
Анотація:
En élevage bovin, la détection précoce des femelles non gravides grâce au diagnostic de gestation permet une réinsémination rapide des animaux. Idéalement, ce diagnostic devrait être réalisé avant la fin du cycle sexuel, pendant la période péri-implantatoire, ce qui n’est pas possible actuellement. Pendant cette étape de la gestation précoce, le conceptus produit un facteur de reconnaissance maternelle de la gestation, l’interféron tau (IFNt), qui occupe un rôle important dans le dialogue entre le conceptus et l’organisme maternel. Plusieurs études ont montré que l’expression de gènes régulés par l’IFNt était augmentée dans l’endomètre et dans les leucocytes sanguins des ruminants, pendant la période péri-implantatoire.Les récentes avancées technologiques permettant l’analyse fonctionnelle du génome ont ouvert de nouvelles perspectives pour l’utilisation de ces marqueurs biologiques à des fins diagnostiques. L'objectif de ce travail a donc été l'identification de marqueurs diagnostiques fiables et précoces de la gestation, dans les cellules immunitaires circulantes des ruminants, ainsi que la caractérisation de la réponse locale (endomètre) et systémique (leucocytes sanguins) de l'organisme maternel à la gestation.Pour identifier de nouveaux candidats, nous avons réalisé un transcriptome des leucocytes d’animaux gravides et non gravides, que nous avons combiné à une analyse transcriptomique de l’endomètre caronculaire et des nœuds lymphatiques drainant spécifiquement l'utérus. Pour des raisons pratiques, ces prélèvements ont été réalisés chez l’ovin. A partir de ces résultats, nous avons sélectionné, parmi les gènes différentiellement exprimés (DEG), des candidats pour mettre au point un test de diagnostic précoce de gestation chez la brebis dans un premier temps, puis chez la vache dans un second temps. L’expression de ces gènes a été évaluée par RT-qPCR et des tests de diagnostic de gestation basés sur les niveaux d‘expression de ces gènes ont été conduits sur 2 lots expérimentaux de brebis et de vaches puis, sur un lot de brebis provenant d’élevages commerciaux. Cinq candidats ont été identifiés et évalués : CXCL10, STAT1, MX1, MX2, ISG15. Les tests, performants dans les lots expérimentaux, n’ont pas permis de discriminer efficacement la gestation dans le lot d’animaux d’élevage commerciaux. Chez ces animaux, une grande variabilité de l’expression des gènes candidats a été observée et suggère un défaut de spécificité de ces gènes dans le cadre du diagnostic de gestation en élevage.Pour comprendre ce défaut de spécificité, une analyse conjointe des transcriptomes des leucocytes sanguins, des nœuds lymphatiques et de l’endomètre caronculaire a montré un différentiel d’expression pour respectivement 118, 17 et 2823 gènes dans les 3 tissus explorés. Peu de DEG ont été trouvés dans les nœuds lymphatiques. Mais, si 78 % des DEG dans les leucocytes sanguins l’étaient aussi dans l’endomètre, les DEG communs à l’endomètre et aux leucocytes ne représentent que 3 % des DEG de l’endomètre. Les analyses de data mining ont mis en évidence dans les leucocytes et dans l’endomètre une réponse forte associée à la gestation, une réponse de type interféron liée à l’IFNt. Cependant, cette signature transcriptomique commune aux deux tissus n’est pas spécifique de la gestation et peut être associée à la présence d’agents infectieux.Ce travail a ainsi permis de mettre en évidence une certaine concordance entre la réaction locale et la réponse périphérique de l’organisme maternel à la gestation. Mais il a également montré que la signature transcriptomique de type interféron observée n’est pas spécifique de la gestation. Ce défaut de spécificité est à l’origine du manque de fiabilité du test de diagnostic de gestation basés sur les niveaux d’expression des gènes régulés par l’interféron que nous avons tenté de mettre au point. D’autres études sont nécessaires pour identifier des marqueurs alternatifs de la gestation, indépendants de l’IFNtIn cattle farming, reproductive performance is closely linked to farm profitability. The early identification of non-pregnant females, using pregnancy diagnosis tests, would allow rapid re-insemination of the animals, thus shortening the interbreeding interval. Ideally, pregnancy detection would be performed prior to the return to oestrous, namely at the time of implantation, which is not possible using current state-of-the-art pregnancy diagnosis techniques. At this early stage of pregnancy, the conceptus produces a ruminant-specific antiluteolytic signal, the interferon tau, which is responsible for the maternal pregnancy recognition. This interferon is critical in the communication between conceptus and maternal organism. The expression of numerous genes has been reported to be regulated by the interferons, in the endometrium and in blood leucocytes of ruminants, at the time of implantation.Recent technical advances for functional analysis of the genome have provided new opportunities for the use of these biological markers in pregnancy diagnosis. The main purpose of this work was to identify non-invasive, reliable and early pregnancy diagnostic markers in immune circulating cells, along with the characterisation of the local and systemic responses of the maternal organism to pregnancy.In order to identify new candidate genes, we performed a transcriptome analysis of pregnant and non-pregnant peripheral blood mononuclear cells, which we combined to a transcriptome analysis of the caroncular endometrium and the lymph nodes that specifically drain the uterus. For practical and cost-effectiveness reasons, these samples were collected in sheep. Based on the results of the transcriptome analysis, we selected, among the differentially expressed genes (DEG), a set of candidate genes in order to develop an early pregnancy diagnosis test initially in ewes and in cows in a second step. Expression of these genes was assessed using real time qPCR. Based on the expression levels of these candidate genes, pregnancy diagnosis tests were performed on different sets of animals: an experimental set of ewes, an experimental set of cows and finally, on a set of ewes from commercial herds. Five candidate genes were identified and evaluated: CXCL10, STAT1, MX1, MX2 and ISG15. Diagnosis tests displayed reliable results in the experimental sets of animals but failed to discriminate pregnancy in the set of farm animals. In this group, we observed high variations in interferon stimulated genes (ISG) expression levels highlighting the low specificity of ISG based pregnancy diagnosis tests performed in farm on heterogeneous batch of animals.To understand this lack of specificity, a simultaneous transcriptome analysis of blood leucocytes, lymph nodes and caroncular endometrium revealed respectively 118, 17 and 2823 DEG. Very few DEG were noticed in the lymph nodes. But if 78% of the DEG in blood leucocytes were found in the endometrium as well, only 3% of the DEG in the endometrium were shared with blood cells. Data mining analysis of the lists of DEG showed a strong pregnancy associated response in both blood leucocytes and the endometrium, an interferon response type, related to the implication of the interferon tau. However, this transcriptomic signature, identified in both biological tissues, is not pregnancy specific as it is frequently associated with pathogen agents.Finally, this work has enabled to highlight the slight correlation between the local (endometrium) and the peripheral (blood leucocytes) response during early pregnancy. But this work has also pointed out that the transcriptomic signature related to pregnancy, an interferon response type, is not pregnancy-specific. This lack of specificity is due to the unreliability of ISG based pregnancy diagnosis tests. Further investigations are needed to identify alternative pregnancy markers, independent of the interferon tau
50
Cordier-Dirikoc, Sevda. "Rôle des cellules immunitaires et effets des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions." Nice, 2008. https://theses.hal.science/tel-00317568.
Анотація:
L’évènement moléculaire clé des maladies à prions est la conversion de la protéine prion cellulaire (PrPc) en une isoforme pathologique et résistance à la protéolyse, nommée (PrPres). La PrPres est responsable de la neuropathogenèse et de la transmissibilité de la maladie. La recherche de molécules capables d’inhiber sa formation dans le cerveau est donc une stratégie thérapeutique envisageable. Le cannabidiol, composé non psycho-actif de Cannabis Sativa, inhibe l’accumulation de la PrPres aussi bien in vitro qu’in vivo et permet de prolonger significativement le temps de survie des souris infectées par les prions. De nombreuses études suggèrent la participation des cellules immunes dans le transport de la PrPres. Grâce à un modèle de déplétion transitoire des cellules dendritiques, nous avons montré que ces cellules étaient impliquées dans le processus de lymphoinvasion après une infection par voie intra-péritonéale mais pas par voie orale. La fonction physiologique de la PrPc est encore mal connue, en particulier dans le système immunitaire. La recherche de partenaires protéiques pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de la PrPc. Des traceurs fluorescents composés de PrP recombinante ont été produits et utilisés pour caractériser les sites de liaison de la PrPc dans les différentes populations de splénoctytes murins. La liaison des traceurs sur des lymphocytes B entraîne l'activation de la voie des MAP kinase et l'élévation transitoire de la concentration calcique intracellulaire démontrant que la liaison de la PrPc à ses récepteurs est fonctionnelle. Le rôle physiologique de ces interactions et la nature moléculaire des récepteurs reste à être déterminésThe key event in prion diseases is the conversion of the cellular prion protein (PrPc) into a pathological and proteolysis-resistant isoform, named PrPres. PrPres is responsible for both neuropathogenesis and transmissibility of the disease. The search for molecules able to inhibit its formation in the brain is potentially a therapeutic strategy. Cannabidiol, a non psycho-active component of Cannabis Sativa, inhibits PrPres formation in vitro and in vivo and significantly prolongs the survival time of prion-infected mice. Numerous studies suggest the involvement of immune cells in the uptake and transport of PrPres. Using a transgenic mouse model of transient depletion of dendritic cells, we demonstrated the involvement of these cells in the lymphoinvasion process after intra-peritoneal but not oral infection. The physiological functions of the PrPc are poorly understood, particularly in the immune system. Finding its partners could shed light on the role of PrPc. Fluorescent probes made of recombinant PrP were produced and used to characterize the PrPc binding sites in murine splenoctytes. The binding of tracers onto B lymphocytes resulted in the activation of the MAP kinase pathway and the transient elevation of intracellular calcium concentration demonstrating the functionality of the binding. The physiological role of these interactions and the molecular nature of PrPc receptors remain to be determined