Literatura científica selecionada sobre o tema "Spondyloarthrites – physiopathologie"

To investigate the physiopathology of pain in chronic inflammatory rheumatic diseases (CIRDs), we assessed the prevalence of migraine and neuropathic pain in 499 patients with CIRDs. We studied 238 patients with rheumatoid arthritis, 188 with spondyloarthritis (SpA), 72 with psoriatic arthritis (PsA), and 1 unclassified. Migraine was diagnosed according to IHS migraine diagnostic criteria. Neuropathic pain was diagnosed when patients scored at least 3 on the DN4 questionnaire. Participants completed a validated self-assessment questionnaire. Migraine prevalence was 34% (165/484), and it was highest in PsA. Risk factors for migraine were a high level of anxiety, female sex, young age, and TNF-alpha inhibitor treatment (OR = 1.90 (1.13–3.25)). Besides, high disease activity was a risk factor in SpA. Blood CRP level was not significantly associated with migraine. Of 493 patients with CIRDs, 21.5% had chronic pain with neuropathic characteristics. Compared to the French general population, these patients had significantly higher prevalences of migraine (two-fold) and neuropathic pain (three-fold). This study showed that migraine and neuropathic pain frequently occurred in patients with rheumatic diseases. Therefore, upon reporting residual pain, these patients should be checked for the presence of migraine or neuropathic pain, despite adequate clinical control of rheumatic disease.

Background:Early diagnosis of axial Spondyloarthritis (axSpA) represents a major clinical challenge nowadays. Increasing evidence has determined that early diagnosis, prompt treatment initiation and early achievement of remission are the best predictors of long-term clinical, functional and radiographic outcomes. New tools to support the diagnosis are needed.Objectives:This study aims to identify differentially expressed genes that may improve the current clinical diagnosis approach for early axSpA.Methods:A cross-sectional study was conducted on 50 participants, 25 patients with axSpA (according to ASAS criteria) and 25 Healthy Controls, matched by gender, age and levels of physical activity. Peripheral blood samples were collected and RNA-Seq technology was performed. Normalization of raw data, and identification of differentially expressed genes was obtained using edgeR and limma-voom R packages. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) and Functional Enrichment analysis using Gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) annotations were also performed. A number of Differently Expressed Genes were highlighted.Results:311 genes were identified as being significantly differentially expressed between patients and controls. In details, 129 downregulated (7 genes have fold change more than 1) and 182 upregulated genes (3 genes have fold change more than 1) are highlighted. These genes are mostly involved in Myogenesis, Innate Immune Signalling and JAK/STAT pathways. Several genes with functions of skeletal muscle development and muscle contraction were identified.Conclusion:The evidence disclosed that regulation of muscle development and contraction may be also engaged in physiopathology mechanisms of axSpA. These new cues open new perspectives for diagnosis and therapeutic approaches in axSpA.Acknowledgments:To all patients and healthy people who participate in MyoSpA studyDisclosure of Interests:Atlas Mashayekhi Sardoo: None declared, Daniel Sobral: None declared, Lucia Domingues: None declared, Santiago Rodrigues-Manica Speakers bureau: Jansse, MSD, Novartis, Rita Pinheiro Torres: None declared, Agna Neto: None declared, Patricia Alves: None declared, Julia Costa: None declared, Ana Rita Grosso: None declared, Jaime Branco Speakers bureau: Vitoria, Fernando Pimentel dos Santos Speakers bureau: Novartis, Pfizer, Biogen, Vitoria,

La physiopathologie des spondyloarthrites (SpA) est complexe et implique plusieurs acteurs cellulaires et tissulaires, dont le tissu intestinal. Ce dernier joue un rôle essentiel en permettant le passage de molécules de différents poids moléculaires, tout en limitant la translocation d'agents pathogènes. L’inflammation intestinale et la perte de fonction de la barrière intestinale ont été mises en évidence chez les patients atteints de SpA. Des données suggèrent que cette hyperperméabilité serait liée à l'augmentation de la zonuline sérique observée chez ces patients, une protéine précurseur de l'haptoglobine 2 et modulatrice physiologique des jonctions serrées épithéliales intestinales.Différentes hypothèses tentent d'expliquer l'apparition d'une perméabilité intestinale accrue et l’augmentation de la zonuline circulante chez les patients atteints de SpA, parmi lesquelles l’inflammation et la dysbiose intestinales tiennent une place centrale. La modification du microbiote intestinal a été mise en évidence chez les patients atteints de SpA, bien que son rôle dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal compris. Il a été démontré que la présence de bactéries entéro-invasives au niveau de l'iléon chez les patients SpA entraîne une surexpression tissulaire de la zonuline et une sous-expression des protéines de structure des jonctions serrées épithéliales intestinales. La dysbiose, et l’augmentation de la perméabilité intestinale, permettraient ainsi la translocation d'antigènes bactériens de la lumière intestinale vers la muqueuse digestive, provoquant une activation du système immunitaire. Ces données soulignent le rôle physiopathologique clé de la perméabilité digestive et de la translocation bactérienne chez les patients SpA, bien qu'aucune étude ne les ait encore clairement reliées ou précisé leur moment de survenue au cours de la maladie.Les modèles animaux offrent une occasion unique de mettre en évidence les caractéristiques physiopathologiques des rhumatismes inflammatoires. Ils permettent également d'étudier les propriétés physiologiques d'organes profonds, tels que le tube digestif, chez des animaux naïfs de traitement et à différents stades de l'évolution de la maladie, y compris les stades précliniques. Notre équipe a réalisé de nombreuses études sur le modèle d'arthrite induite à l’adjuvant (AIA), un modèle d'arthrite récente. Ce modèle se caractérise par une inflammation aiguë suivie d’une phase de formation osseuse et par la polarisation de la réponse immunitaire vers la voie IL-23/Th17. Ce modèle revêt un intérêt particulier car notre équipe a mis en évidence une dysfonction endothéliale (DE) précoce au niveau mésentérique, au début du développement de l’arthrite, suggérant l’existence d’une atteinte intestinale précoce dans ce modèle.L’objectif général de cette thèse était de caractériser les anomalies digestives observées dans le modèle AIA et d'étudier l’effet de différents traitements pharmacologiques sur la barrière intestinale. La première étude avait pour objectif d’étudier la cinétique comparative des atteintes articulaires et des anomalies digestives. Cette étude s’est concentrée sur quatre aspects principaux : la perméabilité intestinale, l’inflammation intestinale et articulaire, la dysbiose et la translocation bactérienne. Elle a permis de mettre en lumière des liens potentiels entre les perturbations digestives et les symptômes articulaires, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options thérapeutiques. La deuxième étude a évalué l'impact de différents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sur la barrière intestinale dans le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant. Cette étude a montré un effet différencié des AINS sur la barrière intestinale en fonction de la sélectivité d’inhibition de la cyclo-oxygénase. Enfin, la troisième étude s’est intéressée à l’effet du tofacitinib sur la barrière intestinale
The pathophysiology of spondyloarthritis (SpA) is complex and involves several cellular and tissue players, including the intestinal tissue. The latter plays an essential role by allowing the passage of molecules of varying molecular weights, while also limiting the translocation of pathogenic agents. Intestinal inflammation and loss of intestinal barrier function have been observed in patients with SpA. Data suggest that this hyperpermeability may be related to the increase in serum zonulin observed in these patients, a precursor protein of haptoglobin 2 and a physiological modulator of intestinal epithelial tight junctions.Various hypotheses attempt to explain the increased intestinal permeability and elevated circulating zonulin in patients with SpA, with intestinal inflammation and dysbiosis being central factors. Changes in the intestinal microbiota have been observed in patients with SpA, although its role in the disease’s pathophysiology is still poorly understood. It has been demonstrated that the presence of enteroinvasive bacteria in the ileum of SpA patients leads to tissue overexpression of zonulin and underexpression of structural proteins in intestinal epithelial tight junctions. Dysbiosis and increased intestinal permeability would thus allow the translocation of bacterial antigens from the intestinal lumen to the digestive mucosa, triggering an immune system activation. These data highlight the key pathophysiological role of digestive permeability and bacterial translocation in SpA patients, although no studies have yet clearly linked them or defined the timing of their occurrence during the course of the disease.Animal models offer a unique opportunity to highlight the pathophysiological characteristics of inflammatory rheumatic diseases. They also allow for the study of the physiological properties of deep organs, such as the digestive tract, in treatment-naive animals at different stages of disease progression, including preclinical stages. Our team has conducted numerous studies on the adjuvant-induced arthritis (AIA) model, a recent arthritis model. This model is characterized by acute inflammation followed by a phase of bone formation and by the polarization of the immune response towards the IL-23/Th17 pathway. This model is of particular interest because our team has identified early endothelial dysfunction at the mesenteric level at the onset of arthritis development, suggesting early intestinal involvement in this model.The overall objective of this thesis was to characterize the digestive abnormalities observed in the AIA model and to study the effect of different pharmacological treatments on the intestinal barrier. The first study aimed to examine the comparative kinetics of joint involvement and digestive abnormalities. This study focused on four main aspects: intestinal permeability, intestinal and joint inflammation, dysbiosis, and bacterial translocation. It shed light on potential links between digestive disturbances and joint symptoms, thus paving the way for new therapeutic options. The second study evaluated the impact of different steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the intestinal barrier in the adjuvant-induced arthritis model. This study showed a differentiated effect of NSAIDs on the intestinal barrier depending on the selectivity of cyclooxygenase inhibition. Finally, the third study investigated the effect of tofacitinib on the intestinal barrier

La spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent avec une prévalence de 0,43% en France, fortement associée à HLA-B27. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif et les mécanismes physiopathologiques impliqués restent méconnus. Afin de mieux comprendre les mécanismes immunologiques impliqués dans le développement de la SpA, nous avons étudié deux populations cellulaires clé, les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T (LT) CD4+, chez le rat transgénique pour le HLA-B27 et la β2 microglobuline humaine (rat B27) qui développe spontanément tous les symptômes de la SpA. Il a été démontré que l’accumulation de lymphocytes T helper producteurs d’interleukine 17 (IL-17) pathogénique (lymphocyte Th17), et plusieurs défauts fonctionnels des cellules dendritiques (DCs) sont corrélés avec le développement de la SpA chez les rats B27.Nous nous sommes tout d’abord intéressés aux lymphocytes T régulateurs (Treg), dont le rôle est d’empêcher l’établissement d’une réponse immune pathogène pour l’hôte, chez le rat B27. Nous avons découvert que les Treg de rats B27 présentent un phénotype pro-inflammatoire (surexpression d’IL-17 et sous-expression d’IL-10 anti-inflammatoire), lié à la surexpression de la molécule ICOS. De plus, la sévérité des signes cliniques chez les rats B27 n’exprimant pas ICOS (rats B27 ICOS KO) est diminuée comparé aux animaux HLA-B27 sauvages. Cette protection partielle est corrélée à une réduction de la proportion de lymphocytes Th17. Ces résultats mettent en lumière le rôle majeur d’ICOS dans la physiopathologie de la SpA du rat.La deuxième partie de ce travail s’est concentrée sur les conséquences de la sous-expression d’IL-27 par les DC de rats B27, cytokine connue pour inhiber le développement des Th17. Nous avons observé que l’addition d’IL-27 exogène permet de diminuer la production d’IL-17 et d’augmenter la synthèse d’IL-10 anti-inflammatoire par les LT différenciés (T effecteurs et Treg) et les LT naïfs de rats B27 différenciés in vitro. De façon intéressante, l’IL-27 réduit également la synthèse d’IL-17 par les LT CD4+ circulants de patients atteints de SpA.Ces travaux démontrent pour la première fois le rôle clé de l’IL-27 et d’ICOS dans le contrôle de l’inflammation chez le rat B27 et suggèrent fortement que ces deux molécules sont de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses dans la SpA
Spondyloarthritis (SpA) is a frequent chronic rheumatic inflammatory disorder with a prevalence of 0.43% in France and closely associated to HLA-B27. To date, there is no curative treatment and pathophysiological mechanisms involved in this pathology remain elusive. To better understand these mechanisms, we studied two crucial cell populations, dendritic cells (DC) and CD4+ T cells in rats transgenic for HLA-B27 and human β2 microglobulin (B27 rats) which spontaneously develop a phenotype closely resembling human spndyloarthritis. Previous studies demonstrated that accumulation of pathogenic IL-17 producing T cells (Th17 cells) and several function defects of DCs are correlated with SpA development in B27 rats.First, we focused on regulatory T cells, whose role is to prevent the establishment of pathogenic immune responses. We discovered that Treg from B27 rats have a pro-inflammatory phenotype. They overexpress IL-17 and underexpress anti-inflammatory IL-10, linked to ICOS overexpression. Furthermore, B27 rats knock-out for ICOS (B27 ICOS KO rats) have reduced severity of clinical symptoms compared to B27 ICOS WT rats. This protective effect is correlated with a reduced proportion of Th17 cells. These results highlight the crucial role of ICOS in rat SpA physiopathology.In the second part of this work we studied the consequences of IL-27 underexpression by B27 DC, a cytokine known to inhibit Th17 development. Addition of exogenous IL-27 reduces IL-17 and increases IL-10 productions by differentiated T cells (Teff and Treg) and by naive T cells polarized in vitro. Interestingly, IL-27 also reduces IL-17 production by circulating CD4+ T cells isolated from blood of SpA patients.This work demonstrate for the first time the key role of IL-27 and ICOS in the control of inflammation in B27 rats and highly suggest that these molecules may be new promising therapeutic targets in SpA

La SpA est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, dont la prévalence est de 0,3% en France. Les mécanismes pathologiques qui en sont à l’origine demeurent largement incertains. Néanmoins, l’héritabilité de la maladie est élevée, impliquant de multiples facteurs génétiques, dont la région du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et plus particulièrement l’allèle HLA-B27 qui y exerce un rôle prédominant. L’objectif de ce travail était d’identifier de nouvelles cibles moléculaires, en vue d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la SpA, par des approches génétiques et de génomiques fonctionnelles.La première partie de mon travail a consisté en l’identification de polymorphismes du CMH associés à la SpA et distinct de HLA-B27. Les études d’association portant sur les données génétiques de 3 cohortes indépendantes nous ont permis d’identifié 5 variants associés à la SpA indépendamment du HLA-B27. Les deux polymorphismes situés à proximité des gènes MICA et MAPK14 semblent particulièrement intéressants pour leur implication potentielle dans la pathogénèse de la SpA. En marge de cette étude, nous avons entrepris de déterminer la prévalence du HLA-B27 dans une cohorte française représentative de la population générale, qui était de 6,9% chez les témoins et de 74,2% chez les sujets atteints de SpA.Les études fonctionnelles conduites sur des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MD-DCs) ont permis d’identifier un défaut de réponse proliférative des LT CD4+ stimulés par les MD-DCs de patients atteints de SpA, ainsi qu’une signature transcriptomique de 81 gènes caractéristique des MD-DCs de ces patients. Parmi les gènes validés, la surexpression d’ADAMTS15, de F13A1 et de SELL pourrait jouer un rôle dans l’inflammation liée à la pathologie, alors que la sous-régulation de CITED2 paraitrait corrélée à une dérégulation de la voie Wnt. Enfin, nos investigations sur les MD-DCS nous ont amené à identifier une corrélation entre l’haplotype d’ERAP1 prédisposant à la SpA, et un niveau accru d’expression de ce gène ainsi que de la protéine ERAP1
Spondyloarthritis (SpA) is a frequent chronic inflammatory rheumatic disorder, with a prevalence of 0.3% in France. Pathological mechanisms leading to SpA remain largely uncertain. Nevertheless, the heritability of this disorder is high, likely involving multiple genetic factors, among which the major histocompatibility complex (MHC) region and particularly the HLA-B27 allele which plays a prominent role. The objective of this work was to achieve a better understanding of SpA physiopathology via genetic and transcriptomic approaches. The first part of my work consisted in identification of MHC polymorphisms associated with SpA, distinct of HLA-B27. Association studies based on the genetic data of 3 independent cohorts have allowed to identify 5 SNPs associated to SpA, independently of HLA-B27. Two polymorphisms localized next to MICA and MAPK14 genes seem particularly interesting for their implication in SpA pathogenesis. In parallel of this study, we characterized HLA-B27 prevalence in a French cohort corresponding to 6.9% in healthy controls and 74.2% in SpA patients. Functional studies on monocyte-derived dendritic cells (MD-DCs) revealed altered capacity to stimulate allogeneic CD4+ T cell responses by MD-DCs from SpA patients and a transcriptomic signature of 81 genes differentially expressed in those cells, as compared to those from healthy controls. Among validated genes, ADAMTS15, F13A1 and SELL could play a role in SpA inflammation, whereas CITED2 seemed to be correlated to Wnt pathway. Finally, a strong correlation between ERAP1 SpA-susceptibility haplotype and an increased expression of this gene and the ERAP1 protein has been identified