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Teses / dissertações sobre o tema "Pharmacodynamiques"
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DECKERT, FABIENNE. "Strategies d'identification de marqueurs pharmacodynamiques de l'immunosuppression". Paris 12, 2000. http://www.theses.fr/2000PA120032.
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Ce memoire rassemble differents travaux effectues sur deux medicaments immunosuppresseurs, cyclosporine a et basiliximab, afin d'etudier diverses approches de surveillance therapeutique envisageables. Nous avons dans un premier temps etudie les interactions moleculaires de ces substances en caracterisant les affinites de liaisons pour leurs recepteurs specifiques par resonance plasmonique de surface. Les affinites obtenues pour les complexes cyclosporinea-cyclophilinea et basiliximab-il-2r nous ont permis de montrer que ces determinations constituaient une information interessante dans la direction a suivre lors de la recherche d'un outil de surveillance therapeutique. D'une maniere generale, plus l'interaction est forte et plus une approche pharmacodynamique semble indispensable. Cependant l'inverse n'est que partiellement verifie, et la cyclosporine a est un bon exemple ou, malgre une faible interaction entre la molecule et ses recepteurs specifiques, l'interet de posseder un marqueur biologique de l'effet de la molecule est essentiel. Dans une seconde partie nous avons developpe deux methodes permettant de mesurer des marqueurs biologiques de l'effet des deux immunosuppresseurs choisis. Ces marqueurs furent d'une part, la forme soluble de la sous-unite du recepteur de l'il-2 pour basiliximab et d'autre part, l'arn messager de l'il-2 dans le cas de la cyclosporine a. La validite de la mesure a ete demontree pour les deux methodes. La concentration de la forme soluble de la sous-unite du recepteur de l'il-2 est correlee au taux de saturation des recepteurs membranaires a la surface des lymphocytes t (cd25+). Le niveau d'expression de l'arn messager de l'il-2 reflete l'inhibition specifique de l'activation des lymphocytes t par inhibition de la synthese d'interleukine 2. L'analyse de nos resultats nous a permis de percevoir les bases d'une strategie d'identification et de caracterisation de marqueurs biologiques de l'immunosuppression.
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Delon, Annie. "Contributions pharmacocinetiques-pharmacodynamiques à l'activite convulsisante des fluoroquinolones". Poitiers, 1998. http://www.theses.fr/1998POIT1802.
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Dupuis, Antoine. "Contributions pharmacocinétiques-pharmacodynamiques à l'activité convulsivante des carbapénèmes". Poitiers, 2000. http://www.theses.fr/2000POIT1803.
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Moatti, Cécile. "Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre tabac et psychotropes : conséquences en neuropsychiatrie". Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P132.
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Marquer, Claude. "Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du moxisylyte et utilisation thérapeutique dans les dysfonctionnements érectiles". Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON13518.
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POTIE, FREDERIC. "Proprietes pharmacodynamiques des morphinomimetiques (sufentanil, fentanyl, alfentanil) utilises chez le traumatise cranien grave". Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX20804.
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Bucher, Christian. "Bases pharmacodynamiques de l'emploi de la clonidine dans le sevrage des stupefiants morphiniques". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1985. http://www.theses.fr/1985STR1M128.
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Noceti, penza Ofelia. "Etude des relations pharmacodynamiques, pharmacogénétiques et pharmacocinétiques des immunosuppresseurs anticalcineurines chez les transplantés hépatiques". Thesis, Limoges, 2015. http://www.theses.fr/2015LIMO0023/document.
Texto completo da fonteResumo:
Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sont les immunosuppresseurs les plus employés en transplantation d’organe, malgré leur toxicité et leur efficacité imparfaite. Leurs effets présentent une large variabilité intra-et inter-individuelle, qui n’est pas expliquée par les différences de doses, de concentrations ou d’aires sous la courbe des concentrations en fonction du temps, ce qui limite les bénéfices du suivi thérapeutique pharmacologique et montre que d’autres facteurs contribuent à la variabilité de la réponse. Aucun biomarqueur unique actuellement disponible ne présente tous les prérequis idéaux, c'est -à-dire est à la fois non -invasif, fiable, sensible, spécifique, reproductible et disponible rapidement. Afin d’identifier des biomarqueurs pharmacodynamiques très spécifiques de l’inhibition de la calcineurine et reflétant une part importante de la variabilité inter-individuelle, nos travaux avaient pour objectifs d’explorer la pharmacodynamie des ICN, la force et la variabilité du signal le long de l’axe calcineurine, ainsi que les étapes où les sources de variabilité PD interne (génétiques) ou externe sont les plus influentes. Nos principaux résultats dans les PBMC de volontaires sains ex -vivo montrent que : l’inhibition de NFAT1 dans les noyaux de PBMC et celles de l’expression d’IL -2 et CD25 dans différentes sous -populations de lymphocytes T suivent des modèles I/Imax ; plusieurs polymorphismes dans les gènes impliqués dans la PD des ICN contribuent à la variabilité inter-individuelle de ces biomarqueurs. Chez des patients inscrits en liste d’attente de transplantation hépatique, nous avons pu : mesurer les biomarqueurs PD des ICN avant et après stimulation ex-vivo; montrer des relations PG/PK ainsi que PD/PD au sein de l’axe étudié. Chez des patients transplantés hépatique, ceux sous CsA avaient une plus grande variabilité inter-individuelle PD que ceux sous TAC, ainsi que différents types de régulations au sein de l’axe. En résumé, l’expression d’IL -2 et CD25 dans les lymphocytes T CD8+ ainsi que de CD25 dans les cellules T CD4+ pourraient être des biomarqueurs fiables de l’activité des ICN, qui intègrent la plus grande part de la variabilité inter-individuelle. De plus, des cas cliniques suggèrent que l’expression de NFAT1 dans les noyaux des PBMC pourrait aider à anticiper les épisodes d’infection, alors que la diminution des Treg et des niveaux élevés d’expression d’IL -2 dans les T CD8+ pourraient prédire la survenue du rejet cellulaire aiguCalcineurin inhibitors (CNI) are the immunosuppressants most employed in solid organ transplantation, despite their toxicity and suboptimal efficacy. Their effects show huge intra and inter-individual variability, not explained by differences in drug doses, concentrations or areas under the concentration -time curve, limiting the benefits of therapeutic drug monitoring and pointing that other factors contribute to response variability. No single biomarker currently available meets all the ideal requirements, i.e. non-invasiveness, reliability, sensitivity, specificity, reproducibility, and short turnaround time. To search for suitable PD biomarkers, i.e., with high specificity for calcineurin inhibition and most affected by inter-individual variability ,our works aimed at exploring the pharmacodynamics(PD) of CNI, the strength and variability of signal translation along the calcineurin pathway, as well as the steps where sources of internal (genetic) or external variability are the most influential .Our main results in healthy volunteers’ PBMC ex vivo showed : that the inhibition of NFAT1 in PBMC nuclei and of IL-2 and CD25 expression in different subsets of T lymphocytes followed I/Imax models; that IL-2 and CD25 responses to NFAT inhibition fitted and allosteric sigmoid model; and that several polymorphisms in genes involved in CNI PD participated in the inter-individual variability of these biomarkers. In patients on the waiting list of liver transplantation we were able: to measure CNI PD biomarkers before as well as after ex-vivo stimulation; to report PG/PD relationships, as well as PD/PD interactions within the pathway. In liver transplant recipients, those on cyclosporine showed more inter -individual PD variability than those on tacrolimus and different regulations within the pathway. In summary, IL-2 and CD25 in CD8+ T cells and CD25 in CD4+ T cells may be reliable biomarkers of CNI activity, with the largest inter-individual variability. Moreover , clinical cases suggest that NFAT1 levels in PBMC nuclei might help to anticipate infection episodes, while Tregs diminution and high levels of IL-2 expression in CD8+ T cells might predict acute cellular rejection
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Samer, Caroline F. "Impact des cytochromes P450 2D6 et 3A sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'oxycodone /". Genève : Ed. Médecine et hygiène, 2008. http://opac.nebis.ch/cgi-bin/showAbstract.pl?sys=000253454.
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Pierrillas, Philippe. "Optimisation du développement clinique de nouveaux anticancéreux par modélisation de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques précliniques". Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1047.
Texto completo da fonteResumo:
L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiersImprovement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs
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Sanders, Pascal. "Apport des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en antibiothérapie vétérinaire : étude d'une formulation de spiramycine chez les bovins". Toulouse, INPT, 1992. http://www.theses.fr/1992INPT015A.
Texto completo da fonteResumo:
L'objet de cette these est l'etude des methodes pharmacocinetiques et pharmacodynamiques necessaires au developpement d'une formulation d'antibiotique en medecine veterinaire. Une formulation de spiramycine destinee aux bovins a fait l'objet de plusieurs etudes basees sur la pharmacocinetique. L'effet antibiotique de la spiramycine sur staphylococcus aureus a fait l'objet d'une modelisation pharmacodynamique. En prealable a ces etudes, des methodes de dosage de la spiramycine dans le plasma et les tissus de bovin basees sur la chromatographie liquide ont ete developpees, validees et comparees aux methodes microbiologiques. Ces etudes pharmacocinetiques ont permis de mettre en evidence la non-proportionnalite de la distribution de la spiramycine chez le bovin ruminant apres administration intraveineuse aux doses de 50000 et 100000 ui/kg. Apres deux administrations intramusculaires de spiramycine a la dose de 100000 ui/kg a 48 heures d'intervalle, l'etude de la cinetique de residus a permis d'observer un produit de degradation, la neospiramycine ayant un effet antibiotique et de suivre son elimination dans les tissus consommables par l'homme. Un temps d'attente permettant d'assurer la securite du consommateur a ete calcule selon differentes approches statistiques et l'importance du point d'injection a ete discutee. L'influence de la voie d'administration, intramusculaire ou sous-cutanee, sur la biodisponibilite de la spiramycine au niveau du plasma et du lait a ete etudiee chez la vache et la procedure des tests de bioequivalence a fait l'objet d'une discussion d'un point de vue pharmacocinetique et clinique. Enfin, les limites de la prediction de l'efficacite a partir des etudes pharmacologiques ont ete discutees et une modelisation de l'effet bactericide et de la bacteriopause observes in vitro avec la spiramycine sur une souche de staphylococcus aureus a ete discutee
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Gicquel, Mireille. "Relations pharmacocinetiques pharmacodynamiques des antibiotiques : developpement d'un modele d'etude des quinolones chez le porc (doctorat : pharmacologie experimentale)". Nantes, 1999. http://www.theses.fr/1999NANT19VS.
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Chenel, Marylore. "Modélisations des relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques de l'effet convulsivant de la norfloxacine et étude de sa distribution centrale". Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P642.
Texto completo da fonteResumo:
L'objectif de ce travail est d'étudier les facteurs pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamique (PD) déterminant l'activité convulsivante de la norfloxacine (NOR) chez le rat. . Un modèle PK/PD a été développé en utilisant comme marqueur la puissance totale de l'électroencéphalogramme (EEG). Un décalage temporel important a été observé entre la PK plasmatique et la cinétique d'effet. Une 2ème étude utilisant la microdialyse (MD) intracérébrale conjointement à l'enregistrement EEG a révélé que les convulsions induites par la NOR ne sont pas déclenchées par une augmentation des concentrations en glutamate. Une 3ème étude de MD menée à doses croissantes a montré que bien que la PK plasmatique de la NOR soit non linéaire, sa distribution centrale limitée est indépendante de la dose. Une 4ème étude a montré que bien que la distribution centrale de la NOR soit limitée, le pic de concentration cérébrale était précoce et ne permettait pas d'expliquer le retard de l'effet EEG. Enfin, une étude a été menée afin d'établir un modèle physiologique PK de la NOR, capable de décrire les PK plasmatiques et tissulaires à différentes doses chez le rat. En conclusion, ce travail utilisant un modèle expérimental innovant a permis de caractériser les relations PK/PD complexes à l'origine de l'activité convulsivante de la NOR chez le ratThe aim of this work was to investigate the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) factors responsible for norfloxacin (NOR) convulsant activity in rats. A PK/PD model was developed using total power of the electroencephalogram (EEG) signal as convulsant PD surrogate. An important time-delay was observed between NOR PK in plasma and the kinetics of effect. Then EEG recording with PK/PD analysis conducted simultaneously with intracerebral microdialysis (IC MD) showed that NOR-induced seizures are not triggered by enhanced levels of IC glutamate. A 3rd study used MD to test the linearity of NOR CNS distribution, and showed that although plasma PK was non linear (25-150 mg/kg), its limited IC distribution was linear. A 4th study using simultaneously IC MD and EEG recording with PK/PD modeling, was conducted to investigate the contribution of NOR blood-brain barrier transport to its delayed EEG effect. Although NOR IC distribution was limited, brain extracellular fluid concentrations peaked very early which could not explain the delayed EEG effect. In a last study, a physiologically-based PK model is being developed in order to explain NOR non-linear plasma PK. In conclusion an innovative experimental approach using IC MD and PK/PD modeling has proved usefulness to better characterise the convulsant activity of NOR in rats
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Jacobs, Matthieu. "Développement de modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour l'optimisation du traitement des infections à bactéries à gram négatif multi-résistantes". Thesis, Poitiers, 2015. http://www.theses.fr/2015POIT1801/document.
Texto completo da fonteResumo:
Les antibiotiques sont actuellement parmi les médicaments les plus utilisés, mais les schémas thérapeutiques optimaux ne sont pas toujours bien définis. Le but de cette thèse était de développer des modèles pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PK/PD) décrivant les profils de concentrations des antibiotiques ainsi que leurs effets et le développement de résistances bactériennes afin d’optimiser les schémas thérapeutiques.Un modèle PK de population sur la colistine et sa prodrogue, le colistine methanesulfonate (CMS), a été développé chez les patients recevant la colistine par voie aérosol et/ou sous hémodialyse (HD). Les résultats ont montré un net avantage de la voie aérosol pour le traitement des infections pulmonaires avec une dose de 2 MUI de CMS. Pour les patients sous HD une dose de 1.5 MUI de CMS 2 fois par jour est recommandée avec une dose supplémentaire de 1.5 MUI de CMS après chaque séance de HD.L’évaluation des performances de différents modèles PK/PD via à une approche par simulation a montré l’importance d’effectuer des études suffisamment longues ainsi que d’obtenir des données microbiologiques complémentaires afin de décrire le développement de la résistance bactérienne.Un modèle PK/PD incluant taux de mutation et résistance adaptative à la colistine d’une souche bioluminescente de Pseudomonas aeruginosa a été développé à partir de données in-vitro. Une résistance rapide, importante et partiellement réversible a été décrite. Ces résultats confirment l’importance des 24 premières heures dans le traitement des infections, que la colistine seule ne peut pas complétement éliminer les mutants de Pseudomonas aeruginosa et que des associations semblent nécessairesAntibiotics are among the most commonly prescribed drugs, however optimal dosages are not yet well defined. The aim of this thesis was to develop pharmacokinetic (PK) and pharmacokinetic-pharmacodynamics (PK/PD) models that characterize the course of antimicrobial drug concentrations and effects over time, with an emphasis on the development of resistance. These models were applied to optimize dosing regimens of antimicrobial therapies.A population PK model for colistin and its prodrug, colistin methanesulfonate (CMS) was developed in critically ill patients receiving colistin by nebulization and/or undergoing an intermittent hemodialysis (HD). Results predicted clear benefits of using aerosol delivery of 2MIU CMS dose for the treatment of pulmonary infections. For patients with HD session dosing regimen of CMS should be 1.5 MIU twice daily with an additional dose of 1.5 MIU after each HD session.An assessment of the performances of different PK-PD models by using a simulation approach have shown the importance of longer study designs and of complementary microbiological data to predict accurately bacterial resistance development. A semi-mechanistic PK/PD model that incorporates mutation rate and adaptive resistance development of a bioluminescent strain of Pseudomonas aeruginosa against colistin was developed based on in-vitro data. A high, quick and partially reversible resistance was described. These results confirm that the first 24 h of treatment are critical in the management of infections, that colistin alone cannot eradicate completely the mutants of Pseudomonas aeruginosa that were selected during the experiments and that combination therapies seem necessary
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Fantin, Bruno. "Methodes d'etude des proprietes pharmacodynamiques des aminoglycosides in vivo : consequences sur le rythme d'administration dans differents modeles d'infection experimentale". Paris 7, 1992. http://www.theses.fr/1992PA077243.
Texto completo da fonteResumo:
L'etude de la relation dose-effet des aminoglycosides dans les modeles d'infection de la cuisse et de pneumonie de la souris dues a des bacilles a gram negatif nous a permis de mettre en evidence certaines de leurs caracteristiques pharmacodynamiques in vivo: bactericide dose-dependante, puissante activite antibacterienne intrinseque in vivo bien correlee avec les tests de sensibilite in vitro, effet postantibiotique prolonge. L'ensemble de ces caracteristiques pharmacodynamiques s'inscrit en faveur d'un espacement entre les injections d'aminoglycosides sans perte d'activite antibacterienne. Cette hypothese a ete evaluee dans le modele d'endocardite experimentale du lapin, plus proche de l'infection humaine. Dans l'infection a escherichia coli, l'injection uniquotidienne de netilmicine permet, en association avec la ceftriaxone, d'obtenir une activite bactericide puissante et un effet synergique important in vivo. Cependant, l'espacement entre les injections d'aminoglycosides peut s'accompagner d'une diminution de leur activite in vivo dans certaines situations: utilisation des aminoglycosides en monotherapie pour le traitement des infections a bacilles a gram negatif chez des animaux neutropeniques, du fait d'une diminution de la duree de l'effet postantibiotique en l'absence de polynucleaires neutrophiles; traitement de l'endocardite experimentale a enterococcus faecalis, du fait d'un mecanisme de la synergie aminoglycosides-betalactamines sur cette bacterie probablement different de celui decrit pour les bacilles a gram negatif
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Moulin, Paccaly Anne J. "Approches pharmacocinétiques/pharmacodynamiques appliquées au développement d'un nouvel inhibiteur direct du facteur Xa pour le traitement de la thrombose artérielle". Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P630.
Texto completo da fonteResumo:
L'otamixaban est un nouvel inhibiteur direct du FXa, en développement pour le traitement intraveineux de la thrombose artérielle. L'objectif de ce travail de pharmacologie clinique vise l'étude des propriétés pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de l'otamixaban ainsi que l'élaboration de modélisations et simulations (M&S) en support des études de Phase II/III à partir des données chez le sujet sain et chez le patient coronarien chronique. Une "empreinte PK/PD des marqueurs de l'effet anticoagulant" a été genérée, incluant les mesures d'activité anti-FXa, des temps de coagulation (aPTT, PT, dPT, RVVT et HCT), et de l'inhibition de la génération de thrombine. La non-proportionalité de la pharmacocinétique de l'otamixaban à la dose a été explorée et intégrée dans les modèles pharmacocinétiques. L'absence d'effet majeur sexe et age sur les paramètres PK et PD a été démontrée. Enfin, l'absence d'interaction médicamenteuse et la complémentarité des effets anticoagulants de l'otamixaban et des effets anti-plaquettaires des modificateurs de la fonction plaquettaires a été demontrée pour le tirofiban et pour l'acide acétyle salicylique.Otamixaban, is a novel direct FXa inhibitor for the treatment of arterial thrombosis. This clinical pharmacology work aims the study of the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties of otamixaban as well as the development of modeling and simulations (M&S) to support the Phase II/III studies using data in healthy subjects and in chronic coronary patients. A “fingerprint of PK/PD markers for anticoagulant effect” was generated, including the measurements of anti-FXa activity, of clotting times (aPTT, PT, dPT, RVVT et HCT) and of the inhibition of thrombin generation. The non-dose proportional pharmacokinetics of otamixaban was investigated and built into the pharmacokinetic models. The lack of a major gender and age effect on the PK and PD parameters was demonstrated. Finally, the absence of any drug-drug interactions and the complementarities of the anticoagulant effect of OTAM and of the anti-platelet effects of modifiers of the platelet function has been reported for tirofiban and acetyl salicylic acid
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Messan, Folly. "Etude du bronchospasme induit par l'exercice chez des cyclistes professionnels en climat continental et chez des basketteurs amateurs en climat équatorial". Phd thesis, Université Rennes 2, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00268051.
Texto completo da fonteResumo:
D'après les études fondées sur des questionnaires, la prévalence de l'asthme varie entre 11 et 20 %. Chez les sportifs, celles menées au moyen d'interrogatoires indiquent que la prévalence du bronchospasme induit par l'exercice (BIE) est de l'ordre de 50-74 %. Cette prévalence est ramenée à 11-55 % selon les critères établis lors des tests d'exploration fonctionnelle respiratoire (EFR). L'air froid et sec est un facteur souvent évoqué pour expliquer le BIE. Nous avons étudié la prévalence du BIE chez 25 cyclistes professionnels en climat continental au moyen d'un interrogatoire couplé à des tests pharmacodynamiques et EFR au repos et après exercice. Les résultats ont montré une prévalence de 68 % de sujets symptomatiques et 60 % confirmés asthmatiques. Ces résultats corroborent les études antérieures réalisées sous le même type de climat. Afin d'évaluer un effet éventuel dû au climat, le BIE évalué en climat chaud et humide du Bénin chez 20 basketteurs amateurs par questionnaire et sur la base de tests pharmacodynamiques et EFR a présenté une prévalence de 55% de sujets symptomatiques et 35% confirmés asthmatiques. Nos résultats en climat chaud et humide s'avèrent analogues à ceux observés en climat continental, montrant ainsi que le climat a une influence faible sur le BIE et que l'exercice joue un rôle plus important dans l'initiation et le maintien du BIE.
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Goutelle, Sylvain. "Construction d’un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire : aspects pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, physiopathologiques et premier modèle du traitement par la rifampicine". Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10226.
Texto completo da fonteResumo:
L’un des défis actuels de la lutte contre la tuberculose est de développer un traitement plus court et plus efficace. La modélisation mathématique constitue une approche qui peut nous aider à comprendre les problèmes actuels et favoriser les innovations thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de construire un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques. La mise en application du modèle pharmacodynamique a été précédée d’une étude théorique sur l’équation de Hill. Cette synthèse a permis de dégager les bases rationnelles de son utilisation en modélisation pharmacologique. En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en rifampicine dans le plasma et le poumon chez 34 sujets. Le modèle a ensuite été utilisé pour analyser la valeur d’indices pharmacodynamiques corrélés à l’effet chez 10 000 sujets fictifs, par simulation de Monte Carlo. Les résultats indiquent que la dose de standard de rifampicine conduit à des concentrations globalement peu efficaces et pouvant favoriser la résistance bactérienne. Un premier modèle mathématique du traitement de la tuberculose par la rifampicine, incluant un modèle physiopathologique formel, a enfin été construit. Il permet de simuler la dynamique bactérienne du premier jour de l’infection au dernier jour de traitement. L’ensemble des résultats conduit à une remise en question de la dose standard de rifampicine et suggère une nouvelle hypothèse sur les causes de la persistance de Mycobacterium tuberculosis au cours du traitement antituberculeuxThere is a critical need for a shorter tuberculosis treatment to improve tuberculosis control. Mathematical models may be helpful to understand current problems associated with tuberculosis therapy and to suggest innovation resources. The objective of this study is to set up a full mathematical model of tuberculosis treatment by rifampin, based on pharmacokinetic, pharmacodynamic and physiological submodels. Prior to its application in the pharmacodynamic modeling framework, the Hill equation has been the focus of a theoretical study. The various properties of this equation have been reviewed and the rationale of its use in pharmacological modelling has been clarified. Rifampin pharmacokinetics in plasma and lungs was modelled in a population of 34 volunteers by use of a nonparametric population approach. Then, a 10,000 subject Monte Carlo simulation was performed to explore Mycobacterium tuberculosis killing effect and prevention of resistance by rifampin. The results suggest that rifampin pulmonary concentrations obtained with the standard dose are too low to be highly effective and prevent drug resistance in most subjects. Finally, a full mathematical model of tuberculosis treatment, including a physiological model, has been implemented. The model is able to simulate the time-course of bacterial counts from the first day of infection to the last day of treatment. Overall results of this modelling effort indicate that current dosage regimens of rifampin may be optimized. In addition, this work suggests a new hypothesis regarding the bacterial persistence during tuberculosis treatment
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Legeron, Rachel. "La spectrométrie de masse appliquée à la quantification absolue des anticorps monoclonaux thérapeutiques en milieu plasmatique pour la réalisation d'études pharmacocinétiques-pharmacodynamiques". Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0420/document.
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La quantification des anticorps monoclonaux (mAbs) dans le plasma est un pré-requis essentiel pour les études PK/PD. Les méthodes de références pour quantifier actuellement les mAbs sont de type ELISA mais les difficultés rencontrées notamment lorsque l’analyse porte sur des mAbs dont la cible pharmacologique est circulante, suggèrent que la spectrométrie de masse serait une alternative intéressante. Appliquée au bevacizumab, la stratégie développée fait appel à la spectrométrie de masse en tandem utilisée en mode MRM (HPLC-ESI-QqQ) et porte sur l’analyse des peptides spécifiques du bevacizumab obtenus à l’issu d’une protéolyse trypsique. La quantification absolue est réalisée à l’aide d’une droite de calibration obtenue à partir du ratio des aires des peptides du bevacizumab et de l’étalon interne. Afin de proposer une méthodologie de quantification de référence, nous avons définie les points clés du développement pour la transposition à d’autre mAbs et comparé les deux stratégies d’étalonnage interne les plus employées : l’une utilisant une protéine analogue et l’autre un peptide marqué par des isotopes stables (SIL-peptide). A travers ce développement la stratégie proposée présente un caractère universel vis-à-vis des anticorps monoclonaux de type IgG dont le traitement des échantillons repose sur une purification par protéine A suivit d’une concentration par ultrafiltration et dont la quantification fait appel à l’approche d’étalonnage interne SIL-peptide. Validée selon les recommandations de la FDA, notre méthode présente les performances analytiques attendues en termes de sensibilité, répétabilité et spécificité pour être appliquée à des études cliniquesThe quantification in plasma of monoclonal antibodies (mAbs) is an essential prerequisite to any PK/PD preclinical and clinical study. To date, reference techniques used to quantify mAbs, rely on enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) but the difficulties encountered in particular when the analysis focuses on the mAbs whose pharmacological target is circulating, suggest that mass spectrometry would be an interesting alternative. Applied to bevacizumab, the quantification developed strategy involves tandem mass spectrometry (HPLC-ESI-QqQ) used in MRM mode and focuses on the analysis of specific peptides bevacizumab obtained after tryptic proteolysis. Absolute quantification is achieved through calibration curve obtained from peak area ratios of bevacizumab surrogate peptide and internal standard. To propose a reference quantification methodology, we have identified the key points of development for transposition to other mAbs and compared the two most commonly used internal calibration approaches: one using protein analogue and the other a stable isotope labeled surrogate peptide (SIL-peptide). Through this development, the proposed strategy has a universal character with respect to IgG monoclonal antibodies subclasses which is based on sample processing purification using protein A followed by concentration by ultra filtration and whose quantification involves the internal calibration approach SIL-peptide. Validated according to FDA guidelines, our method shows the expected analytical performance in terms of sensitivity, specificity and repeatability for application in clinical studies
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Barrail, Aurélie. "Influence de la fixation protéique des inhibiteurs de la protéase du VIH (amprénavir et atazanavir) sur la variabilité de leur pharmacocinétique et conséquences pharmacodynamiques". Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA114807.
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Les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont des médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques (orosomucoïde et albumine). L’amprénavir et l’atazanavir, dont l’efficacité et la tolérance ont été évaluées dans les essais cliniques ANRS 104 (Puzzle-1) et ANRS 107 (Puzzle-2), ont été sélectionnés comme modèles. D’une part, leur fixation protéique a été étudiée in vitro en déterminant leur pourcentage de fixation, le nombre de sites et les constantes d’affinité pour les protéines fixatrices. Les sources de variation telles que les déplacements par des médicaments associés, les concentrations ou le polymorphisme de l’orosomucoïde ont été analysées. D’autre part, nous avons étudié l’influence de la fixation protéique de l’amprénavir et de l’atazanavir sur leurs paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiquesProtease inhibitors are highly bound to plasma proteins (orosomucoid and albumin). Amprenavir and atazanavir, which are studied in clinical trials ANRS104 (Puzzle-1) and ANRS 107 (Puzzle-2) were chosen as models. First in vitro protein binding was characterized (number of sites, constant of the drug association). The influence of combined drug and the implications of polymorphism and concentrations of orosomucoid were analysed. Second we evaluate whether plasma protein binding influence the pharmacokinetics of atazanavir and amprenavir. The virological consequences were analysed
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Costa, Pierre. "Effets d'un alpha-bloquant, le moxisylyte, sur les cellules musculaires lisses du corps caverneux humain : action sur les récepteurs membranaires post-synaptiques : études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques". Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T006.
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Andriamanampisoa, Beby Sahondra Razafindrakoto. "Huiles essentielles d'eucalyptus de Madagascar : variabilité de la composition et du rendement en fonction de la période de récolte : essais de classement chemotaxonomique et propriétés pharmacodynamiques". Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20105.
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Razafindrakoto, Beby Sahondra. "Huiles essentielles d'eucalyptus de Madagascar variabilité de la composition et du rendement en fonction de la période de récolte : essais de classement chemotaxonomique et propriétés pharmacodynamiques /". Grenoble 2 : ANRT, 1988. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37611346z.
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Commeau, Philippe. "Etude des variations de la pharmacocinétique et des effets pharmacodynamiques cardiovasculaires de la Digoxine sous l'influence de la coadministration de la Nicardipine chez l'homme en insuffisance cardiaque". Rouen, 1986. http://www.theses.fr/1986ROUE05NR.
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L'effet des inhibiteurs du canal calcique lent sur les taux sériques de digoxine a largement été étudié. Ces travaux ont principalement porté sur le vérapamil et la nifépipine Ces inhibiteurs calciques augmentent de façon significative les concentration,. Sériques de la digoxine , principalement par une réduction de la clearance totale de la digoxine. Par contre l'association nicardipine-digoxine a été beaucoup plus rarement étudiée. Le but de cette étude a été double i -apprécier l'influence de la nicardipine orale sur la pharmacocinétique de la digoxine -apprécier les variations éventuelles des effets pharmacodgnamiques de la digaxine chez 9 patients atteints d' insuffisance cardiaque chronique congestive. L'étude pharmacodynemique a été réalisée grâce à l'emploi de 3 méthodes : échocardiographie uni- et bi-dimensionnelle , intervalles de temps systolique et cathéterisme cardiaque. L'administration de nicardipine per os chez ces sujets traités de façon chronique par la digoxine : -semble modifier peu la pharmacocinétique de la digoxine et de toute façon jamais dons les zones toxiques. L'interprétation des variations des taux sériques de digoxine est complexe. -améliore la fonction ventriculaire gauche et la contractilité myocardique grâce à une réduction de la post-charge due à une vasodilatation périphérique liée à l'action de la nicardipine, tendant à contrebalancer la vasoconstriction induite par la digoxine.
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Comets, Emmanuelle. "Modeles pharmacocinetiques et pharmacodynamiques pour la caracterisation des formes galeniques a liberation prolongee et pour l'etude de la variabilite de la reponse a un traitement anticoagulant oral". Paris 6, 2000. http://www.theses.fr/2000PA066116.
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Nous avons travaille sur des formes galeniques a liberation prolongee (lar) d'octreotide, un analogue de la somatostatine utilise dans le traitement de l'acromegalie. Nous avons etudie le profil pharmacocinetique chez 8 lapins apres administration im d'octreotide-lar, a partir de 25 mesures chez chaque animal reparties sur 49 jours. Le taux de liberation, obtenu par deconvolution, a ete caracterise par regression non parametrique. Nous avons compare plusieurs modeles pour decrire les trois processus responsables de la liberation, en estimant les parametres chez chaque lapin par regression non lineaire. Dans le modele retenu, la disposition est instantanee, et la liberation est decrite par un modele exponentiel, un modele de diffusion non-fickienne, et un modele de weibull a induction retardee. Avec ce modele, nous avons caracterise la formulation de reference en construisant une bande de confiance pour les predictions des concentrations. Nous avons etudie l'influence sur les parametres de modifications dans la fabrication des microspheres, grace a des donnees de 14 formulations differentes. Nous avons propose plusieurs tests pour detecter des differences entre deux formulations a partir des parametres du modele. Une etude par simulations a permis de comparer les performances des tests bases sur deux approches en deux etapes (sts ou gts) ou sur une approche de population (nonmem) au test non parametrique utilisant les parametres individuels estimes. Cette etude a montre la superiorite de la methode non parametrique et de la methode de population. Enfin, nous avons developpe a partir de donnees cliniques des modeles pharmacocinetiques/ pharmacodynamiques pour decrire d'une part l'effet de la fluindione, un anticoagulant oral,
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Kesteman, Anne-Sylvie. "Influence des facteurs associés à une antibiothérapie de type métaphylactique sur les relations pharmacodynamiques (PK/PD) des antibiotiques : conséquence sur les schémas posologiques et sur l'émergence de résistance". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/861/.
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La métaphylaxie est une antibiothérapie préventive utilisée en médecine vétérinaire sur des animaux infectés par une faible charge bactérienne. Nous avons comparé les effets d'antibiothérapies préventives et curatives sur l'émergence de résistances bactériennes au niveau du site infectieux et de la flore digestive. Dans un modèle d'infection pulmonaire à Klebsiella pneumoniae (KP) chez le rat, un traitement précoce avec une fluoroquinolone (la marbofloxacine) sur une faible charge bactérienne a pu prévenir l'émergence de résistance contrairement à un traitement tardif sur un inoculum plus important. Un indice PK/PD original a été proposé pour prédire la capacité des schémas posologiques testés à prévenir la sélection de résistance dans un contexte curatif. Le traitement d'infections pulmonaires à KP chez des rats dixéniques a montré que l'usage curatif favorisait la colonisation du tube digestif par des KP pulmonaires résistantes à la marbofloxacineMetaphylaxis is a preventive antibiotic treatment initiated on animals infected by a small bacterial load. Preventive and curative treatments were compared in term of resistance emergence at both the infection site and the gut flora. In a rat model of Klebsiella pneumoniae (KP) lung infection, early (preventive) treatments with a fluoroquinolone (marbofloxacin) on a small bacterial load prevented resistance emergence contrary to later (curative) treatments on a large inoculum. An original PK/PD index was built to predict resistance prevention related to various dosage regimens. Treatments of KP lung infections in dixenic rats demonstrated that the curative ones favoured the colonization of the gut by pulmonary KP resistant to marbofloxacin
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Drici, Milou-Daniel. "Etude pharmacodynamique du dilevalol". Nice, 1989. http://www.theses.fr/1989NICE6010.
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Venisse, Nicolas. "Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique des antifongiques". Poitiers, 2008. http://www.theses.fr/2008POIT1801.
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Grégoire, Nicolas. "Modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique des anti-infectieux". Poitiers, 2008. http://www.theses.fr/2008POIT1804.
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Faillie, Jean-Luc. "Pharmacoépidémiologie et pharmacologie sociale des médicaments du diabète de type 2 : des données pharmacodynamiques de base à l'utilisation des bases de données : études du risque de cancer de la vessie associé à la pioglitazone et du risque de pancréatite aigüe associé aux incrétinomimétiques". Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2563/.
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Notre travail est basé sur l'étude de deux événements indésirables associés à des médicaments du diabète de type 2. Premièrement, nous étudions le risque de cancer de la vessie lié à l'utilisation de la pioglitazone. Nous montrons que des erreurs dans la caractérisation de ses propriétés pharmacodynamiques, dans l'interprétation des données animales et dans le rapport de données d'un essai clinique ont pu retarder l'évaluation correcte de ce risque. La synthèse des résultats des différentes méthodes d'évaluation permet de montrer l'existence de ce risque. Deuxièmement, nous étudions la survenue de pancréatites aigues liées à l'utilisation des médicaments utilisant l'effet des incrétines (incrétinomimétiques). Après discussion des éléments pharmacodynamiques, nous présentons une étude réalisée à partir de la Base Nationale de Pharmacovigilance française et une étude de cohorte utilisant la base de données britannique du Clinical Practice Research Database dans laquelle risque de pancréatite aiguë associé à l'utilisation d'incrétinomimétique n'était pas été augmenté par rapport à l'utilisation de sulfonylurées. Nous montrons que l'évaluation du risque médicamenteux nécessite un faisceau d'argument issu de l'utilisation des multiples sources disponibles (données pharmacodynamiques de base, essais cliniques, études des bases de notifications spontanées et études observationnelles sur le médicament). L'analyse des limites méthodologiques et des limites liées aux facteurs sociaux impliqués nous permet de discuter l'évaluation du risque médicamenteuxIn this thesis, we examine two adverse reactions associated with drugs used in type 2 diabetes. First, we study the risk of bladder cancer with the use of pioglitazone. We show that characterization of its pharmacodynamic properties, interpretation of animal data and results from a clinical trial were mistaken and could have delayed the correct assessment of this risk. The numerous observational studies are also discussed. The review of data from all assessment methods published during the last 15 years demonstrates the existence of this risk. Second, we study the occurrence of acute pancreatitis associated with incretin-based drugs. After discussing pharmacodynamic issues, we present a study showing a signal of pancreatitis associated with incretin-based drugs in the French National Pharmacovigilance Database. Then, the risk of acute pancreatitis was assessed in a cohort study from the UK Clinical Practice Research Database. Adjusted for several important cofactors, the use of incretin-based drugs was not associated with an increased risk of acute pancreatitis compared to sulfonylureas use. However, these results do not exclude potential chronic pancreatic inflammation or acute pancreatic adverse effects in the long term with incretin-based drugs. These examples allow us to emphasize the importance of basic pharmacodynamic data. We show that risk assessment needs the concordance of studies from all sources of data available (pharmacodynamics data, clinical trials, adverse events database studies and observational studies). We discuss the influence of methodological limits and limits related to social factors on the quality of drug risk studies
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Orhant, Edith. "Toxicité cardiaque de la bupivacaine, étude pharmacocinétique et pharmacodynamique". Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P003.
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Léger, Frédéric. "Analyse pharmacocinétique – pharmacodynamique et optimisation des traitements par topotécan". Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30252.
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Le topotécan (Hycamtin®) est un médicament cytotoxique inhibiteur de topoisomérase I. Une variabilité pharmacocinétique (PK) relativement importante et des relations entre PK et toxicité hématologique permettent d'envisager une optimisation du traitement. Nos travaux reportent une étude clinique de phase I ayant permis de montrer l'intérêt potentiel d'un schéma plus fractionné d'administration du topotécan, et la faisabilité d'explorer un nombre d'administration selon une AUC quotidienne fixe et non une dose en mg/m². Une analyse de population (NONMEM) a permis de caractériser les paramètres PK du topotécan I. V et oral, leur variabilité, d'explorer l'influence de covariables, et de proposer une stratégie de prélèvements limités. Un modèle semi-physiologique PK-PD a été utilisé pour modéliser et décrire la neutropénie induite par l'anticancéreux, permettant de quantifier la variabilité pharmacodynamique (toxicité) et d'étudier l'influence de covariablesTopotecan (Hycamtin®) is a topoisomerase I inhibitor cytotoxic agent. A rather large pharmacokinetic (PK) variability and demonstrated relationships between hematological toxicity and PK parameters are arguments for an optimisation of the treatment. In our work are reported the results of a phase I clinical study which allowed to demonstrate the potential interest of a more protracted administration schedule for topotecan and the feasibility of exploring an increasing number of administrations based on a daily fixed AUC rather than on a mg/m² dosing. A population analysis (NONMEM) allowed to obtain the PK parameters of I. V. And oral topotecan, as well as the associated variabilities, to explore the influence of covariates, and to propose a limited sampling strategy. A semi-physiological PK-PD model was used to modelise and describe the time course of topotecan-associated neutropenia, allowing to quantify the pharmacodynamic (toxicity) variability and to study the impact of covariates
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Canivet, Cindy. "Apport du suivi pharmacodynamique des immunosuppresseurs en transplantation d'organes". Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/527/.
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Au cours de ces travaux, nous avons étudié en cytométrie de flux, la prolifération, l'expression des marqueurs d'activation CD25 et CD71 et la sécrétion des cytokines intra-cytoplasmique IL-2 et TNF-alpha des lymphocytes T, chez des patients en attente de greffe et des patients greffés rénaux et hépatiques. Nous avons montré que les patients en attente de greffe hépatique, du fait d'une hépatite C, ont une prolifération et une activation des lymphocytes T plus importante que les patients en attente de greffe pour une autre pathologie hépatique. De plus ceux atteints d'une hépatopathie ont une sécrétion de cytokines plus importante que les personnes saines. Ces observations pourraient expliquer le risque plus élevé de rejet aigu après transplantation hépatique chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C. Par la suite, nous avons comparé le statut immunitaire de patients en attente de greffe rénale (sous dialyse), avec celui de patients transplantés rénaux et celui de volontaires sains en fonction de leur âge. Dans chaque groupe de patients, nous avons constaté une corrélation entre l'âge du receveur et la sécrétion de TNF-alpha. Nous avons également utilisé l'approche de l'étude pharmacodynamique pour comparer différents immunosuppresseurs. Nous avons comparé l'effet immunosuppresseur du léflunomide avec celui du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients transplantés rénaux présentant une néphropathie à virus BK. Le léflunomide s'est avéré être aussi immunosuppresseur que le MMF, ce qui suggère que son effet bénéfique dans le traitement de la néphropathie à virus BK est dû, au moins en partie, à son activité antivirale. Puis nous avons comparé l'effet des deux formulations de l'acide mycophénolique : le MMF et le mycophénolate sodique (MPS). Le MPS tend à avoir une activité immunosuppressive légèrement moins importante que le MMF ; ceci peut-être le reflet des différences pharmacocinétiques entre les 2 formulations. Enfin, nous avons comparé les facultés immunosuppressives du belatacept à la ciclosporine A. L'étude pharmacodynamique des immunosuppresseurs a permis de comparer l'efficacité de différentes stratégies immunosuppressives visant à diminuer le taux d'anti-calcineurines administré chez des patients transplantés afin d'éviter leur effet néphrotoxique et diminuer le risque de perte de greffon. .To date, solid-organ transplantation is used worldwide. The use of novel immunosuppressive drugs improved both patients' and graft's survivals. However, these drugs have a narrow therapeutic window. The therapeutic drug monitoring has been set up to reduce the acute rejection rate and to better avoid the side effects. It relies on both pharmacokinetic and pharmacodynamic monitoring of immunosuppressive drugs. Using a flow cytometry whole blood assay, we assessed T-cell function, i. E. Intra-lymphocyte cytokine expression (IL-2 and TNF-alpha), T-cell activation (CD25 and CD71 expressions), and T-cell proliferation in different clinical situations before and after kidney and liver transplantation. First, we showed that patients waiting for a liver transplantation with an hepatitis C virus (HCV)-related cirrhosis have a higher proliferation and activation of T lymphocytes than patients awaiting for a liver transplantation with an other liver disease. Furthermore, patients with a liver disease have an increase of cytokines secretion compare to healthy volunteers. These observations could explain the higher level of graft rejection after liver transplantation in HCV-positive patients. Then we compared the immune status of dialysis patients, kidney-transplant patients, and healthy volunteers. We found decreased T-cell functions in kidney-transplant patients compared to healthy volunteers and dialysis patients, increased IL-2 expression in dialysis patients compared to healthy volunteers and in all three populations we found a correlation of age and TNF-alpha expression in T-cells. Latter, we used pharmacodynamic monitoring approach to compare various immunosuppressive drugs. First, we compared the effect upon T-cells of leflunomide and mycophenolate mofetil (MMF) in kidney-transplant patients with polyoma BK virus-associated nephropathy. Leflunomide was found to be as immunosuppressant as MMF. .
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Xavier, Haroudo Satiro. "Lavandula stoechas L. (Lamiaceae) : étude botanique, chimique et pharmacodynamique". Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON13520.
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Philippe, Michaël. "Modélisation Pharmacocinétique et Pharmacodynamique du Busulfan en Onco-Hématologie Pédiatrique". Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1331/document.
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La greffe de cellules souches hématopoïétiques est parfois le seul traitement curatif dans certaines pathologies pédiatriques telles que les leucémies, les sarcomes, les dédicits immunitaires ou les thalassémies. Le busulfan, un alkylant myéloablatif, fait partie de nombreux protocoles de conditionnement de greffe. C'est un médicament à marge thérapeutique étroite doté d'une forte variabilité pharmacocinétique, qui fait souvent l'objet d'un suivi thérapeutique pharmacologique afin d'optimiser la prise de greffe et d'éviter les risques de maladie veino-occlusive, principale toxicité du busulfan et responsable d'une morbidité et d'une mortalité importante. L'aire sous la courbe, dont il existe un intervalle cible recommandé, est aujourd'hui le paramètre pharmacocinétique utlisé pour effectuer le suivi thérapeutique du busulfan et l'adaptation posologique pendant le conditionnement.L'objectif de notre travail est d'étudier les relations entre la pharmacocinétique du busulfan et ses effets thérapeutiques et toxiques, en particulier la maladie veino-occlusive, et de développer des méthodes d'adaptation posologique pour optimiser l'usage de ce médicament chez l'enfant. Nos travaux ont conduit à plusieurs innovations méthodologiques, avec le développement et la validation d'un modèle pharmacocinétique de population non-paramétrique pour l'adaptation Bayésienne des posologies de busulfan en pédiatrie, et le développement d'une nouvelle méthode de détermination de la dose initiale maximisant la probabilité d'atteindre un intervalle cible d'exposition. Sur le plan clinique, nous avons pu mettre en évidence l'absence de bénéfice clinique de l'utilisation d'un intervalle cible d'exposition plus restreint que celui recommandé. Par ailleurs, nous avons identifié que la survenue de la MVO était liée à la concentration maximale de busulfan, et non à l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.L'ensemble de ces résultats est une contribution à l'amélioration de l'utilisation et du suivi thérapeutique pharmacologique du busulfan en onco-hématologie pédiatriqueHematopoietic stem cell transplantation remains the only curative treatment in many pediatric diseases as leukemia, sarcoma, immunodeficiencies or thalassemia. Busulfan, a myeloablative alkylant, is the cornerstone of pre-transplant conditioning. It has a narrow therapeutic index and a large pharmacokinetic variability. For these reasons, therapeutic drug monitoring is required in order to optimize engraftment and avoid veno-occlusive disease, the main toxicity of busulfan which is responsible of significant morbidity and mortality. Today, the area under the curve, of which there is a target range recommended, is the pharmacokinetic parameter used to carry out therapeutic drug monitoring and dose adjustment during conditioning. Our objective is to investigate relationships between busulfan PK and clinical outcomes, especially veno-occlusive disease, and to develop methods of dose adjustment in order to optimize the use of this medication in children.Our work leaded to several methodological innovations, with the development and the validation of a non-parametric pharmacokinetic model for Bayesian dose adjustment of busulfan in pediatrics, and the development of a new method for the first dose determination maximizing the probability of achieving an exposure target range. From a clinical point a view, we highlighted the lack of clinical benefit in using an exposure target range narrower than those recommended. Furthermore, we identified that veno-occlusive incidence was correlated to the maximal concentration of busulfan, contrary to the area under the concentration-time curve.All of these results contribute to improving use and therapeutic monitoring of busulfan in pediatric onco-hematology
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Hamitouche, Noureddine. "Modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique de la fludrocotisone par approche de population". Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B026/document.
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Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenusIntroduction. Low doses of corticosteroids showed beneficial effects in septic shock patients. These favorable effects may be partly result from the stimulation of the mineralocorticoid receptors. This finding has led us to explore the pharmacokinetic and the effects on hemodynamic and biologic parameters of fludrocortisone which is a potent mineralocorticoid. Methods. In this work, a population approach modeling (nonlinear mixed effects modeling) was used to characterize the pharmacokinetic and the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of fludrocortisone in healthy volunteers and the pharmacokinetic in septic shock patients. Results. In healthy volunteers after single oral administration alone or in combination with hydrocortisone, fludrocortisone 50 µg showed a short and similar plasma elimination half-life that intravenous hydrocortisone. Fludrocortisone plasma concentrations and effect on urinary sodium/potassium ratio had a higher inter-individual variability as compared to hydrocortisone. Simulations suggested that the administration regimen of fludrocortisone should be reconsidered. In septic shock patient, a single oral dose of fludrocortisone at 50 µg yielded detectable plasma drug concentrations in two-thirds of adults with septic shock. Fludrocortisone pharmacokinetics showed a short plasma elimination half-life and a large inter-individual variability. These results suggested that an intravenous formulation of fludrocortisone would be useful to reduce its pharmacokinetic variability in septic patients. In healthy volunteers again, after 5 days of repeated oral administration, fludrocortisone improved pressor response to phenylephrine. This effect was observed only at the dose of 400 µg/day, suggesting that fludrocortisone at higher doses than previously administered (50 µg/day) may be useful to be effective. Furthermore, we showed that fludrocortisone had a short plasma half-live (1.94 h) which is consistent with our previously published study. After 5 day of repeated administration, fludrocortisone significantly increased blood pressure. This effect was more marked at the dose of 400 µg/day. Conclusion. Our results argue in favor of potential beneficial effects that fludrocortisone could have in septic shock patients. An evaluation of the effectiveness of fludrocortisone in these patients is now possible and necessary to confirm our results
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Susplugas, Claudine. "Etude pharmacodynamique, biochimique, chimique et botanique de reseda phyteuma l". Montpellier 1, 1985. http://www.theses.fr/1985MON13506.
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Autefage, André. "Les anti-inflammatoires chez le cheval : étude pharmacocinétique et pharmacodynamique". Toulouse, INPT, 1990. http://www.theses.fr/1990INPT006A.
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Une etude du rythme circadien de la cortisolemie et du taux de production du cortisol a mis en evidence un rythme circadien bien marque avec un zenith situe a 9,190,59 h. Le taux de production du cortisol a ete estime a 0,4590,084 mg/kg/24 h et le profil instantane de secretion a ete reconstitue. La pharmacocinetique et l'action sur la glande surrenale de l'acetate de methylprednisolone ont ete abordees apres injection intra-articulaire (100 mg) puis injection intramusculaire (1 mg/kg). Lors de l'injection intra-articulaire, il a ete constate une hydrolyse rapide de l'acetate de methylprednisolone et une persistance de la methylprednisolone au sein du liquide synovial pendant un delai variant de 5 a 39 jours. Par voie intramusculaire, l'acetate de methylprednisolone a des effets systemiques maximaux 3 semaines apres l'administration. L'etude de l'elimination urinaire de l'acetate de methylprednisolone et de la methylprednisolone a egalement ete menee lors de l'utilisation de ces deux voies d'administration. Si aucune detection n'a ete possible pour l'injection intra-articulaire, en revanche lors de l'injection intramusculaire, la methylprednisolone a ete decelee dans les urines pendant 28 jours. L'interet de la lyophilisation des urines dans le cadre du controle antidopage a ete avance, aucune difference n'ayant ete notee lors des dosages entre les urines lyophilisees et les urines congelees. Enfin, une etude pharmacocinetique et pharmacodynamique de quelques anti-inflammatoires non steroidiens (dont la phenylbutazone) et steroidiens (la dexamethasone) a ete conduite apres declenchement d'une arthrite experimentale
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Girard, Pascal. "Faisabilité et applications de la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique chez l'homme". Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1T021.
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Riah, Omar. "Mécanisme d'action de la cotinine : intéractions nicotiniques : étude pharmacocinétique et pharmacodynamique : identification et purification de son récepteur". Toulouse, INPT, 1996. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00424554.
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Les etudes comparatives de la nicotine et de son metbolite, obtenu par addition d'une fonction cetone en par rapport a l'azote du noyau pyrrolidine, ont ete realisees par differentes approches experimentales: interaction toxique chez la mouche et chez la souris, interaction avec les recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux et peripheriques, etude du passage de la cotinine dans le cerveau et de sa regulation chez le rat, usage de la 125icotinine pour etudier les recepteurs de la cotinine, analyse autoradiographique de ces recepteurs, effets de l'administration de nicotine et de cotinine sur la modulation des recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux et purification du recepteur de la cotinine par chromatographie d'affinite. Les experiences realisees, dans les conditions adoptees, ont montre que la metabolisation de la nicotine: 1 - attenue de 50 sa toxicite, par pulverisation, chez la mouche et de 250 fois, par voie intraperitoneale, chez la souris. 2 - donne un produit d'oxydation (cotinine) relativement moins actif et un produit de demethylation (nornicotine) relativement tres actif. Le premier agit avec la nicotine par des mecanismes distincts (supra-additivite ou synergie), alors que le second agit avec la nicotine par des mecanismes communs (additivite ou antagonisme). L'hexamethonium, un ganglioplegique, ne confere pas de resistance a la toxicite du melange de nicotine et de cotinine suggere une action centrale. 3 - attenue son affinite pour les recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine peripheriques et neuronaux majeurs. 4 - attenue fortement son passage dans le cerveau du rat vigilant et soumet ce passage au controle du systeme nicotinique peripherique. 5 - attenue et modifie ses actions modulatrices sur les recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux. 6 - augmente sa selectivite pour certains recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux mineurs. Ainsi, la metabolisation de la nicotine attenue fortement sa toxicite, reduit ses activites et oriente de facon benefique ses proprietes pharmacologiques par une augmentation de sa selectivite pour certains recepteurs nicotiniques a l'acetylcholine neuronaux
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Georges, Bernard. "Etude pharmacocinétique/pharmacodynamique des béta-lactamines chez le patient de réanimation". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30190.
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Garreau, Romain. "Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la daptomycine dans les infections ostéoarticulaires". Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2023. http://www.theses.fr/2023LYO10160.
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La daptomycine est une antibiotique utilisé dans les infections-ostéoarticulaires. Plusieurs travaux ont montré l’intérêt d’utiliser des doses >6mg/kg dans ces infections. Cependant, les informations sur la sécurité et l’efficacité de ces doses n’ont été que peu étudié dans les infections-ostéoarticulaires. Plusieurs risques d’effets indésirables subsistent, notamment à travers des interactions avec d’autres médicaments comme la rifampicine, ou encore dues aux traitements prolongés. Cette thèse démontre qu’il est important d’utiliser des posologies plus fortes en daptomycine pour traiter les infections ostéoarticulaires et que le risque d’interaction avec la rifampicine est faible. Ces études confirment aussi l’influence du sexe sur la clairance de la daptomycine, qui est 26% plus faible chez les femmes. Il apparait donc important de prendre en compte le sexe dans la prescription pour limiter la toxicité chez les femmes et les risques de sous dosage chez les hommes. De plus une étude pharmacocinétique basée sur la physiologie a démontré que les concentrations plasmatiques et tissulaires étaient similaire, confirmant les hypothèses de diffusions faites dans les simulations pharmacodynamique. Finalement, un intervalle thérapeutique a pu être objectiver sur une large cohorte de patients ayant expérience un effet indésirable. Une cible thérapeutiques avec une aire sous la courbe comprise entre 666mg.h/L et 939 mg.h/L doit être viser pour optimiser l’efficacité et minimiser le risque d’effets indésirables chez des patients traités par daptomycineDaptomycin is an antibiotic used in osteoarticular infections. Several studies have demonstrated the benefits of using doses >6mg/kg in these infections. However, information on the safety and efficacy of these doses in osteoarticular infections has been limited. Several risks of adverse effects remain, notably through interaction with other drugs such as rifampicin, or due to prolonged treatment. This thesis demonstrates that it is important to use higher dosages of daptomycin to treat osteoarticular infections, and that the risk of interaction with rifampicin is low. These studies also confirm the influence of gender on daptomycin clearance, which is 26% lower in women. It is therefore important to take gender into account when prescribing to limit toxicity in women and the risk of under-dosing in men. In addition, a physiologically-based pharmacokinetic study showed that plasma and tissue concentrations were similar, confirming the diffusion hypotheses made in the pharmacodynamic simulations. Finally, a therapeutic range was established on a large cohort of patients who had experienced an adverse event. A therapeutic target with an area under the curve of between 666mg.h/L and 939 mg.h/L should be aimed at optimizing efficacy and minimizing the risk of adverse effects in patients treated with daptomycin
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Oualha, Mehdi. "Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant". Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00955862.
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Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d'origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l'âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l'adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l'enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d'identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l'effet souhaité et des caractéristiques de l'enfant. La pharmacocinétique de l'adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l'allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d'effet direct Emax. Elles étaient influencées par l'âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d'effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d'hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L'augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l'âge et de la gravité des patients. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant devraient tenir compte du poids, de l'âge et de la gravité du patient : plus jeune est l'enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques.
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Salem, Joe-Élie. "Pharmacologie de précision : approches pour l'évaluation pharmacodynamique et pharmacogénétique de médicaments cardiovasculaires". Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066491/document.
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Les médicaments sont des substances chimiques exerçant un ou plusieurs effets pharmacodynamiques par l'intermédiaire de leurs interactions sur des systèmes biologiques plus ou moins complexe. Pour chaque individu, cette réponse, qu’elle soit souhaitée ou indésirable, est variable car modulée par de nombreux facteurs dépendant notamment des propriétés pharmacocinétiques du médicament et de facteurs génétiques, physiopathologiques ou environnementaux. Dans cette thèse, des travaux de pharmacologie de précision ont été menés afin d’identifier les sources de variabilité de la réponse individuelle à certains médicaments cardiovasculaires.Dans la première partie, il est montré que les paramètres actuellement utilisés en échocardiographie (notamment E/e’) pour estimer les pressions de remplissage ventriculaire gauche de manière non invasive afin de guider les thérapeutiques de déplétion ou de remplissage des patients insuffisants cardiaques systoliques décompensés ne sont pas fiables en cas d’utilisation concomitante d’inotropes.Une seconde partie détaille les sources de variabilité de l’effet de l’amiodarone sur le contrôle de la fréquence cardiaque dans le traitement des arythmies cardiaques supra-ventriculaires en réanimation. La co-administration de magnésium et le remplissage permettent d’améliorer l’efficacité de l’amiodarone tandis que l’utilisation de dobutamine a un effet inverse.La dernière partie rapporte les résultats d’une étude d’association pangénomique chez 1000 personnes dont le but était d’identifier des sources génétiques de variabilité des modifications de la repolarisation ventriculaire de type inhibition du canal IKr induites par le Sotalol chez des sujets sainsDrugs are chemical substances leading to pharmacodynamic responses through interactions with biological systems of variable complexity. For each individual, this response, whether desired or not, is variable and modulated by many parameters including the pharmacokinetic properties of the drug and pathophysiological, genetic and environmental factors. In this thesis, personalized medicine work were conducted to identify sources of variability in individual response to several cardiovascular drugs.In the first part, it is shown that parameters currently used in echocardiography (including E/e') to estimate non-invasively left ventricular filling pressures in patients with decompensated systolic heart failure, in order to guide depletion or filling therapeutics, are not reliable in case of concomitant use of inotropes.The second part details the pharmacodynamics modeling work that identified sources of variability altering the effect of amiodarone on heart rate control in the treatment of supra-ventricular arrhythmias in unstable patients admitted in Intensive Care. Co-administration of magnesium and fluid repletion improved the effectiveness of amiodarone to slow heart rate while the use of dobutamine had an opposite effect.The last part reported the results of a study where 1000 individuals were challenged by a same dose of sotalol in order to perform a genome-wide association study aiming at identifying genetic sources of variability of sotalol induced IKr block ventricular repolarization abnormalities in healthy subjects. Another study evaluating the impact of sex hormones on ventricular repolarization is also detailed
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Chauzy, Alexia. "Evaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique in vitro et in vivo de l'association aztréonam-avibactam". Thesis, Poitiers, 2018. http://www.theses.fr/2018POIT1802.
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L'augmentation des résistances aux antibiotiques ces dernières années et le faible nombre de nouveaux antibiotiques récemment approuvés ont suscité un intérêt considérable pour les associations médicamenteuses. Parmi celles-ci, les associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, comme l’aztréonam-avibactam (ATM-AVI), visent à surmonter la résistance due à la production de β-lactamases, l'un des principaux mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif. Cependant, les interactions PD entre molécules associées peuvent être complexes. Afin de mieux comprendre la PK/PD de l’ATM-AVI, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse :i. La PK de l’ATM-AVI au site infectieux. Une étude de microdialyse réalisée chez le rat avec ou sans péritonite a montré que la distribution de l’ATM-AVI dans le liquide péritonéal était rapide et que les concentrations au site infectieux pourraient être prédites à partir des concentrations sanguines.ii. L’interaction PD entre ATM et AVI. Des études de checkerboard analysées avec un modèle Emax ont permis de caractériser l’effet de l’AVI sur la CMI de l’ATM en termes d’efficacité et de puissance en présence de souches multi-résistantes. Pour compléter ces résultats, un modèle PK/PD a été développé à partir de données in vitro afin d’évaluer l’évolution de l’effet combiné de l’ATM-AVI au cours du temps et d’étudier la contribution individuelle de chacun des effets de l’AVI à l’activité combinée. Selon les résultats de cette modélisation, l’activité bactéricide de l’association serait principalement expliquée par l’effet potentialisateur de l’AVI et ce malgré sa capacité à prévenir la dégradation de l’ATM de manière efficaceThe rapid increase in antibiotic resistance during the last decades and the few numbers of recently approved new antibiotics lead to a significant interest to drug combinations. Among these combinations, the β-lactam-β-lactamase inhibitor combination, such as aztreonam-avibactam (ATM-AVI), is one strategy that aims to overcome the resistance due to β-lactamases production, one of the most relevant mechanisms of resistance in Gram-negative bacteria. However, drug interactions can be complex. To better understand the PK/PD of ATM-AVI, two issues have been addressed in this thesis: i. ATM-AVI PK at the infection site. A microdialysis study performed in rats with or without peritonitis showed that ATM and AVI distribution in intraperitoneal fluid was rapid and that concentrations at the target site could be predicted from blood concentrations.ii. PD interaction between ATM and AVI. Checkerboard experiments analyzed with an Emax model have been used to characterize AVI effect on ATM MIC in terms of efficacy and potency in the presence of various multi-drug resistant strains. A PK/PD model was developed based on in vitro data to describe the time-course of ATM-AVI combined effect and to investigate the individual contribution of each of the AVI effects to the combined activity. According to the modeling results, the combined bactericidal activity was mainly explained by AVI enhancing effect, even though AVI demonstrated high efficiency to prevent ATM hydrolysis
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Mismetti, Patrick. "Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique par approche de population de deux antivitamines K, l'Acénocoumarol et la Warfarine : influence de l'éducation des malades et de l'observance au traitement sur la stabilité pharmacodynamique". Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T018.
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Vignol, Léonor. "Influence des variabilités pharmacocinétique et pharmacodynamique sur l'efficacité du sumatriptan en spray nasal". Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P043.
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Rouland, Sarrazin Brigitte. "Intérêt d'un alpha-bloquant, le moxisylyte, en chirurgie urologique : étude pharmacocinétique et pharmacodynamique". Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON13524.
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Siméon, Ségolène. "Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la toxicité développementale de l'embryon de poisson zèbre". Thesis, Paris, Institut agronomique, vétérinaire et forestier de France, 2020. http://www.theses.fr/2020IAVF0020.
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En évaluation de risques, comprendre et prédire les effets des substances chimiques sur le développement des êtres vivants sont d’une nécessité grandissante pour évaluer la toxicité environnementale ou thérapeutique. Au vu de ses nombreux avantages expérimentaux, réglementaires et de ses homologies génétiques avec l’Homme, l’embryon de poisson zèbre est largement utilisé pour les tests de toxicité. Dans le cadre du projet européen Eu-ToxRisk et pour améliorer l’extrapolation à l’Homme des données obtenues chez l’embryon de poisson zèbre, l’objectif de nos travaux était de développer deux modèles mathématiques pour expliquer et prédire les malformations observées au cours des cinq premiers jours de développement de l’embryon de poisson zèbre, suite à l’exposition à différentes concentrations d’acide valproïque (VPA), tératogène notoire, et neuf de ses analogues: Premièrement, un modèle pharmacocinétique (PK) générique basé sur la physiologie (PBPK) capable de prédire les concentrations de composés neutres ou ionisables dans dix organes d’intérêt d’étude de l’embryon. La croissance des organes est considérée et les coefficients de partage entre milieu de culture et organes sont prédits par un sous-modèle QSAR. La clairance métabolique et un facteur de correction des coefficients de partage ont été estimés simultanément par ajustement bayésien du modèle aux données de concentrations de VPA et de ses analogues dans l’embryon et le milieu de culture au cours de cinq jours de dosages répétés. Deuxièmement, un modèle multi-états Markovien pharmacodynamique (PD) capable de prédire l’occurrence de malformations en fonction du temps et de la concentration d’exposition en VPA. Enfin, pour décrire le comportement du VPA dans l’organisme de l’embryon et l’impact de l’exposition au cours du temps sur le développement de malformations, les deux modèles ont été couplés pour générer un modèle PK-PD. La concentration interne moyenne de VPA, prédite par le modèle PBPK, contrôle les transitions aléatoires entre états. Par ajustement bayésien aux données de malformations, les taux de transitions d’un état à l’autre ont été estimés, permettant ainsi de déterminer les probabilités de transition résultantes et les concentrations effectives associéesIn risk assessment, understanding and predicting the effects of chemical compounds on the development of living beings are needed to understand and manage environmental and therapeutic toxicity. Due to its many experimental and regulatory advantages, and genetic homologies with humans, the zebrafish embryo is widely used for toxicity testing. As part of the European project Eu-ToxRisk,the objective of this work was to improve the extrapolation of the zebrafish embryo data to humans by developingtwo mathematical models able to explain and predict the occurrence of malformations during the zebrafish embryo first five days of development, following exposure valproic acid (VPA), a notorious teratogen, and nine of its analogues.First, a generic physiology-based pharmacokinetic model (PBPK) able to predict the concentrations of neutral or ionizable compounds in ten embryonic organs of interest. Organ growth is considered and the culture medium to organ partition coefficients are predicted by a QSAR sub-model. Metabolic clearance and a partition coefficient correction factor weresimultaneously estimated by Bayesian calibration of the model with embryo and culture medium concentration data of VPA and its analogues over five days of repeated dosing. Second, a multi-state Markovian pharmacodynamic (PD) model to predict the occurrence of malformations as a function of time and VPA exposure concentration. Finally, to describe the behavior of VPA in the embryo and the impact of time and exposure on malformations, the two models were coupled to generate a PK-PD model. The average internal concentration of VPA, predicted by the PBPK model, controls random transitions between states. By Bayesian calibration with malformation data, the transition rates between states were estimated, allowing estimation oftransition probabilities and associated effective concentrations
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Puisset, Florent. "Variabilité interindividuelle pharmacocinétique et pharmacodynamique en oncologie : application au Docetaxel et à la vinorelbine". Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/79/.
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Pour optimiser l'utilisation des cytotoxiques, leurs doses doivent être adaptées en fonction des capacités individuelle d'élimination, et de la sensibilité propre de chaque patient vis à vis des cytotoxiques. Nos travaux avaient pour objectif de prédire l'élimination de deux substrats du cytochrome P4503A (docétaxel et vinorelbine) grâce à la dexaméthasone, et de rechercher les facteurs de sensibilité au docétaxel. Par une approche de pharmacocinétique de population (NONMEM) nous avons pu mettre en évidence une relation entre la clairance (CL) de la dexaméthasone et la CL du docétaxel comme avec la CL de la vinorelbine. Un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique semi-physiologiue a été utilisé pour décrire la neutropénie induite par le docétaxel, permettant de quantifier la variabilité inter-individuelle pharmacodynamique et d'étudier les facteurs influents cette variabilitéDoses of cytotoxics should be individualized based on individual clearance and on individual sensitivity. Aims of our study were 1) to predict the clearance of two CYP3A substrates (docetaxel and vinorelbine) based on a dexamethasone test, and 2) to identify pharmacodynamic factors in docetaxel sensitivity (hematotoxicity). By a population pharmacokinetic approach (NONMEM) we could show a correlation between dexamethasone clearance and docetaxel clearance and between dexamethasone clearance and vinorelbine clearance. By using a semi-mechanistic pharmacokinetics-pharmacodynamic model describing well the docetaxel induced neutropeniae, we could assess the interindividual variability in sensitivity and study the pharmacodynamic factors that influence this variability