Teses / dissertações sobre o tema "Résistance à l'impact"

Compte tenu de l'utilisation croissante de l'assemblage par collage dans le domaine des transports et en particulier dans l'industrie automobile, la presente etude se propose de caracteriser mecaniquement un assemblage de deux toles avec une resine epoxyde. Ce memoire comporte: une etude experimentale du cisaillement. Les essais sont realises en traction dynamique par la technique des barres de hopkinson. Deux geometries d'eprouvettes (simple recouvrement, eprouvette a support epais) sont testees et permettent de mettre en evidence le role joue par la flexion des toles et leur etat de surface sur la resistance du joint. Une etude experimentale du pelage en t. Une analyse bibliographique montre la necessite de maitriser les parametres comme l'angle de pelage et la courbure des toles qui evoluent en cours de l'essai et influent sur la grandeur mesuree. Un montage experimental adapte a ce type d'assemblage est elabore et permet de determiner l'energie de rupture du joint. Les essais sont realises en traction quasistatique par machine de traction conventionnelle et en traction dynamique par machine hydraulique. En caracterisant differents assemblages colles (quatre nuances d'acier), nous avons montre la necessite de tenir compte dans l'evaluation de l'energie de rupture de l'energie depensee dans le pliage et le depliage des toles

Le verre feuilleté est un produit industriel centenaire dédié aux applications de sécurité. Un feuillet de polymère, d’épaisseur millimétrique,est intercalé entre deux panneaux de verre afin d’apporter résistance à l’impact et à la perforation, ainsi qu’une fonction de rétention d’éclats. Malgré les décennies de développement industriel, la compréhension du couplage entre les interfaces verre/polymère, le comportement mécanique du polymère, la propagation de rupture adhésive et la dissipation d’énergie totale. Nous avons étudié l’effet d’une modification de chimie de surface du verre, par un dépôt sol-gel, sur les mécanismes de dissipation d’énergie. Une plus grand adhésion aux interfaces engendre une plus grande dissipation d’énergie dans le système, par l’augmentation de la déformation de l’intercalaire et de l’énergie dissipée en tête de fissure adhésive. Nous avons caractérisé les propriétés mécaniques et structurales d’un autre intercalaire utilisé dans le verre feuilleté, à base depoly (ethylène vinyl-acetate). Cet intercalaire EVA présente un comportement élasto-plastique à température ambiante, dû à sa structuresemi-cristalline. L’observation d’un régime de délamination nécessite un ajustement de l’adhésion entre l’intercalaire et le verre,également réalisée grâce à la chimie des silanes. Les tests mécaniques et d’adhésion montrent qu’un régime de délamination stable peut être obtenu avec l’intercalaire EVA à condition de modifier les interfaces. En particulier, avec des surfaces de verres méthylées, nous avons pu montrer que la dissipation d’énergie par l’intercalaire élasto-plastique est plus faible car concentrée uniquement aux fronts de délamination. En revanche, en combinant les effets de plasticité et viscoélasticité dans la région de transition vitreuse, une forte dissipation d’énergie est retrouvée.Enfin, une nouvelle méthode de simulations numériques par éléments finis a été développée, afin d’implémenter une approche en régime stationnaire. L’hypothèse de régime stationnaire permet de transformer les intégrales temporelles, c’est-à-dire l’histoire mécanique du matériau, en intégrales spatiales. Cette approche a été implémentée en interfaçant un logiciel commercial éléments finis et un logiciel d’analyse numérique, puis appliquée à un modèle linéaire pour validation, en vue d’une extension à des lois de comportement en grandes déformations adaptées aux matériaux polymères
Laminated glass is an industrial product designed for safety applications. A polymer interlayer is inserted between two glass plies to provide impact resistance properties to the glazing. Upon impact, this polymer interlayer debonds and deforms between glass fragments:these two coupled mechanisms provide the impact resistance properties. On the “interface” side, we propose an original method to finely tune the adhesion between glass and interlayer in chapter III. The surfaceof the glass is modified with sol-gel chemistry using two silane species. Despite a non-standard deposition method and coatings thickerthan a perfect molecular layer, we demonstrate that adhesion of the polymer interlayer can be tuned via surface chemistry. On the “polymer” side, we decided to change completely the nature of the interlayer, from a viscoelastic to a plastic material. Withthis plastic interlayer, we have evidenced the necessity to modify the interfaces to retrieve a stable delamination behavior. Moreover,concomitant debonding and stretching of this plastic interlayer dissipates less energy due to the localization of energy dissipation close tothe delamination fronts. Still, when viscoelastic processes are activated at the glass transition, we recover dissipation in the entire volume of the interlayer and high potency for impact applications. Last but not least, to try and make a connection between interfaces, polymer rheology and delamination properties in laminated glass,we present a numerical simulation of the crack propagation problem with a steady-state approach. Since the steady-state crack schemeis not implemented in commercial finite-element codes, we propose a strategy coupling FEA and numerical computing softwares. First results in small strains validate the method, which is expected to be extended to rate-dependent non-linear material behaviors in thefuture

Les DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) sont des tumeurs cérébrales pédiatriques au pronostic des plus sombres, et ce notamment du fait de la résistance des cellules aux différents traitements de chimio et de radiothérapie. Une des caractéristiques majeures des cellules de DIPG est qu’elles sont quasi systématiquement porteuses d’une mutation mono-allélique de l’histone H3 au niveau de sa lysine 27, et ce majoritairement sur le variant d’histone H3.3. Cette mutation, H3.3K27M, inhibe la triméthylation en K27 de l’histone H3 (H3K27me3) par un effet dominant négatif, ayant pour conséquence une réorganisation de la chromatine et ainsi une modification profonde de l’expression des gènes. Actuellement, et bien que les mutations H3K27M soient décrites comme étant un élément « driver » dans la genèse des DIPG, leur implication dans la résistance aux traitements n’a toutefois pas été pleinement établie. Afin de décrypter finement les implications de la mutation H3.3K27M, l’établissement de modèles cellulaires complémentaires d’induction mais aussi de réversion de la mutation apparaissait nécessaire.Dans ce contexte, j’ai, par transfection plasmidique, induit la mutation H3.3K27M dans trois lignées cellulaires de gliome pédiatrique sustentoriel initialement non mutées. De façon complémentaire, j’ai créé un modèle de réversion de la mutation dans des cellules de DIPG mutées H3.3K27M par la mise en place d’une stratégie utilisant le système CRISPR/Cas9, générant une cassure double brin au niveau du site de la mutation, combinée à une approche de « gene trapping » visant à restaurer la forme sauvage du gène H3F3A. Ces deux stratégies d’induction et de réversion de la mutation nous ont permis de constituer un ensemble de modèles cellulaires disponible avec et sans la mutation H3.3K27M. Fort de ceux-ci, j’ai pu entreprendre d’évaluer le rôle exact de la mutation H3.3K27M sur la résistance aux traitements de chimio et radiothérapie, la croissance cellulaire ou encore les propriétés clonogéniques.Concernant le modèle d’induction, les effets épigénétiques liés à la mutation étaient confirmés au sein des trois lignées cellulaires établies. La présence de la mutation avait alors un effet sur la croissance cellulaire dans deux des trois lignées cellulaires, et ce concomitamment avec un pouvoir clonogénique accru par l’introduction de la mutation. Ces mêmes lignées cellulaires présentaient une résistance supérieure à la radiothérapie et un screening de chimiothérapies permettait de mettre en évidence plusieurs composés pour lesquels la mutation H3.3K27M conférait une résistance. D’un point de vue plus global, il semblerait que la mutation confère un caractère agressif et résistant principalement dans un contexte de gliome de bas grade. En parallèle, j’ai pu valider la création d’un modèle de réversion de la mutation dans une lignée cellulaire de DIPG originellement mutée. Dans celui-ci, les cellules ne diffèrent que par l’absence de la mutation et présentent un retour de la marque H3K27me3. Une évaluation préliminaire des effets de la réversion de la mutation tendait à confirmer ceux obtenus avec le modèle d’induction.Le décryptage des mécanismes sous-jacents aux effets biologiques observés, nous permettra d’évaluer et de comprendre pleinement le rôle de la mutation H3.3K27M dans l’agressivité et la résistance aux traitements des DIPG et d’identifier de possibles nouvelles stratégies de traitement des gliomes malins pédiatriques du tronc cérébral
Diffuse Intrinsic Pontine Glioma is one of the worst pediatric brain tumors regarding prognosis due to cell resistance to chemo and radiotherapy. One of DIPG cells main characteristics is a mono-allelic mutation on the lysine 27 of histone H3 (H3K27M). This mutation inhibits the trimethylation of this lysine that leads to strong modifications of gene expression. Even though this mutation seems to be a driver event in tumorigenesis, its role in cell resistance to treatment has not been deciphered. To accomplish this, we needed to establish complementary cellular models of induction but also the reversion of the mutation.This way, to evaluate the role of the mutation on resistance to treatment, we first induced the mutation in three H3K27-unmutated pediatric glioma cell lines. In parallel, using the CRISPR/Cas9 technology and gene trapping approaches, we establish DIPG cellular models in which the mutation has be reversed to restore an H3F3A wild type gene. These two strategies allowed us to have a panel of available cellular models with or without mutation. Basis on these models, we evaluated the precise role of H3.3K27M mutation on chemo and radioresistance but also on cell growth and clonogenic properties.For the model of induction, we confirmed the epigenetics impact of the mutation. Next, we showed an increased cell growth due to the mutation in two cell lines, concomitantly with an increase of clonogenic properties. H3.3K27M mutation had an impact on resistance to both chemotherapy or ionizing radiation in the same cell lines. We could identify several drugs for which the mutation increases cell resistance. We observed that H3.3K27M could improve cell resistance and aggressiveness, especially in a low-grade glioma context. Concerning the mutation reversion, we validated the loss of the mutation in one DIPG cell line. In this way, we succeeded in restoring the H3K27me3 mark. Our preliminary assays on cell growth and clonogenic properties exhibit results that are in adequacy with those obtained on the induction model.To sum up, these different models would allow us to decipher cellular and molecular mechanisms induced by the H3.3K27M mutation in DIPG cells, including resistance to treatment, and possibly identify putative therapeutic targets

La dépression est considérée comme un facteur de risque capable de prédire l‟apparition de maladies cardiovasculaires. L'objectif de ce travail est de développer un modèle animal capable de reproduire les altérations vasculaires et la résistance aux traitements observés chez les patients dépressifs qui présentent des risques cardiovasculaires. La formation d'athérosclérose et la fonction endothéliale sont évaluées chez des souris exposées au stress chronique imprédictible (UCMS) qui constitue un modèle valide de dépression et les effets comportementaux d‟un traitement antidépresseur sont évalués chez des souris UCMS recevant un régime hyper lipidique. Nos résultats montrent que l‟UCMS induit un état de type dépressif et un dysfonctionnement endothélial qui n‟est pas suffisant pour induire de l‟athérosclérose. Le régime hyper lipidique abolit les effets antidépresseurs de la fluoxétine. Ces résultats suggèrent que ce modèle reproduit les altérations physiologiques mais non morphologique aussi bien que la résistance aux traitements des patients dépressifs présentant des facteurs de risques cardiovasculaires
Epidemiologic studies have demonstrated that depressive symptoms can predict cardiovascular disease in healthy patients. The purpose of this study was to develop an animal model able to reproduce the vascular alterations and the treatment resistance observed in depressed subjects who develop vascular disease. Atherosclerotic plaque formation and endothelial dysfunction were assessed in mice exposed to the Unpredictable Chronic Mild Stress (UCMS) that constitute a reliable animal model of depression and the reversal effect of antidepressant was assessed in UCMS mice fed a high fat diet. Our results show that high fat diet regimen prevented the reversal effect of chronic fluoxetine treatment on UCMS-induced depressive-like behaviour. Moreover, UCMS-induced endothelial dysfunction was not associated with atherosclerotic plaque formation. These findings suggest that this model can reproduce the physiological but not the morphological vascular alterations observed in depressed patients who develop vascular disease as well as the reported treatment resistance in depressed patients also suffering from cardiovascular risk factor

Introduction : Les recommandations actuelles en matière de saines habitudes de vie portent principalement sur une alimentation saine et une pratique de l’activité physique régulière, ce qui contribue au bienêtre et à la santé des individus, notamment en diminuant le risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires, de certains types de cancer et d’ostéoporose (Santé Canada, 2007). En plus de ces maladies évoluant avec le vieillissement, une bonne alimentation et une pratique d’activité physique régulière permettent de contrer la sarcopénie. Cette dernière est la perte involontaire de la masse et de la force musculaire avec l’âge. Elle a été associée à une augmentation du risque de chutes, à une plus grande vulnérabilité, aux traumatismes physiques et à un déclin fonctionnel accéléré conduisant à la dépendance et à la mort. Contexte de l’étude : Il a été montré que la consommation de protéines à partir de produits laitiers (lait de vache) présente des bénéfices sur la synthèse protéique et la perte de masse grasse chez des hommes âgés sarcopéniques, en condition d’entrainement en résistance. Cependant, il a déjà été suggéré qu’une supplémentation en protéines pouvait réduire l’appétit ainsi que l’apport alimentaire chez des personnes en santé d’âge moyen. Objectif : Évaluer l’impact d’une supplémentation en protéines issues de produits laitiers dans l’heure suivant l’entrainement en résistance sur l’appétit et l’apport énergétique subséquent d’hommes âgés sarcopéniques. Méthodes : Neuf hommes âgés (65,5 ± 3,6 ans) sarcopéniques (Indice de Masse Musculaire appendiculaire (IMM app) = 8,82 ± 1,15 kg/m[indice supérieur 2]) ont participé à une étude à devis chassé-croisé comprenant trois conditions expérimentales : supplémentation post exercice à base de lait de vache, de lait de riz (isocalorique sans protéines) et témoin (eau). L’apport énergétique subséquent fut mesuré lors d’un buffet à volonté et grâce à un journal alimentaire sur le restant de la journée. Des mesures d’appétit, de satiété et de faim ont été faites par échelles visuelles analogues avant et après le buffet à volonté. Résultats : Les résultats montrent que l’appétit et l’apport énergétique subséquent ne sont pas différents entre les trois conditions expérimentales. Conclusion : La consommation de protéines à base de produits laitiers post exercice en résistance n’a pas d’impact sur l’appétit des hommes âgés sarcopéniques. De plus, l’apport énergétique subséquent n’est pas compromis. Ainsi, cette étude a pu confirmer que l’exercice en résistance combiné à la supplémentation de protéines à base de lait de vache est une stratégie gagnante pour minimiser les conséquences de la sarcopénie chez les hommes âgés.

L'objectif de cette étude est de modéliser le comportement d'un matériau composite à fibres courtes soumis à des impacts basses vitesses. Le matériau étudié est un matériau composite préimprégné SMC " Sheet Molding Compound ", composé de résine polyester, de fibres courtes de verre E et charge minérales. Une première partie de l'étude rappel les lois élastoplastiques endommageables de ce type de matériau. Ces lois ont été implantées dans un code de calcul explicite par éléments finis (LS_DYNA et EUROPLEXUS). Des essais de caractérisations des SMC-R sous diverses sollicitations ont été réalisés afin de mettre en place de nouvelles lois de comportement. Les sollicitations sont de types traction simple, traction cyclique Pure, compression pure, compression cyclique pure, couplage de traction-compression, cisaillement simple, cisaillement cyclique, couplage cisaillement -traction et compression dynamique. Une première approche des effets de vitesse de déformation sur le comportement sont mis en place. Les essais ont permit de déterminer les lois d'endommagement et de plasticité afin de les implémenter dans un code de calculs par éléments finis. Les lois obtenues étant nécessaires à l'étude de l'impact. La deuxième partie de l'étude présente l'analyse expérimentale de l'impact. Les impacts ont été réalisés à l'aide d'une machine d'impact à masse tombante pour différentes énergies (4, 8, 12, 16 J). Les défauts après impacts sont contrôlés par RX, ressuage, et analyse microscopique afin d'analyser et quantifier les défauts créés pendant les impacts. Ces analyses ont montré un défaut après l'impact du type tronconique dans l'épaisseur des plaques. Enfin, une comparaison est fait entre les résultats obtenus expérimentalement et ceux obtenues à partir de la simulation numérique explicite. La comparaison des résultats expérimentaux et numériques a montré que les simulations numériques de l'impact sont en bon accord avec les résultats expérimentaux autant en termes de comportement global (effort et déplacement) qu'en termes de tailles des défauts relevés après impacts
The objective of this work is to investigate the behaviour of a short fiber composite material subjected to low speed impacts. The studied material is a SMC composite material realized by compressive moulding. A first part of the study gives elastoplastic with damage behaviour of this type of material. These laws were coded into the user defined material subroutine of (LS-DYNA3D and EUROPLEXUS). Characterizations tests of the SMC-R were realized in order to identify non linear behaviour. The tests realized are tensile test, compressive test, shearing test and dynamic compressive test. The tests have allowed us to identify damage behaviour. The obtained behaviour is necessary for the study of impact. The second part of the study presents the experimental analysis of the impact. The impacts were realized for various energies (4, 8, 12, 16 J). The defects after impact tests are controlled by RX testing, US control, and microscopic observation, in the aim to analyze and quantify the defects create during the impacts. These analyses showed a conical defect in the thickness of plates. Finally a comparison is made between the results obtained experimentally and those obtained from an explicit numerical simulation. This comparison shows that the numerical simulations of impact behaviour are in good agreement with the experimental results. The results globally show a global correlation for the load-displacement behaviour and a local correlation for the defect size

Les inhibiteurs de neuraminidase (INAs) sont présentement la seule classe d’antiviral disponible commercialement pour traiter et prévenir les infections à virus influenza saisonnières et pandémiques. Le virus pandémique de 2009 était naturellement résistant aux adamantanes, mais sensible à l’oseltamivir et au zanamivir. Toutefois, plus de 1.5% de cas de résistance à l’oseltamivir ont été recensés suite à l’utilisation de l’antiviral en traitement ou en prophylaxie. La plupart d’entre eux possèdent une mutation ponctuelle (cytosine par thymidine) à la position 823, qui est à l’origine de la substitution d’une histidine par une tyrosine à la position 275 dans la séquence d'acides aminés de la neuraminidase (H275Y). Étant donné que le nombre d'antiviraux disponibles pour traiter et prévenir les infections à virus influenza est très limité (le zanamivir est le seul antiviral disponible commercialement pour traiter les souches pandémiques résistantes aux adamantanes et à l'oseltamivir), il est très important de comprendre les mécanismes qui causent la résistance aux INAs et d'établir un programme qui permet de surveiller l'évolution des souches résistantes aux antiviraux.
One class of anti-influenza agents; the neuraminidases inhibitors (NAIs), is the only choice commercially available for treatment and prophylaxis of seasonal and pandemic influenza infections. The pandemic 2009 Influenza virus, A(H1N1)pdm09, was naturally resistant to adamantanes but susceptible to the NAI: oseltamivir and zanamivir. However, more than 1.5% of cases of oseltamivir resistance have been reported during treatment and prophylaxis and most of them carried a single nucleotide mutation (cytosine to thymidine) at position 823 that resulted in a histidine to tyrosine mutation at position 275 in the neuraminidase sequence (H275Y). Considering that the number of available anti-influenza drugs is very restricted (zanamivir is now the only commercially available drug for treatment of the adamantane- and oseltamivir-resistant A(H1N1)pdm09 strains), it is important to understand mechanisms of resistance to NAIs and to perform a surveillance program for evolution of such drug-resistant variants.

Les systèmes d'efflux, chez les bactéries, rejettent un large éventail de substrats du milieu intracellulaire vers le milieu extérieur, dont les antibiotiques. Chez Pseudomonas aeruginosa, MexAB-OprM entre en synergie avec les autres mécanismes de résistance naturels ou acquis. Ces effets sont bien caractérisés in vitro, mais leur impact in vivo est moins clair. Comment doit-on interpréter sur l'antibiogramme l'expression de l'efflux sur les antibiotiques concernés : restent-ils efficaces dans les infections sévères ? Sur la virulence, MexAB-OprM interfère en rejetant vers l'extérieur les homosérine-lactones, auto-activateurs transcriptionnels impliqués dans la régulation du quorum-sensing, et diminuerait l'expression des facteurs de virulence. Cet effet a été montré jusqu'ici essentiellement in vitro, sur des souches de laboratoire. Qu'en est-il en pratique clinique : les souches concernées sont-elles réellement moins virulentes ? Cette thèse a eu pour buts d'éclaircir ces interrogations. Dans une première partie, nous avons observé l'impact de MexAB-OprM sur plusieurs b-lactamines anti-Pseudomonas dans un modèle d'endocardite expérimentale chez le lapin, en simulant la pharmacocinétique humaine de ces molécules. Dans la deuxième partie, nous avons étudié la relation entre MexAB-OprM et la virulence, à la fois in vitro par l'étude d'un certain nombre de déterminants de la virulence et des auto-inducteurs impliqués dans le quorum-sensing, et in vivo dans différents modèles murins d'agression bactérienne pulmonaire
Bacterial efflux systems extrude antibiotics, amongst a wide range of substances from the intracellular middle toward the outside. In Pseudomonas aeruginosa, MexAB-oprM acts synergistically with other natural or acquired mechanisms of resistance. Efflux is well characterized in vitro, but its in vivo effects are less clear. In particular, how must they be interpreted on the antibiogramm : are the implicated antibiotics still efficient in severe infections ? MexAB-oprM interferes with virulence by extruding the homoserine lactones, i. E. The transcriptional autoactivators that regulate quorum-sensing, and then might decrease expression of bacterial virulence determinants. This was shown essentially in vitro on laboratory strains. But in clinical practice, are the concerned strains really less virulent ? In this work, we tried to bring a few elements of answers to these questions. In a first part, we studied the impact of MexAB-OprM on antipseudomonal b-lactams, in an experimental model of rabbit endocarditis, using a simulation of human pharmacokinetics. In a second part, we studied the supposed relationship between MexAB-OprM and the expression of virulence, in vitro by assessing several virulence factors and quorum-sensing autoinducers, and in vivo in different murine models of pulmonary aggression

Des outils d’évaluation pertinents sont nécessaires pour évaluer l’impact des pratiques agricoles sur les fonctions assurées par la biodiversité de l’échelle de la parcelle à l’échelle du territoire. L’objectif et l’innovation du présent travail a été d’explorer une nouvelle méthode de création d’un outil d’évaluation des fonctions de la biodiversité. Nous avons choisi comme méthode d’évaluation les indicateurs agri-environnementaux, qui permettent d’évaluer l’impact des pratiques agricoles sur les compartiments de l’environnement (eau, sol, air, faune et flore) et aident à la prise de décisions. Nous proposons donc une architecture générale d’un indicateur de biodiversité fonctionnelle et le détail d’un indicateur de fonction agronomique d’importance: la résistance aux stress biotiques. Au sein de cet indicateur se trouve un sous-indicateur : le « rôle des auxiliaires terrestre ». Les carabes seront utilisés comme auxiliaire modèle pour la construction de ce sous-indicateur. Deux méthodes de construction d’indicateurs sont comparées: une méthode à dire d’expert et une méthode par fouille de données, cette deuxième méthode représentant une innovation de la thèse. Les résultats de ces méthodes sont ensuite comparés à des mesures de terrain conduit sur le territoire de Vittel. Les mesures de terrain ont concerné le suivi des populations de carabes, et l’organisation du territoire agricole. Un traitement par un système d’information géographique a permis la validation des indicateurs obtenus
Relevant tools for assessment are necessary to evaluate the impact of agricultural pratices on the functions provided by biodiversity at the plot scale to the landscape scale. The goal and the innovation of this work has been to explore a new method of creation of an assessment tool of the biodiversity functions. We have chosen like assessment method the agri-environmental indicators, which make it possible to evaluate the impact of agricultural practices on environment compartments (water, soil, air, fauna and flora) and help to decision-making. We thus propose a general architecture of an indicator of functional biodiversity and the detail of an agronomic function indicator of importance: resistance to the biotic stresses. Within this indicator, an under-indicator is: the « role of the terrestrial auxiliaries ». Carabids will be used as model auxiliary for the construction of this under-indicator. Two building methods of indicators are compared: a method with expert saying and a method with data mining, this second method representing an innovation of the thesis. The results of these methods are then compared with field datas leads on the Vittel territory. Field datas related to the follow-up of the carabid populations and the organization of the agricultural landscape. A treatment by a geographical information system allowed the validation of the indicators obtained

Les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) permettent d'analyser les données longitudinales, par exemple dans les études pharmacocinétique/pharmacodynamique, avec peu de prélèvements par patient. Une méthode pour planifier ces études est d'utiliser la matrice d'information de Fisher (MF) attendue, approximée par linéarisation. Nous avons étendu MF pour prendre en compte la variabilité intra-sujet et les covariables discrètes dans les essais en crossover. Ces développements ont été évalués par simulation, implémentés dans le logiciel PFIM, dédiée à l'évaluation et l'optimisation des protocoles. Nous avons utilisé PFIM pour planifier une étude en crossover, montrant l'absence d'interaction d'un composant sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline. Nous avons ensuite proposé et évalué par simulations une alternative pour évaluer la MF, basée sur la quadrature de Gauss et l'intégration stochastique. Cette approche donne des prédictions plus correctes que la linéarisation mais elle est coûteuse en temps de calcul ; son utilisation n'est alors adaptée que pour des MNLEM avec peu d'effets aléatoires. Nous avons aussi étudié l'émergence de la résistance des entérobactéries aux fluoroquinolones dans la flore intestinale. Dans un essai chez le porc, nous avons montré, d'abord par l'approche non-compartimentale, une corrélation entre les concentrations fécales de la ciprofloxacine et les comptes de bactéries résistantes. Nous avons également développé un modèle mécanistique pour mieux caractériser la cinétique des entérobactéries. A notre connaissance, c'est la première modélisation in vivo pour étudier la résistance bactérienne aux fluoroquinolones dans la flore intestinale
Nonlinear mixed effect models (NLMEM) can be used to analyse longitudinal data in patients, for example in pharmacokinetic/pharmacodynamic studies, with fewer samples than the classical non-compartmental approach. A method for designing these studies is to use the Fisher information matrix (MF), approximated by first order linearization of the model. We extended this expression of MF to take into account the within subject variability and the discrete covariates. These developments were evaluated by simulations, implemented in PFIM 3. 2 dedicated to design evaluation and optimisation. We also applied PFIM to design a crossover study, showing absence of interaction of a compound on the pharmacokinetic of amoxicillin. We also proposed and evaluated by simulations an alternative approach to compute MF without linearization, based on Gaussian quadrature and stochastic integration. This approach gave more correct predictions than linearization when the model becomes very nonlinear but it is very time consuming; consequently its use is limited to NLMEM with only few random effects. Next, we studied the expansion of résistance to fluoroquinolones in intestinal flora. In a trial in piglets, we found, by non-compartmental approach, a significant correlation between fecal concentrations of ciprofloxacin and counts of resistant enterobacteria. Then we developed a mechanistic model to more precisely characterize the pharmacokinetic of fecal ciprofloxacin as well as the kinetics of susceptible and resistant enterobacteria. To our knowledge, this is the first in vivo modelling to study the bacterial résistance to fluoroquinolones in intestinal flora

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des maladies des progéniteurs T qui surviennent principalement chez l'enfant et le jeune adulte. Des facteurs intrinsèques et extrinsèques à la cellule leucémique sont impliqués dans l’initiation et l’expansion leucémique. Les cellules leucémiques infiltrent de nombreux organes dont la Moelle Osseuse (MO) des patients. La MO est composée du tissu hématopoïétique, de cellules stromales, endothéliales, nerveuses et d'adipocytes aussi nommé tissu adipeux médullaire (MAT). Deux types de MAT coexistent, le MAT constitutif, qui concerne les extrémités de certains os et le MAT régulé, qui est généré et s’accroit en réponse à de nombreux stimuli (vieillissement, myéloablation). Chez la souris, les vertèbres thoraciques et caudales contiennent respectivement de la MO pauvre et riche en MAT constitutif. A l’aide du modèle de transplantation in vivo, nous avons observé que les cellules leucémiques de LAL-T humaines et de souris se développent dans les deux territoires médullaires. En revanche, comparées aux cellules leucémiques extraites des vertèbres thoraciques, celles récupérées à partir des vertèbres caudales présentent une expression de marqueurs de surface, un métabolisme global et une progression dans le cycle cellulaire diminuées démontrant un phénotype de dormance. Fonctionnellement, les cellules leucémiques extraites des vertèbres caudales présentent une expansion ex vivo et une propagation in vivo moindre que celles des vertèbres thoraciques. Ces caractéristiques sont le résultat d’une éducation cellulaire indépendante des facteurs intrinsèques puisque les cellules de LAL-T présentent des anomalies génétiques identiques entre les deux territoires médullaires. De plus, cette éducation est un état réversible puisque la transplantation en souris secondaires ou la co-culture à long terme annihile l’ensemble des phénotypes observés dans les vertèbres caudales. Enfin, les cellules leucémiques des vertèbres caudales présentent une résistance intrinsèque plus élevées aux drogues ciblant le cycle cellulaire, i. e. la Vincristine et la Cytarabine mise également en évidence par un protocole in vivo. De façon intéressante, les cellules leucémiques issues du tissu adipeux des gonades ou co-cultivées avec des adipocytes dérivés de cellules stromales partagent les caractéristiques phénotypiques, métaboliques, de progression dans le cycle cellulaire et de chimiorésistance avec les cellules de LAL-T issues des vertèbres caudales. Ces résultats démontrent que les sites de MO orchestrent différemment la propagation des LAL-T et que la MO riche en adipocytes protège les LAL-T des agents utilisés en chimiothérapie. L’analyse transcriptomique préliminaire menée à l’échelon unicellulaire des cellules leucémiques a permis de montrer l’existence d’une population minoritaire dans les vertèbres thoraciques qui partagent une signature transcriptomique commune avec les cellules leucémiques issues des vertèbres caudales. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de l’existence d’une niche responsable de la chimiorésistance des cellules leucémiques dans la MO riche en cellules hématopoïétiques et pauvres en adipocytes
T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALLs) is a T cell progenitor proliferation malignancy that mostly occurs in children and young adults. Over the years, intrinsic and extrinsic factors have been demonstrated to play a role in initiation and onset of the leukemic proliferation. Among other organs, T-ALL expands in most cases in various Bone Marrow (BM) sites. These niches have a complex cellular composition with hematopoietic, stromal, endothelial, nervous cells and also adipocytes that form the Medullar Adipose Tissue (MAT). Two types of MAT exist in the BM niches. The constitutive MAT takes place in long bones extremities whereas the regulated MAT arises and grows as a results of external stimuli like aging and BM ablation. Mice harbor both constitutive MAT enriched and deprived BM niches respectively in tail and thoracic vertebrae. Hence, using in vivo models we observed that mouse and human T-ALL develop slowly in tail compared to thoracic vertebrae. Tail-derived T-ALL cells display lowered cell surface marker expression, decreased metabolism and cell cycle progression demonstrating a dormancy phenotype. Functionally tail-derived T-ALL cells exhibit a deficient short-term ex vivo growth and a delayed in vivo propagation. These features are non-cell autonomous as T-ALL from tail and thorax share identical genomic abnormalities, and also functional disparities disappear in vivo and in prolonged in vitro assays. Importantly, tail-derived T-ALL display higher intrinsic resistance to cell cycle-related drugs, i.e. Vincristine sulfate and Cytarabine. Moreover, T-ALL recovered from gonadal adipose tissues or from co-cultures with adipocytes share metabolic, cell cycle and phenotypic or chemoresistance features with tail-derived T-ALL. These results demonstrate that BM niches differentially orchestrate T-ALL propagation and that adipocyte enriched BM protects T-ALL during drug treatments. To support these findings, single cell RNA sequencing analysis suggests that a few thoracic derived T-ALL cells exhibit a similar mRNA expression pattern to those from the tail. Altogether, these results emphasize the hypothesis of chemoresistance inducing niche among the thoracic hematopoietic-enriched adipocytes-deprived BM

Les perspectives d’application de la FAM (Fabrication Additive Métallique) n’échappent pas au domaine du nucléaire où l’utilisation du procédé LPBF (fusion laser sur lit de poudre) ouvre la voie à de potentielles évolutions technologiques, notamment dans le domaine de la conception et de la fabrication d’assemblages de combustibles nucléaire. Dans ce domaine, l’utilisation du 718-LPBF pourrait permettre d’atteindre des performances améliorées et augmenter les marges de fonctionnement de certains composants critiques. Toutefois, ce procédé engendre des microstructures qui se distinguent significativement de celles issues des gammes de fabrication conventionnelles et se heurte à la capacité à justifier les performances des matériaux qui en résultent lors d’exposition à des modes de chargement couplant à la fois une sollicitation mécanique, l’irradiation et une composante environnementale par exemple de type corrosion en milieu REP, tel que rencontrés dans les assemblages combustibles. Lors de ce type de chargement, et selon la microstructure utilisée, un mécanisme d’endommagement de type corrosion sous contrainte (CSC) peut se développer et mener à une ruine prématurée du composant. Cette étude multi-échelle, lancée par Framatome, a ainsi permis d’identifier les fenêtres microstructurales permettant de diminuer, voire inhiber, la sensibilité à la CSC de l’alliage 718 LPBF, tout en gardant de hautes performances mécaniques comparables au 718 conventionnel. Un mécanisme d’endommagement en CSC basé sur l’effet cumulé de la diffusion de l’oxygène aux joints de grains via la formation de NiO et de la localisation de la déformation dans la sous-structure dendritique, a été identifié. Ainsi, une optimisation de la microstructure a été mise en œuvre via des traitements post fabrication qui limitent la localisation de la déformation ainsi que la contribution néfaste du glissement intergranulaire. Ces états microstructuraux confèrent une bonne résistance à la CSC à l’alliage 718 LPBF. Les différents résultats obtenus constituent de plus une première contribution à la compréhension du mécanisme de CSC en milieu REP du 718 LPBF qui n’a pas été jusqu’alors rapportée dans la littérature. Les résultats des essais, les analyses et observations réalisées, précisent les lignes directrices permettant la mise en œuvre de microstructures adaptées aux applications visées. De plus les résultats obtenus révèlent les opportunités offertes par l’utilisation de ce nouveau mode de fabrication pour des applications nucléaires
The opportunities for applications of metal additive manufacturing (MAM) do not exclude the nuclear field, where the use of the LPBF process (laser melting on a powder bed) opens the way to potential technological developments, particularly in the design and manufacture of nuclear fuel assemblies for pressurized water reactors. In this field, the use of 718-LPBF could lead to improved performance and increased operating margins for critical parts. However, this process generates microstructures that differ significantly from those produced by conventional manufacturing processes, and raises the question of how to justify the performance of the resulting materials. This question is particularly relevant when the alloy is exposed to loading conditions that combine both a mechanical stress, irradiation and an environmental condition, as encountered in fuel assemblies. Under this type of loading, and depending on the microstructure used, a stress corrosion cracking (SCC) damage mechanism can develop, leading to premature component failure. This multi-scale study, launched by Framatome, has enabled to define a microstructural window that reduces or even inhibit the susceptibility of alloy 718 LPBF to SCC, while maintaining high mechanical performances fully comparable to those of conventional 718. A SCC damage mechanism based on the cumulative effect of oxygen diffusion at grain boundaries via NiO formation and strain localization in the dendritic substructure has been identified. Microstructure optimization was therefore implemented via post-fabrication treatments that limit the localization of deformation as well as the detrimental contribution of intergranular slip. These microstructural conditions give alloy 718 LPBF good resistance to CSC. These results also constitute a first contribution to the understanding of the SCC mechanism of the 718 LPBF in a PWR environment, which has not yet been reported in the literature. The results of the tests, the analyses and the observations made, clarify the guidelines for the implementation of microstructures adapted to the targeted applications. These results also reveal the relevance of this new process mode for nuclear applications and open new opportunities for futur implementation

Les patients mucoviscidosiques sont prédisposés à une colonisation chronique de l’arbre bronchique par P. aeruginosa. Ce pathogène opportuniste se caractérise par sa capacité à adhérer à une surface et à y former un biofilm protecteur, hautement tolérant aux agents antimicrobiens. En routine, les antibiogrammes sont effectués sur des cultures bactériennes planctoniques. L’efficacité des antibiothérapies ainsi sélectionnées est donc peu probante pour l’éradication des biofilms bactériens. La réalisation d’Antibiofilmogrammes® sur des isolats cliniques mucoviscidosiques (nouvel outil évaluant la sensibilité des bactéries sessiles aux antibiotiques) a permis de mettre en évidence des phénomènes d’inhibition et d’induction de la formation du biofilm. Plus précisément, les aminosides sont capables de retarder l’adhérence bactérienne. À l’inverse, la famille des β-lactamines présente la capacité de stimuler l’adhésion précoce des micro-organismes. Ces différents effets de l’antibiothérapie générale sur le comportement microbien se vérifient par l’intermédiaire de techniques conventionnelles in vitro (Cristal Violet, traitement enzymatique à la DNase I) et cellulaires (modèle de co-culture statique cellules eucaryotes/bactéries). La pertinence clinique de l’Antibiofilmogramme® se confirme donc par sa capacité à détecter l’initiation précoce de l’adhésion bactérienne, à sélectionner les molécules l’inhibant et à écarter celles pouvant l’induire. Associée aux antibiogrammes traditionnels, son application peu permettre d’affiner les stratégies thérapeutiques pour le traitement des infections pulmonaires chroniques développées au cours de la mucoviscidose
Cystic fibrosis (CF) patients are predisposed to chronic colonisation of the upper airways by P. aeruginosa. This opportunist pathogen is characterized by its ability to adhere to a surface and to form a protective biofilm, which is highly tolerant to antimicrobials. In routine, antibiograms are realised on planktonic bacterial cultures. The efficacy of the corresponding antimicrobial therapies appears low for the eradication of bacterial biofilms. The realisation of Antibiofilmograms® on CF clinical isolates (a new tool investigating the susceptibility of sessile bacteria to antibiotics) highlighted phenomena of biofilm formation inhibition and induction. More precisely, aminoglycosides are able to delay the bacterial adherence. Conversely, the β-lactam family shows the ability to stimulate the early adhesion of microorganisms. These different effects of antimicrobials on the bacterial behaviour are confirmed with more conventional in vitro methods (Crystal Violet, enzymatic treatment with DNase I) and a cell model (static co-culture of eukaryotic cells and bacteria). The clinical relevance of the Antibiofilmogram® is reinforced by its ability to detect the initiation of the early bacterial adhesion, to select inhibitor molecules and to avoid the inducer ones. Associated to traditional antibiograms, its application should be pertinent to optimise the CF therapies for the treatment of chronic lung infections

Le recyclage est aujourd’hui l’une des possibilités pour limiter l’impact environnemental des déchets plastiques. Dans ce contexte, le polyéthylène téréphtalate (PET) a une importance majeure, étant le polymère le plus recyclé au monde. Malgré les efforts déployés pour le recyclage de ce matériau, de nombreux défis techniques freinent encore son développement industriel. Ce travail de recherche vise à mieux comprendre les limites du recyclage mécanique du PET et à proposer des solutions techniques innovantes pour les dépasser. L’ambition de ce projet de thèse est d’étendre l’utilisation des modifiants choc à base de dérivés acryliques pour améliorer les performances mécaniques du PET, tout en étudiant leur potentiel de recyclage. La première phase expérimentale de cette recherche s’attache à clarifier la relation entre la modification structurale induite par les cycles successifs de transformation sur la réponse mécanique du PET recyclé (rPET). Ensuite, l’introduction d’additifs peut être évaluée. Deux stratégies de renforcement avec des modifiants choc, réactives ou non réactives, sont étudiées et leurs performances comparées. Enfin, le potentiel de retraitement des mélanges produits est également identifié. La contribution de la présence de la phase élastomère dans les différentes modifications structurales observées précédemment peut aider à mieux comprendre leur action et les différents mécanismes en jeu. Tout au long de ce travail, les effets sur les étapes de fabrication et sur la réponse rhéologique des mélanges sont discutés. Les transitions thermiques et la morphologie des mélanges guident également leur compréhension. Enfin, des aspects tels que le vieillissement physique de la matrice PET sont pris en compte. L'objectif principal de ce travail est donc d'élargir les possibilités de recyclage du PET, en le facilitant sans affecter son impact environnemental
Recycling is today one of the possibilities for limiting the environmental impact of plastic wastes. In this context, polyethylene terephthalate (PET) is in the spotlight, being the most recycled polymers in the word. Despite the efforts spent in recycling this material, many technical challenges still restrain its industrial development. This research work intends to better understand the limitations of the mechanical recycling of PET and to offer innovative technical solutions for these drawbacks. The ambition of this project is to extend the use of acrylic-based impact modifiers to boost the mechanical performances of PET while studying their recycling potential. The first experimental phase of this research focus on clarifying the relationship between structural modification caused by successive reprocessing cycles and the mechanical response of recycled PET (rPET). Then, the introduction of low concentration of additives is assessed. Two different reinforcement strategies based in impact modifiers, reactive or nonreactive, are investigated and their performances compared. Finally, the reprocessing potential of the produced blends is also identified. The contribution of the presence of impact modifiers on the different structural modifications observed previously can help to better understand their action and the different mechanisms taking place. Throughout this work, processing parameters and the rheological response of the blends are discussed. Thermal transitions and the morphology of the blends also guide their understanding. Finally, aspects such as the effect of the physical aging of the PET matrix are investigated. The main objective of this PhD work is, therefore, to expand the recycling possibilities of PET, facilitating it without affecting its ecological balance

L'usage excessif et inapproprié des antibiotiques a été décrit dans le monde entier depuis 25ans, tant en ville qu'à l'hôpital. En plus des effets délétères sur les patients l'utilisation abusive des antibiotiques contribue à l'émergence de résistances bactériennes et à l'augmentation des dépenses hospitalières. Dans les années 1990 plusieurs organisations du monde de la santé ont publié des plans et des recommandations visant à contrôler les consommations en antibiotiques afin de limiter la pression de sélection sur les bactéries et d'en diminuer les coûts. Au CHU de Nancy une politique de bon usage des antibiotiques a été instaurée au milieu des années 1990 puis renforcée en 2006, avec une réorganisation complète du mode prescription et de la délivrance des antibiotiques dans tout l'établissement. Une équipe opérationnelle en infectiologie (EOI) composée d'un infectiologue et d'un pharmacien est intervenue dans une partie des services afin d'améliorer la qualité des prescriptions. Pour évaluer l'impact de l'intervention de l'EOI sur les consommations antibiotique et les coûts qui en découlent, une étude contrôlée en cluster avant/après a été réalisée .Nous avons comparé les consommations globale et par classes antibiotiques ainsi que les coûts « avant » et « après » dans 2 groupes (contrôle et intervention).Les résultats ont montré qu'après l'intervention de l'EIO les consommations globales avaient diminué de 34% dans le groupe intervention et de 3% dans le groupe contrôle ( P=0,003). Pour une même activité, la réduction du coût était 14 fois plus élevée dans le groupe intervention. Nous pouvons donc avancer que l'intervention d'une EOI constitue un moyen efficace pour réduire la consommation hospitalière en antibiotiques et les coûts qui en découlent
Overuse and inappropriate use of antibiotics has been described worldwide for about 25 years, in both community and hospital settings. In addition to its deleterious effect on patients, antibiotic misuse can lead to the emergence of bacterial resistance and increased the cost of hospitalization. Indeed, during the 1990s several organizations published plans to control the costs of antibiotics and limit selective pressure on microorganisms through surveillance and interventions promoting rational use. An antimicrobial policy has been implemented at the University Hospitals of Nancy since the mid-1990s. This antibiotic policy was therefore reinforced the beginning of 2006, changes included complete reorganization of the methods of prescribing and delivering antibiotics in all wards of the University hospitals of Nancy. In addition, an Operational Multidisciplinary Antibiotic Team (OMAT) including an infectious disease physician and a clinical pharmacist was established in some wards. To evaluate the effectiveness of this OMAT, in reducing the hospital antimicrobial consumption and costs a cluster controlled "before-after" study was performed. We compared consumption of antibiotics overall and by therapeutic class and cost savings between "before" and "after" in both groups (control and intervention). The results of this study have shown that overall consumption of antibiotics decreased after implementation of the OMAT by 34% in the intervention group and by 3% in the control group (p = 0.003). For the same activity, the total cost savings were 14-fold higher in the intervention group. Establishment of an operational multidisciplinary team may be an effective way to reduce hospital antibiotic use and cost

Comment l'Etat a-t-il obtenu I'adhésion des citoyens au renforcement de ses prérogatives fiscales? L'hypothèse défendue dans cette thèse est que I'acculturation des citoyens à l'impôt résulte moins de I'usage de la force que des efforts de l'administration pour créer une relation de confiance avec les contribuables. A leur arrivée au pouvoir en 1870, les républicains s'engagent à mettre l'imp6t au service de l'intérêt général, mais la préservation du consentement à l'impôt entre en contradiction avec la recherche d'une plus grande justice fiscale. Au début du XXe siècle, l'impôt sur Ie revenu suscite de très nombreuses résistances. Repoussée jusqu' a la veille de la Première Guerre mondiale, I'adoption d'une nouvelle constitution fiscale remet en cause la confiance des individus dans la capacité de I'administration à agir de manière impartiale. Le développement de la fraude contribue à la radicalisation des formes collectives de refus de I' impôt dans les années 1930.