Literatura científica selecionada sobre o tema "Protéine TRPM4"

TRPM4 est un canal cationique non sélectif activé par le calcium intracellulaire impliqué dans le remodelage des fibroblastes cardiaques humains. Ces cellules partagent des caractéristiques communes avec les cellules interstitielles valvulaires (VIC) principales cellules qui composent les valves aortiques, notamment leur capacité de transdifférenciation phénotypique. La différenciation ostéogénique est une étape clé dans la calcification valvulaire menant au rétrécissement aortique calcifié. L’expression du canal TRPM4 est augmentée dans les valves aortiques issues de patients souffrant de rétrécissement aortique calcifié suggérant que le canal TRPM4 peut être impliqué dans les processus de calcification valvulaire. De plus, ce canal est impliqué dans le remodelage valvulaire aortique radio-induit dans un modèle murin. Cependant, à l’heure actuelle les acteurs cellulaires et les mécanismes TRPM4-dépendants impliqués dans ce remodelage demeurent inconnus. Le but de ce travail était de mettre en évidence une potentielle implication de TRPM4 dans la différenciation ostéogénique des VIC humaines (hVIC) et les mécanismes moléculaires impliqués.Ce travail a permis de mettre en évidence que le canal TRPM4 est préférentiellement exprimé à la membrane et une signature électrophysiologique du canal TRPM4 a été enregistrée. TRPM4 est impliqué dans la différenciation ostéogénique des hVIC aussi bien dans les cellules issues de valves calcifiées que dans les hVIC issues de valves non calcifiées. Cet effet passe par l’activation de diverses voies de signalisation, notamment une activation TRPM4-dépendante de la voie BMP2/SMAD1/5 et de la voie NFAT. De plus, nous avons pu observer une plus forte expression du canal TRPM4 dans les hVIC issues de valves calcifiées en comparaison des cellules issues de valves non calcifiées. De même, la culture des hVIC en milieu pro-calcifiant a conduit à une augmentation de l’expression du canal. Enfin, l’irradiation des hVIC à une dose de 8 Gy a entrainé une augmentation de la surface cellulaire associée à une sénescence cellulaire qui est TRPM4-dépendante.Dans l’ensemble, ce travail a permis de mettre en évidence le canal TRPM4 comme un nouvel acteur dans la différenciation des hVIC
TRPM4 is a non-selective cation channel activated by intracellular calcium involved in the remodeling of human cardiac fibroblasts. These cells share properties with the valvular interstitial cells (VIC), the main cells that compose the aortic valves, including their capacity for phenotypic transdifferentiation. Osteogenic differentiation is a key element in valve mineralization leading to calcified aortic stenosis. TRPM4 channel expression is increased in aortic valves from patients with calcified aortic stenosis suggesting that TRPM4 could be involved in the valve’s calcification process. Furthermore, this channel is involved in radiation-induced aortic valve remodeling in mouse. However, the cellular actors and TRPM4-dependant pathways involved in this remodeling remain unknown. The purpose of this study was to search for potential implication of TRPM4 in osteogenic differentiation of human VIC (hVIC) and underlying molecular mechanisms.This work demonstrated that the TRPM4 channel is preferentially expressed at the plasma membrane and a typical electrophysiological signature of TRPM4 was recorded on hVIC. TRPM4 is involved in the osteogenic differentiation of hVIC both in cells originating from calcified valves and in hVIC originating from non-calcified valves. This effect occured through the activation of various signaling pathways, including a TRPM4-dependent activation of the BMP2/SMAD1/5 pathway and the NFAT pathway. Moreover, we were able to observe a stronger expression of the TRPM4 channel in hVIC from calcified valves compared to cells from non-calcified valves. Likewise, the culture of hVIC in a pro-calcifying medium led to an increase in the expression of the channel. Finally, hVIC radiation at a dose of 8 Gy resulted in an increase in cell surface area associated to a cellular senescence which are both TRPM4-dependent.Overall, this work highlights the TRPM4 channel as a new player in the differentiation of hVIC

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) est le type de cancer le plus fréquent touchant le pancréas exocrine. Il est caractérisé par un phénotype métastatique et chimio-résistant pour lequel il n'existe aucun marqueur diagnostic, ni de traitement efficace. Les projections pour 2030 montrent que ce cancer pourrait devenir la deuxième cause de mortalité. Il y a un besoin urgent de mieux comprendre comment progresse l'ACP. La dissémination métastatique dépend de plusieurs mécanismes cellulaires dont l'invasion du stroma par les cellules cancéreuses. Nous avons montré récemment que le canal transmembranaire TRPM7 est surexprimé dans l'ACP et régule la migration cellulaire. Le but de ce travail est d'évaluer le rôle de TRPM7 dans l'invasion et de mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans les cellules cancéreuses d'ACP et également dans les cellules non-cancéreuses. TRPM7 régule l'invasion basale dans les cellules cancéreuses pancréatiques via l'entrée constitutive de magnésium et la régulation de la sécrétion de MMP-2, uPA et Hsp90α. TRPM7 interagit directement avec Hsp90α et sa kinase participe à la phosphorylation des résidus sérines. De plus, l'expression de TRPM7 dans les métastases est corrélée à celle dans la tumeur primaire. Dans les cellules non cancéreuses, TRPM7 n'est pas impliqué dans l'invasion basale mais sa surexpression (par transfections de plasmides ou induite par une exposition au cadmium, un polluant probablement carcinogène) entraine la transformation des cellules vers un phénotype invasif. TRPM7 est impliqué dans la modification de l'homéostasie magnésique majoritairement, dans la modification de morphologie cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse. Pour conclure, nos résultats apportent de nouvelles connaissances sur le rôle TRPM7 en tant que régulateur de l'invasion basale dans l'ACP et initiateur dans l'acquisition du phénotype invasif des cellules non-cancéreuses
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common form of pancreatic cancer. It is characterized by a metastatic and chemoresistant phenotype for which there is no diagnostic marker or effective treatment. It may become the second leading cause of cancer-related death by 2030. There is an urgent need to better understand PDAC progression. Metastatic spread depends on several cellular mechanisms, including the invasion of stroma by cancer cells. We have recently shown that the transmembrane channel TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin related 7) is overexpressed in PDAC and regulates cell migration. The aim of this work is to evaluate TRPM7 implication in invasion and to highlight the molecular mechanisms in PDAC and non-cancer pancreatic cells. TRPM7 channel regulates basal cell invasion, MMP-2, uPA and Hsp90α secretion in human pancreatic cancer cell lines through constitutive magnesium entry. TRPM7 interacts directly with Hsp90α and it contributes to the phosphorylation of serine residues. Magnesium could participate by activating TRPM7 kinase or by modifying Hsp90α conformation. Moreover, TRPM7 expression in metastatic lymph nodes is correlated to its expressionin primary tumor. In non-cancer cells, TRPM7 is not implicated in basal cell invasion but its overexpression (through plasmid orchronic treatment with cadmium, known as probable carcinogen pollutant) induces invasive phenotype transition. TRPM7 is mainly involved in magnesium homeostasis variation, in cellular morphology modification and mesenchymal transition. In conclusion, our results provide new insights into the key role of TRPM7 in both regulation of basal cell invasion in ACP and initiation of invasive phenotype acquisition in non-cancer epithelial cells

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) est le type de cancer le plus fréquent touchant le pancréas exocrine. Il est caractérisé par un phénotype métastatique et chimio-résistant pour lequel il n'existe aucun marqueur diagnostic, ni de traitement efficace. Les projections pour 2030 montrent que ce cancer pourrait devenir la deuxième cause de mortalité. Il y a un besoin urgent de mieux comprendre comment progresse l'ACP. La dissémination métastatique dépend de plusieurs mécanismes cellulaires dont l'invasion du stroma par les cellules cancéreuses. Nous avons montré récemment que le canal transmembranaire TRPM7 est surexprimé dans l'ACP et régule la migration cellulaire. Le but de ce travail est d'évaluer le rôle de TRPM7 dans l'invasion et de mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans les cellules cancéreuses d'ACP et également dans les cellules non-cancéreuses. TRPM7 régule l'invasion basale dans les cellules cancéreuses pancréatiques via l'entrée constitutive de magnésium et la régulation de la sécrétion de MMP-2, uPA et Hsp90α. TRPM7 interagit directement avec Hsp90α et sa kinase participe à la phosphorylation des résidus sérines. De plus, l'expression de TRPM7 dans les métastases est corrélée à celle dans la tumeur primaire. Dans les cellules non cancéreuses, TRPM7 n'est pas impliqué dans l'invasion basale mais sa surexpression (par transfections de plasmides ou induite par une exposition au cadmium, un polluant probablement carcinogène) entraine la transformation des cellules vers un phénotype invasif. TRPM7 est impliqué dans la modification de l'homéostasie magnésique majoritairement, dans la modification de morphologie cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse. Pour conclure, nos résultats apportent de nouvelles connaissances sur le rôle TRPM7 en tant que régulateur de l'invasion basale dans l'ACP et initiateur dans l'acquisition du phénotype invasif des cellules non-cancéreuses
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common form of pancreatic cancer. It is characterized by a metastatic and chemoresistant phenotype for which there is no diagnostic marker or effective treatment. It may become the second leading cause of cancer-related death by 2030. There is an urgent need to better understand PDAC progression. Metastatic spread depends on several cellular mechanisms, including the invasion of stroma by cancer cells. We have recently shown that the transmembrane channel TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin related 7) is overexpressed in PDAC and regulates cell migration. The aim of this work is to evaluate TRPM7 implication in invasion and to highlight the molecular mechanisms in PDAC and non-cancer pancreatic cells. TRPM7 channel regulates basal cell invasion, MMP-2, uPA and Hsp90α secretion in human pancreatic cancer cell lines through constitutive magnesium entry. TRPM7 interacts directly with Hsp90α and it contributes to the phosphorylation of serine residues. Magnesium could participate by activating TRPM7 kinase or by modifying Hsp90α conformation. Moreover, TRPM7 expression in metastatic lymph nodes is correlated to its expressionin primary tumor. In non-cancer cells, TRPM7 is not implicated in basal cell invasion but its overexpression (through plasmid orchronic treatment with cadmium, known as probable carcinogen pollutant) induces invasive phenotype transition. TRPM7 is mainly involved in magnesium homeostasis variation, in cellular morphology modification and mesenchymal transition. In conclusion, our results provide new insights into the key role of TRPM7 in both regulation of basal cell invasion in ACP and initiation of invasive phenotype acquisition in non-cancer epithelial cells

Plusieurs études ces dernières décennies suggèrent l’importance des canaux TRPs dont TRPM8 dans le développement et la dissémination du cancer de la prostate. Néanmoins, les différentes études menées sur ce canal sont contradictoires. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle précis de TRPM8 dans le cancer prostatique par des études in vivo afin d’évaluer l’impact de TRPM8 sur la croissance tumorale, la dissémination de ces cellules et la formation de métastases. De plus, nous avons approfondi les mécanismes moléculaires sous-jacents régulant l’effet anti-migratoire de TRPM8.Grâce à l’utilisation de nanocapsules lipidiques contenant un agoniste du canal TRPM8, nous avons confirmé par des études in vitro et in vivo un rôle inhibiteur de TRPM8 sur les capacités de migration et d’invasion des cellules cancéreuses prostatiques. De plus, nous avons également déterminer un rôle de TRPM8 sur la croissance tumorale grâce à l’utilisation de greffes orthotopiques dans des prostates murines. Nous avons également déterminé les mécanismes de régulation de la migration cellulaire par le canal TRPM8 et des protéines partenaires à ce canal. Dans ce cadre, nous avons défini et déterminé une régulation du canal TRPM8 par les androgènes modulant la migration cellulaire mais également les mécanismes sous-jacents de l’inhibition de la migration cellulaire induite par TRPM8 et impliquant la petite GTPase Rap1.L’ensemble de nos résultats démontrent un rôle antiprolifératif et anti-migratoire du canal TRPM8 sur les cellule cancéreuses prostatiques, suggérant ainsi une action protectrice de ce canal dans la dissémination des métastases prostatiques
Several studies in recent decades suggest the importance of TRP channel including TRPM8 in the development and metastatic dissemination of prostate cancer. Nevertheless, the different studies conducted on this channel are contradictory. The aim of my thesis was to study the precise role of TRPM8 in prostate cancer by in vivo studies to study the impact of TRPM8 on tumor growth and metastatic dissemination. In addition, we determined the underlying molecular mechanisms regulating the anti-migratory effect of TRPM8.Due to the use of lipid nanocapsules containing a TRPM8 channel agonist, we have confirmed by in vitro and in vivo studies an inhibitory role of TRPM8 on the migration and invasion capacities of prostatic cancer cells. In addition, we also determined an inhibitory role of TRPM8 on tumor growth through the use of orthotopic grafts in murine prostates. We also determined the regulatory mechanisms of cell migration by TRPM8 channel and its partner proteins. In this context, we defined and determined a regulation of the TRPM8 channel by androgens modulating cell migration. Moreover, we determined also the mechanisms underlying the inhibition of TRPM8-induced cell migration involving the small Rap1 GTPase.All of my results demonstrate an anti-proliferative and anti-migratory role of the TRPM8 channel on prostatic cancer cells, suggesting a protective action of this channel in the dissemination of prostatic metastases

L'expression et/ou l'activation des canaux ioniques, protéines transmembranaires qui contrôlent de nombreuses fonctions cellulaires, sont altérées dans le cancer. Nous avons déjà montré l'implication des canaux TRPM7 (Transient Receptor Potential Melastatin-related 7) dans la migration et l'invasion des cellules d’ACP (Rybarczyk et al. 2012 et 2017). Par contre, son expression et son rôle dans les cellules stellaires pancréatiques sont inconnus. Au cours de ce travail nous avons démontré que le canal TRPM7 est impliqué dans la prolifération et le maintien de l'homéostasie magnésique dans les CSP. Le canal régule la prolifération cellulaire par l'activation magnésium dépendante de la voie PI3K/AKT permettant la répression de P53 et GSK3, la synthèse de CDK2 et PCNA, et la transition G1-S du cycle cellulaire. Nous avons également démontré que le canal TRPM7 régule l'expression de l'α-SMA, principal marqueur d'activation des CSP, en modulant l'activation de la voie ERK de façon dépendante du magnésium. Enfin nos résultats indiquent que l'expression du canal TRPM7 varie en fonction du niveau d'activation des CSP. L'ensemble de nos résultats suggèrent que le canal TRPM7 pourrait constituer un biomarqueur important concernant l'activation et la prolifération des CSP
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers with a 5 years survival rate under 5%. PDAC development and aggressivness involve pancreatic stellate cells (PSC) activation occurring during desmoplasia. PSC activation induces α-SMA expression, increases proliferative capacities of the CSP, and leads to cancer growth and metastasis. Ion channels are involved in many cellular mechanisms including cell migration, invasion and proliferation. We previously described the role of TRPM7 in PDAC cell invasion and migration (Rybarczyk et al. 2012 and 2017) but its role in PSC remains unknown. Here we show that TRPM7 is involved in magnesium homeostasis and PSC cell proliferation throughPI3K/AKT pathway activation by magnesium. TRPM7 mediated magnesium entry inducing PI3K/AKT pathway activation and leading to P53 and GSK3 inhibition, and CDK2 and PCNA upregulation inducing G1 to S transition. Our results show that TRPM7 is also involved in α-SMA expression by regulating ERK activation in a magnesium dependent manner. PSC activation also regulates TRPM7 expression. Taking together our results show TRPM7 as a potential biomarker for CSP activation and proliferation in PDAC

Le canal TRPM8 a été mis en évidence en tant que récepteur au froid au sein des neurones sensoriels des ganglions rachidiens dorsaux (DRG) et trigéminaux. Il est activé par le froid (<28°C) ainsi que par des molécules au pouvoir réfrigérant (menthol, iciline ou eucalyptol). Au niveau périphérique, ce canal est détecté, en outre, au niveau des cellules épithéliales prostatiques saines et cancéreuses. Si plusieurs travaux se sont attachés à déterminer ses modes d’activation, au début de cette thèse, aucune équipe ne s’était intéressée à rechercher des modulateurs physiologiques de ce canal, autres que le froid, aussi bien au niveau sensoriel que prostatique. Partant du constat que la thermosensation se voit altérée au cours de certaines situations physiologique (stress, traitements hormonaux, âge et sexe), nous avons étudié une possible régulation de ce récepteur au froid par les voies de signalisation empruntées par certains neuromodulateurs et hormones.Nos résultats mettent en évidence trois nouvelles voies de régulation de TRPM8 mettant en jeu les androgènes, les agonistes des récepteurs muscariniques et alpha2A adrénergiques. Nos données se confirment au sein des cellules épithéliales prostatiques et des neurones sensoriels. Ces travaux nous permettent d’avancer une possible explication des variabilités inter-individuelles ainsi que des différences due l’âge, au sexe ou face à des situations de stress vis-à-vis de la perception du froid. Enfin, nos résultats nous permettent également de proposer des pistes pour l’établissement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies associant le canal TRPM8 telles que l’allodynie au froid et le cancer de la prostate
TRPM8 is known as a cold receptor expressed in the subset of dorsal root ganglion (DRG) and trigeminal (TG) sensory neurons which are activated by cooling temperatures (<28°C) or by chemical imitators of cooling sensation (menthol, icilin and eucalyptol). While screening for a new marker of prostate carcinoma, Larisa Tsavaler et al. detected TRPM8 channel expression in normal and cancer prostate epithelial cells. Expression of trpm8 gene is androgeno-dependent and change during cancer development. Even though many studies investigated the role of TRPM8 as a cold receptor and described its activation mechanisms, at the beginning of this work no research team had published any information about TRPM8 physiological modulators other than cold, be it in prostate or sensory neurons. Since several works reported modifications of thermosensation during physiological situations such as stress, hormonal therapy, age and gender, we investigated a possible regulation of the cold receptor by neuromodulators, hormones and their signalization pathways. Our results demonstrate three new regulatory mechanisms for TRPM8 involving respectively a new non genomic androgenic, a muscarinic or an alpha2A adrenergic receptors pathway.Our data are confirmed in two physiological models, epithelial prostate cells and dorsal root ganglia neurons. This work leads us to propose a possible explanation for variations which could be accounted for during stress, gender, as well as inter- and intra-individual disparity in thermosensation. Finally, our results could help establishing new therapeutic strategies for pathologies involving TRPM8 such as cold allodynia and prostate cancer