Literatura científica selecionada sobre o tema "Maladie auto-Immune systémique"

Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune, inflammatoire, rare et chronique, qui affecte le plus souvent les femmes. Son évolution est imprévisible et la gravité des symptômes est très diverse. La présence des anticorps antinucléaires est quasi-constante au cours de la maladie, mais elle ne permet pas toujours son diagnostic. L’évaluation de l’activité de la maladie lupique est mesurée par les scores de SLEDAI et/ou de BILAG. Le traitement médicamenteux du lupus comprend un traitement de fond et celui des poussées.

Le lupus, décrit dès les temps anciens, a longtemps été confondu avec d’autres maladies cutanées jusqu’à ce que deux médecins anglais, Robert Willan et Thomas Bateman, commencent à individualiser le lupus parmi les autres maladies dermatologiques. L’école française, avec notamment Alphée Cazenave, affina la description et nomma « lupus érythémateux » les lésions observées. Moriz (Kohn) Kaposi, médecin hongrois, fut le premier à suspecter une forme disséminée du lupus. D’abord maladie uniquement cutanée, le lupus fut progressivement défini comme une maladie systémique au début du XX e siècle avec la description de complications cardiaques par Emanuel Libman et Benjamin Sacks, et rénales par James Sequeira et Hermann Balean. Le diagnostic biologique débuta lorsqu’on s’aperçut que le test de Wasserman était positif dans les cas de lupus avant que Malcolm Hargraves ne décrive la cellule L.E., cellule phagocytant des noyaux. La compréhension que ce phénomène était lié à la présence d’un facteur sérique permit d’affiner le diagnostic en recherchant des anticorps antinucléaires notamment par immunofluorescence, technique toujours d’actualité.

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une triade de symptômes clés affectant presque tous les patients (sécheresse salivaire et lacrymale, douleur et fatigue) et une atteinte systémique extra-glandulaire pouvant toucher un à deux tiers des patients. Au cours de la dernière décennie, les connaissances sur l’épidémiologie, les critères de classification, l’évaluation de l’activité systémique et des symptômes présentés par les patients se sont développés. En outre, les progrès réalisés dans la compréhension de la physiopathologie du SjD ont permis d’adopter une approche thérapeutique plus ciblée. La prise en charge actuelle du SjD s’appuie sur les recommandations thérapeutiques de l’EULAR. Mais depuis ces recommandations, de nouveaux médicaments ciblant des voies physiopathologiques spécifiques de la maladie, et essentiellement l’activation du lymphocyte B, ont montré une efficacité dans des essais de phase 2. Dans cette revue, nous résumerons les données factuelles disponibles sur les traitements systémiques, y compris : 1. les progrès dans l’évaluation des résultats, 2. les preuves actuelles concernant les traitements de fond ciblés et les biomédicaments ciblant essentiellement les lymphocytes B, 3. une vue d’ensemble des médicaments prometteurs testés dans les études en cours.

La sclérodermie systémique (SS) est une maladie auto-immune au cours de laquelle surviennent des manifestations viscérales en particulier vasculaires périphériques : digestives, cardiopulmonaires et rénales. La mortalité associée à une crise rénale sclérodermique (CRS) est élevée et cette complication impose une grande vigilance chez ces patients. Nous rapportons l’observation d’un cas de CRS avec hémorragie cérébrale chez une patiente jeune. Mots-clés : crise rénale sclérodermique - HTA maligne - AVC hémorragique.

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une grande hétérogénéité clinique. Certaines formes rares de LES sont causées par des mutations génétiques spécifiques, contrairement à la nature multifactorielle généralement associée à la maladie. Ces formes monogéniques ont été décrites particulièrement dans les cas de LES à début pédiatrique. Leur découverte a permis une meilleure compréhension de la physiopathologie du LES, mettant en lumière la grande complexité des présentations cliniques. Nous proposons ici une classification basée sur les voies de signalisation sous-jacentes, impliquant la clairance des corps apoptotiques et des complexes immuns, les interférons de type I, les voies JAK-STAT, les récepteurs de l’immunité innée et les fonctions lymphocytaires. Dans les formes pédiatriques, un test génétique devrait être proposé systématiquement avec un rendement diagnostique autour de 10 % selon la population et les approches utilisées.

Introduction: la polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune systémique d’origine multifactorielle mettant en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. L’existence de ces facteurs est à l’origine d’une prédisposition familiale de la maladie. Les études sur ces formes familiales de la PR n’ont jamais été réalisées en Afrique, ce qui justifie la présente étude..Matériels et méthodes: étude transversale descriptive réalisée dans le service de Rhumatologie du CHU Aristide Le Dantec, Dakar, Sénégal du 1er Janvier 2013 au 31 Mars 2016. Nous avons colligé les observations de familles multiplex de PR répondant aux critères ACR/EULAR de 2010, avec confection de l’arbre généalogique et dépistage systématique chez les apparentés.Résultats: dix-sept familles ont été colligées à partir de 17 cas index dont 13 femmes et 4 hommes, d’âge moyen 31 ans au moment du diagnostic. Les familles totalisaient 716 membres. Le taux de consanguinité était de 42,3%. 49 membres présentaient une PR, soit une prévalence familiale de 6,8%. Les apparentés au 1er degré étaient les plus atteints avec 26 cas. Les autres MAI retrouvées chez les apparentés étaient le syndrome de Gougerot-Sjögren (10 cas), le vitiligo (1 cas), la maladie de Basedow (1 cas). L’évolution sous traitement symptomatique et de fond fut globalement favorable.Conclusion: le caractère familial de la PR chez nos malades plaide en faveur de l’implication de facteurs génétiques dans le déterminisme de la maladie. L’étude se poursuit afin de déterminer ces facteurs génétiques impliqués dans cette affection.

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune fibrotique chronique incurable. Le concept de réparation tissulaire non résolue, menant à une fibrose persistante, a émergé sur la base d'une inflammation stérile chronique qui transforme une réponse de réparation contrôlée en fibrose pathologique. La résolution efficace de l'inflammation repose notamment sur l’élimination des cellules apoptotiques par les macrophages (Mϕ) via l’efferocytose. Récemment, mon équipe a montré le rôle de la stimulation des cellules endothéliales microvasculaires (CEMV) cutanées par l’IL-1β dans la modulation de la polarisation macrophagique vers un profil mixte M1/M2 inflammatoire, et son implication dans la fibrose cutanée sclérodermique. Une analyse transcriptomique à partir de biopsies cutanées, a mis en évidence une signature de gènes associés à l’efferocytose diminuée chez les patients ScS par rapport aux contrôles. Ce travail visait, par des analyses in vitro à partir de cellules purifiées de la peau de patients ScS ou de sujets sains, à déterminer si les CEMV et l'IL-1β contribuent à l'altération de l’efferocytose au cours de la ScS, et à évaluer les conséquences sur l'activation des fibroblastes et la transition endothélio-mésenchymateuse (EndoMT). Pour cela, les macrophages dérivés de monocytes ont été générés en présence de surnageant de CEMV activées (CEMVIL-1β-Mϕ) ou non (CEMV-Mϕ) par l’IL-1β.Nos résultats mettent en évidence une diminution significative de la phagocytose de Jurkat apoptotiques (apoJK) par les CEMVIL-1β-Mϕ associée à une diminution de l’expression de certains récepteurs directs ou indirects impliqués dans l’efferocytose. D’autre part, l'ajout d'IL-1β pendant la différenciation des MDM0 (contrôle positif de phagocytose) n'a pas altéré leur profil efferocytique global suggérant que l'effet inhibiteur de l'IL-1β ne se manifeste qu'en présence du sécrétome endothélial. Nous avons ensuite étudié les effets du sécrétome macrophagique post-efferocytose sur l’activation fibroblastique et l’EndoMT. Les CEMVIL-1β-Mϕ favorisent le phénotype pro-remodelant et inflammatoire des fibroblastes, effet qui n’est pas limité par la présence de TGF-β et qui est d’autant plus prononcé dans les conditions efferocytiques sclérodermiques. Sur le plan de l’EndoMT nos résultats indiquent que les CEMVIL-1β-Mϕ semblent initier l’EndoMT uniquement dans les conditions ScS en augmentant l’expression de l’α-SMA et de la fibronectine des CEMV. En revanche, les CEMV-Mϕ ont favorisé un phénotype profibrotique des fibroblastes uniquement en présence du surnageant efferocytique combiné au TGF-β et n’induisent pas d’initiation de l’EndoMT.Dans le cadre de cette thèse CIFRE, nous avons exploré le potentiel anti-inflammatoire et pro-résolutif du Résolvix©, candidat médicament développé par la société MIP, basé sur un sécrétome de Mϕ de sujets sains ayant réalisé une efferocytose. Nos résultats montrent qu’en présence de Résolvix©, les fibroblastes sclérodermiques des patients voient diminuer leur profil fibrotique au profit d’un profil remodelant et sécréteur de CCL2. Ce dernier permet également de reverser un profil myofibroblastique déjà établi, tout en favorisant la production de CCL2. Nos données montrent que l’efferocytose joue un rôle variable selon l’état d’activation des CEMV, reflétant potentiellement un rôle séquentiel dans la ScS dans la mesure où l'IL-1β est augmenté dans la peau des patients à des stades précoces, alors que le TGF-β semblent jouer un rôle à des stades tardifs.Ces résultats suggèrent que la restauration d’une efferocytose efficace pourrait limiter l’inflammation et la fibrose au cours de la ScS. Le Résolvix©, pourrait restaurer un environnement tissulaire limitant la fibrose tout en favorisant le recrutement de nouveaux macrophages aux capacités d’efferocytose restaurés chez les patients sclérodermiques ayant des formes tardives avec une fibrose bien établie
Systemic sclerosis (SSc) is an incurable chronic fibrotic autoimmune disease. The concept of unresolved tissue repair, leading to persistent fibrosis, has emerged based on chronic sterile inflammation, which transforms a controlled repair response into pathological fibrosis. Effective inflammation resolution relies on macrophages' (Mϕ) efferocytosis, the clearance of apoptotic cells. Recently, my team demonstrated the role of IL-1β-stimulated cutaneous microvascular endothelial cells (MVEC) in modulating macrophage polarization towards a mixed M1/M2 inflammatory profile, implicating this process in cutaneous sclerodermic fibrosis. Transcriptomic analysis from skin biopsies highlighted a gene signature associated with reduced efferocytosis in SSc patients compared to controls. This study aimed, through in vitro analyses of purified cells from SSc patients' or healthy donors' skin, to determine whether MVEC and IL-1β contribute to efferocytosis alteration during SSc and evaluate the consequences on fibroblast activation and endothelial-mesenchymal transition (EndoMT). Monocyte-derived macrophages were generated in the presence of supernatant from MVEC either activated (MVECIL-1β-Mϕ) or not (MVEC-Mϕ) by IL-1β.Our results show a significant reduction in the phagocytosis of apoptotic Jurkat cells (apoJK) by MVECIL-1β-Mϕ, associated with decreased expression of certain direct or indirect receptors involved in efferocytosis. Conversely, adding IL-1β during MDM0 (positive control for phagocytosis) differentiation did not alter their overall efferocytic profile, suggesting that IL-1β's inhibitory effect manifests only in the presence of the endothelial secretome. We then studied the effects of post-efferocytosis macrophage secretome on fibroblast activation and EndoMT. MVECIL-1β-Mϕ promoted a pro-remodeling and inflammatory fibroblast phenotype, unaffected by TGF-β, and more pronounced in sclerodermic efferocytic conditions. Regarding EndoMT, our results indicate that MVECIL-1β-Mϕ appears to initiate EndoMT only in SSc conditions, increasing α-SMA and fibronectin expression in MVEC. However, MVEC-Mϕ promoted a pro-fibrotic fibroblast phenotype only in the presence of efferocytic supernatant combined with TGF-β and did not induce EMT initiation.As part of this CIFRE thesis, we explored the anti-inflammatory and pro-resolutive potential of Résolvix, a drug candidate developed by MIP, based on the secretome of Mϕ from healthy subjects who had undergone efferocytosis. Our results show that in the presence of Résolvix©, sclerodermic fibroblasts from patients exhibit a decrease in their fibrotic profile in favor of a remodeling and CCL2-secreting profile. This also allows for the reversal of an already established myofibroblastic profile while promoting CCL2 production. Our data indicate that efferocytosis plays a variable role depending on the activation state of the vascular endothelial cells, potentially reflecting a sequential role in systemic sclerosis, as IL-1β is elevated in the skin of patients at early stages, while TGF-β seems to play a role at later stages.These results suggest that restoring effective efferocytosis could limit inflammation and fibrosis during SSc. Résolvix© could restore a tissue environment that limits fibrosis while promoting the recruitment of new macrophages with restored efferocytosis capabilities in sclerodermic patients with late-stage forms and established fibrosis

Les maladies auto-immunes (MAI) correspondent à un large ensemble de pathologies cliniquement hétérogènes, affectant le plus souvent des adultes jeunes, de façon volontiers chronique. Du point de vue physiopathologique, ces maladies correspondent à la survenue d’une rupture de tolérance au soi, dont les mécanismes sont complexes et font appel à l’ensemble des acteurs du système immunitaire. Si l’implication des cellules de l’immunité adaptative est largement documentée dans ce contexte, celle des cellules appartenant à l’immunité innée, comme les cellules Natural Killer (NK) est peu étudié. A travers deux exemples de MAI systémiques, le Lupus Systémique (LS) et le Syndrome des Antisynthétases (SAS), l’objet de ce travail est de montrer l’implication des cellules NK au cours des MAI et d’étudier les mécanismes en cause.L’étude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK chez des patients présentant une MAI révèle de nombreuses anomalies comparativement aux sujets contrôles. Ces dernières sont plus marquées chez les patients en phase active plutôt qu’en rémission. De plus, l’infiltration des tissus cibles au cours du SAS par les cellules NK d’une part, et l’activation in vitro de ces cellules par les auto-antigènes au cours du LS d’autre part, confirme l’implication des cellules NK au cours de ces deux MAI. Par ailleurs, des interactions des cellules NK avec plusieurs types cellulaires impliqués dans l’immunopathologie de ces maladies semblent conditionner les anomalies observées. Ces dernières sont différentes selon la maladie étudiée : le profil des cellules NK des patients atteints de LS étant plutôt immature et tourné vers la production de cytokines, tandis que celui des patients atteints de SAS correspond à un stade de différentiation terminal mais hypofonctionnel.L’ensemble des résultats suggère que les cellules NK participent à l’immunopathologie des MAI. Leur implication est conditionnée par l’effet de certains stimuli et certaines interactions cellulaires, qui sont de nature différente d’une MAI à l’autre
Auto-immune diseases (AID) form a broad spectrum of heterogeneous and chronic pathologies, most commonly affecting young adults. The etiopathogenesis of AID corresponds to a breakdown of the immunological tolerance: the result of complex mechanisms, implicating every component of the immune system. While adaptive immune cells has been extensively studied in this context, the role of innate immune cells, including Natural Killer (NK) cells, is much less understood. Using Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Antisynthetase Syndrome (ASS) as model pathologies, the main objective of this work is to demonstrate the involvement of NK cells in AID and to study the relevant mechanisms. Patients with AID showed numerous anomalies in the phenotypical and functional analysis of their NK cells, as compared to healthy controls. These differences are more pronounced in active rather than inactive patients. Moreover, the infiltration of target tissues by NK cells in ASS as well as the activation of these cells by SLE specific auto-antigens confirm the involvement of NK cells in AID. Additionally, interactions of NK cells with different immune cells, known to be involved in AID pathogenesis, seem to be the cause of the observed anomalies. These anomalies differ among both AID: NK cells from patients with SLE are immature and devoted to cytokine production, whereas those from patients with ASS have reached a highly differentiated but hypofunctional stage. Taken as a whole, these data suggest that NK cells are involved in the immuno-pathogenesis of AID. This involvement seems conditioned by the effect of different stimuli and different cellular interactions, which are distinct from one form of AID to another

La sclérodermie (SSc) est une maladie rare affectant les personnes génétiquement prédisposées d’une réponse immunitaire défectueuse. Malgré les derniers avancements et développements dans le domaine, l’étiologie et la pathogénèse de la maladie demeurent peu comprises. Par ailleurs, il y a un ralentissement dans la compréhension de cette maladie à cause du manque de modèle animal représentatif de la SSc humaine. Malgré plusieurs lacunes, les souris traitées avec la bléomycine ou portant des modifications génétiques (TSK-1) sont très utilisées dans les études précliniques de la SSc mais elles ne présentent pas toutes les caractéristiques de cette maladie. Pour contribuer à la recherche sur la SSc, la stagiaire postdoctorale Dre Heena Mehta a développé dans le laboratoire du Dre Sarfati en collaboration avec le Dr Senécal, un modèle de souris expérimental induit par l’immunisation de cellules dendritiques (DCs) chargées de peptides de la protéine topoisomérase I (TOPOIA et TOPOIB). Dans le but de caractériser ce modèle murin et d’établir un profil immunitaire, j’ai concentré mes analyses principalement sur les caractéristiques de la SSc telles que la fibrose, l’inflammation, l’hyper-γ-globulinémie polyclonale, la vasculopathie ainsi que de l’expression de cytokines. Brièvement, l’immunisation de souris avec les DCs chargées avec la topoisomérase I (TOPOI) a induit l’inflammation pulmonaire et cutanée, en plus de la fibrose sous forme diffuse (dcSSc). Les souris présentaient également des symptômes de la vasculopathie ainsi que des taux élevés d’anticorps polyclonaux. Les résultats démontraient que les peptides TOPOIA étaient efficaces dans l’induction de la fibrose et de la réponse inflammatoire alors que les peptides TOPOIB étaient surtout impliqués dans la fibrose cutanée. En plus de nos résultats, les observations préliminaires sur le profil de cytokines tissulaires suggéraient que ce modèle pourrait remplacer ou complémenter les autres modèles animaux de SSc.
Systemic sclerosis (SSc) is a rare disease of unknown etiology that affects people that have a genetic predisposition to autoimmunity. Despite the latest advancement and development in the field, the mechanisms underlying disease development remain poorly understood. The lack of animal model that encompasses the cardinal features of human systemic sclerosis is a major cause of the slowdown in the understanding of this disease. In fact, some mouse models such as the bleomycin induced-SSc and TSK-1 mouse are widely used in preclinical studies of scleroderma. However, these models have several shortcomings since these mice do not display all the cardinal features of the disease found in humans. To contribute to the research of SSc, postdoctoral fellow Dre Heena Mehta has developed in Dre Sarfati’s laboratory in collaboration with Dr Senécal, an experimental murine model of SSc induced by dendritic cells loaded with topoisomerase I peptide. In order to characterise the model and establish an immune profile of our experimental mice, my analysis focused mainly on the cardinal features of scleroderma such as fibrosis, inflammation and polyclonal hyper-γ-globulinemia, vasculopathy and cytokines gene expression. Hence, immunization with dendritic cells loaded topoisomerase I peptides (TOPOIA and TOPOIB) induced pulmonary and dermal inflammation together with diffuse form of fibrosis. The mice also showed symptoms of vasculopathy and high levels of polyclonal antibodies. These results showed that TOPOIA peptides are effective in inducing fibrosis and inflammatory response while TOPOIB peptides are involved in skin fibrosis. Together with the results, the preliminary data on cytokine profile in tissue suggested that our mouse model could possibly replace/complement other current animal models of scleroderma.