Literatura científica selecionada sobre o tema "Syndrome de réponse inflammatoire foetale"

Le virus Ébola est un pathogène émergent important en Afrique où il a été responsable de plusieurs épidémies de fièvres hémorragiques associées à un taux de mortalité extrêmement élevée (jusqu’à 90 %). La pathogenèse des filovirus est, entre autres, liée à une réponse antivirale inadaptée. Cette famille de virus a en effet développé des stratégies d’échappement aux mécanismes précoces de l’immunité innée. Il en résulte une réplication virale massive qui induit une réponse immunitaire inappropriée à l’origine d’une réaction inflammatoire aiguë associée au syndrome hémorragique. Dans cette revue, nous décrivons les mécanismes utilisés par les filovirus, tels que le virus Ébola, pour échapper à la réponse immunitaire innée.

L’hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSA) est une pathologie rare, touchant principalement la femme jeune en bonne santé. Cette pathologie est bien connue, ainsi que son évolution. Les HSA peuvent se compliquer de nombreuses complications d’ordre neurologique comme l’hydrocéphalie aiguë, le vasospasme, la comitialité, l’hypertension intracrânienne par exemple. Cependant, d’autres complications extracrâniennes peuvent aggraver le pronostic de cette pathologie. Les mécanismes principaux de ces complications extraneurologiques sont un stress catécholaminergique et le syndrome de réponse inflammatoire systémique. Ces complications peuvent être d’ordre cardiovasculaire (défaillance cardiaque, modification de l’ECG…), pulmonaire (œdème pulmonaire neurogénique, PAVM…) et métabolique (anomalies ioniques, hyperglycémie, insuffisance rénale).

Le coup de chaleur d'exercice peut être défini comme une encéphalopathie se produisant au cours ou au décours immédiat d'un exercice physique intense et prolongé, associé à une hyperthermie, pouvant se compliquer d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique puis de défaillance multiviscérale, susceptible d’entrainer le décès. Ses contours nosologiques dépendent d’une physiopathologie imparfaitement comprise, actuellement dominée par le rôle central donné à l’hyperthermie, brossant un continuum clinique entre épuisement hyperthermique et coup de chaleur d'exercice. Les principaux diagnostics différentiels sont une pathologie cardiaque, une hyponatrémie d’effort et un collapsus posteffort. La définition française du coup de chaleur d'exercice diffère de la définition américaine qui englobe le concept d’accident hyperthermique.

Le sepsis néonatal est une maladie grave du poulain nouveau-né caractérisée par une réponse inflammatoire systémique exagérée ou SIRS (Systemic inflammatory response syndrome) d’origine infectieuse. L’activation de voies pro-inflammatoires multiples mène à un état de choc caractérisé par une hypoperfusion tissulaire et une hypotension sévère réfractaire à la fluidothérapie se traduisant souvent par une hyperlactatémie. L’hypoperfusion tissulaire associée à un syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et la formation d’œdèmes, entraîne une hypoxie tissulaire et des dysfonctions organiques multiples ou MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) potentiellement mortelles. Les signes cliniques et les paramètres sanguins associés au sepsis néonatal sont vagues et peu spécifiques, et reflètent la réponse immunitaire à l’infection et les dysfonctions organiques. Une hypoglycémie et hyperlactatémie sont cependant associées à un mauvais pronostic vital. Des systèmes de score peuvent aider à l’identification d’un SIRS ou sepsis, avec une sensibilité et spécificité modérées. Compte-tenu de l’origine souvent bactérienne, une prise en charge immédiate par la mise en place rapide d’une antibiothérapie est un critère majeur de survie du poulain, en parallèle d’une fluidothérapie. Le pronostic vital du poulain septique est en voie d’amélioration mais reste modéré avec un taux de survie de 57 à 71 p. cent après hospitalisation. Le propriétaire doit être conscient des coûts importants associés à une hospitalisation, et des systèmes de score de survie peuvent aider la prise de décision.

Introduction : L'infection foetale avec syndrome de réponse inflammatoire foetale (SRIF) pendant le travail est associée au risque de développer une septicémie néonatale, des troubles du développement neurologique, une paralysie cérébrale, voire un décès. Lorsque l’acidose se surajoute au SRIF pendant le travail, cela induit une situation à très haut risque pour le foetus. Les méthodes actuelles pour diagnostiquer le SRIF sont insuffisantes. Nous avons émis l'hypothèse que l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque foetale (VFC) pourrait être utilisée pour détecter le SRIF. Par conséquent, le premier objectif de notre travail était d'explorer si la VFC se modifiait au cours d’un SRIF. Le second objectif était d'étudier les changements de la VFC pendant une hypoxie progressive associée à un SRIF, en comparaison à une hypoxie isolée.Matériel et méthodes : Le modèle de SRIF était obtenu par l’injection de lipopolysaccharide (LPS) par voie intraveineuse à des foetus de brebis instrumentés, proches du terme. Un groupe témoin recevait une injection de sérum physiologique. Les paramètres hémodynamiques, les gaz du sang, le dosage d’interleukine-6 (IL-6) et 14 indices de VFC étaient enregistrés pendant six heures. Des comparaisons étaient faites entre les groupes LPS et le groupe témoin toutes les heures. Pour le second objectif, deux autres groupes ont été comparés : l’un avec une hypoxie isolée, l'autre avec une hypoxie associée à un SRIF. L'hypoxie progressive était induite par des occlusions répétées du cordon ombilical d’une minute pendant trois phases d’occlusions : légères, modérées et sévères. Les paramètres hémodynamiques et gazométriques ainsi que la VFC étaient comparés entre les groupes.Résultats : Concernant le premier objectif, 15 agneaux ont été instrumentés. Dans le groupe LPS (n = 8), l'IL-6 augmentait significativement après l'injection de LPS (p < 0,001), confirmant ainsi le modèle SRIF. La fréquence cardiaque foetale augmentait significativement à partir de H5 (p < 0,01). Cinq mesures de la VFC étaient significativement différentes entre le groupe LPS et le groupe témoin (le SDNN (déviation standard des intervalles NN / Standard Deviation of Normal to Normal), la SD2 (déviation standard 2 / Standard Deviation 2), le DFA (analyse des fluctuations sans tendances / Detrended Fluctuation Analysis) alpha 1 et 2 et la VLT (Variabilité à Long Terme). Concernant le second objectif, la mortalité était plus élevée dans le groupe hypoxie + SRIF (n = 4/9) en comparaison au groupe hypoxie isolée (n = 0/9). L'état gazométrique était modifié plus tôt en cas d’hypoxie associé au SRIF. Après les occlusions légères, le pH était significativement plus bas (7,22 [7,12-7,24] vs 7,28 [7,23-7,34], p = 0,01) et les lactates étaient significativement plus élevés (10,3 mmol/L [9,4-11,0] vs 6,0 mmol/L [4,1-8,2], p <0,001) dans le groupe hypoxie + SRIF. Après les occlusions légères, six indices de VFC étaient significativement augmentés dans le groupe hypoxie + SRIF en comparaison au groupe hypoxie isolée (le SDNN, le RMSSD (racine carrée de la moyenne des carrés des différences entre intervalles NN successif / Root Mean Square of Successive Differences), la VCT (Variabilité à court terme), la VLT, les LF (basses fréquences / Low Frequencies) et les HF (hautes fréquences / High frequencies)). Après les occlusions modérées, le SDNN et le RMSSD restaient significativement augmentés.Conclusion : Au cours d'un SRIF aigu, isolé ou associé à une hypoxie, la VFC est significativement modifiée. Ces changements semblent être médiés par une augmentation de la variabilité globale et une perte de complexité de la VFC. Ainsi, la VFC pourrait être utilisée pour la détection précoce de ces deux situations à risque
Introduction: Fetal infection during labor, accompanied by fetal inflammatory response syndrome (FIRS), is linked to neurodevelopmental impairments, cerebral palsy, neonatal sepsis, and even mortality. Existing diagnostic methods for FIRS remain insufficient. Acidosis associated with FIRS during labor presents a significant risk to the fetus. This study hypothesizes that analysing fetal heart rate variability (HRV) could serve as a tool for detecting FIRS. Therefore, the first study aim was to explore whether fetal HRV change during FIRS and the second aim was to explore how HRV changes during acute FIRS-associated hypoxia, compared to isolated hypoxia. Material and methods: In near-term fetal sheep with chronic instrumentation, lipopolysaccharide (LPS) was administered intravenously to simulate FIRS, while a control group received an injection of saline solution. Hemodynamic parameters, blood gas levels, interleukin-6 (IL-6), and 14 heart rate variability (HRV) indices were recorded during a stability period and for six hours after injection. For these different parameters, hourly comparisons were made between the LPS and control groups. For the second aim, two other groups were compared: one with isolated hypoxia, the other with hypoxia and FIRS. Worsening hypoxia was induced by repeated umbilical cord occlusions in three one-hour phases: mild, moderate, and severe. Hemodynamic, gasometric, and HRV parameters were compared between the groups. Results: For the first aim, a total of 15 lambs were instrumented. In the LPS-treated group (n = 8), IL-6 levels significantly increased following LPS administration (p < 0.001), validating the FIRS model. Additionally, fetal heart rate showed a significant increase after H5 (p < 0.01). Significant differences between LPS and control groups were observed between H2 and H4 for five HRV measures (Standard Deviation of Normal to Normal (SDNN), Standard Deviation 2 (SD2), Detrended Fluctuation Analysis (DFA) alpha 1 and 2 and Long-Term Variability (LTV)). The hypoxia and FIRS group had a higher mortality rate (n = 4/9) compared with isolated hypoxia group (n = 0/9). Gasometric state was altered earlier in the hypoxia and FIRS group after mild occlusions (pH = 7.22 [7.12–7.24] vs 7.28 [7.23–7.34], p = 0.01; lactate = 10.3 mmol/L [9.4–11.0] vs 6.0 mmol/L [4.1–8.2], p <0.001). After mild occlusions, the hypoxia and FIRS group had higher values for six HRV parameters compared with the hypoxia group (SDNN, Root Mean Square of Successive Differences (RMSSD), Short Term Variability (STV), LTV, Low Frequencies (LF) and High frequencies (HF). After moderate occlusions, only SDNN and RMSSD remained significantly higher. Conclusion: During acute FIRS, associated or not with hypoxia, HRV is significantly changed. These changes appear to be mediated by an increase of global variability and a loss of signal complexity. HRV indices may therefore be valuable for early detection in these two situations

Le SIDA est caractérisé par une activation chronique du système immunitaire. Différents évènements provoquent la production d'interférons et de cytokines pro-inflammatoires. Pendant la phase aiguë de l'infection, l'inflammation peut être associée à des épisodes de fièvre. Afin de mieux comprendre l'importance de la fièvre sur la physiopathologie du VIH, nous avons étudié l'impact de l'hyperthermie sur la réplication virale in vitro. Nous avons montré que l'hyperthermie augmente la réplication dans les lymphocytes T. L'infection en un cycle dans différentes lignées cellulaires est augmentée jusqu'à 5 fois. L'hyperthermie n'augmente pas l'entrée, ni la transcription inverse, mais favorise la transcription virale. La protéine Hsp90 est associée aux sites de transcription et semble jouer un rôle majeur dans l'augmentation de l'infection. Enfin, nous avons montré que l'hyperthermie pourrait favoriser la réactivation des cellules latentes. Nous nous sommes ensuite intéressés au rôle de la protéine Vpr dans la modulation de l'immunité innée. Nous avons observé que Vpr augmente la synthèse de TNFa par les lymphocytes T après infection. Le relargage de TNFa entraîne la translocation nucléaire de NFKB et peut également causer la réactivation des cellules latentes. La stimulation du TNFa par Vpr semble corréler avec sa fonction d'arrêt du cycle cellulaire. Nous avons également observé un effet positif de Vpr sur la production d'interféron dans les cellules dendritiques. L'étude des mécanismes par lesquels l'hyperthermie et Vpr influencent la réplication virale devrait permettre de mieux comprendre le rôle de l'inflammation dans la physiopathologie du VIH
Aids is characterized by chronic activation of the immune system. Different events lead to the production of interferons and pro-inflammatory cytokines. During the acute phase of infection, inflammation can be associated with fever episodes. To better understand the role of fever during HIV physiopathology, we studied the impact of hyperthermia on HIV replication in vitro. We showed that hyperthermia increases HIV replication in infected T lymphocytes. Single cycle infection in different cell lines was enhanced by 5-fold. Hyperthermia has no impact on viral entry or reverse transcription, but increases viral transcription. The heat shock protein Hsp90 is associated with transcription sites and plays a major role in the increased replication in hyperthermic conditions. We also showed that hyperthermia could favor viral reactivation in latently infected cells. We then studied the rote of the accessory protein Vpr in the modulat of innate immune responses. Our results showed that Vpr increased the synthesis of TNFa in T lymphocytes after infection. This release TNF a causes the nuclear transiocaiton of NfKB and may contribute the reactivation process in latently infected cells. This new activity of Vpr seems to correlate with its ability to arrest cell cycle of infected c in the G2 phase. We also observed a positive effect of Vpr on interf synthesis in dendritic cells. The study of the mechanisms by which hyperthermia and Vpr influence HIV replication and innate response should help to better characterize the role of inflammation in HIV-associated pathology

Le sepsis est une pathologie fréquente en réanimation. La mortalité est encore proche de 50% (cas les plus sévères). Il met en jeu une réaction pro- et anti-inflammatoire systémique, consécutive à une infection. Le rôle du système immunitaire est majeur, avec évolution possible vers un excès inflammatoire nocif mettant en danger les organes à distance du foyer infectieux, ou vers une réponse anti-inflammatoire trop intense favorisant les surinfections. Le but de ce travail a été de préciser les mécanismes de cette susceptibilité à l'infection, en particulier au niveau du monocyte. Les résultats montrent que les monocytes de patients (péritonite) sont capables de se différencier in vitro, et de façon accélérée, en cellule dendritique (DC). Dans ces DC, une sous population CD la- apparaît, en proportion très augmentée chez les patients. Des cellules T stimulées par des DC CD 1a- de donneurs contrôles ou de patients ne prolifèrent pas. Par contre, les DC CD 1a- contrôles induisent une polarisation Th2 et régulatrice, alors qu'avec les DC CD 1a- des patients l'orientation est plutôt Th1. Ceci pourrait favoriser la lutte contre l'infection mais aussi la destruction tissulaire des organes à distance. A l'inverse, les DC CD1a+ des patients semblent induire, avec une augmentation d'expression de FoxP3 dans les T en prolifération, un profil régulateur plus fort que les DC CD1a+ contrôles. Ces résultats suggèrent l'existence d'un contrôle de la réponse inflammatoire et immunitaire au cours du sepsis par l'apparition de populations monocytaires à définir, suite à un processus durable de reprogrammation cellulaire. La participation de ce processus dans les surinfections est à préciser
Sepsis is frequently observed in intensive care, with mortality around 50% (most severe cases). This pathology involves a systemic inflammatory response that occurs following infection. The immune System plays a major role in this inflammatory syndrome, with a potential progression toward an excessive response, dangerous for peripheral organs, or toward inadequate anti-inflammatory control and re-infections. The aim of this work was to precise mechanisms involved in this infection susceptibility, especially those related to monocyte. Results showed that peritonitis patients monocytes are able to differerentiate in vitro into dendritic cells (DC), in an accelerated manner. Ànalysis of these DC showed the emergence of a CD la- DC subset, which proportion is strongly increased in patients. T cells stimulated with control donors or patients CD la- DC do not proliferate. However, T cells cultured with control CD la- DC display Th2 and regulatory polarization, whereas patients CD la- DC favored Th1 profile. This polarization switch could enhance immune response against infection, but also peripheral tissue injury. By contrast, patients CDla+ DC potentially induced a stronger regulatory response in proliferating T cells, as suggested by increased Foxp3 expression, than did control CDla+ cells. These results suggest an additionnal and complex control of inflammatory and immune responses during sepsis, that could take place via the development of monocytes subsets, which remains to be characterized, and could result from a long-lasting cellular reprogramming process. The involvement of this process in the occurrence of secondary infections needs further investigations

Le choc septique reste grévé d'une mortalité importante malgré les efforts de recherche expérimentale et clinique. Certains protocoles thérapeutiques cependant, ont permis ces dernières années de diminuer cette mortalité. Les mécanismes précis d'amélioration de ce pronostic sont inconnus. Il est possible que ce gain de survie soit du à une atténuation du Syndrome de Défaillance Microcirculatoire et Mitochondriale du Sepsis. Les travaux réunis dans une première partie de ce volume ont permis de mieux caractériser l'effet de différentes thérapeutiques sur la microcirculation, la vasoréactivité. Thérapeutique annexe comme la sédation qui est utilisée en pratique clinique dans nos services de réanimation ou dans nos laboratoires chez nos animaux, qui perturbe la microcirculation. Thérapeutique directe comme la protéine C activée qui est déjà connue pour être bénéfique sur la microcirculation. La protéine C activée dans notre modèle de choc au LPS chez le rat a notamment un effet bénéfique microcirculatoire possiblement par une dégradation moindre du glycocalyx, le manteau endothélial. Ce produit a également un effet bénéfique sur la réponse vasculaire à la noradrénaline, restaurant cette réponse par rapport à des rats septiques. Une amélioration de la fonction vasculaire et cardiaque est constatée avec ce traitement, sans que l'on puisse affirmer que cette amélioration soit le fait d'une action directe bénéfique sur la microcirculation, la cellule musculaire lisse etc ou une amélioration globale de la réponse de l'organisme au choc : baisse concommittante de médiateurs comme le TNF-α, les dérivés nitrés, ou baisse concommitante du stress oxydatif. Dans une deuxième partie du travail, l'implication de la mitochondrie par le biais de la modulation de facteurs proapoptotiques et de la dissipation du potentiel de membrane ouvre des perspectives pour mieux caractériser cette atteinte chez l'homme dans le futur. En effet moduler la dissipation du potentiel membranaire mitochondriale module chez l'animal la mortalité dans notre modèle. Nous proposons pour l'avenir d'essayer de mieux caractériser ces anomalies chez l'homme.

Le système nerveux central (SNC) bénéficie localement d'un statut immunologique privilégié contrôlant activement les réponses immunitaires potentiellement délétères. Une réponse immunitaire peut toutefois s'y développer au cours de maladies infectieuses ou inflammatoires. Le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (SIRI) est une situation particulière dans laquelle les dommages tissulaires peuvent être dus à l'agent infectieux lui-même, à la réponse immunitaire qu'il a engendrée, ou aux deux. Notre premier objectif était de préciser le rôle des lymphocytes T CD8 (LTCD8), acteurs cruciaux de la réponse immunitaire adaptative, au cours des SIRI observés chez des patients infectés par le VIH ayant développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Nous montrons qu'au cours des LEMP-SIRI, les LTCD8 sont bénéfiques au contrôle de l'infection par le virus JC, au prix d'une destruction accrue des oligodendrocytes infectés. Ces résultats illustrent le rôle des LTCD8 dans la clairance d'un agent pathogène infectant le SNC mais aussi dans la genèse de dommages tissulaires collatéraux. Nous avons ensuite développé un modèle murin de SIRI affectant le SNC basé sur le transfert de LTCD8 naïfs réactifs vis-à-vis d'un néo-antigène présent dans le SNC de souris lymphopéniques. Nous montrons que la lymphopénie est nécessaire mais non suffisante au développement de dommages tissulaires du SNC induits par les LTCD8 qui dépendent d'une part de l'inhibition de mécanismes régulateurs, et d'autre part de l'existence au niveau du SNC de signaux de danger. Ces résultats soulignent les conditions nécessaires au développement du SIRI. Ce modèle murin permettra de tester des stratégies thérapeutiques permettant de moduler la restauration immunitaire pathologique dans le SIRI. Le développement de dommages tissulaires du SNC implique la migration des lymphocytes encéphalitogéniques à travers la barrière hémato-encéphalique. Les molécules d'adhésion impliquées dans la migration des LTCD8 vers le SNC sont mal connues. En utilisant un panel d'anticorps monoclonaux bloquants des molécules d'adhésion ou leurs ligands, nous montrons dans un modèle murin d'auto-immunité du SNC que la migration des LTCD8 cytotoxiques est dépendante de l'intégrine a4ß1. Nous suggérons par ailleurs que VCAM-1 n'est vraisemblablement pas l'unique ligand d'a4ß1, et que d'autres molécules pourraient participer à la migration des LTCD8 vers le SNC. L'identification de molécules additionnelles spécifiquement impliquées dans la migration de populations cellulaires encéphalitogéniques pourrait permettre de mieux préserver les mécanismes participant à l'immunosurveillance du SNC. In fine, notre travail contribue à accroitre les connaissances sur les mécanismes de migration et la pathogénicité des LTCD8 au niveau de SNC en s'appuyant sur des observations faites tant sur des modèles animaux d'inflammation neurologique que chez l'Homme
The central nervous system (CNS) is considered as a unique immune-privileged environment allowing a basal immune surveillance under physiological conditions, and restraining potentially deleterious inflammatory reactions in disease states. Nevertheless, an immune response may develop in the CNS during infectious or inflammatory diseases. The inflammatory immune reconstitution syndrome affecting the CNS (neuro-IRIS) is a particular setting in which tissue damage may be due to the infectious agent itself, the immune response it has generated, or both. CD8 T cells are key players of the adaptive immune response involved in the pathogenesis of infectious or inflammatory diseases of the CNS. Our first aim was to clarify the role of CD8 T cells in the pathophysiology of IRIS that occurred in HIV-infected patients developing progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a severe demyelinating disease due to reactivation of the JC polyomavirus. Analysis by histology, immunohistochemistry and confocal microscopy of PML-IRIS lesions shows the dominance of CD8 T cells, among which a cytotoxic subset engaged JC virus infected oligodendrocytes. During PML-IRIS, the CD8 T cell response is beneficial in controlling JC virus infection, at the cost of increased destruction of infected oligodendrocytes. These results illustrate the role of CD8 T cells in the clearance of a neurotropic pathogen, but also in the genesis of collateral tissue damage. We then developed a murine model of neuro-IRIS based on the transfer of naive CD8 T cells reactive to a neo-antigen selectively expressed in oligodendrocytes of lymphopenic mice. We show that lymphopenia is necessary but not sufficient to trigger CD8 T cell-mediated CNS tissue damage. Development of neuro-IRIS also requires the overcoming of regulatory mechanisms, and the presence of CNS danger signals. These findings underscore the conditions necessary for the development of CNS tissue damage in a setting of immune recovery. This mouse model will help to test therapeutic strategies relevant for HIV-infected patients suffering from neuro-IRIS, aiming to modulate the deleterious immune reconstitution, without dampening it. The development of CNS tissue damage implies the migration of encephalitogenic cells across the blood-brain barrier. Little is known about adhesion molecules involved in the migration of CD8 T cells to the CNS. Using a panel of monoclonal antibodies blocking adhesion molecules or their ligands, we show in a murine model of CNS autoimmunity that migration of CD8 T cells is dependent on the integrin a4ß1. We further suggest that VCAM-1 is probably not the only ligand for a4ß1, and that other molecules may be involved. The identification of additional molecules specifically implicated in the migration of encephalitogenic cell populations may raise the potential for selective control of their trafficking into the brain, preserving better preserve the immune surveillance of the CNS. Ultimately, our work based on observations of neurological inflammation in both animal models and Humans helps to increase the knowledge on the mechanisms of migration and pathogenicity of CD8 T cells in the CNS

Le cytosquelette se compose de microfilaments (polymères d'actine), de microtubules (polymères de tubuline) et de filaments intermédiaires (polymères de desmine, de lamines ...). Le sepsis défini par une infection associée à une réaction inflammatoire systémique est responsable de dysfonctions myocardiques de mauvais pronostique. Cette cardiomyopathie apparait dans les premières heures du sepsis et guérit en moins de deux semaines chez les survivants. Même si certaines études démontrent l'implication d'éléments du cytosquelette dans la cardiomyopathie septique, les rôles des microfilaments et des microtubules ne sont pas clairement établis.Macrophage migration inhibitory factor (MIF) est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée en excès dans le sepsis qui serait responsable d'un ralentissement de la récupération myocardique. Dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser l'implication des microtubules dans la dysfonction musculaire cardiaque induite par MIF. Dans un modèle de trabécules auriculaires droites humaines nous avons démontré que MIF induit une hyperpolymérisation des microtubules responsable d'une hyperviscosité intracellulaire, d'une dysfonction mitochondriale et d'une dysfonction contractile. Nos résultats suggèrent qu'une hyperpolymérisation des microtubules induite par MIF pourrait être responsable d'un ralentissement de la récupération myocardique à la phase tardive de la myocardiopathie septique. Dans un second temps, nous avons évalué l'implication des microfilaments dans un modèle murin de dysfonction myocardique inflammatoire induite par l'injection d'une endotoxine bactérienne, le lipopolysaccharide. Nos résultats suggèrent qu'à la phase précoce de la cardiomyopathie inflammatoire il existe une hyperpolymérisation des microfilaments responsable de dysfonctions contractile et mitochondriale.Les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse suggèrent une implication directe des microtubules et des microfilaments dans la physiopathologie des cardiomyopathies inflammatoires.

Avant propos L'objectif de cette thèse est d'explorer l'inflammation et l'infection au niveau du transcriptome, à l'aide de la technologie des puces à ADN. Pour cela, nous avons dans un premier temps travaillé sur des données publiques. Nous avons construit une base de données de signatures transcriptionnelles annotées, et développé un logiciel modulaire d'analyse. Ce logiciel permet d'explorer aisément les données publiques en effectuant des recherches par nom de gène ou par mots-clés. Nous avons ensuite exploré la modulation temporelle de l'expression des gènes du parenchyme pulmonaire dans un modèle murin d'inflammation aiguë par injection d'acide oléique. Dans un second modèle murin d'infection par Coxiella burnetii, nous avons analysé le rôle du sexe dans la modulation de la réponse transcriptionnelle hépatique, et identifié des voies métaboliques impliquées dans le contrôle de l'infection. Dans un troisième modèle in-vitro d'infection par différentes souches du virus de la grippe, nous avons identifié une signature transcriptionnelle commune de réponse à l'infection. Par une approche bio-informatique originale, cette signature a conduit à l'identification de nouveaux anti-viraux à large spectre, dont l'efficacité a été démontrée in-vitro sur les souches utilisées pour l'analyse, et sur la souche H1N1, responsable de la dernière pandémie grippale. Enfin, nous avons analysé les modulations du transcriptome lors de pneumonies associées à la ventilation mécanique compliquant l'évolution de sujets traumatisés graves admis en réanimation.