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Teses / dissertações sobre o tema "Thérapie cancéreuse"
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Schmitt, Élise. "Hsp70 : une cible dans la thérapie anti-cancéreuse". Dijon, 2006. http://www.theses.fr/2006DIJOMU13.
Texto completo da fonteResumo:
HSP70 est une protéine de choc thermique surexprimée dans les cellules cancéreuses. Elle inhibe le processus apoptotique permettant la survie des cellules exposées à divers stress. Cette fonction protectrice d’HSP70 implique l’interaction et la neutralisation des protéines Apaf-1 et AIF. Nous avons montré qu’ADD70, un peptide contenant la séquence d’AIF nécessaire à son interaction avec HSP70, se lie et neutralise HSP70 dans le cytosol. Il sensibilise les cellules cancéreuses à la mort induite par une grande variété de stimuli apoptotique. In vivo, l’expression, de ce peptide par les cellules tumorales diminue leur tumorigénicité chez des animaux syngéniques immunocompétents sans affecter leur croissance chez des animaux immunodéficients. De plus, ADD70 sensibilise les cellules cancéreuses coliques de rat et les cellules de mélanome de souris au cisplatine, un agent anti-cancéreux. Ces données nous montrent l’intérêt de cibler l’interaction AIF/HSP70 dans la thérapie anti-cancéreuseHSP70 is a heat shock protein overexpressed in several cancer cells. It prevents apoptosis, thereby increasing the survival of cells exposed to a wide range of lethal stimuli. These protective functions of HSP70 involve its interaction with and neutralization of Apaf-1, implicated in caspase activation, and AIF, involved in caspase-independent cell death. We have shown that a peptide containing the AIF sequence involved in its interaction with HSP70, binds to and neutralizes HSP70 in the cytosol, thereby sensitizing cancer cells to apoptosis induced by a variety of death stimuli. The expression of ADD70 in tumor cells decreases their tumorigenicity in syngeneic animals without affecting their growth in immunodeficient animals. In addition, ADD70 sensitizes rat colon cancer cells and mouse melanoma cells to the chemotherapeutic agent cisplatin. Altogether, these data indicate the potential interest of targeting the HSP70 interaction with AIF for cancer therapy
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Frutoso, Marie. "RLI et agonistes, enjeux pour la thérapie anti-cancéreuse". Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT4005.
Texto completo da fonteResumo:
L’IL-15 est une cytokine particulièrement intéressante dans le domaine de l’immunothérapie puisqu’elle participe à la régulation de l’activation et de la prolifération des cellules NK et des lymphocytes T CD8 nécessaires à l’éradication tumorale. Dans une première partie nous avons évalué le potentiel thérapeutique d’un agoniste de l’IL-15, le RLI, lui-‐même fusionné au fragment Fc d’une IgG1 humaine afin d’augmenter sa demi-‐vie in vivo (Fc-RLI). Nous avons montré que cette prolongation du temps de présence dans l’organisme engendrait une expansion amplifiée des cellules immunitaires. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que cette augmentation quantitative du nombre de cellules immunitaires ne permettait pas d’accroitre le potentiel antitumoral du RLI. Ensuite, nous avons indiqué la nécessité de l’adaptation de la posologie en fonction du modèle tumoral utilisé. Dans une seconde partie, nous avons évalué la réponse des cellules NK et des LT CD8 dans un modèle de re-stimulation utilisant de l’IL-2, de l’IL‐15 ou les agonistes de l’IL-15. Nous avons mis en évidence une absence de réponse des cellules NK lors de la seconde stimulation et avons établi les lymphocytes T CD8 comme responsable de cette altérationIL-15 is an of interest cytokine in the immunotherapy field as it participates to the regulation of the activation and the proliferation of NK and CD8 T cells that are essential for tumor eradication. In this study, we first investigated the anti-‐tumor potential of an IL15 agonist called RLI, fused to the Fc fragment of a human IgG1 in order to improve its half-‐life in vivo (Fc-‐RLI). We have shown that, this prolonged half-life allows an amplified proliferation of the immune cells. Moreover, we have shown that this quantitative augmentation of immune cells didn’t improve the therapeutic outcome of the RLI alone. We have also indicated that the dosing regimen needs to be adapted to the used tumor model. In a second part we have evaluated the NK and CD8 T cells response to a re-‐stimulation model using IL-2, IL-15 or IL-15’s agonist. We have exposed a hypo-‐responsive state of NK cells during the second stimulation and have established CD8 T cells as responsible for this defect
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Martina, Marie Sophie. "Conception de magnétoliposomes furtifs pour le diagnostic et la thérapie anti-cancéreuse". Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA114831.
Texto completo da fonteResumo:
Un nouveau système hybride résultant de l'encapsulation de nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques dans des vésicules phospholipidiques stabilisées stériquement par des chaînes de poly(éthylène glycol) (PEG) a été mis au point et caractérisé. Ces magnétoliposomes, stables et biocompatibles sont d'excellents agents de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui, par application d'un gradient de champ magnétique externe, peuvent être guidés in vivo dans le tissu tumoral ou un hémisphère cérébral. In vitro, la présence de chaînes de PEG réduit fortement l'association magnétoliposome/macrophages (lignée J774) sans pour autant modifier la cinétique d'endocytose des magnétoliposomes une fois ceux-ci liés à la surface des cellules. Dans le cas de cellules d'adénocarcinome prostatique humain, il a été montré que l'internalisation cellulaire des magnétoliposomes pouvait être nettement favorisée en présence d'un gradient de champ magnétiqueA novel hybrid nanosystem, resulting from the encapsulation of iron oxid nanoparticles into stercally stabilised phospholipidic vesicles, has been realised and characterised. These socalled magnetoliposomes, revealed as excellent MRI contrast agents, could be guided towards a tumor tissue or a cerebral hemisphere thanks to an external magnetic gradient
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Ferjaoui, Zied. "Synthèse et caractérisation de nanoparticules magnétiques répondantes pour des applications en thérapie cancéreuse". Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2020. http://www.theses.fr/2020LORR0013.
Texto completo da fonteResumo:
Dans le cadre de cette thèse, des nanoparticules intelligentes superparamagnétiques (SPIONs) ont été développées en vue d’être utilisées comme une plateforme médicamenteuse pour la thérapie cancéreuse. Ces nanoparticules du type cœur/coquille sont obtenues à partir de la fonctionnalisation d’un cœur à la base des Fe3-δO4 par un copolymère obtenu à l’aide de la polymérisation initiée à partir de la surface d’un mélange x MEO2MA et y OEGMA (x+y=1). Une fois que leurs structures et leur comportement colloïdal dans l’eau et in-vitro sont parfaitement caractérisés ainsi que la mise en évidence de leurs propriétés thermo-répondantes, des études d’encapsulation et du relargage d’un médicament anticancer, la doxorubicine (DOX) à des températures physiologiques ont été réalisées. Des études in-vitro ont montré la non-cytotoxicité des nanoparticules seules mais lorsque les cellules cancéreuses étaient en contact avec ces mêmes systèmes chargés en DOX, la cytotoxicité était accrue. En vue du ciblage du cancer de l’ovaire et d’internalisation des nanoparticules dans les cellules, nous avons vectorisé les précédentes avec l’acide folique, ces dernières cellules sur-exprimant des récepteurs qui fixent le α du folate (FR-α). La combinaison de différentes techniques de la caractérisation à des échelles macroscopiques et nanométriques nous ont permis de conclure que nos systèmes sont capables d’encapsuler la DOX, de la relarguer d’une manière spécifique et à une température contrôlée. Par ailleurs, elles présentent des propriétés d’hyperthermie prometteuses. Dans la cadre de cette thèse, nous avons donc développé de nouveaux vecteurs de quatrième génération pour la thérapie cancéreuseIn the frame of this PhD project, smart superparamagnetic nanoparticles (SPIONs) have been developed for a further use as a drug platform for cancer therapy. These nanoparticles of core / shell type are obtained from the functionalization of a core based on Fe3-δO4 by a co- polymer obtained from the surface-initiated polymerization of a mixture xMEO2MA and yOEGMA (x + y = 1). Once their structures and their colloidal behavior in water and in-vitro perfectly characterized as well as the demonstration of their thermo-responsive properties, studies of encapsulation and release of an anti-cancer drug, the doxorubicin (DOX) at physiological temperatures were successfully obtained. In-vitro studies showed the non- cytotoxicity of the nanoparticles, but when the cancer cells were in contact the DOX-loaded NPs, the cytotoxicity was increased. To induce the targeting of ovarian cancer (SKOV3 cells) and the enhancement of the internalization of nanoparticles in cells, we have functionalized the previous nanoparticles with folic acid as these last cells over-express receptors that bind folate α (FR-α ). The combination of different macroscopic and nanometric scale characterization techniques allowed us to conclude that our systems are capable of encapsulating DOX, releasing it in a specific manner and at a controlled rate and that they exhibit hyperthermia properties. We have then contributed to successfully develop new third generation vectors for cancer therapy
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Gibert, Benjamin. "La protéine de stress Hsp27 / HspB1, une cible de choix en thérapie anti-cancéreuse". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00733751.
Texto completo da fonteResumo:
Hsp27 appartient à la famille des protéines dites de survie comme Bcl2 ou la survivine. C'est une protéine anti-apoptotique qui subit une dérégulation de son expression dans de nombreux types tumoraux. Elle est caractérisée comme étant une cible thérapeutique majeure. Au cours de ma thèse, j'ai isolé des peptides stabilisés, dit aptamères, capables d'inhiber fonctionnellement les activités anti-apoptotiques et tumorigènes d'Hsp27. Ces aptamères perturbent la biochimie structurale de Hsp27 et induisent le blocage du cycle cellulaire in vivo. Parallèlement à cette étude, j'ai caractérisé les effets de la déplétion de Hsp27 sur la formation de métastases et de tumeurs osseuses. J'ai aussi montré que la modification du taux de Hsp27 induisait la dégradation de différentes protéines, dites clientes, comme la caspase3, HDAC6 et STAT2.
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Dhaini, Batoul. "Élaboration de nanoparticules adressées pour une thérapie photodynamique anti-cancéreuse activée par rayons X". Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2022. http://docnum.univ-lorraine.fr/ulprive/DDOC_T_2022_0177_DHAINI.pdf.
Texto completo da fonteResumo:
Les thérapies anticancéreuses (radiothérapie, chimiothérapie, etc.), bien que très performantes, présentent des effets secondaires. Aujourd'hui, la thérapie photodynamique (PDT) représente une véritable option dans le monde de la thérapie contre le cancer. Sous action de la lumière, une molécule photo-activable nommée photosensibilisateur va pouvoir transférer son énergie à l'oxygène environnant pour induire la formation d'espèces réactions de l'oxygène, capables de détruire les cellules cancéreuses. Le traitement par PDT de certaines tumeurs primaires et métastatiques a montré des résultats très encourageants. Les limitations de la PDT sont la faible pénétration de la lumière dans les tissus et le manque de sélectivité de la plupart des photosensibilisateurs actuellement utilisés en clinique.Une approche relativement nouvelle, appelée X-PDT, consiste à utiliser des rayons X au lieu de la lumière UV-visible pour surmonter la faible profondeur de pénétration de la lumière visible dans les tissus. Lors de l'exposition aux rayons X ionisants, les nanoscintillateurs transfèrent leur énergie aux PS, qui sont alors activés et peuvent engendrer une action PDT. Dans cette thèse, nous avons développé des nanoscintillateurs à base de nanoparticules AGuIX contenant des chélates de Gadolinium ou de Terbium. Le Rose Bengale (RB) a été couplé de façon covalente aux AGuIX. Pour cibler spécifiquement NRP-1, récepteur membranaire surexprimé sur les cellules endothéliales, un peptide a également été couplé (DKPPR ou autre séquence).L'étude photophysique de ces nouvelles nanoparticules nous a permis de confirmer qu'il existe un transfert d'énergie entre le lanthanide chélaté et le Rose Bengal sous illumination ou excitation par rayons X. Nous avons montré que le Rose Bengale produit de l'oxygène singulet capable de détruire les cellules cancéreuses. Le peptide, même couplé aux nanoparticules, conserve sa capacité à cibler NRP-1Cancer therapies (radiotherapy, chemotherapy, etc.), although very effective, have side effects. Today, photodynamic therapy (PDT) represents a real option in the world of cancer therapy. Under the action of light, a photo-activatable molecule called a photosensitizer is able to transfer its energy to the surrounding oxygen to induce the formation of reactive oxygen species capable of destroying cancer cells. PDT treatment of some primary and metastatic tumors has shown very encouraging results. The limitations of PDT are the low penetration of light into the tissues and the lack of selectivity of most photosensitizers currently used in the clinic.A relatively new approach, called X-PDT, is to use X-rays instead of UV-visible light to overcome the shallow penetration depth of visible light into tissue. Upon exposure to ionizing X-rays, nanoscintillators transfer their energy to PSs, which are then activated and can initiate PDT action. In this thesis, we have developed nanoscintillators based on AGuIX nanoparticles containing Gadolinium or Terbium chelates. Rose Bengal (RB) was covalently coupled to AGuIX. To specifically target NRP-1, a membrane receptor overexpressed on endothelial cells, a peptide was also coupled (DKPPR or another sequence).The photophysical study of these new nanoparticles allowed us to confirm that there is an energy transfer between the chelated lanthanide and the Rose Bengal under illumination or excitation by X-rays. We have shown that the Rose Bengal produces oxygen singlet capable of destroying cancer cells. The peptide, even coupled to the nanoparticles, retains its ability to target NRP-1
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Varet, Julia. "Etude physiopathologique de l’angiogenèse et de sa régulation pharmacologique en pathologies vasculaire et cancéreuse". Rouen, 2005. http://www.theses.fr/2005ROUES002.
Texto completo da fonteResumo:
Mon travail a concerné l’angiogenèse physiopathologique et sa régulation par des drogues pharmacologiques et par la thérapie génique. L’angiogenèse est la formation de néovaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. C’est un processus physiologique finement régulé, qui intervient notamment lors de la cicatrisation. Cependant, l’angiogenèse est également impliquée dans de nombreuses pathologies, comme le cancer où elle participe à la croissance tumoral et à la dissémination métastatique. En outre, il est bien établi que l’angiogenèse participe également au développent et à la fragilisation de la plaque d’athérosclérose, cause d’accidents vasculaires ischémiques aigus. La première partie de mon travail a concerné l’étude de l’effet de deux molécules pharmacologiques, sur l’angiogenèse. Le Fenofibrate est un agent hypotriglycéridémiant, couramment utilisé chez les patients souffrant d’athérosclérose. Son efficacité en clinique semble supérieure à celle attendue par son seul effet sur le métabolisme lipidique. Nous avons alors étudié l’effet du Fenofibrate sur l’angiogenèse. La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale, qui circule dans le sang essentiellement sous sa forme sulfatée : la DHEAS. Son taux plasmatique décroît au cours du vieillissement, la supplémentation hormonale en DHEA a ainsi suscité l’espoir de limiter les désagréments liés à l’âge. Cependant, peu d’études ont été effectué concernant ses réels bénéfices et ses effets délétères. Nous nous sommes donc intéressés aux effets directs de ce stéroïde sur les cellules endothéliales et ses conséquences sur l’angiogenèse. La deuxième partie de mon travail a concerné le développement de stratégies anti-angiogénique, dans le cadre de la thérapie génique. La thérapie génique permet la délivrance continue et prolongée de peptides, ce qui apparaît intéressant pour la thérapie anti-angiogénique. Cependant, les vecteurs viraux posent plusieurs problèmes d’utilisation. Nous avons donc analysé l’efficacité d’un vecteur non viral, de type Dendrimère, pour le transfert de gènes codant pour des protéines anti-angiogéniques : l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases de type-2 (TIMP-2) et l’angiostatine. Nous avons également testé une nouvelle stratégie d’inhibition de l’agressivité des cellules cancéreuses et de l’angiogenèse tumorale, en utilisant le principe de l’interférence ARN, pour cibler spécifiquement des petites protéines G : RhoA et RhoC, impliquées dans la prolifération et l’invasivité cellulaire. Ce travail est donc un travail fondamental et physiopathologique concernant la régulation pharmacologique de l’angiogenèse, dans le domaine thérapeutique classique ainsi que dans celui de la thérapie génique, particulièrement au cours des pathologies vasculaires et cancéreusesThe aim of my study was about physio-pathological angiogenesis and its pharmacological regulation by chemicals drugs or by gene therapy. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from pre-existing ones. It is a physiological process tightly regulated, which occurs for example during healing. However, angiogenesis is also critically involved in several pathologies, such as cancer. Indeed, angiogenesis is implicated in tumor growth as well as dissemination of metastases. In addition, angiogenesis is also involved in atherosclerotic plaque development and weakening, responsible for acute vascular ischemic events. The first part of my work was a study of the effects of two pharmacological drugs on angiogenesis. Fenofibrate is a drug currently used in atherosclerotic patients to reduce triglycerides levels. Its clinical benefits seem to be higher than those expected for its activity on lipid mefer genes coding for anti-angiogenic molecules : tissue inhibitor of matrix metalloproteinase type-2 (TIMP-2) and angiostatin. We have also tested a new strategy to inhibit the aggressiveness of cancerous cells and tumoral angiogenesis, using RNA interference, to specifically inhibit GTPases RhoA and RhoC, involved in cellular proliferation and invasivity. This study shows the interest to use SiRNA in therapy in vivo and the importance of the specificity in the inhibition of a therapeutic target. This is a fundamental and physiopathologic work on angiogenesis and its pharmacological regulation, in classical therapeutic and in gene therapy, particularly in vascular and cancerous pathologies
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Delloye, Bourgeois Céline. "Implication des récepteurs à dépendance dans le processus tumoral : mécanismes et exploitation en thérapie anti-cancéreuse". Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10107.
Texto completo da fonteResumo:
Les récepteurs à dépendance ont la particularité d'induire deux types de signalisation selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils initient une signalisation positive favorisant notamment la survie cellulaire tandis qu'en son absence, ils induisent la mort de la cellule par apoptose.Ils créent donc un état de dépendance de la cellule vis-à-vis du ligand pour survivre. La dualité fonctionnelle des récepteurs à dépendance leur confère un rôle central à la fois au cours du développement embryonnaire et dans le maintien de l'homéostasie tissulaire chez l'adulte. En ce sens, l'apoptose induite par les récepteurs à dépendance serait un mécanisme de sauvegarde limitant l'échappement tumoral en permettant l'élimination des cellules proliférant ou migrant dans un environnement où le ligand est présent en quantité limitante. Un avantage sélectif potentiel pour une cellule tumorale serait donc de perdre ce signal apoptotique, soit via l'altération de la fonction apoptotique des récepteurs soit via un gain excessif d'expression du ligand. Ainsi, les récepteurs à dépendance DCC (Deleted in Colorectal Cancer) et UNC5 (Uncoordinated-5 homolog) fixant le ligand nétrine-1 agissent comme des suppresseurs de tumeur et leur expression est fréquemment diminuée dans un grand nombre de cancers. Les travaux présentés montrent qu'un gain d'expression du ligand nétrine-1 caractérise une fraction importante des carcinomes pulmonaires non à petites cellules, des neuroblastomes agressifs et des tumeurs colorectales dérivées de pathologies inflammatoires et constitue un avantage sélectif pour les cellules tumorales en bloquant constitutivement l'apoptose induite par les récepteurs DCC et UNC5. Au cours de l'angiogenèse développementale, la nétrine-1 promeut également la survie des cellules endothéliales en inhibant l'apoptose induite par le récepteur UNC5B. L'inhibition de l'interaction entre la nétrine-1 et ses récepteurs pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique anti-tumorale innovante, permettant de rétablir l'apoptose au sein des cellules tumorales et des vaisseaux alimentant la tumeur. Pour cela, nous nous sommes également intéressés au ligand Sonic Hedgehog (SHH), surexprimé dans différents types de cancers et liant le récepteur à dépendance Patched 1 (PTC1) mais aussi d'autres récepteurs transmembranaires dont CDO (Cell adhesion molecule Downregulated by Oncogenes). Les travaux présentés montrent que CDO est un nouveau récepteur à dépendance de SHH, une interaction ayant à la fois un rôle au cours du développement embryonnaire et de la tumorigenèse. Ainsi, l'ensemble de ces données apporte une vision plus précise du concept des récepteurs à dépendance et ouvre le champ à la conception de nouvelles thérapies anti-tumorales, ciblant l'interaction entre les récepteurs à dépendance et leurs ligandsDependence receptors share the common property of inducing two types of signaling according to their ligand availability. In presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. These receptors thus create cellular states of dependence on the ligands. Dependence receptors dual functionality plays a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism that restricts tumor escape by eliminating cells that would proliferate or migrate in settings of ligand limited availability. A potential selective advantage for a tumor cell would then be to loose this apoptotic signaling, either through a loss of the receptor apoptotic function or through an autocrine gain of the ligand expression. Dependence receptors DCC (Deleted in Colorectal Cancer) and UNC5 (Uncoordinated-5 homolog) that share the same ligand, netrin-1, thus behave as tumor suppressors which expression is frequently decreased in many types of cancers. Here we show that netrin-1 is overexpressed in a significant fraction of Non Small Cell Lung Cancers, aggressive neuroblastoma, and colorectal cancers associated with inflammatory diseases which confers tumor cells a selective advantage by blocking DCC and UNC5-induced apoptosis. During developmental angiogenesis, we also show that netrin-1 promotes endothelial cells survival by blocking UNC5B-induced cell death. Thus, inhibiting the interaction between netrin-1 and its receptors could represent an innovative anti-tumor therapeutic strategy that would restore apoptosis both in tumor cells and in vessels that feed the tumor. This is the reason why we also got interested in Sonic Hedgehog (SHH) ligand, that is overexpressed in many different types of cancers, and that binds the dependence receptor Patched1 (PTC1) but also other transmembrane receptors such as CDO (Cell adhesion molecule Downregulated by Oncogenes). We show here that CDO is a new dependence receptor of SHH, and that this relationship is involved in both developmental and tumorigenic processes. Thus, this work gives a more precise view of the dependence receptors concept and opens the way on the conception of new anti-tumor therapies that would target the interaction between dependence receptors and their ligands
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Kaliski, Alexandre. "La microphysiologie cancéreuse et sa modulation temporo-spatiale par les rayonnements ionisants associés à une thérapie ciblée". Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA11T091.
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Capietto, Aude-Hélène. "Immunothérapie anti-cancéreuse et lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 : stratégies contre l'échappement tumoral". Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/996/.
Texto completo da fonteResumo:
Chez l'homme, les lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 stimulés par les phosphoantigènes (PAg), exercent une puissante activité cytolytique anti-tumorale. L'activité de ces lymphocytes est actuellement évaluée dans plusieurs essais cliniques d'immunothérapie anti-cancéreuse. Cependant, certaines tumeurs et leur microenvironnement produisent des molécules immunosuppressives susceptibles de contribuer à l'échappement tumoral. Cette thèse décrit notamment la contribution du TGF-beta dans l'échappement tumoral à ce type d'immunothérapie. Cependant, nous montrons que la combinaison des anticorps monoclonaux thérapeutiques aux lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 activés améliore la cytotoxicité anti-tumorale, et peut également contrecarrer l'effet inhibiteur du TGF-beta. Nous illustrons ce concept de combinaison thérapeutique ciblée avec un modèle de xénogreffe de carcinome mammaire Her2/neu. L'ensemble de ces résultats démontre l'intérêt de telles stratégies thérapeutiques en cancérologiePhosphoantigen-stimulated human TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma eltaT lymphocytes exert a potent antitumor cytolysis. Their activity is currently assessed in several clinical trials of cancer immunotherapies. Some cancers and their microenvironment produce suppressive molecules however, which might contribute to tumor escape. This PhD thesis deals with the contribution of TGF-beta to cancer immunoevasion, and means to avoid it. We show that the combination of therapeutic monoclonal antibodies to lymphocytes activated TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma delta T cells improves anti-tumoral immunologically-mediated killing and may counter TGF-beta-mediated immunosuppression. We illustrate this concept of targeted therapeutic combination in a murine model of Her2/neu mammary carcinoma xenografts. Together, our results demonstrate the potential of such therapeutic strategies in cancer
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Grenet, Christophe. "Efficacité du transfert de gènes du TIMP-2, de l'IL-10 et de leur association dans la thérapie anti-angiogénique et anti-cancéreuse". Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066147.
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Diebold, Simon. "Contribution à la définition d'une dosimétrie laser en thérapie photo-dynamique anti-cancéreuse : protocoles expérimentaux, mesures automatisées, modélisation associée". Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1991. http://www.theses.fr/1991INPL034N.
Texto completo da fonteResumo:
La Thérapie Photo-Dynamique est une nouvelle technique de traitement anti-cancéreux qui utilise un agent photo-sensibilisant dérivé de l'Hémato-Porphyrine (HpD) qui se fixe préférentiellement dans les tissus néoplasiques et qui devient toxique sous l'effet d'une illumination par une lumière de longueur d'onde appropriée (630 nm). Composante essentielle de l'efficacité biologique, la quantité de lumière absorbée par le photo-sensibilisant fixé dans les tissus pathologiques doit pouvoir être calculée et non fixée empiriquement, afin de définir une dosimétrie précise du traitement. La démarche scientifique adoptée pour étudier l'absorption lumineuse dans les tissus biologiques repose sur un modèle statistique simulant l'évolution photonique dans une masse tissulaire. Cette simulation, paramétrée par des coefficients microscopiques est destinée à obtenir une approche théorique de l'évolution de la lumière dans les tissus. Ce mémoire présente, outre cette modélisation, les protocoles expérimentaux destinés à parfaire la connaissance des phénomènes impliqués dans la Thérapie Photo-Dynamique : le premier consiste en une cellule de mesure automatisée chargée d'étudier le comportement de la lumière dans les fluides biologiques. Cette approche expérimentale originale permet de construire un second protocole, in vivo, sur un modèle animal. Les résultats de ces deux campagnes de mesures sont présentés, puis confrontés au modèle
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Balencie, Jérémy. "Synthèse de nanoparticules photocatalytiques activables par rayons X pour la mise au point d'une nouvelle thérapie anti-cancéreuse par voie physique". Paris, ENMP, 2008. http://www.theses.fr/2008ENMP1513.
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Foloppe, Johann. "Construction et évaluation de différents mutants du virus de la vaccine exprimant un gène suicide dans la cadre d'une thérapie anti-cancéreuse". Strasbourg 1, 2008. http://www.theses.fr/2008STR13177.
Texto completo da fonteResumo:
Les virus de la vaccine délétés du gène de la thymidine kinase ont montré, après une injection par voie systémique, une certaine efficacité sur des tumeurs implantées dans la souris. Ce virus utilisé comme vecteur pour exprimer le gène suicide FCU1, capable de métaboliser la prodrogue 5-FC non toxique pour l’homme en métabolites cytotoxiques, montre une augmentation de la réponse anti-tumorale. De plus, afin d’améliorer la spécificité tumorale et diminuer la toxicité virale, nous avons construit plusieurs virus délétés de différents gènes combinés à la délétion du gène TK. Les premiers résultats in vitro montre une réplication virale modifiée suivant l’état des cellules, réplicatives ou non. Des études thérapeutiques in vivo mettent en évidence une activité oncolytique équivalente avec cependant une diminution des signes secondaires de toxicité. Ces travaux illustrent l'efficacité des virus de la vaccine recombinants dans le cadre d'une thérapie gène suicide anti-cancéreuseRecombinant thymidine kinase-deleted vaccinia virus vector targets tumor tissue after systemic delivery, making it ideal for a tumor-directed enzyme/prodrug approach. We have generated a tk-deficient recombinant expressing the suicide gene FCU1 which catalyses the direct conversion of the nontoxic 5-fluorocytosine into toxic metabolites. This vaccinia virus demonstrated a significant tumor regression after systemic injection in combination with administration of 5-FC. Moreover, to enhance the safety and efficacy of this vector, deletion of other genes was combined with thymidine kinase gene deletion. We evaluated in vivo the therapeutic efficacy after intravenous injection in nude mice bearing subcuteanous human tumors and we compared the toxicity between single and double-deleted viruses. The results of this study demonstrate that double-deleted viruses are capable of selective tumor replication and are significantly less pathogenic than the single-deleted virus
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Jing, Jing. "Conception et évaluation de systèmes transporteurs de principes actifs hydrophobes à base de polysaccharides modifiés : vers de nouvelles approches pour la thérapie anti-cancéreuse". Phd thesis, Université de Grenoble, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00949208.
Texto completo da fonteResumo:
L'acide hyaluronique est un polysaccharide fortement hydraté. Grâce à sa présence naturelle dans le corps humain et aux nombreuses possibilités de modifications chimiques de ce polysaccharide, l'acide hyaluronique est un bon candidat pour la conception de transporteurs de principes actifs. Dans cette thèse, nous avons synthétisé différents types de dérivés du HA en milieu aqueux. Ceux-ci comprennent les dérivés alkylés du HA, HA-cyclodextrine conjugués et des copolymères "hybrides" composés de HA et d'un copolymère thermosensible de l'éthylène glycol.Basé sur la capacité d'accueillir des molécules hydrophobes paclitaxel dans leurs hydrophobes "nanocavités", nous avons ensuite montré la formation de multicouches de polyélectrolytes de capsules à partir de ces dérivés du HA. L'insertion des molécules paclitaxel dans la paroi des capsules a été réalisée par pré-complexation avec les dérivés du HA en solution, et ensuite déposition ces PTX-polyélectrolytes avec le poly(L-lysine) selon la technique de couche par couche.Dans les deux cas, les capsules chargées de PTX ont été trouvés qu'elles permettent de réduire la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses. Ces multicouches ouvrent de nouvelles voies vers des applications en nanomédecine, comme systèmes transporteurs de médicaments hydrophobes. L'acide hyaluronique modifié par maleimide a été réagit avec poly(diethyleneglycolmethacrylate - oligoethyleneglycolmethacrylate (poly(DEGMA-co-OEGMA)) modifié par thiol afin d'obtenir le copolymère "hybrides" thermosensible. La valeur de la LCST de ce copolymère de HA est autour de 35 °C en déterminant par les mesures du point de trouble des solutions. Au-dessus de cette température, le HA-poly(DEGMA-co-OEGMA) conduit à la formation des nanogels avec la capacité d'encapsuler des molécules hydrophobes dans leur domaine hydrophobe.Les nanogels chargés en PTX ont montré une cytotoxicité plus élevée avec des cellules du cancer surexprimant le récepteur CD44. Ces résultats suggèrent que ces nanogels thermosensible pourraient s'avérer être des candidats intéressants pour la libration thérapeutique dans le traitement de cancer.
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Mohd, Gazzali Amirah. "Conception de photosensibilisateurs conjugués ciblant le récepteur Neuropiline-1 ou le récepteur à l'acide folique pour l'amélioration de la sélectivité de la thérapie photodynamique anti-cancéreuse". Thesis, Université de Lorraine, 2016. http://www.theses.fr/2016LORR0122/document.
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La thérapie photodynamique (PDT) est un type de traitement du cancer qui offre de nombreux avantages. Une stratégie pour améliorer l'efficacité de la PDT est l'élaboration de photosensibilisateurs (PSs) de troisième génération, composés d’une molécule photoactivable couplée à un agent de ciblage. Les travaux de recherche de cette thèse portent sur l'amélioration de la sélectivité du traitement PDT en concevant des PSs ciblés. La première partie de la thèse est consacrée à l'étude d'un PS couplé à de l’acide folique (PS-FA). L’acide folique est une unité bien connue de ciblage qui se lie de façon efficace au récepteur de l'acide folique sur-exprimé à la surface de nombreuses cellules cancéreuses. Nous avons particulièrement vérifié la stabilité de l'acide folique sous l'influence des facteurs environnementaux. La deuxième partie est consacrée à l'étude du peptide KDKPPR conçu pour cibler neuropiline-1, un récepteur surexprimé dans les néovaisseaux. Plusieurs modifications du peptide ont été faites et les analogues ont été testés par des analyses ELISA afin d'évaluer leur capacité de liaison à la suite des modifications. La troisième partie de la thèse a consisté en la synthèse de porphyrines couplées à des blocs porteurs de 1, 2 ou 3 peptides grâce à la technique de chimie click pour former de multiples conjugués avec des nombres différents de porphyrines et peptides attachés aux plateformesPhotodynamic therapy (PDT) is a type of cancer therapy that could offer many advantages. One possible way to improve the effectiveness of PDT is the elaboration of third generation photosensitizers (PSs) which consisted of PSs coupled with targeting agents. This thesis focuses on improving the selectivity of PS delivery through designing targeted PS agents. The first part of the thesis deals with the study of a PS-folic acid (PS-FA). FA is a well-known targeting unit which bonds with high efficiency to folic acid receptor over-expressed on the surface of many cancer cells. We particularly checked the stability of folic acid under the influence of environmental factors. The second part is devoted to the study of KDKPPR peptide designed to target neuropilin-1, a receptor over-expressed in neovessels. Several modifications of the peptide were made and the analogues were tested through ELISA assays to evaluate their binding capability following the modifications. The third part of the thesis is related to the synthesis of porphyrin and peptide building blocks through click chemistry technique to form multiple conjugates with different numbers of porphyrins and peptides attached to the platforms
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Wei, Tuo. "Systèmes innovants de délivrance de médicaments basés sur des nanomicelles pour le traitement du cancer". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4031.
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Une faible biodisponibilité et une haute toxicité des médicaments anticancéreux, ajoutées à une résistance aux médicaments, constituent des obstacles majeurs pour le traitement du cancer. L'application des nanotechnologies pour la délivrance de médicaments est largement pressentie pour aborder ces problèmes. Premièrement, nous avons utilisé un peptide CRGDK comme ligand spécifique pour les cellules cancéreuses que nous avons conjugué au DSPE-PEG2000 pour préparer les nanomicelles encapsulant le médicament anticancéreux doxorubicine. Le peptide CRGDK conjugué aux nanomicelles provoque la liaison aux récepteurs à NRP-1, conduisant à l'absorption cellulaire spécifique et à l’amélioration de l'activité anticancéreuse in vitro. Les résultats in vivo ont également confirmé que les nanomicelles décorées de CRGDK pourraient efficacement pénétrer et s’accumuler dans les tumeurs profondes.Deuxièmement, nous avons a été consacrée à la mise au point de nanomicelles originales utilisant un dendrimère amphiphile (AmDM). Ces nanomicelles sont capables d’encapsuler efficacement la doxorubicine. Les taux de remplissage de ces nanomicelles sont extrêmement élevés. Ces nanomicelles montrent une efficacité supérieure à la doxorubicine libre et ceci sur divers types de cellules cancéreuses. De plus, ce mécanisme de pénétration cellulaire permet à ces nanomicelles de contourner le relargage du médicament médié par la pompe à efflux glycoprotéine, et ainsi surmonter la résistance à la doxorubicine. L’étude sur souris montre également un excellent effet anticancéreux associé à une diminution des effets toxiques de la doxorubicinePoor tumor penetration and high toxicity of anticancer drugs, together with the developed drug resistance constitute challenging hurdles for cancer therapy. The application of nanotechnology for anticancer drug delivery is expected to address these issues and bring new hope for cancer treatment. In the first part of my PhD thesis, we used a new tumor-penetrating peptide, CRGDK, to conjugate onto the surface of doxorubicin encapsulated DSPE-PEG2000 nanomicelles. The CRGDK peptide conjugated on the nanomicelles triggered specific binding to Nrp-1 receptors, leading to enhanced cellular uptake and anticancer activity in vitro. The in vivo results further confirmed that the CRGDK-decorated nanomicelles could efficiently accumulate and penetrate into deeper tumors. In the second part of my PhD thesis, we established an original nanomicellar drug delivery system based on an amphiphilic dendrimer (AmDM), which could generate supramolecular micelles to effectively encapsulate the anticancer drug doxorubicin (DOX) with high drug loading capacity (> 40%), thanks to the unique dendritic structure creating large void space for drug accommodation. The resulting AmDM/DOX nanomicelles are able to specifically accumulate at tumor sites via EPR effect and penetrate deeper into tumor tissues thanks to their small size. Most importantly, these nanomicelles exhibit significantly improved anticancer activity and reduced systemic toxicity, and are very effective even towards drug resistant cancers by virtue of their macropinocytotic cell uptake mechanism and their ability to bypass cell drug efflux pumps
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Wei, Tuo. "Systèmes innovants de délivrance de médicaments basés sur des nanomicelles pour le traitement du cancer". Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4031.
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Une faible biodisponibilité et une haute toxicité des médicaments anticancéreux, ajoutées à une résistance aux médicaments, constituent des obstacles majeurs pour le traitement du cancer. L'application des nanotechnologies pour la délivrance de médicaments est largement pressentie pour aborder ces problèmes. Premièrement, nous avons utilisé un peptide CRGDK comme ligand spécifique pour les cellules cancéreuses que nous avons conjugué au DSPE-PEG2000 pour préparer les nanomicelles encapsulant le médicament anticancéreux doxorubicine. Le peptide CRGDK conjugué aux nanomicelles provoque la liaison aux récepteurs à NRP-1, conduisant à l'absorption cellulaire spécifique et à l’amélioration de l'activité anticancéreuse in vitro. Les résultats in vivo ont également confirmé que les nanomicelles décorées de CRGDK pourraient efficacement pénétrer et s’accumuler dans les tumeurs profondes.Deuxièmement, nous avons a été consacrée à la mise au point de nanomicelles originales utilisant un dendrimère amphiphile (AmDM). Ces nanomicelles sont capables d’encapsuler efficacement la doxorubicine. Les taux de remplissage de ces nanomicelles sont extrêmement élevés. Ces nanomicelles montrent une efficacité supérieure à la doxorubicine libre et ceci sur divers types de cellules cancéreuses. De plus, ce mécanisme de pénétration cellulaire permet à ces nanomicelles de contourner le relargage du médicament médié par la pompe à efflux glycoprotéine, et ainsi surmonter la résistance à la doxorubicine. L’étude sur souris montre également un excellent effet anticancéreux associé à une diminution des effets toxiques de la doxorubicinePoor tumor penetration and high toxicity of anticancer drugs, together with the developed drug resistance constitute challenging hurdles for cancer therapy. The application of nanotechnology for anticancer drug delivery is expected to address these issues and bring new hope for cancer treatment. In the first part of my PhD thesis, we used a new tumor-penetrating peptide, CRGDK, to conjugate onto the surface of doxorubicin encapsulated DSPE-PEG2000 nanomicelles. The CRGDK peptide conjugated on the nanomicelles triggered specific binding to Nrp-1 receptors, leading to enhanced cellular uptake and anticancer activity in vitro. The in vivo results further confirmed that the CRGDK-decorated nanomicelles could efficiently accumulate and penetrate into deeper tumors. In the second part of my PhD thesis, we established an original nanomicellar drug delivery system based on an amphiphilic dendrimer (AmDM), which could generate supramolecular micelles to effectively encapsulate the anticancer drug doxorubicin (DOX) with high drug loading capacity (> 40%), thanks to the unique dendritic structure creating large void space for drug accommodation. The resulting AmDM/DOX nanomicelles are able to specifically accumulate at tumor sites via EPR effect and penetrate deeper into tumor tissues thanks to their small size. Most importantly, these nanomicelles exhibit significantly improved anticancer activity and reduced systemic toxicity, and are very effective even towards drug resistant cancers by virtue of their macropinocytotic cell uptake mechanism and their ability to bypass cell drug efflux pumps
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Paganin-Gioanni, Aurélie. "Imagerie de fluorescence d'événements moléculaires et cellulaires associés au cancer au sein d'animaux vivants". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/644/.
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L'imagerie de fluorescence permet de réaliser le suivi spatiotemporel d'événements fluorescents définis dans le temps et l'espace à l'échelle de la cellule, du tissu ou de l'animal vivant. Le développement de son utilisation pour la détection de cellules cancéreuses repose en partie sur la définition de sondes permettant à la fois le ciblage et la détection. Le premier axe de mon travail de thèse concerne donc le développement de sondes fluorescentes pour le diagnostique de cellules cancéreuses in vivo. Ensuite, le second axe repose sur l'étude du transfert de molécules thérapeutiques in vitro et in vivo dans des cellules tumorales par électroperméabilisation. Dans un premier temps, l'objectif est de développer une molécule " intelligente " pour la détection de cellules cancéreuses dans un organisme vivant par imagerie de fluorescence non invasive. Notre stratégie repose sur l'utilisation de molécules organiques branchées appelées dendrimères, qui peuvent porter plusieurs fonctions permettant le ciblage et la détection. En collaboration avec l'équipe du Dr Majoral, nous avons donc tenté de greffer plusieurs marqueurs tumoraux et plusieurs fluorochromes afin d'augmenter respectivement sa spécificité pour les cellules cancéreuses B16F10 et le rapport signal/bruit pour leur détection in vivo. Malheureusement, la nature chimique des dendrimères n'a pas permis d'obtenir une molécule fonctionnelle. En effet, ceux ci n'étant solubles qu'en présence d'une quantité élevée de solvant organique, nous avons rencontré des problèmes de dénaturation des sondes biologiques (anticorps) que nous tentions de greffer. En parallèle, différents dendrimères (cationiques, anioniques, neutres, fluorescents) non fonctionnels ont été testés sur nos cellules afin de déterminer le meilleur candidat utilisable in vivo. Des problèmes de stabilité de la fluorescence et de toxicité ont été mis en évidence. Pour résoudre ces problèmes, nous avons enfin élaboré avec l'équipe de chimistes, des dendrimères portant des polyéthylènes glycol pour les solubiliser en milieu aqueux et les rendre biocompatibles. Ces derniers n'étant pas cytotoxiques, cette approche permettra d'élaborer un dendrimère fonctionnalisable en milieu aqueux. .Fluorescent imaging allows one to monitor spatio-temporal fluorescent events occurring in cells, tissue or living animals and defined in time and space. The development of its use for detecting cancerous cells lies in part in the advancement of probes designed to target and detect. The first axis of my thesis work therefore concerns the evolution of fluorescent probes for the diagnosis of cancer cells in vivo. The second axis will evolve around the study of the transfer of therapeutic molecules in vitro and in vivo to tumoral cells via electropermeabilization. Firstly, the main objective is to develop a "smart molecule" for detecting cancer cells in living organisms by non-invasive fluorescent imaging. Our strategy is based on the use of branched organic molecules called dendrimers, which among their multiple functions allow targeting and detection. In collaboration with Dr. Majoral's team, we attempted to bind several tumour markers to various fluorescent dyes, in order to increase their specificity for B16F10 cancer cells and their signal to noise ratio for detection in vivo. Unfortunately, the chemical nature of dendrimers did not allow us to obtain a functional molecule. Indeed, as they are only soluble in the presence of a high quantity of organic solvent, we encountered a number of problems, due to the denaturing of the biological probes (antibodies) during the binding reaction. In parallel, a variety of non functional dendrimers (cationic, anionic, neutral and fluorescent) were tested on cells in order to determine the most viable candidate for use in vivo. However, we identified problems with the stability of the fluorescence and the toxicity. To solve these issues, with the assistance of a team of chemists, we developed dendrimers bearing polyethylene glycol to enable their dissolution in aqueous environments and make them biocompatible. As these are not cytotoxic, this approach will allow us to elaborate a dendrimer that is functional in an aqueous environment. .
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Marchione, Roberta. "Vectorisation de molécules biologiques par la protéine ZEBRA du Virus Epstein-Barr : applications en thérapie humaine". Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENS034/document.
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La compréhension des mécanismes moléculaires de différentes pathologies a permis la caractérisation de gènes et de protéines impliqués dans la pathogénèse et l'identification de cibles thérapeutiques intracellulaires. La nature hydrophobique de la membrane cellulaire empêche le passage des médicaments dans les cellules. Les Cell-Penetrating Peptides (CPP) ou domaines de transduction protéiques (PTD) sont des peptides qui permettent l'internalisation de macromolécules hydrophiles in cellulo et in vivo. Un nouveau peptide issu du facteur de transcription ZEBRA du virus Epstein-Barr, et qui possède des propriétés de transduction a été caractérisé récemment dans notre laboratoire. Des études par mutagénèse de délétion de la protéine ZEBRA ont permis d'identifier la région d'acides aminés (nommé ainsi MD) impliquée dans la pénétration cellulaire. Ce peptide traverse les membranes des cellules de mammifères par un mécanisme de translocation directe, même lorsqu'il est fusionné à des molécules telles que la protéine reportrice eGFP. Le mécanisme de pénétration directe représente un grand avantage pour les applications thérapeutiques: les molécules cargos peuvent être internalisées directement dans le cytoplasme cellulaire sans dégradation et sous une forme biologiquement active. L'objectif de cette thèse est d'étudier les propriétés de pénétration cellulaire du peptide MD et d'évaluer ses applications thérapeutiques comme système de vectorisation des protéines. Ce travail est structuré en trois parties. La première partie porte sur l'étude de l'optimisation de la séquence peptidique MD par réduction de taille et l'évaluation du rôle de sa composition en acides aminés dans le processus de translocation à travers la membrane cellulaire. Cette étude a conduit à l'identification d'une séquence plus courte MD (MD11) possédant une efficacité et un mécanisme de translocation inchangés. La deuxième partie décrit une approche thérapeutique basée sur MD11 visant à la complémentation protéique d'un dysfonctionnement identifiée dans la plupart des cancers. Les cellules tumorales présentent des altérations dans la machinerie de traduction résultant dans une prolifération cellulaire incontrôlée. Parmi les différents facteurs intervenant dans la régulation de ce processus, le facteur eucaryote d'initiation 3 (eIF3) contribue à l'oncogenèse et au maintien de l'état cancéreux. Ce complexe est composé de 13 sous-unités, désignées eIF3 a-m. L'expression de certaines sous-unités est altérée dans plusieurs cancers, et en particulier la sous-unité f (eIF3f) est significativement diminuée dans le mélanome, les cancers du pancréas, de la vulve, du sein, de l'intestin et de l'ovaire. L'expression ectopique par transfection transitoire du gène eIF3f inhibe la synthèse protéique et induit l'apoptose dans le mélanome et dans les cellules cancéreuses pancréatiques. A partir de ces observations, nous avons développé une approche thérapeutique innovante pour le traitement des cancers dans lesquels la protéine manquante eIF3f est produite sous forme recombinante fusionnée à la séquence de MD11, et ensuite internalisée dans les cellules cibles tumorales. Ces résultats démontrent que le système de transfert de eIF3f basé sur MD11 représente une stratégie efficace pour supprimer la prolifération des cellules tumorales. La dernière partie de cette thèse explore la propriété de pénétration de MD11 dans les cellules de levure, et en particulier dans le champignon pathogène Candida albicans. Les résultats obtenus démontrent la polyvalence de MD11, qui fonctionne comme vecteur de protéines à activité biologique aussi bien dans la levure que dans les cellules de mammifères. Le potentiel de MD11 comme système de transport et de relargage des protéines a donc été établis, toutefois certaines améliorations en ce qui concerne la formulation des protéines de fusion et des études in vivo doivent être réalisées afin de valider son efficacité thérapeutiqueIn recent years, the understanding of disease molecular mechanisms has led to the identification of genes and proteins that are altered in disease state and many therapeutic targets have been found located within cells. The protective and hydrophobic nature of plasma membrane prevents therapeutic drugs from entering cells. Cell-penetrating peptides (CPPs) or protein transduction domains (PTDs) have emerged as a group of non-invasive delivery vectors for various hydrophilic macromolecules, and several in vitro and in vivo applications as pharmaceutical carriers have been reported. A novel cell-penetrating peptide deriving from the Epstein-Barr virus ZEBRA transcription factor has been recently characterized in our laboratory. A reductionist study of full-length ZEBRA protein has allowed to identify the amino acid region (named as Minimal Domain, MD) implicated in cellular uptake. This peptide is able to cross the mammalian cell membranes via a direct translocation mechanism even when fused to cargo molecules such as eGFP reporter protein. The direct penetration mechanism represents a great advantage for therapeutic applications as the cargo molecules can be directly delivered into cells cytoplasm in a biological active form. The aim of this thesis is to explore the cell-penetrating properties of the MD peptide and evaluate its applications as therapeutic protein delivery system. This work is structured in three parts.The first part describes the study on the optimization of MD peptide sequence by size-reduction and the evaluation of its amino acid composition role in the translocation process across the cell membrane. This study has led to the identification of a shorter MD sequence (MD11) with unvaried mechanism of translocation. The second section describes a MD11-based therapeutic approach aiming at repair a dysfunction of the protein synthesis identified in most cancers. The regulation of the protein synthesis has a crucial role in governing the eukaryotic cell growth and subtle defects in the translational machinery can alter the cellular physiology and lead to cell malignancy. Among the different factors intervening in the regulation of this process, the eukaryotic initiation factor 3 (eIF3) contributes to oncogenesis and maintenance of the cancer state. This complex is composed of 13 subunits (designated eIF3 a-m). The expression of eIF3 subunits is altered in several cancers, and in particular the f subunit (eIF3f) is significantly down-regulated in pancreas, vulva, breast, melanoma, ovary and small intestine tumors. The eIF3f ectopic expression by transient gene transfection inhibits cellular protein synthesis and induces apoptosis in melanoma and pancreatic cancer cells. Starting from these observations, we developed an innovative therapeutic approach for cancer treatment in which the missing eIF3f protein is produced in vitro in fusion to MD11, and delivered to cells. These results have demonstrated that the MD11- based eIF3f transfer system may represent a powerful strategy to suppress the tumor-cell proliferation. The last part of this thesis explores the cell-penetrating property of MD11 in yeast cells, and in particular in the pathogenic fungus Candida albicans. The presented results demonstrate the versatility of MD11, functioning as vectors in both yeast and mammalian cells and as carrier for proteins with biological activity.The MD11 potential as protein delivery system is evident; however some improvements regarding the fusion protein formulation and in vivo studies should be realized to validate the effectiveness of its therapeutic application
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Grockowiak, Élodie. "Role of the Bone Morphogenetic Proteins pathway in tyrosine kinase inhibitors resistance in Chronic Myeloid Leukemia". Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1253.
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La leucémie Myéloïde Chronique est un néoplasme myéloprolifératif causé par l'expression de la kinase oncogène BCR-ABL. Les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) spécifiques de BCR-ABL ont révolutionné la prise en charge de la maladie. Les ITK ne sont cependant pas curatifs ; en effet, certaines cellules souches leucémiques (CSL) sont résistantes aux ITK, et persistent dans la moelle osseuse des patients même en rémission prolongée. Ces CSL sont probablement responsables de la rechute chez 60% de ces patients après arrêt des ITK. 30% des patients développent une résistance aux ITK via des mécanismes inconnus. Dans un contexte sain, les Bone Morphogenetic Proteins (BMP) régulent différentes propriétés des cellules souches hématopoïétiques. Nous avons mis en évidence que les patients atteints de LMC présentent une altération de la voie BMP avant leurs mises sous traitement, avec une hausse de l'expression du récepteur dans les cellules leucémiques immatures, amplifiée par de forts taux de BMP2/4 produits par le microenvironnement des CSL, la niche. Ici, nous démontrons que ces altérations sont maintenues chez les patients sous traitement, et sont activement impliquées dans la résistance aux ITK. Les patients résistants présentent une surexpression de BMPR1b dans les CSL et un maintien de forts taux de BMP produits à la fois par les cellules leucémiques mais aussi par les cellules stromales. Les BMP permettent la survie des CSL via l'expression du récepteur BMPR1b et induisent l'expression de TWIST-1, un facteur de transcription précédemment identifié par l'équipe comme induisant la résistanceChronic Myeloid Leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm caused by the expression of the oncogenic protein kinase, BCR-ABL. The Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) specifics of BCR-ABL kinase dramatically changed the outcome of CML, turning a life-threatening disease into a chronic illness. However, TKI are not yet curative since most CML patients still retain progenitors and leukemic stem cells (LSC) in bone marrow permanently. Thus, approximately 60% of patients that achieve Complete Molecular Remission =2 years relapse following TKI withdraw. Moreover, some patients develop true resistance to TKI, with ~30% due to unknown mechanisms. In chronic phase CML (CP-CML), LSC survive, sustain interactions with their niche where resistance mechanisms can occur, responsible for disease persistence and relapse following treatment cessation. In normal bone marrow, Bone Morphogenetic Proteins (BMP) pathway regulate the fate and proliferation of normal hematopoietic stem cells, as well as interactions with their niche. The deregulations of this pathway drive early steps of CML development. In newly diagnosed CP-CML patients, high concentration of BMP2/4 in the leukemic niche allows LSC maintenance and sustains a permanent pool of leukemic progenitors expressing elevated levels of BMPR1b receptor. Here, we report that alterations of the BMP pathway persist in TKI-CML resistant patients. As compared to patients in Complete Cytogenetic Remission (CCyR), cells isolated from TKI-resistant patients display a high level of BMPR1b expression in immature cells and high levels of BMP2/4 in bone marrow, provided by the niche and by the leukemic immature cells themselves. BMP allow leukemic stem cells resistance to treatments through binding to BMPR1b. Interestingly, BMP2/4-treated cells overexpressed TWIST-1, a transcription factor that we previously identified as a predictive factor of CML resistance
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Laplane, Lucie. "Cellules souches cancéreuses : ontologie et thérapies". Thesis, Paris 10, 2013. http://www.theses.fr/2013PA100119/document.
Texto completo da fonteResumo:
Une nouvelle théorie du cancer s’est récemment imposée dans la communauté scientifique. Selon cette dernière, les cancers se développeraient à partir d’une sous-population bien particulière de cellules cancéreuses, appelées « cellules souches cancéreuses » (CSC). Les partisans de la théorie des CSC soutiennent que les rechutes seraient causées par ces cellules, plus aptes à échapper aux thérapies classiques. En conséquence, ils soutiennent que l’élimination de toutes les CSC, dans un cancer donné, est nécessaire et suffisante pour guérir le patient. Dans cette thèse, je propose d’examiner cette stratégie thérapeutique de ciblage des CSC et je montre que sa capacité à guérir les cancers dépend de la façon dont on envisage la nature de la propriété souche. En effet, les cellules souches cancéreuses sont définies par la possession de la propriété souche, c’est-à-dire par leur capacité à s’auto-renouveler et à se différencier. Cependant, cette propriété elle-même reste obscure quant à sa nature. S’agit-il d’une propriété catégorique ou d’une disposition ? Une cellule non-souche (cancéreuse ou non) peut-elle acquérir la propriété souche et sous quelle condition ? En me basant sur une analyse de la littérature scientifique, je montre que quatre conceptions distinctes de la nature de la propriété souche sont aujourd’hui possibles et que, si la théorie des CSC est vraie, déterminer la nature exacte de la propriété souche est capital pour le traitement des cancersA new theory of cancer has recently gained importance in the scientific community. According to this theory, cancers develop from a particular sub-population of cancer cells, named “cancer stem cells” (CSCs). The proponents of the CSC theory argue that relapses are caused by CSCs because they escape classical therapies. Consequently, they claim that eliminating all the CSCs of a given cancer is a necessary and sufficient condition to cure the patient. In this dissertation, I scrutinize this therapeutic strategy and I argue that its ability to cure cancers will depend on our understanding of the nature of stemness. Indeed, cancer stem cells are characterized by this property, that is, the capacity to self-renew and to differentiate. However, the nature of stemness is rather obscure. Is it a categorical property or a disposition? Can a non-stem cell (cancerous or not) acquire stemness, and under which conditions? On the basis of analysis survey of the scientific literature, I distinguish four possible concepts of the nature of stemness. I contend that if the CSC theory is true, determining the exact nature of stemness is essential for cancers treatments
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Salvador, Marion. "Régulation épigénétique des cellules souches cancéreuses mammaires : un nouveau rôle pour l'ARN non-codant Xist". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5078.
Texto completo da fonteResumo:
La récidive et la progression métastatique du cancer du sein ne sont toujours pas curables. Le concept des cellules souches cancéreuses (CSC) pourrait apporter une explication à ces échecs. Les CSC résisteraient aux thérapies conventionnelles (chimiothérapies, radiothérapie) et seraient responsables de la rechute et de la progression du cancer. L'élimination des CSC semble être un pré-requis indispensable pour le traitement des patientes. L'identité et le destin des cellules souches sont finement régulés par des acteurs épigénétiques. Les travaux de cette thèse se sont intéressés aux conséquences de la dérégulation de deux acteurs épigénétiques en particulier : les enzymes HDAC et le long ARN non-codant Xist. Nous avons montré que la modulation épigénétique via l'inhibition des HDAC (HDACi) permet d'éliminer les CSC en induisant leur différenciation. Nous présentons une nouvelle stratégie thérapeutique pour le cancer du sein : la thérapie différenciante. Nous avons déterminé Xist comme étant le biomarqueur prédictif de la réponse aux HDACi. Xist étant un partenaire clé de la plasticité cellulaire, les travaux de cette thèse se sont ensuite intéressés aux conséquences de la dérégulation de Xist dans l'initiation tumorale. Nous avons observé que l'inhibition de Xist favorise la division des cellules souches mammaires normales. Nous proposons un nouveau modèle de l'initiation tumorale où la dérégulation épigénétique est une modification précoce sans conséquence sur l'homéostasie tissulaire mais pourrait être la première étape de la transformation cancéreuseThese last decades have allowed deciphering the biology of breast cancer and improving the therapeutic management. However, recurrence and metastatic progression of the disease are still not curable. The concept of cancer stem cells (CSC) could provide an explanation for these failures. CSC would resist conventional therapies (chemotherapy, radiotherapy) and would be responsible for both relapse and progression of cancer. The elimination of CSC seems to be an essential prerequisite for the treatment of patients. The identity and fate of stem cells are tightly regulated by epigenetic mechanisms. The work of this thesis investigated the consequences of deregulation of two epigenetic players: HDAC enzymes and long non-coding RNA Xist. We have shown that epigenetic modulation via HDAC inhibitor (HDACi) eliminates the CSC by inducing their differentiation. We present a new therapeutic strategy for breast cancer: differentiation therapy. We determined Xist as the predictive biomarker of response to HDACi. Xist is a key partner of cell plasticity, the work of this thesis therefore interested in the consequences of Xist deregulation in tumor initiation. We observed that Xist inhibition promotes division of normal breast stem cells. We propose a new model of tumor initiation: epigenetic deregulation is an early change without consequence on tissue homeostasis but could be the first step of the cancerous transformation
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Destouches, Damien. "Ciblage de la nucléoline de surface par les pseudopeptides NucAnts dans l’inhibition de la croissance tumorale et de l’angiogenèse associée". Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0045.
Texto completo da fonteResumo:
La recherche contre le cancer est aujourd’hui tournée vers les thérapies ciblées. Dans ce contexte, la nucléoline et la nucléophosmine sont fortement impliquées dans la croissance tumorale et l’angiogenèse associée et surexprimées dans les cellules tumorales et endothéliales activées. Elles apparaissent donc comme des cibles de choix. Le pseudopeptide HB-19 lie la nucléoline de surface, inhibe la croissance cellulaire de nombreuses lignées de cellules tumorales et induit la mort de ces cellules tumorales par apoptose. D’autre part, il inhibe, in vitro et in vivo, plusieurs étapes de l’angiogenèse tumorale. Ces deux activités mènent, in vivo, à l’inhibition de la croissance tumorale dans de nombreux modèles de croissance tumorale chez la souris. Dans le but d’améliorer les activités observées avec HB- 19, des pseudopeptides dérivés de ce dernier ont été synthétisés. Ainsi le NucAnt 6L (N6L) montre une activité 5 à 10 fois supérieure à celle de HB-19 selon les modèles. Son activité anti-métastatique a également été démontrée. L’étude du mécanisme d’action des pseudopeptides a permis d’identifier deux nouveaux récepteurs: les héparanes sulfates et la nucléophosmine. L’importance du TIMP-3 dans son activité anti-métastatique a également été soulignée. Enfin, aucune toxicité n’a été observée chez les souris aux doses employées et la synthèse de N6L peut être effectuée à l’échelle industrielle. N6L apparaît donc comme un composé prometteur pour une thérapie anti-cancéreuseThe cancer research is nowadays interested in targeting therapies. In this context, nucleolin and nucleophosmin are proteins highly involved in tumor growth and angiogenesis and over-expressed in activated endothelial and tumor cells. So, they appear as very promising targets. The pseudopeptide HB-19 binds to cell surface-expressed nucleolin, inhibits different tumor cell growth and induces cell death by apoptosis. Furthermore, it inhibits, in vitro and in vivo, several steps of angiogenesis. These two activities lead, in vivo, to the suppression of tumor growth and angiogenesis in several mice models. In order to improve the activities observed with HB-19, new compounds derived from HB-19 were synthesized. So, NucAnt 6L (N6L) show 5 to 10 fold stronger anti-tumoral activity than HB- 19 depending of the model. Study of their action mechanism allowed us to identify two new receptors: nucleophosmin and heparan sulfates. The importance of TIMP-3 in anti-metastatic activity has also been highlighted. Finally, no toxicity has been observed in mice treated with N6L which can easily industrially be synthesized. N6L appears to be a promising compound for anti-cancer therapies
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Lemay, Rosalie. "Développement de nouveaux radiosensibilisateurs bromés pour la thérapie des cellules cancéreuses du sein". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2006. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3853.
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Les cellules cancéreuses du sein sont souvent réfractaires aux morts radio-induites, diminuant ainsi l'efficacité des traitements de radiothérapie. L'irradiation d'atomes radiosensibilisants, comme le brome, l'iode et le platine, peut augmenter la concentration locale de radicaux libres dans les cellules. Cet effet peut être obtenu en amplifiant la création d'électrons Auger générés par un mécanisme résonant, ou non résonant impliquant des électrons secondaires créés suite à l'ionisation de l'eau par la radiation. Le but de cette étude était d'évaluer et de comparer des dérivés de porphyrines cationiques bromées comme nouveaux radiosensibilisateurs potentiels pour le traitement du cancer du sein. La capacité radiosensibilisante de trois porphyrines bromées a été mesurée et comparée avec celle de leur homologue non bromé par test de formation de colonies sur les cellules cancéreuses mammaires humaines MDA-MB-231. Seulement les deux porphyrines portant des atomes de bromes en périphérie ont démontré un pouvoir radiosensibilisant, soit le CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4] et le CuP(PyPreBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4]. Le CupBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4] est un dérivé de porphyrine avec 16 bromes répartis équitablement sur les chaînes propyles périphériques et sur le centre de la molécule. Ce composé à une concentration de 10 [micro]M, en combinaison avec une dose de radiation de 2 Gy, a conduit à une radiosensibilisation de 76,6% avec des rayons-x de 14,8 keV, de 53,8% avec des rayons-x de 70,1 keV et de 48,4% avec des rayons gamma ([indice supérieur 60]Co). Son effet radiosensibilisateur a été dépendant de la dose de radiation pour les 3 sources entre 1 et 3,5 Gy et de la concentration entre 5 et 10 [micro]M au [indice supérieur 60]Co. L'effet radiosensibilisateur du CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4] mesuré suite à l'irradiation de 2 Gy au [indice supérieur 60]Co a été indépendant de la présence du métal au centre de la porphyrine bromée et semblable à celui du CuP(PyPreBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4], un dérivé portant 8 bromes uniquement sur ses groupements périphériques. Alors qu'aucun effet radiosensibilisateur n'a été observé avec la troisième porphyrine, le CuPBr[indice inférieur 8](PyM)[indice inférieur 4] dont les huit bromes ont été ajoutés uniquement sur le centre de la molécule. D'autre part l'ajout du CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4] sur les cellules cancéreuses mammaires de souris MC7-L1, combiné avec 2 Gy de rayons-x de 14,8 keV, a amené une radiosensibilisation de 41,4%. Dans le cas des cellules MDA-MB-231, la radiosensibilisation des porphyrines bromées en périphérie a corrélé avec une accumulation cellulaire de drogue supérieure à leur homologue non bromé de 2,5 fois pour le CuPBr[indice inférieur 8](PyPrBr[indice inférieur 2])[indice inférieur 4], la porphyrine portant 16 bromes et de 4 fois pour le CuP(PyPreBr[indice inférieur 2)[indice inférieur 4], la porphyrine avec 8 bromes uniquement en périphérie. Cette augmentation de la radiosensibilité n'a cependant pas été associée à une formation d'espèces toxiques issues de la dégradation des porphyrines lors de l'irradiation, démontré par analyse des porphyrines irradiées en solution et traitement des cellules avec les radiosensibilisateurs pré-irradiés seuls. La radiosensibilisation par ces composés bromés n'a pas non plus conduit à une externalisation des phosphatidylsérines, ni à une perméabilisation de la membrane cellulaire et aucune variation du potentiel de la membrane mitochondriale n'a été mesurée. Ces observations ont permis de conclure que la mort cellulaire principalement associée à la radio sensibilisation n'était pas l'apoptose. En conclusion, l'étude de ces porphyrines bromées en périphérie a démontré que cette classe de radiosensibilisateurs pourrait avoir un bon potentiel d'application pour traiter les cellules cancéreuses mammaires.
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Benzekry, Sébastien. "Modélisation, analyse mathématique de thérapies anti-cancéreuses pour les cancers métastatiques". Thesis, Aix-Marseille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX10094/document.
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Nous introduisons un modèle mathématique d'évolution d'une maladie cancéreuse à l'échelle de l'organisme, prenant en compte les métastases ainsi que leur taille et permettant de simuler l'action de plusieurs thérapies telles que la chirurgie, la chimiothérapie ou les traitements anti-angiogéniques. Le problème mathématique est une équation de renouvellement structurée en dimension deux. Son analyse mathématique ainsi que l'analyse fonctionnelle d'un espace de Sobolev sous-jacent sont effectuées. Existence, unicité, régularité et comportement asymptotique des solutions sont établis dans le cas autonome. Un schéma numérique lagrangien est introduit et analysé, permettant de prouver l'existence de solutions dans le cas non-autonome. L'effet de la concentration de la donnée au bord en une masse de Dirac est aussi envisagé.Le potentiel du modèle est ensuite illustré pour des problématiques cliniques telles que l'échec des anti-angiogéniques, les protocoles temporels d'administration pour la combinaison d'une chimiothérapie et d'un anti-angiogénique et les chimiothérapies métronomiques. Pour tenter d'apporter des réponses mathématiques à ces problèmes cliniques, un problème de contrôle optimal est formulé, analysé et simuléWe introduce a mathematical model for the evolution of a cancer disease at the organism scale, taking into account for the metastases and their sizes as well as action of several therapies such as primary tumor surgery, chemotherapy and anti-angiogenic therapy. The mathematical problem is a renewal equation with bi-dimensional structuring variable. Mathematical analysis and functional analysis of an underlying Sobolev space are performed. Existence, uniqueness, regularity and asymptotic behavior of the solutions are proven in the autonomous case. A lagrangian numerical scheme is introduced and analyzed. Convergence of this scheme proves existence in the non-autonomous case. The effect of concentration of the boundary data into a Dirac mass is also investigated.Possible applications of the model are numerically illustrated for clinical issues such as the failure of anti-angiogenic monotherapies, scheduling of combined cytotoxic and anti-angiogenic therapies and metronomic chemotherapies. In order to give mathematical answers to these clinical problems an optimal control problem is formulated, analyzed and simulated
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Bernhard, Chloé. "Hétérogénéité moléculaire et métabolique des gliomes de haut grade : applications à l’évaluation de nouvelles thérapies". Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ002.
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Cette thèse se concentre sur la caractérisation de l’hétérogénéité moléculaire et métabolique des glioblastomes (GB). Nous avons identifié sept sous-classes de GB se distinguant par des activités régulatrices propres, ainsi que par des caractéristiques moléculaires et biologiques spécifiques. En intégrant des analyses transcriptomiques, métabolomiques, de flux extracellulaire, et l’évaluation de l’activité de régulateurs spécifiques, nous avons caractérisé l’hétérogénéité des cellules souches de GB (CSG) et leur plasticité en fonction de leur état (souche, différencié) ou du microenvironnement (normoxie, hypoxie, chimiothérapie). L’évaluation de leur sensibilité au témozolomide a révélé une résistance intrinsèque dans les CSG glycolytiques et l’apparition d’une résistance acquise en réponse à des stimuli environnementaux. Nos découvertes soulignent l’importance de cibler l’autophagie et le stress oxydatif pour surmonter la résistance à la chimiothérapie, et renforcent la nécessité d’approches thérapeutiques personnalisées adaptées à l’hétérogénéité et à la plasticité des GBThis thesis focuses on characterizing the molecular and metabolic heterogeneity of glioblastomas (GB). We identified seven distinct subclasses of GB, each characterized by unique regulatory activities, as well as by specific molecular and biological characteristics. Integrating transcriptomic, metabolomic and extracellular flux analyses, along with the evaluation of specific regulatory activities, we characterized the heterogeneity of GB stem cells (GSC) and their plasticity depending on their cellular state (stem, differentiated) or the microenvironment (normoxia, hypoxia, chemotherapy). The assessment of their sensitivity to temozolomide revealed an intrinsic resistance in glycolytic GSC and the emergence of acquired resistance in response to environmental stimuli. Our findings highlight the importance of targeting autophagy and oxidative stress to overcome chemotherapy resistance, and reinforce the need for personalized therapeutic approaches adapted to the heterogeneity and plasticity of GB
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Godier, Claire. "Développement de cancer sur puce : application au cancer du pancréas". Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2024. http://www.theses.fr/2024LORR0164.
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L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est considéré comme l'une des formes les plus agressives du cancer du pancréas. En raison des limites des modèles précliniques traditionnels pour simuler la complexité du microenvironnement tumoral, un taux d'échec supérieur à 90 % est observé pour les nouvelles molécules thérapeutiques. Pour pallier cette insuffisance, l'enrichissement des modèles précliniques par l'ajout d'une troisième dimension est devenu nécessaire. Bien que les modèles tels que les sphéroïdes et organoïdes aient été introduits, leur reproductibilité et leur coût demeurent problématiques. La bio-impression 3D est ainsi apparue comme une alternative prometteuse, offrant une reproductibilité accrue grâce à son processus assisté par ordinateur, un contrôle architectural précis et une facilité d'utilisation. Toutefois, son application dans la modélisation du PDAC reste encore limitée. Un autre facteur crucial pour la modélisation tumorale est la prise en compte des conditions dynamiques, telles que le flux physiologique. Les systèmes microfluidiques, conçus pour l'ingénierie de cancers-sur-puce, ont émergé comme une solution efficace pour adresser cette dimension. Cette thèse explore le développement et l'application de la bio-impression 3D et des technologies microfluidiques pour la création de modèles plus fidèles aux conditions in vivo rencontrées lors du développement tumoral. Dans un premier temps, la bio-impression 3D a été utilisée pour élaborer la structure tumorale. Un hydrogel composé de gélatine et d'alginate de sodium a été formulé, et des cellules cancéreuses pancréatiques (Panc-1) ainsi que des fibroblastes associés au cancer (MeWo) y ont été intégrés. Le modèle tumoral bio-imprimé a ensuite été caractérisé à l'aide de diverses techniques pour valider sa viabilité et sa pertinence biologique. Sa réponse à la gemcitabine et son comportement après l'ajout de cellules immunitaires ont également été évalués. Ensuite, le modèle tumoral bio-imprimé a été intégré dans un dispositif microfluidique, permettant la culture du tissu sous un flux physiologique. Les résultats obtenus mettent en avant les avantages de la bio-impression 3D pour la modélisation du PDAC et soulignent le potentiel des systèmes microfluidiques pour étudier les interactions dynamiques au sein du microenvironnement tumoral. Ces découvertes ouvrent la voie à des recherches futures sur la caractérisation des structures bio-imprimées et la résolution des défis techniques liés aux systèmes microfluidiques, dans le but d'améliorer la précision et l'efficacité des modèles pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreusesPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is considered one of the most aggressive forms of pancreatic cancer. Due to the limitations of traditional preclinical models in simulating the complexity of the tumor microenvironment, a failure rate more than 90% is observed for new therapeutic molecules. To overcome this shortcoming, it has become necessary to enrich preclinical models by adding a third dimension. Although models such as spheroids and organoids have been introduced, their reproducibility and cost remain problematic. 3D bioprinting has thus emerged as a promising alternative, offering enhanced reproducibility thanks to its computer assisted process, precise architectural control and ease of use. However, its application in PDAC modeling remains limited. Another crucial factor for tumor modeling is the consideration of dynamic conditions, such as physiological flow. Microfluidic systems, designed for cancer-on-a-chip engineering, have emerged as an effective solution to address this dimension. This thesis explores the development and application of 3D bioprinting and microfluidic technologies for the creation of models more faithful to the in vivo conditions encountered during tumor development. As a first step, 3D bioprinting was used to elaborate the tumor structure. A hydrogel composed of gelatin and sodium alginate was formulated, and pancreatic cancer cells (Panc-1) and cancer-associated fibroblasts (MeWo) were incorporated. The bioprinted tumor model was then characterized using various techniques to validate its viability and biological relevance. Its response to gemcitabine and its behavior after the addition of immune cells were also evaluated. Next, the bioprinted tumor model was integrated into a microfluidic device, enabling tissue culture under physiological flow. The results highlight the advantages of 3D bioprinting for PDAC modeling and underscore the potential of microfluidic systems for studying dynamic interactions within the tumor microenvironment. These findings pave the way for future research into the characterization of bioprinted structures and the resolution of technical challenges associated with microfluidic systems, with the aim of improving the accuracy and efficiency of models for the development of new cancer therapies
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Di, Stasio Benoît. "Etude de nouveaux photosensibilisants pour des applications en Thérapie Photodynamique". Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2006. http://www.theses.fr/2006INPL069N/document.
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Les dérivés de porphyrines sont impliqués dans de nombreux processus d'oxydoréduction. Ces composés conduisent à de nombreuses applications, dont la Thérapie Photodynamique (PDT). Il existe deux générations de dérivés de porphyrines qui sont actuellement remplacés par des composés de 3ème génération, plus actifs et entraînant moins d'effets secondaires. Ces composés sont capables de reconnaître spécifiquement et directement (par adressage) ou indirectement (par vectorisation) les cellules cancéreuses. Nous avons orienté notre travail vers la synthèse et l'évaluation biologique de composés tétrapyrroliques associés à des modules tels que des sucres ou des motifs peptidiques de type -RGD- qui permettent une reconnaissance spécifique des cellules cancéreuses, via les lectines ou les intégrines, respectivement. De plus, dans le cadre d'un programme européen Cost-Chemistry intitulé "New molecular systems with therapeutic applications in photodynamic therapy of cancer and microbial infections", nous avons étudié les propriétés photophysiques de nombreux photosensibilisants synthétisés par une équipe roumaineDerived of porphyrins are tetrapyrrolic macrocycles involved in several redox processes. These compounds are used for different biological applications, like photodynamic therapy (PDT). Many teams in the world seek to synthesize compounds able to directly recognize specifically and (by targeting) or indirectly (by vectorization) cancer cells. These compounds are known as of 3rd generation. We are involved in the synthesis and the biological evaluation of tetrapyrrolic compounds associated to recognition and/or transport agents such as sugars or RGD-like peptide sequences. These moieties allow a specific recognition of the cancerous cells, via the lectins for the sugar moieties and the integrins for the RGD type moieties, respectively. Within the framework of an European Cost-Chemistry program entitled "New mo/ecu/ar systems with therapeutic applications in photodynamic therapy of cancer and microbia/ infections", we also studied the photophysical properties of photosensitizers synthesized by a Rumanian team
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Dhez, Anne-Chloé. "Thérapie ciblée des glioblastomes via l'internalisation d'une toxine grâce à des biopolymères dirigés à la surface des cellules cancéreuses". Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC0026/document.
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Les thérapies ciblées utilisent des agents thérapeutiques qui interfèrent specifiquement avec les molécules nécessaires pour la croissance et la progression tumorale. Les chimiothérapies classiques sont toxiques pour les cellules qui se divisent rapidement du à leur interaction avec les cellules en division. Le premier but des thérapies ciblées est de combattre plus précisement les cellules cancereuses et ainsi éviter les effets indesirables.La thérapie anti-cancereuse utilisant les anticorps a été développé depuis environ 15 ans et est actuellement une des plus efficaces des thérapies ciblées. Dans certains cas des anticorps monoclonaux sont conjugués avec des isotopes radioactifs ou des toxines pour permettre une délivrance ciblée de ces derniers dans les cellules cancereuses. De plus en plus, pour remplacer les anticorps, les thérapies ciblées utilisent des peptides ou des acides nucleiques comme agent ciblant.Dans ce travail, nous avons utilisé des stratégies diverses de ciblage pour permettre l’internalisation de substance toxique (une toxine ou son gène) specifiquement dans les cellules cancereuses. Nous avons travaillé sur le modèle du glioblastome.Notre groupe a publié un article décrivant l’utilisation du domaine PDZ d’une proteine hCASK permettant la liaison a un biomarqueur surexprimé dans les cellules cancereuses. En effet, ce domaine PDZ est capable de se lier à la partie C-terminale de la proteine CD98. Le produit de fusion hCASK-PDZ a été génétiquement lié a une toxine (la saporine). Nous avons démontré une activité in vitro évidente de ce conjugué dans les cellules de glioblastome.Dans cette étude, nous avons utilisé d’autres agents ciblant une autre proteine surexprimée à la surface des cellules cancereuses: la nucléoline. Dans ce contexte, un aptamer et un pseudopetide se liant specifiquement à cette dernière ont été developpé et étudié.L’aptamer AS1411 (Antisoma, UK) est un agent ciblant la nucleolin approuvé par la FDA (food and drug administration). Il se lie à la nucleoline et est internalisé, perturbant ainsi l’interaction de cette dernière avec ses partenaires inhibant ainsi proliferation cellulaire.En parallèle, notre groupe a developpé un pseudopeptide, antagoniste de la nucleoline (Nucant, N6L). Il a été montré qu’il inhibe drastiquement la croissance tumorale dans le cancer du sein en induisant l’apoptose et il est actuellement en préparation pour une phase II d’essai clinique (IPP-204106). Nous avons démontré l’effet anti-proliferatif du N6L in vitro sur des cellules primaires de glioblastome.La surexpression de la nucleoline à la surface des cellules de glioblastomes couplée à la specificité de l’aptamere et du N6L pour cette deniere nous ont amené à vouloir augmenter leur efficacité d’action en les liant à une toxine. Le gène codant pour la saporine (proteine inhibitrice des ribosomes ) ou la saporine elle-meme a donc été lié à l’aptamere et au N6L.Nous avons donc dans ce travail etudié l’activité cytotoxique de l’aptamere et du N6L liés à la saporine. Les résultats obtenus sont evalués pour des futurs publications.Toutes les approches ciblées décrites, en dépit de certains problèmes, semblent prometteuses et nécessitent d'autres recherches, mais confirment que l'exploitation de cibles pour fournir des substances toxiques est l'avenir de la thérapie pour les formes cancéreuses difficiles à battre avec les thérapies conventionnellesTargeted cancer therapies are drugs designed to interfere with specific molecules necessary for tumor growth and progression. Traditional cytotoxic chemotherapies usually kill rapidly dividing cells in the body by interfering with cell division. A primary goal of targeted therapies is to fight cancer cells with more precision and potentially fewer side effects.Antibody-based therapy for cancer has become established over the past 15 years and is now one of the most successful and important targeted strategies. In some cases, monoclonal antibodies are conjugated to radio-isotopes or toxins (immunotoxin) to allow specific delivery of these cytotoxic agents to the intended cancer cell target. Furthermore thargeted therapies may be based also on the use of targeting molecues other than antibodies, such as peptides, growth factors, and also nucleic acids.Indeed, in this work we studyed a multi targeting strategy to deliver toxic substances (protein toxin or its gene) to cancer cells (glioblastoma).Our group published a paper describing the use of PDZ protein domain of hCASK (serine kinase calcium/calmodulin-dependent of MAGUK family) and to exploit the ability of this protein to bind to the C-terminus of hCD98 in the extracellular space. CD98 is an interesting target because it is overexpressed in different types of tumors (Giansanti F., 2015). hCASK-PDZ was genetically fused to the toxin saporin and this chimeric toxin proved to be active on glioblastoma cells in vitro.Other cell killing agents were designed to recognize and bind specifically nucleolin (NCL). This multifunctional protein is overexpressed on the surface of activated endothelial and tumor cells. In this context, compounds targeting NCL, such an aptamer, and a multivalent pseudopeptide, have been developed and investigated for cancer therapy.The aptamer against NCL, NCL-APT also known as AS1411 (Antisoma, UK), is a US Food and Drug Administration (FDA)-approved NCL targeting agent. It binds to NCL on the cell surface, preferentially gets internalized, and inhibits cancer cell growth sparing normal cells (Bates PJ, 2009).In parallel, our group, recently developed a multivalent synthetic pseudopeptide N6L that selectively binds to nucleolin (Destouches D., 2011). N6L strongly inhibits breast cancer growth by inducing apoptosis of tumor cells and is currently in preparation for phase II clinical trials (IPP-204106). We demonstrated the anti-proliferative effect of N6L on human glioblastoma cells in primary culture prepared form post-surgical specimens (Benedetti E, 2015).The overexpression of NCL on glioblastoma cell surface and the recognized selectivity of AS1411 and N6L prompted us to study a way to increase the efficiency of these ligands binding them Saporin coding gene or the protein toxin Saporin-S6, a type 1 RIP (Ribosome-Inactivating Protein) widely studied because of its potential therapeutic application in a variety of human diseases as toxic moiety of a conjugate.The characterization of the toxic activity of AS1411 linked to saporin gene (APT-SAP) and of NCL linked to saporin protein (SAP-N6L) is therefore described. Both these researches are under evaluation for publication.All the described thargeted approaches, nothwithstanding some problems, look promising and need further research, but confirm the fact that exploiting targets to deliver toxic substances is the future of therapy for cancer forms that are difficult to beat with conventional therapies
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Meunier, Anne. "Évaluation in vitro de la thérapie sonodynamique sur cellules cancéreuses : automatisation d'un banc de tests, métrologie et dosimétrie associées". Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1997. http://www.theses.fr/1997INPL065N.
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La thérapie photodynamique est une technique de traitement de certains cancers basée sur l'action de la lumière sur une substance sensibilisante qui, en présence d'oxygène, va induire une réaction photochimique détruisant la cellule cancéreuse dans laquelle elle s'est accumulée. La lumière pénétrant peu profondément dans les tissus, certains auteurs ont utilisé ces substances sensibisantes avec des ultrasons dont la pénétration peut atteindre plusieurs centimètres dans l'organisme : c'est la sonothérapie. Après une revue de la littérature rappelant les bases de la thérapie photodynamique et les travaux publiés en thérapie sonodynamique, notre première partie présente un rappel physique sur les ultrasons et leurs effets sur les tissus. Notre seconde partie aborde la conception de notre dispositif de traitement ultrasonore et les techniques de mesure d'intensité du faisceau ultrasonore : la méthode optique, mais aussi méthode calorimétrique et mesure par la technique de l'hydrophone, enfin l'intensité ultrasonore développée et un asservissement thermique rigoureux. Une simplification des manipulations a été étudiée afin de rendre notre dispositif plus convivial permettant l'emploi par un utilisateur non spécialiste. Notre troisième partie, rapporte l'ensemble des essais biologiques effectués à l'aide de notre dispositif ultrasonore : essais cellulaires avec cellules fixées en monocouche dans des boites de pétri ou en suspension dans le milieu de culture. La cytotoxicité des ultrasons couplés à une substance sensibilisante est aussi évaluée en association avec la thérapie photodynamique. Enfin, une étude des spectres de fluorescence des substances sensibilisantes après traitement par ultrasons a été étudiée. L’ensemble des résultats obtenus étant différents de ceux rapportés dans la littérature, notre quatrième partie discuté les différentes hypothèses pouvant expliquer une discordance de nos résultats.
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Hirz, Taghreed. "Neutrophiles polymorphonucléaires et cancer : l'impact des neutrophiles sur la sensibilité des cellules de lymphome B aux thérapies anti-cancéreuses". Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10327/document.
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Alors que le rôle des cellules du système immunitaires innées sur la progression tumorale est l'objet d'une investigation croissante, le rôle des neutrophiles sur la sensibilité à la thérapie n'a pas été précédemment décrit. Jusqu’au présent, nous avons effectué des cocultures de neutrophiles et des différentes lignées cellulaires de lymphome non hodgkinien (LNH) en présence de divers agents cytotoxiques ou des thérapies ciblées. Afin d’évaluer l'effet du traitement sur la prolifération cellulaire et la mort des cellules, des marquages CFSE et DAPI ont été effectués respectivement, en utilisant la cytométrie en flux. Les neutrophiles ainsi que les cellules HL60 différenciées avec des propriétés de neutrophiles, ont atténué la sensibilité de cellules de lymphome à des agents anticancéreux in vitro, à la fois dans les modèles 2D et 3D. L'effet protecteur des neutrophiles a été testée in vivo en injectant des cellules de LNH et des neutrophiles chez des souris SCID/CB17 traités avec vincristine. La coinjection de neutrophiles réduit la sensibilité des cellules LNH à la chimiothérapie. Cet effet protecteur a été validé en utilisant des cellules primaires, purifiée à partir de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, exposés à des agents cytotoxiques ou des agents ciblés en présence de neutrophiles autologues. La protection par les neutrophiles est contact dépendante. Elle est médiée par l'interaction de CD11b et ICAM1, exprimé par les neutrophiles et les lymphocytes B, respectivement, et par la molécule d'adhésion CD44. Elle est également dépendante de Mcl1 et est partiellement abrogée par un composé anti-Mcl1While the role of innate immune cells on tumor progression is the object of increasing scrutiny, the role of neutrophils on sensitivity to therapy has not been previously described. To this end, we performed cocultures of freshly purified human neutrophils and different non- Hodgkin lymphoma (NHL) cell lines in the presence of various cytotoxic and targeted agents. CFSE and DAPI assays were performed to assess the therapeutic effect on cell proliferation and cell death, respectively, using flow cytometry. Neutrophils and differentiated HL60 cells with neutrophil-like properties attenuated the sensitivity of lymphoma cells to anti-cancer agents both in 2D and 3D models in vitro. The protective effect of neutrophils was tested in vivo using SCID/CB17 mice inoculated with NHL cells together with neutrophils, and treated with vincristine. The co-inoculation of neutrophils reduced the sensitivity of NHL cells to chemotherapy. Similar findings were made on primary cells, purified from patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia, exposed to cytotoxic agents or recently approved targeted agents (ibrutinib and idelalisib) in the presence of autologous neutrophils. Neutrophil-induced protection was dependent on cell-cell contact mediated by the interaction of CD11b and ICAM-1, expressed by neutrophils and B cells respectively, and by the adhesion molecule CD44. This protective effect was Mcl-1-dependent and was partially abrogated by an anti- Mcl-1 compound
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Kužet, Sanya-Eduarda. "Étude du rôle de la rigidité matricielle dans la résistance des cellules de carcinomes squameux aux thérapies anti-cancéreuses". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR4010.
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Dans notre modèle de carcinome épidermoïde humain de la tête et du cou (HNSCC), si l’on observe une surexpression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) dans plus de 15 % des cas, les cellules cancéreuses (SCC) sont réfractaires à un traitement par des inhibiteurs de l’activité Tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR TKI) tels que le Géfitinib et l’AG1478. A ce jour, les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la résistance des HNSCC aux EGFR TKI sont encore inconnus. On sait aujourd’hui que les niches tumorales jouent un rôle crucial dans la résistance des cellules cancéreuses aux traitements chimiothérapeutiques conventionnels et que les fibroblastes associés au cancer (CAF) présents dans ces niches, participent très certainement à ce processus. Les CAF sont notamment responsables de la fibrose du tissu tumoral et d’un remodelage excessif de la matrice extracellulaire (MEC) aboutissant à une augmentation de sa rigidité. Dans les cellules de carcinome, l'adhésion sur un substrat rigide déclenche des voies de signalisation intracellulaires mécano-dépendantes qui favorisent la résistance des tumeurs aux chimiothérapies conventionnelles. Mes travaux démontrent que la rigidification de la MEC est responsable d'une augmentation significative de la survie des cellules de carcinome épidermoïde (SCC) en réponse aux traitements par des ITK de l'EGFR, aux chimiothérapies conventionnelles ou à une combinaison des deux. Comparé à des cellules ensemencées sur matrice molle, des cellules cultivées sur matrice rigide survivent mieux (+60%) au traitement avec le Gefitinib (EGFR TKI). Le même effet a été observé sur une matrice dérivée de CAF dont on sait qu'elle est plus rigide que celle dérivée de fibroblastes isolés d'une peau normale. Une analyse plus poussée a révélé une induction partielle de la transition épidermo-mésenchymateuse (EMT) dans des cellules SCC étalées sur des matrices rigides. L’EMT joue un rôle dans la résistance des cellules cancéreuses aux traitements, j’ai ainsi démontré que la régulation négative des facteurs de transcription connus pour être impliqués dans l’EMT conduit, dans le cas de cellules ensemencées sur une matrice rigide, à une augmentation de la sensibilité cellulaire aux EGFR TKI. Pour comprendre plus en détails ce qui induit la résistance des cellules SCC lorsqu’elles sont étalées sur une plaque rigide, nous avons effectué un séquençage d’ARN. Le séquençage de l'ARN des cellules SCC12 étalées sur une matrice souple et rigide a révélé que la protéine AXL pouvait contribuer à la résistance au Géfitinib des HNSCC. J'ai pu démontrer que l'inhibition de l’expression d'AXL dans les cellules SCC ensemencées sur des matrices rigides, réduit totalement la résistance à l'EGFR TKI induite par la niche tumorale. De plus, je montre, en culture cellulaire 3D, l’importance de combiner AXL et EGFR TKI dans le traitement des SCC. Notre objectif global était d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques présentant une opportunité de résistance réduite. Les recherches présentées dans ce manuscrit ont le potentiel d’établir un biomarqueur de prédiction de la réponse des HNSCC et d’autres types de cancers aux EGFR TKIResistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) targeted therapy triggered by the tumor niche in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) represents a challenge in research and in clinics. Despite the fact that over 15% of HNSCC overexpress EGFR, HNSCC are refractory to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) targeted therapy and yet the molecular and cellular mechanisms of EGFR-TKIs resistance in HNSCC are unknown. The tumor niche plays an important role in conventional chemotherapeutic resistance. Cancer associated fibroblasts (CAFs), the most prominent stromal cell in tumor niche, participate in this process. Notably, CAFs are responsible for tumor tissue fibrosis an excessive extracellular matrix (ECM) remodeling that increases matrix stiffness. In carcinoma cells, adhesion to stiff substrate triggers mechano-dependent intracellular signaling pathways that favor tumor resistance to conventional chemotherapies. My work demonstrates that ECM stiffening is responsible for a significant increase of squamous cell carcinoma (SCC) survival upon the treatment with EGFR TKIs, conventional chemotherapies and combination of both. Over 60% more cells survive treatment with the gefitinib EGFR TKI compared to cells plated on soft matrix. Same effect was observed on matrix derived from CAFs that is known to be stiffer compared to the one derived from fibroblasts isolated from normal skin. Further analysis revealed an induction of partial epidermal-to-mesenchymal transition (EMT) in cells plated on rigid matrices. EMT is know to play a role in resistance of cancer cells to treatments, and I have demonstrated that downregulation of know transcriptional factors involved in EMT leads to an increase of cell susceptibility to EGFR TKI when plated on stiff matrix. To understand in more detail what drives the resistance of SCC cells when plated on stiff we conduced an RNA sequencing. RNA sequencing of SCC12 cells plated on soft and stiff matrix revealed AXL as main driver of EGFR TKI resistance in HNSCC. I was able to demonstrated that inhibiting AXL in SCC cells, lying on stiff matrices, reverts the EGFR TKI resistance triggered by the tumor niche. Moreover, I show in 3D cell culture the importance of combining AXL and EGFR TKI in treatment of SCCs. Our overall goal was to identify novel therapeutic targets with reduced resistance opportunity. Finally, research presented in this manuscript carries potential in establishing a prediction biomarker to the response of HNSCCs and other cancers to EGFR TKIs
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Rezai, Gharahbolagh Keyvan. "Variabilité pharmacocinétique des anti-cancéreux : Application à la vinorelbine et au lapatinib". Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00717480.
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La mise en évidence de la variabilité pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique permet l'optimisation de l'utilisation des cytotoxiques. L'association des thérapies ciblées à la chimiothérapie conventionnelle peut apporter des avantages supplémentaires en termes de bénéfice thérapeutique, mais aussi peut provoquer des interactions médicamenteuses et augmenter les variabilités interindividuelles. Les interactions médicamenteuses sont maintenant connues pour avoir un impact significatif sur l'élimination des médicaments.Le premier volet de ces travaux consiste à mesurer les concentrations sanguines de deux molécules (le lapatinib et la vinorelbine) chez les patientes et à les utiliser pour la modélisation pharmacocinétique. Cette modélisation a clairement montré l'influence du poids et du nombre des plaquettes sur la pharmacocinétique de la vinorelbine permettant ainsi de diminuer les variabilités pharmacocinétiques. Elle a également mis en évidence l'influence du lapatinib sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. Cependant, compte tenu de l'absence de groupe témoin, nous n'avons pas réussi à obtenir une significativité statistique pour ces résultats. En parallèle, aucune influence de la vinorelbine sur le comportement pharmacocinétique du lapatinib n'a été mise en évidence.Le second volet concerne la modélisation de la réponse et de la tolérance des patientes pour cette association médicamenteuse (modélisation pharmacodynamique). La neutropénie est la toxicité dose-limitante et comme le lapatinib n'est pas connu pour être myélotoxique, nous avons modélisé cette toxicité par rapport au comportement pharmacocinétique de la vinorelbine. Là encore, nous avons observé une très forte tendance quant à l'influence du lapatinib sur la myélotoxicité de la vinorelbine. Concernant l'efficacité de cette association, la modélisation de l'évolution de la croissance tumorale a mis en évidence une synergie d'action entre ces deux molécules. A notre connaissance c'est la première fois qu'une telle modélisation tant du point de vue de la tolérance que de celui de la réponse, est réalisée lors d'une association de chimiothérapie classique et d'une thérapeutique ciblée.La modélisation PK-PD de population des médicaments anticancéreux peut apporter une aide précieuse aux cliniciens dans ce domaine. Elle peut également être essentielle dans la prise de décision clinique précoce.
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Zakaria, Albatoul. "Vectorisation d'une molécule proapoptotique TRAIL par des nanotubes de carbone (NTCs) : cible thérapeutique prometteuse du cancer". Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3018/document.
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TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) est une protéine anti-tumorale capable de se lier spécifiquement aux récepteurs agonistes de mort (TRAIL-Rl ou DR4 et TRAIL-R2 ou DR5) des cellules cancéreuses et d'induire leur apoptose sans être toxique pour les cellules saines. Grâce à leurs propriétés exceptionnelles, notamment leur biocompatibilité, les nanotubes de carbone et surtout les SWCNTSs sont utilisés dans un large éventail d'applications et sont considérés très prometteurs pour révolutionner la thérapie anticancéreuse en nanomédecine. Les SWCNTSs sont connus par leur diffusion rapide dans un milieu aqueux tel que le sang, ouvrant la voie de développement de nouveaux nanovecteurs de médicaments. L'objectif principal de nos travaux de thèse a consisté à fonctionnaliser TRAIL sur des SWCNTSs pour mimer sa fonction membranaire en induisant une forte agrégation des récepteurs et déclencher l'apoptose (mort cellulaire programmée). Dans un premier temps, la fonctionnalisation des SWCNTSs avec TRAIL a été réalisée: adsorption non covalente des molécules de PSE sur les nanotubes via 1t-1t stacking, puis greffage du TRAIL au complexe SWCNTS-PSE pour former le nanovecteur (nommé NPT). Ensuite, nous avons caractérisé notre NPT par différentes méthodes (RAMAN, XPS, IR, MET, STEM ... ) afin d'estimer le taux de greffage du TRAIL sur le NPT, qui était environ de 80%. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les paramètres thermodynamiques tels que le pH et la température du NPT en comparaison avec TRAIL seul par une approche chromatographique d'affinité (CHLP). Les résultats obtenus montrent une meilleure affinité du nanovecteur par rapport à TRAIL seul avec le récepteur TRAIL-R2 immobilisé sur la colonne chromatographique. En outre, des calculs de docking ont montré également que le complexe NPT couplé aux homotrimères de TRAIL est le plus stable une fois docké au récepteur TRAIL-R2. Ainsi, nous avons montré que les interactions de type Van der Waals et des liaisons hydrogène régissent l'association NPT-DR5 pour un pH supérieur à 7,4 (comme pour TRAIL seul). Enfin, notre nanovecteur s'est avéré plus efficace que TRAIL seul dans des différents tests menés in vitro sur des plusieurs types de lignées tumorales. Le NPT a permis une augmentation du potentiel proapoptotique de TRAIL avec un gain de fonction apoptotique estimé entre 10-20 fois par rapport à celui obtenu avec TRAIL seul. Dans ce travail, nous fournissons ainsi une preuve de concept que les nanovecteurs basés sur la fonctionnalisation du TRAIL avec les SWCNTSs peuvent être utiles pour les futurs traitements anti-cancéreux en nanomédecineTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) is a protein involved in immune anti-tumor surveillance. This cytokine is able to bound specifically to agonist death receptors (TRAIL-Rl or DR4 and TRAIL-R2 or DR5) of cancer cells, inducing apoptosis without being taxie to healthy cells. Thanks to their exceptional properties such as biocompatibility, carbon nanotubes and especially single-walled carbon nanotubes (SWCNTSs) are used in a wide range of applications and are considered to be very promising for cancer therapy in nanomedicine. The SWCNTSs are known to rapidly diffuse in aqueous media such as blood, opening the way for the development of new drug nanovectors or nanocarriers. The main purpose of this work is to functionalize SWCNTSs with TRAIL to mimic the membrane function of TRAIL by inducing a strong aggregation of death receptors and then induce apoptosis. First of all, the choice of SWCNTS functionalization with TRAIL was considered the first key in this thesis: non-covalent adsorption of PSE molecules on the nanotubes via 1t-1t stacking and TRAIL was next attached to a SWCNTS-PSE to form our nanovector, called NPT. Then, the NPT was characterized by various methods (Raman, XPS, IR, TEM, STEM, ... ) in order to estimate the grafted degree of TRAIL on the NPT surface (about 80%). Secondly, we investigated the ef:fects of the thermodynamic parameters such as pH and temperature on NPT versus TRAIL by a chromatographie approach (HPLC). The results showed a better affinity for NPT compared to TRAIL alone with the TRAIL-R2 receptor immobilized on the chromatographie colurnn. In addition, docking calculations have also shown that the NPT complex coupled to TRAIL homotrimers is the most stable when docked to DR5. Thus, we have demonstrated that Van der Waals interactions and hydrogen bonds govem the NPT-DR5 association for pH > 7.4 (as for TRAIL). Finally, our TRAIL-based SWCNTSs nanovectors (NPT) proved to be more efficient than TRAIL alone towards death receptors in triggering cancer cell killing in vitro. These NPTs increased the pro-apoptotic potential of TRAIL by nearly 10 to 20-fold in different Human tumor cell lines tested including colorectal, non-small cell lung cancer, or hepatocarcinomas. We provide in this work a proof of concept that nanovectors based on SWCNTS functionalization with TRAIL may be useful for future cancer treatments in nanomedicine
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Gayral, Marion. "Contribution à l'étude des mécanismes moléculaires de chimiorésistance des cellules cancéreuses pancréatiques". Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30108.
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Le cancer du pancréas (CP) est la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux avec un taux de survie à cinq ans inférieur à 5 %. Son incidence est en augmentation depuis les quarante dernières années ; en l'absence d'amélioration dans le dépistage et le traitement, le CP deviendra la deuxième cause de décès par cancer dans le monde d'ici 2020. Dans ce contexte sombre, nous avons récemment mené le premier essai clinique de thérapie génique pour les formes avancées de ce cancer durant lequel les patients ont reçu une injection intra-tumorale sous écho endoscopie d'un vecteur non viral codant pour le gène de fusion DCK:UMK et le gène SSTR2 combiné au traitement par chimiothérapie. Outre la faisabilité et la sécurité de ce protocole, la thérapie génique se traduit par un bénéfice clinique chez certains patients. Nous avons également mis en évidence deux éléments majeurs: cet effet bénéfique (1) n'est pas corrélé à la dose administrée (2) atteint un "plateau thérapeutique" au-delà duquel les cellules cancéreuses résistent au traitement, suggérant ainsi que le transfert de gène intra-tumoral est limitant et que des mécanismes additionnels de chimiorésistance restent à identifier et à cibler pour proposer de nouvelles stratégies plus efficaces. Ainsi, nous avons recherché les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la primo résistance des cellules cancéreuses au traitement par gemcitabine. Dans ce contexte, nous avons ainsi mis en évidence l'importance de la cytidine désaminase (CDA) qui catalyse la désamination hydrolytique irréversible des CTP en UTP. La CDA est surexprimée dans de nombreux cas de patients ne répondant pas à la chimiothérapie et dans les tumeurs pancréatiques par rapport au tissu sain adjacent. Dans des modèles expérimentaux, l'invalidation de la CDA se traduit par une profonde inhibition de la prolifération cellulaire et par l'induction massive d'apoptose, et cela, même en absence de gemcitabine. Une approche protéomique non biaisée nous a permis d'identifier une signature mitochondriale traduisant une reprogrammation métabolique en réponse au ciblage de cette enzyme. Enfin, combiner l'invalidation de la CDA et le traitement par gemcitabine se traduit par une diminution rarement égalée de la prolifération cancéreuse et de la progression tumorale in vivo. Nous avons ensuite recherché de nouveaux vecteurs plus efficaces pour la thérapie génique du cancer du pancréas. Nous avons étudié les virus oncolytiques dérivés d'HSV-1 dans les quels la ribonucléotide réductase virale est mutée, et dont l'expression de la protéine virale gamma 34.5 est sous le contrôle du promoteur du proto-oncogène B-myb (Myb34.5). Nous avons identifié un contexte moléculaire particulièrement favorable à la réplication de ce virus Myb34.5 dans les cellules cancéreuses pancréatiques humaines qui sur-expriment non seulement B-myb, mais aussi les ribonucléotide réductases cellulaires RRM1 et RRM2 alors que l'expression d'ENT1 est diminuée. Dans les lignées cancéreuses, Myb34.5 réplique à fort taux et inhibe de façon drastique la prolifération cellulaire, et induit la mort cellulaire par apoptose. Cet effet est majoré par le co-traitement des cultures par la gemcitabine. Enfin, le virus Myb34.5 en combinaison avec la gemcitabine, provoque la régression de tumeurs expérimentales. Durant ce travail de thèse, nous avons identifié de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre la chimiorésistance des cellules cancéreuses pancréatiques et démontré l'efficacité de virus oncolytiques dérivés d'HSV-1 pour le traitement de tumeurs pancréatiques expérimentales. A terme, ces travaux serviront de base à de nouvelles combinaisons de gènes thérapeutiques, délivrés ou non par des virus oncolytiques, afin de lever le "plateau thérapeutique" observé dans l'essai Thergap et ainsi d'éradiquer efficacement et spécifiquement les cellules tumorales pancréatiquesPancreatic cancer (PC) is the fourth leading cause of death by cancer in Western countries with a survival rate of less than 5% at five years. Its incidence has been increasing for the last forty years, and, in the absence of improvement in the detection and treatment, PC will become the second leading cause of death by cancer worldwide in 2020. Accordingly, we recently conducted the first gene therapy clinical trial for patients diagnosed with advanced PC, during which patients received using endoscopic ultrasound an intratumoral injection of a non viral vector encoding DCK::UMK and SSTR2 genes. Patients were also treated by gemcitabine. In addition to the feasibility and safety of this protocol, gene therapy results in a clinical benefit in selected patients. We also highlighted two major elements: this beneficial effect (1) is not correlated with the dose administered and (2) reaches a "therapeutic plateau" beyond which the cancer cells are resistant to treatment. These considerations suggest that the intratumoral gene transfer is limiting and that additional mechanisms of drug resistance remain to be identified and defeated to offer new therapeutic perspectives. Therefore, we first investigated the molecular mechanisms that may be involved in the primo resistance of cancer cells to gemcitabine. We highlighted the importance of cytidine deaminase (CDA) in cohort of patients that poorly responded to gemcitabine treatment. This enzyme, which catalyzes the irreversible hydrolytic deamination of CTP in UTP, is also overexpressed in PC as compared to adjacent tissue. In experimental models, the invalidation of CDA results in the profound inhibition of cell proliferation and massive induction of apoptosis, even in the absence of gemcitabine. Using an unbiased proteomic approach, we found that several proteins involved in mitochondrial metabolism are strongly altered in response to CDA targeting. Finally, combining the invalidation of the CDA and gemcitabine treatment results in a rarely achieved inhibition of cancer cell proliferation and tumor progression in vivo. We next investigated new delivery vectors/virus for the gene therapy of pancreatic cancer. We selected oncolytic viruses derived from HSV-1, in which the viral ribonucleotide reductase is mutated, and the expression of the viral protein gamma 34.5 is under the control of the proto-oncogene B-myb promoter (Myb34.5). We first identified a highly favorable molecular context for the replication of Myb34.5 in human pancreatic cancer cells as they over-express not only B-myb, but also cellular ribonucleotide reductase RRM1 and RRM2 whereas expression of ENT1 is decreased. In cancer cell lines, Myb34.5 replicates athigh rate, strongly inhibits cell proliferation and provokes cancer cell death by apoptosis. This effect is increased by the co-treatment with gemcitabine. Finally, Myb34.5 causes the regression of experimental tumors, when combined with gemcitabine. This thesis work opens several interesting prospects: we have identified new therapeutic targets to alleviate the chemoresistance of PC cells and demonstrated the efficacy of oncolytic viruses derived from HSV-1 for the treatment of experimental pancreatic tumors. Ultimately, this work may stem for new combinations of therapeutic genes, delivered or not by oncolytic viruses, to defeat the "therapeutic plateau" observed in PC experimental models and during the Thergap clinical trial and to specifically eradicate pancreatic tumor cells with high efficacy
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Grossin, Laurent. "Application de la thérapie génique dans le traitement de différents cancers : utilisation d'un gène suicide (HSVr : étude des différentes techniques de transfert de gènes d'intérêt à des lignées cellulaires cancéreuses en culture". Limoges, 1999. http://www.theses.fr/1999LIMO116F.
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En dépit d'une amélioration des thérapeutiques conventionnelles utilisées lors du traitement de certains cancers, il subsiste encore de nombreux cas où le traitement s'avère inefficace. La présence de ces mauvais ou de ces non répondeurs nous a incités à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Deux stratégies pour lutter contre le développement tumoral ont été étudiées, l'une basée sur l'utilisation d'un gène suicide (HSV-tk), l'autre sur l'utilisation de gènes angiostatiques. Le travail s'articule en deux parties, la première où nous avons étudié la faisabilité des deux stratégies sur des modèles in vitro, la seconde partie consistant à étudier, sur un modèle animal, les effets d'une administration intra-tumorale de ces gènes. Différentes techniques de transfert ont été utilisées pour transfecter les cellules (virales et non virales), sans qu'aucun effet négatif lié au mode d'introduction et à l'expression ne soit observé démontrant ainsi l'inocuité du système employé. Le transfert du gène suicide, suivi d'un traitement par le glanciclovir, s'est avéré efficace uniquement sur les cellules cancéreuses exprimant l'ADNc HSV-tk. En effet, l'expression du gène et l'exposition au ganciclovir entraînent une mort cellulaire par apoptose de ces dernières. La présence d'un effet bystander a été démontrée lors de l'utilisation d'un vecteur rétroviral comme vecteur de transfert. Les expérimentations in vivo ont démontré une réduction du volume tumoral chez les animaux traités mais aussi une inhibition du processus métastatique. L'administration intratumorale de gènes angiostatiques au moyen d'un lipoplexe s'est avérée efficace puisqu'un monitoring du développement tumoral, réalisé avec du FDG, montre une inhibition significative du développement de la tumeur chez les rats traités. Les résultats obtenus avec ces deux approches permettent d'envisager le développement de nouveaux protocoles de traitement pour certaines formes de cancers où les effets des thérapeutiques conventionnelles s'avèrent insuffisants.
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Bourseau-Guilmain, Erika. "De la compréhension du comportement des cellules initiatrices de cancer dans les glioblastomes au développement d'une nanomédecine adaptée : Focalisation sur le marqueur de cellules souches cancéreuses AC133 / CD133". Angers, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00662253/fr/.
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La mise en évidence de cellules initiatrices de cancer dans les glioblastomes et l'existence de cellules souches cancéreuses (CSCs) étayent la présomption que l'échec des stratégies anti-tumorales classiques puisse être attribué à un problème de cible cellulaire. Dans le contexte des thérapies ciblées, l'émergence des nanomédecines offre des perspectives pour la délivrance de principes actifs vers les CSCs ou leur microenvironnement (ou niche) en vue d'une meilleure efficacité, spécificité et sécurité biologique. Douées d'autorenouvellement et capables de générer des clones néoplasiques radio et chimiorésistants, les CSCs n'ont toutefois pas de marqueur exclusifs connus sinon des marqueurs associés permettant d'enrichir ces populations et de potentiellement établir un ciblage notamment locorégional au sein de ces tumeurs. En nous focalisant sur l'épitope AC133, marqueur de CSCs associé à des glycosylations de la protéine CD133 ou prominine-1, l'objectif de cette thèse a été: i) de comprendre la situation biologique traduite par l'expression d'AC133 (témoin d'initiation de tumeurs, d'agressivité tumorale ou d'hypoxie) ii) de développer une nanomédecine reconnaissant l'épitope AC133, iii) de déterminer, au regard de sa distribution au niveau de protrusions membranaires, le rôle fonctionnel de CD133/AC133. A partir de modèles in vitro et in vivo de glioblatomes humains implantés dans le cerveau de souris immunodéprimées (SCID), nos résultats établissent qu'AC133 est un témoin de non exposition chronique à une pression partielle élevée en oxygène (21% O2 versus 3% O2). Dans ce contexte la stratégie shRNA knockdown démontre que HIF-1α est un des régulateurs de l'expression d'AC133. L'absence d'AC133 à 21% O2 au sein de populations non triées de cellules de glioblastomes n'est pas reliée à l'initiation de tumeur mais en revanche associée à une perte d'agressivité tumorale. La cible AC133 a donc été choisie pour développer des nanocapsules lipidiques (NCLs) capables de reconnaitre des CSCs. A l'aide d'un polymère bifonctionnel, le DSPE-PEG2000-maleimide et de l'anticorps monoclonal AC133, une lipo-immunoglobuline (DSPE-PEG2000-maleimide- AC133), a été synthétisée puis post-insérée dans des NCLs permettant l'obtention d'immuno-NCLs. Ces nano-objets ont démontré leur fonctionnalité par leur spécificité de liaison à des cellules Caco-2 exprimant constitutivement AC133. Enfin, dans une dernière étude focalisée sur le rôle de AC133/CD133 dans l'endocytose, nous démontrons par siRNA knockdown sur des cellules Caco-2 que AC133/CD133 inhibe l'internalisation cellulaire de transferrine et de NCLs. De manière intéressante, l'augmentation de la concentration extracellulaire en fer, connue pour diminuer l'expression du récepteur de la transferrine, régule également négativement celle d'AC133, indiquant un rôle d'AC133/CD133 dans l'endocytose et dans le métaboslime du fer. L'ensemble de ce travail de thèse a donc permis de développer de nouveaux nano-outils et de mieux appréhender leur utilité pour l'application de nanomédicines visant à éliminer et/ou modifier leur comportement de CSCs AC133 positivesThe discovery of cancer initiating cells in glioblastomas and the existence of cancer stem cells (CSCs) suggest that failure of current anti-tumor strategies could be attributed to a problem of target cell. In the context of targeted therapies, the emergence of nanomedicines offer new perspectives for drug delivery to CSCs or their microenvironment (or niche) thus getting more efficacy, specificity and biological safeness. Capable to self-renew and to generate radio and chemo-resistant neoplastic clones, CSCs do not have, however, specific markers but instead associated markers allowing their enrichment and potentially their targeting notably for loco-regional therapies. By focusing on the AC133 epitope, that is a CSC marker associated to glycosylation on the protein CD133 or prominin-1, the aim of this PhD thesis was to contribute understanding on: i) What the expression of AC133 is accounting for (tumor initiation, tumor aggressiveness or hypoxia) ii) If it is possible to recognize AC133 by nanocarriers iii) What is, regarding its distribution among membrane protrusions, the functional role of CD133/AC133. From in vitro and in vivo models of human glioblastomas implanted in the brain of immunodeprived mice (SCID), our data established that AC133 is a witness of non-chronic exposure to high oxygen tension (21% O2 versus 3% O2). In this context, the shRNA knockdown strategy allowed demonstrating that HIF-1α regulates AC133 expression. The lack of AC133 expression at 21% O2 within non sorted glioma cell populations is not related to the tumor initiation but instead associated to a loss of tumor aggressiveness. The AC133 target was therefore chosen to develop lipid nanocapsules (LNCs), capable of recognizing CSCs. By mean of a bifunctionnal a polymer (DSPE-PEG2000-maleimide) and the monoclonal antibody AC133, a lipo-immunoglobulin (DSPE-PEG2000-maleimide-AC133) was synthesized and post-inserted within LNCs, thus allowing the obtention of immuno-LNCs. Those nano-objects demonstrated their functionalities by their specificity of binding to Caco-2 cells, which constitutively express AC133. Finally, by giving attention to the role of AC133/CD133 in endocytosis, we demonstrated by siRNA knockdown on Caco-2 cells that AC133/CD133 inhibits the cell internalization of transferrin and NCLs. Interestingly, increase of extracellular iron concentration, known to disminish the expression of the tranferrin receptor, equally regulated negatively those of AC133, thus supporting a role for AC133/CD133 in endocytosis and in iron metabolism. Taken together, those PhD data allowed to develop a new nano-tool and to better apprehend its usefulness for the application of naomedicines aiming to eradicate and/or to modify the behaviour of CSCs expressing AC133
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Coulibaly, Tata Safiatou. "Double approche à la thérapie anti-tumorale à l'aide de vecteurs lentiviraux". Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ087/document.
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Le traitement du cancer par thérapie génique nécessite d’une part des gènes suicides efficaces et, d’autre part, l’adressage spécifique de ces gènes aux cellules cancéreuses. J'ai d'abord caractérisé un nouveau gène suicide dérivé de la désoxycytidine kinase humaine (dCK) : le M36. Comparé à la dCK, le M36 permet une meilleure sensibilisation des certaines cellules cancéreuses aux traitements avec différents chimiothérapeutiques comme la gemcitabine et la cytarabine. Ces résultats sont particulièrement encourageants pour l'élimination des cellules cancéreuses résistantes à ces traitements du fait d’un défaut de la dCK. Dans une deuxième partie, je me suis intéressée à l'adressage spécifique des transgènes aux cellules cancéreuses par les vecteurs lentiviraux. J'ai travaillé à la preuve de concept qu’une enveloppe (Env) VIH modifiée peut permettre un tel ciblage. J'ai généré une Env qui a fortement diminué son tropisme naturel et qui comporte un motif liant le marqueur tumoral modèle HER2Cancer gene therapy requires the use of an effective suicide gene and the specific targeting of cancer cells. In my PhD work, I have first characterized a new potential suicide gene derived from human deoxycytidine kinase (dCK): M36. Compared to dCK, M36 improves sensitization of certain cancer cells to treatment with chemotherapeutic compounds as gemcitabine and AraC. These results are particularly encouraging for the elimination of cancer cells resistant to the treatment because of a defect with dCK. In a second part, I have worked at the proof of concept that a modified HIV envelope can allow specific targeting of cancer cells by lentiviral vectors. During this work, I have generated a CD4i envelope with a strongly diminished natural tropism and that carries a motif known to bind the model cell surface cancer marker HER2. This envelope constitutes a good starting material to be improved by evolution in cell culture to obtain specific targeting of HER2+ cells
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Mercier, Joanie. "L'exercice physique pour améliorer le sommeil chez les patients atteints de cancer : état de la littérature et comparaison avec la thérapie cognitive-comportementale". Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29971.
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Cette thèse doctorale porte sur l’amélioration du sommeil de patients ayant reçu un diagnostic de cancer non métastatique. La visée principale de la thèse était d’étudier l’effet des interventions d’exercice physique pour traiter l’insomnie comorbide au cancer, et ce, dans une optique d’accroître les options de traitements non-pharmacologiques efficaces pour cette problématique. Un premier objectif spécifique de celle-ci était de documenter et d’analyser, de façon systématique, les essais cliniques sur les effets des interventions d’exercice physique pour améliorer le sommeil des patients en oncologie et d’effectuer une méta-analyse quantitative de leurs effets. Bien que les résultats de la recension systématique suggèrent un effet bénéfique possible des interventions d’exercice physique sur le sommeil d’un point de vue qualitatif, la méta-analyse n’a révélé aucun effet significatif. Néanmoins, les nombreuses limites méthodologiques notées amenuisent les conclusions et appuient la nécessité de mener des études plus rigoureuses sur le sujet. La présente thèse avait aussi pour but de comparer l’efficacité d’un programme d’exercices physiques aérobiques effectué à la maison (EX) à celle d’un traitement plus standard, soit une thérapie cognitive-comportementale de l’insomnie (TCC-I) offerte en format autoadministré. Pour ce faire, 41 participants présentant des symptômes d’insomnie ont été recrutés et assignés aléatoirement à l’un des deux groupes à l’étude. Les deux interventions se déroulaient sur une période de 6 semaines. Un objectif secondaire de cette étude était de documenter l’efficacité de ces deux interventions sur l’amélioration de symptômes fréquemment associés à l’insomnie (anxiété, dépression, fatigue, qualité de vie). Les résultats montrent une supériorité de la TCC-I à améliorer les symptômes d’insomnie en post-traitement alors que l’EX s’avère non-inférieur à la TCC-I aux temps de mesure subséquents. En somme, la TCC-I demeure le traitement de choix pour l’insomnie associée au cancer bien que l’EX apparaît être une option de rechange intéressante en l’absence de disponibilité de cette intervention.
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Diller, Marie-Luce. "Détection, traitement du signal et modélisation de l'image de fluorescence in vitro et sur tissus biologiques : application au diagnostic des tumeurs cancéreuses par thérapie photodynamique, métrologie associée". Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1994. http://www.theses.fr/1994INPL084N.
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L’aspect diagnostic en thérapie photodynamique repose sur la détection des cellules cancéreuses par l'utilisation d'un fluorophore. Le fluorophore le plus couramment utilisé est l'hématoporphyrine dérivée (HpD) ; il possède deux propriétés intéressantes: il se fixe préférentiellement sur les cellules cancéreuses et il émet une fluorescence rouge lorsqu'il est irradié par un rayonnement violet. La détection de cette fluorescence doit permettre la localisation de la tumeur. La présence d'une autofluorescence naturelle qui se superpose à la fluorescence induite et la mauvaise sélectivité du photosensibilisant rendent difficile cette détection. L’étude spectroscopique de l'HpD en solution a permis la détermination de ses caractéristiques d'absorption, de diffusion et de fluorescence. Différents paramètres d'influence tels que la concentration en HpD, la longueur d'onde, la nature du solvant, la température et l'adjonction de lipoprotéines ont été mis en évidence. Cette caractérisation a permis de mieux décrire le comportement du photosensibilisant et nous a guidé pour la conception de fantômes simulant les phénomènes combinés d'autofluorescence et de fluorescence induite dans les tissus. Le principe de détection mis en œuvre utilise un laser krypton pour l'excitation, un système optique de discrimination spectrale et une camera intensificatrice. Une modélisation des phénomènes de fluorescence nous a conduits à l'élaboration d'algorithmes de traitements d'images associées à ce montage. Ils permettent de s'affranchir de l'autofluorescence et de la mauvaise sélectivité de l'HpD à partir de l'analyse de signaux recueillis sur des tissus sains. Une première campagne de mesures sur fantômes a permis la validation des programmes de traitements d'images. Des essais complémentaires in vivo indiquent la faisabilité du principe utilisé
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Airiau, Kelly. "Association in vitro de molécules ciblant les inhibiteurs de l’apoptose pour induire spécifiquement la mort des cellules tumorales". Thesis, Bordeaux 2, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR21953/document.
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L’étude des mécanismes aboutissant à la tumorigénèse a permis de révéler, dans beaucoup de cancers, une amplification ou une mutation de divers oncogènes, avec pour conséquence des capacités de prolifération et de survie accrues pour la cellule tumorale. L’identification des protéines kinases comme étant des éléments centraux de ces processus en ont fait des cibles thérapeutiques prometteuses. Plusieurs inhibiteurs ciblant de façon plus ou moins spécifique les tyrosines kinases oncogéniques ont ainsi été développés. Parmi eux, l’imatinib mesylate (Gleevec®, Novartis) a constitué la première chimiothérapie ciblée. Il correspond aujourd’hui au traitement de première intention contre la LMC. Cependant, malgré sa très grande efficacité, il est apparu que certains mécanismes de résistances pouvaient être mis en place pour diminuer son effet pro-apoptotique. Le travail de cette thèse a consisté à mieux comprendre les mécanismes d’apoptose induits par les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK), et à rechercher quelles voies alternatives de survie devront être bloquées pour leur assurer une meilleure efficacité. Trois modèles ont été utilisés : la leucémie myéloïde chronique (LMC), les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et les glioblastomes (GBM). La LMC a été utilisé comme modèle et la démarche utilisé pour essayer d’augmenter l’efficacité des ITK, a été transposée aux modèles des LAM et des GBM. L’ensemble des résultats obtenus a démontré qu’une meilleure compréhension de la réponse apoptotique et des mécanismes de résistance permettait l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons pu observer que, tout en favorisant la diminution des doses de molécules administrées, l’inhibition simultanée de plusieurs cibles apportait plusieurs bénéfices. Elle permet d’augmenter l’action pro-apoptotique des ITK, de contrer certains mécanismes de résistances, d’atteindre la cellule souche cancéreuse résistance et par conséquent de cibler simultanément des populations a plusieurs de stades de différenciationProtein kinases have been identified as playing fundamental roles in cancer development, suggesting that they could represent a promising therapeutic target. Several kinase inhibitors have been developed and the most successful of them, by far, is Gleevec® (imatinib, STI57; Novartis), a BCR-ABL inhibitor. It is currently used as the treatment of reference for chronic myeloid leukemia. However, despite a huge efficiency, some resistance mechanisms could be used to decrease its pro-apopototic effect. The global aim of my PhD was to understand the apoptotic mechanisms induced by tyrosine kinase inhibitors (TKI) to identify new potential therapeutic targets. I work on three different tumors: Chronic Myeloid Leukemia (CML), Acute Myeloid Leukemia (AML) and Glioblastomas (GBM). CML has been used as a model and the approach followed to increase TKI efficiency has been transposed to AML and GBM models. Altogether, our results showed that a better understanding of apoptotic response and resistance mechanisms could lead to the identification of new therapeutic targets. We observed that combination therapy brings several benefits. It allows to increase the TKI-induced apoptotic response, to counter some resistance mechanism, to reach the resistant cancer stem cells, and thus, to target simultaneously several populations in the tumour
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Pouchol, Camille. "Analyse, contrôle et optimisation d'EDP, application à la biologie et la thérapie du cancer". Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS176/document.
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Cette thèse a pour origine un projet sur l'optimisation de la chimiothérapie, rassemblant trois directeurs: Jean Clairambault, médecin et mathématicien, Michèle Sabbah, biologiste du cancer, et Emmanuel Trélat, mathématicien spécialisé en contrôle optimal. Ainsi, l'essentiel du travail a été motivé par des questions provenant de la biologie ou la thérapie du cancer. Y répondre a nécessité l'utilisation et le développement d'outils empruntés à diverses disciplines mathématiques, parmi lesquelles l'analyse asymptotique d'équations aux dérivées partielles, leur contrôle optimal théorique et numérique. Ces développements ont posé de nouveaux problèmes mathématiques intéressants en eux-mêmes, avec des applications en dynamique adaptative, dynamique des populations, contrôle optimal ou encore analyse numérique. Plus précisément, nous proposons des résultats d'analyse asymptotique pour certaines équations ou systèmes de sélection/mutation et réaction/diffusion non-locaux. Le contrôle Dirichlet des équations monostable et bistable 1D est étudié dans le détail. On considère l'étude numérique et théorique d'un problème de contrôle optimal pour un système représentant des cellules saines et cancéreuses soumises à de la chimiothérapie. Enfin, l'existence d'instabilités de Turing pour un système de Keller-Segel est prouvée. Pour ces équations, nous développons des schémas numériques aux volumes finis qui préservent la positivité, la dissipation de l'énergie, la conservation de la masse et les états stationnairesThis PhD originates from a joint project on chemotherapy optimisation, bringing together three advisors: Jean Clairambault, medical doctor and mathematician, Michèle Sabbah, cancer biologist, and Emmanuel Trélat, mathematician specialised in optimal control. Most of the work undertaken has thus been motivated by questions from cancer biology or therapy. Answering them has required using and further developing tools from several different mathematical areas, among them the asymptotic analysis for partial differential equations, and theoretical and numerical optimal control. These developments have in turn posed new mathematical problems, interesting in their own right, with applications in the mathematical fields of adaptive dynamics, population dynamics, optimal control or numerical analysis. More precisely, we propose results of asymptotic analysis for some selection/mutation and reaction/diffusion non-local equations or systems. The Dirichlet control towards homogeneous states of 1D monostable and bistable equations is investigated in detail. A numerical and theoretical analysis for an optimal control is performed on a system representing cancer and healthy cells exposed to chemotherapy. Finally, Turing instabilities are shown to be exhibited by some Keller-Segel equations, for which we design finite-volume numerical schemes preserving positivity, energy dissipation, mass conservation and steady states
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Bernatchez, Marie Solange. "Les difficultés veille-sommeil chez les personnes suivies en soins palliatifs pour un cancer : aspects descriptifs et faisabilité d'une thérapie cognitive-comportementale et environnementale". Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28246.
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Cette thèse doctorale, divisée en deux études, porte sur les difficultés veille-sommeil chez des personnes suivies en soins palliatifs pour un cancer présentant des altérations significatives dans leur fonctionnement quotidien (ECOG de 2 ou de 3) et demeurant toujours à leur domicile. La première étude de nature descriptive et transversale a été réalisée auprès de 57 patients. Elle avait pour premier objectif d'évaluer les taux de trouble veille-sommeil (ex., insomnie et hypersomnolence) et des symptômes sous-cliniques, de documenter les paramètres éveil-sommeil objectifs et subjectifs en fonction des diagnostics et de caractériser les cycles éveil-sommeil de cette population. Le second objectif était d'étudier l'association entre, d'une part, les paramètres éveil-sommeil subjectifs et objectifs, les cycles éveil-sommeil et, d'autre part, des symptômes physiques et psychologiques, la survie (temps écoulé entre le début des mesures de l'étude et le décès), des habitudes et croyances envers le sommeil, la qualité de vie et certains facteurs environnementaux. La seconde étude avait, quant à elle, pour objectif principal de développer et d'évaluer la faisabilité d'une thérapie cognitive-comportementale et environnementale (TCC-E) pour les plaintes (troubles ou symptômes sous-cliniques) d'insomnie et d'hypersomnolence chez cette clientèle. Elle avait aussi comme objectif secondaire de fournir des données préliminaires quant aux effets de la TCC-E. Pour ce faire, six participants ont reçu la TCC-E et ont pris part à une évaluation posttraitement. Les résultats de l'Étude 1 ont révélé des taux élevés de difficultés veille-sommeil et ont montré que celles-ci peuvent prendre différentes formes telles que l'insomnie, l'hypersomnolence ou une combinaison de ces deux plaintes. Des altérations marquées des cycles éveil-sommeil ont aussi été observées, et ce, plus particulièrement dans les derniers jours de vie. Les symptômes physiques, les comportements envers le sommeil et les facteurs environnementaux se sont avérés être des corrélats importants des difficultés veille-sommeil chez cette population. L'Étude 2 a, quant à elle, mis en lumière le défi que représente le développement d'une intervention non-pharmacologique, ciblant à la fois l'insomnie et l'hypersomnolence chez cette clientèle. La TCC-E a, néanmoins, connu certains succès pour le trouble persistant de l'insomnie et des pistes de recherches futures ont pu être dégagées. Il apparaît pertinent que de nouvelles études portent sur la faisabilité et l'efficacité d'un traitement combinant des stratégies comportementales et une luminothérapie.
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Jouan-Hureaux, Valérie. "Les thérapies ciblées anti-EGFR ont-elles un réel effet anti-angiogénique ? Etude in vitro de l'angiogenèse induite par des cellules cancéreuses des VADS traitées ou non par le Cetuximab". Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10115/document.
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La surexpression du récepteur EGFR a un rôle majeur dans le développement des carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) et son inhibition par les anticorps anti-EGFR (cetuximab) induit un effet anti-tumoral mais pourrait également avoir un effet anti-angiogénique. Cependant, les effets de ces agents sur l'angiogenèse et les cellules endothéliales (CE) n'ont pas réellement été évalués. L'objectif de ce travail est d'étudier l'angiogenèse induite par les molécules libérées par les cellules tumorales des VADS (Cal27, FaDu) dans les milieux de culture en présence ou non de cetuximab, appelés milieux conditionnés (CM). Le cetuximab n'a pas d'effet direct significatif sur les CE. Il induit une diminution de la sécrétion de VEGF par les cellules tumorales mais paradoxalement, les CM obtenus induisent un effet pro-angiogénique. L'analyse de la composition des CM ne permet pas d'identifier de molécule clé responsable de cet effet, le cetuximab diminuant à la fois la sécrétion tumorale des facteurs pro- et anti-angiogéniques. Pour expliquer ce paradoxe et en accord avec la littérature, nous avons mis en évidence une libération de microvésicules par nos cellules tumorales (TMV), TMV exprimant EGFR et TF, et une régulation de cette libération et de leur contenu par le cetuximab. Ces TMV peuvent interagir avec les CE et le cetuximab favoriserait cette interaction. La caractérisation de ces TMV et leur rôle dans le processus angiogénique en réponse ou non au cetuximab permettront dans le futur de comprendre la réelle activité des anticorps anti-EGFR sur l'angiogenèseOverexpression of EGFR has a major role in the development of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and its inhibition by anti-EGFR antibodies (cetuximab) induced an anti-tumor effect but could also induce an anti-angiogenic effect. However, the effects of these agents onto angiogenesis and endothelial cells (EC) have not really been evaluated. The objective of this work is to study angiogenesis induced by mediators released by head and neck squamous carcinoma cells (Cal27, FaDu) in culture media with or without cetuximab exposure, known as conditioned media (CM). Cetuximab has no significant direct effect on EC. It induces a decrease in the secretion of VEGF by tumor cells but, paradoxically, the CM induces a pro-angiogenic effect. The analysis of the composition of the CM does not allow us to identify a key molecule responsible for this effect because cetuximab decreases the secretion of both pro- and anti-angiogenic factors by tumor cells. To explain this paradox and in agreement with the literature, we highlighted the release of microvesicles by our tumor cells (TMV), TMV which express EGFR and TF, and regulation of this release and the content of TMV after cetuximab exposure. These TMV may interact with the EC and cetuximab increases this interaction. Further characterization of TMV and studying their role in the angiogenic process in response to cetuximab will allow us in the future to understand the real activity of anti-EGFR antibodies onto angiogenesis
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Muller, Claire. "Métabolisme énergétique et thérapie anticancéreuse : caractérisation des effets de dérivés désoufrés de la troglitazone sur les cellules d’adénocarcinomes mammaires". Thesis, Université de Lorraine, 2019. http://www.theses.fr/2019LORR0305.
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De nombreuses options thérapeutiques existent pour les cancers du sein luminaux, HER2 et normal like. En revanche, seule la chimiothérapie est utilisée pour les cancers du sein triple-négatifs. Par ailleurs, quels que soient les sous-types de cancer du sein, il existe des cas d’absence de réponse et des phénomènes de résistance aux traitements. Ces derniers peuvent être associés à la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) au sein des tumeurs. Une des pistes thérapeutiques est de cibler le métabolisme énergétique souvent modifié dans les cellules cancéreuses et les CSC. Les thiazolidinediones (TZD) sont étudiées dans ce contexte car elles présentent une action anticancéreuse pouvant résulter d’une altération du métabolisme énergétique. Notre laboratoire s’intéresse à la troglitazone (TGZ) dont plusieurs dérivés présentent une efficacité accrue et une toxicité réduite envers les hépatocytes. Des dérivés désoufrés de la TGZ ont récemment été synthétisés. Nous avons d’abord réalisé une étude des relations structure activité afin d’évaluer l’importance du soufre dans l’action anticancéreuse. Nous avons montré que la suppression du soufre au niveau du cycle TZD améliore l’efficacité anticancéreuse des composés sur des lignées de cellules cancéreuses mammaires. Le dérivé le plus actif est EP13, composé qui combine différentes modifications chimiques potentialisatrices et l’absence de soufre. Il induit l’apoptose des cellules MDA-MB-231. Puis, nous avons étudié l’effet d’EP13 sur le métabolisme énergétique des cellules MDA-MB-231. Il induit une altération du fonctionnement de la chaîne respiratoire associée à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) dans les cellules MDA-MB-231. Une stimulation de la glycolyse permet de compenser l’altération de la respiration mitochondriale. De faibles concentrations d’EP13 potentialisent l’action de la doxorubicine et du 5-fluorouracile dans les cellules MDA-MB-231. Enfin nous avons établi un modèle de culture cellulaire 3D (mammosphères), qui permettrait un enrichissement en CSC. EP13 est capable d’affecter les mammosphères constituées à partir de cellules MDA-MB-231 et MCF-7. EP13 se présente comme un candidat potentiel pour des stratégies thérapeutiques visant à cibler le métabolisme énergétique. Il reste à déterminer s’il existe un lien entre la modification du métabolisme énergétique et l’effet anti-cancéreux et à exploiter le modèle des mammosphères pour déterminer si EP13 affecte aussi les CSCNumerous therapeutic options are available for Luminal, HER2-enriched and Normal-like breast cancers. However, only chemotherapy can be used for triple-negative breast cancers. Moreover, regardless of breast cancer subtypes, there are many cases of absence of responsiveness and treatment resistances. In some cases, resistance comes from the presence of cancer stem cells (CSC) within the tumor. A possible therapeutic approach consists of targeting the energy metabolism often modified in cancer cells and CSC. Thiazolidinediones (TZD) are studied in this context since they display an anticancer activity and can induce alterations of the energy metabolism. Our laboratory studies troglitazone (TGZ) from which we could obtain several derivatives displaying a higher efficiency and a lower toxicity towards human hepatocytes. Desulfurylated derivatives of TGZ have been synthetized recently. First we performed a structure-activity relationship study in order to determine the impact of the sulfur atom on the anticancer activity. We observed that desulfurylated derivatives of TGZ displayed a higher efficiency towards breast cancer cells. and the most active compound was EP13, one of the desulfurylated TDZ derivatives, on breast cancer cells. The most active compound, EP13, combined different potentiating chemical modifications and the removal of the sulfur moiety from the TZD cycle. Unlike TGZ, EP13 induces apoptosis of MDA-MB-231 cells. Then we showed that EP13 disrupted energy metabolism of MDA-MB-231 cells by inducing alteration of mitochondrial respiratory chain function, associated with reactive oxygen species (ROS) production in MDA-MB-231 cells. A glycolysis stimulation seems to compensate secondarily the mitochondrial respiration alteration. EP13 at low doses was able to potentiate doxorubicin and 5-fluorouracil actions on MDA-MB-231 cells. Finally, we established a 3D cell culture model, which could allow enrichment in CSC. EP13 could alter the establishment of mammospheres from MDA-MB-231 and MCF-7 cells. This work suggests a potential interest of EP13 for the development of therapeutic strategies targeting energy metabolism. It remains to establish if there is a link between modifications of energy metabolism and EP13-induced apoptosis and to use the mammosphere experimental model to determine if EP13 can affect breast CSC
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Meunier, Mélina. "Étude de biomarqueurs prédisant l’efficacité et la réponse anti-tumorale d’une thérapie séquentielle "chimiothérapies puis Glyceryl Trinitrate" pour le traitement du cancer colorectal". Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://www.theses.fr/2024UBFCI017.
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Le traitement des cancers colorectaux à des stades avancés repose sur l’exérèse chirurgicale, précédée et/ou suivie d’un traitement par chimio et/ou radiothérapie. Toutefois, la résistance des cellules cancéreuses limite l’efficacité de ces traitements. Pour améliorer leur activité anti-tumorale nous avons développé une nouvelle combinaison anti-cancéreuse associant les chimiothérapies standards à un médicament donneur de monoxyde d’azote (NO) appelé le Glyceryl Trinitrate (GTN).Au sein du microenvironnement tumoral, certaines cytokines naturellement présentes et/ou chimioinduites comme le TNFα, FasL et TRAIL peuvent avoir une activité aussi bien pro-tumorale qu’anti-tumorale.Il a été montré au laboratoire que le NO, libéré par le GTN, favorisait la mort des cellules cancéreuses en présence des cytokines TNFα, FasL et TRAIL. C’est pourquoi, nous avons émis l’hypothèse que ces cytokines pourraient servir de biomarqueurs pour décider de l’administration d’un médicament donneur de NO, comme le GTN, au moment où une augmentation du niveau de ces cytokines est détectée dans les sérums et/ou au sein des tumeurs après un traitement chimiothérapeutique. Pour développer cette thérapie combinatoire séquentielle, nous avons étudié le mode d’action du NO sur les cytokines et leurs récepteurs in vitro et nous l’avons mise au point in vivo dans un modèle syngénique murin de cancer colorectalThe treatment of colorectal cancer at advanced stages is based on surgical excision, preceded and/or followed by chemotherapy and/or radiotherapy treatment. However, the resistance of cancer cell limits the effectiveness of these treatments. To improve their anti-tumor activity, we have developed a new anti-cancer combination combining standard chemotherapies with a nitric oxide (NO)-donating drug called Glyceryl Trinitrate (GTN).Within the tumor microenvironment, several naturally occurring and/or chemo-induced cytokines such as TNFα, FasL and TRAIL can have both pro- and anti-tumor activity.Our laboratory has shown that NO, released by GTN, promotes the death of cancer cells in the presence of the cytokines TNFα, FasL and TRAIL. We therefore hypothesized that these cytokines could serve as biomarkers for decinding whether to administer an NO-releasing drug, such as GTN, when an increase in the level of these cytokines is detected in the sera and/or within the tumors following chemotherapeutic treatment. To develop this sequential combinatorial therapy, we studied the mode of action of NO on cytokines and their receptors in vitro, and developed it in vivo in a sygeneic mouse model of colorectal cancer
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Marthinet, Eric. "Modulation du phénotype typique de multichimiorésistance (MDR) des cellules cancéreuses humaines par des leurres transcriptionnels et étude de la régulation transcriptionnelle du gène MDR1 au niveau de la région MED-1". Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO10021.
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Le phenotype de multichimioresistance mdr est une cause majeure de l'echec de la chimiotherapie anticancereuse. Le phenotype dit typique s'explique entre autres par la surexpression de proteines membranaires parmi lesquelles la plus importante est la glycoproteine-p (p-gp) codee par le gene mdr1 chez l'homme. La modulation du phenotype mdr est une priorite majeure du traitement clinique anticancereux. Dans cette optique, nous developpons au laboratoire des strategies innovantes et efficaces pour moduler le phenotype mdr en agissant non pas sur la proteine elle-meme mais sur son gene. Ces approches sont basees sur l'utilisation de leurres transcriptionnels (destines a devier la fixation de proteines regulatrices sur ces leurres plutot que sur leur region regulatrice) et de ribozymes (petits arn capables de cliver l'arn messager du gene mdr1) pour reduire l'expression de la p-gp. Les resultats positifs de modulation obtenus avec les leurres transcriptionnels sur les modeles cellulaires construits au laboratoire ont ete transposes avec succes a des cellules tumorales mdr in vitro et seront testees prochainement sur des cellules in situ. L'issue de ces tests permettra d'envisager serieusement l'usage de ces approches pour le traitement clinique des cancers. De plus, afin de mieux comprendre la regulation de la transcription du gene mdr1, nous avons isole et identifie une proteine qui interagit specifiquement avec une region regulatrice specifique du gene mdr1, appelee med-1. Le role de cette region consisterait a initier correctement la transcription du gene. Nous avons identifie cette proteine par spectrometrie de masse maldi-tof comme etant la proteine lrp130. Nous avons egalement entrepris l'etude du role de cette region
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Bertorello, Juliette. "Reprogrammation traductionnelle par eIF3 liée à la résistance aux traitements des glioblastomes". Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30096.
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La résistance intrinsèque aux thérapies actuelles, conduisant à une rechute quasi systématique des patients, est une caractéristique des glioblastomes multiformes (GBM), la tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive. Comprendre les mécanismes sous-jacents d'une telle tumeur maligne est donc un besoin médical urgent. Il a été démontré par de nombreux travaux que la dérégulation de la machinerie de traduction des ARNm, notamment pendant l'étape d'initiation, contribue à la transformation maligne et à la progression des cancers en partie via une traduction sélective des transcrits spécifiques impliqués dans le développement et la survie des cellules cancéreuses. Mes travaux de thèse se sont concentrés sur le facteur eIF3, un complexe multimérique participant à l'initiation de la traduction et fréquemment dérégulé dans les GBM. Nos travaux montrent que l'expression dérégulée d'eIF3e, la sous-unité (e) du complexe eIF3, dans des régions de GBM spécifiques, impacte la synthèse de protéines nécessaires à la survie des cellules cancéreuses. En particulier, eIF3e restreint l'expression des protéines impliquées dans la réponse au stress cellulaire et augmente l'expression des marqueurs de cellules souches. Nos résultats montrent également que les effets d'activation et de répression d'eIF3e sur la traduction pourraient s'expliquer en partie par un modèle de liaison distinct d'eIF3e, d'eIF3d et de DDX3X (une ARN hélicase) sur les ARNm cibles. Finalement, l'ensemble des données obtenues permettent de mieux appréhender comment l'hétérogénéité intratumorale de l'expression de eIF3 aboutit à l'activation de voies de signalisation propres à chaque région tumorale dans les GBM, notion essentielle à prendre en compte dans l'élaboration de futurs traitements plus ciblés et plus personnalisés pour les patientsThe intrinsic resistance to current therapies, leading to an almost systematic relapse of patients, is a characteristic of glioblastomas (GBM), the most common and aggressive brain tumor. Understanding the underlying mechanisms of such a malignant tumor is therefore an urgent medical need. Several studies support the notion of a deregulation of the translation machinery, in particular during the initiation stage, contributes to the malignant transformation and progression of cancers, in part via a selective translation of the specific transcripts involved in the development and maintenance of cancer cells. Our work focuses on the eIF3 factor, a multimeric complex participating in the initiation of translation and frequently deregulated in GBM. Our results show that the deregulated expression of eIF3e, the subunit (e) of the eIF3 complex, in specific GBM regions, could influence the synthesis of specific proteins impacting the development of the disease. In particular, eIF3e restricts the expression of proteins involved in the response to cellular stress and increases the expression of stem cell markers. Our results also show that the activation and repression effects of eIF3e on translation could be partially explained by a distinct binding model of eIF3e, eIF3d and DDX3X (a RNA helicase) on target mRNAs. Finally, the data obtained allow us to better understand how the intratumor heterogeneity of eIF3 expression results in the activation of signaling pathways specific to each tumor region in GBM, an essential concept to take into account in the development of future more targeted and personalized treatments for patient
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Simon, Virginie. "Oncology nanomedicine : study of interaction between nanoparticles activated by external electromagnetic energy sources and cancer cells for enhancement of the therapeutic window". Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066708.
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La compréhension des interactions entre les nanomatériaux et les entités biologiques est fondamentale pour développer des nanoproduits en oncologie. NBTXR3 (nanoparticule inerte d’oxyde d’hafnium) et protoporphyrine IX (Pp IX) nanotransporteur (nanoparticule de silice encapsulant le Pp IX, le monomère du Photofrin®) sont des nanoproduits, issus des plateformes Nanobiotix, développés pour élargir la fenêtre thérapeutique des traitements du cancer en utilisant des sources d’activation externe de type « on » / « off ». La première partie de ce travail présente l’étude de l’interaction de NBTXR3 avec des cellules tumorales coliques humaines. NBTXR3 pénètre par endocytose et persiste dans le compartiment endo-lysosomial. Une augmentation significative de la réponse cellulaire à la radiothérapie est démontrée après activation de NBTXR3 par des radiations ionisantes. L’irradiation des cellules traitées par NBTXR3 entraîne des modifications spécifiques de leur morphologie par rapport aux contrôles; elles sont décrites ici. Une deuxième partie présente la synthèse d’un nouvel hybride pour la thérapie photodynamique, le Pp IX nanotransporteur, et étudie son interaction in vitro avec six lignées de cellules tumorales humaines et in vivo dans un modèle de souris nude xénogreffée avec trois types tumoraux. In vitro, le Pp IX nanotransporteur activé à 630 nm est plus efficace que le Pp IX libre. De plus, ce nouvel hybride favorise la biodistribution du Pp IX, avec une cinétique d’accumulation tumorale différente entre les modèles. La compréhension des interactions entre nanoparticules et cellules cancéreuses, apportée par ce travail, contribue à la création de nanothérapies innovantes.