Teses / dissertações sobre o tema "Leucémie aigüe lymphoblastique – Génétique"
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Montpellier, Bertrand. "Recombinaison V(D)J illégitime et développement de leucémies aigues lymphoblastiques T". Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22086.pdf.
Texto completo da fonteResumo:
La LAL-T est une hémopathie maligne qui représente 10-15% des LAL pédiatriques et 25% des LAL adultes. De manière alarmante, son incidence ne cesse de s’accroitre et son pronostic reste péjoratif malgré les améliorations de la prise en charge thérapeutique. L’amélioration du taux de survie des patients passe notamment par une compréhension accrue des mécanismes de pathogenèse. Dans ce contexte, le travail de thèse a été: 1) Partant de l’observation que de rares SJ chromosomiques réarrangent en cis par recombinaison V(D)J, nous avons émis l’hypothèse que les SJ épisomiques (ESJ) sont également réactifs en trans et peuvent ainsi réintégrer le génome. Nous montrons que d’un point de vue mécanistique les ESJ réarrangent efficacement en trans et que des cRSS présents à proximité d’oncogènes et ciblés dans la LAL-T lors de translocations chromosomiques constituent de bonnes cibles de réintégration. Nous démontrons de plus l’existence d’évènements de réintégration in vivo et estimons leur fréquence à ~1/104-6. La réintégration des ESJ constitue donc un évènement potentiel de dérégulation oncogénique. 2) Les évènements de recombinaison V(D)J légitimes ou illégitimes (translocations) sont hiérarchisés au cours du développement lymphocytaire. En tirant parti de notre connaissance des mécanismes de translocations chromosomiques, nous avons déterminé la cinétique d’acquisition d’une partie des activations oncogéniques présentes chez un patient LAL-T. De plus, l’identification chez ce patient d’un total de 10 évènements oncogéniques illustre le caractère multihit de cette maladie. La nature de ces évènements suggère un rôle potentiel de cMyc dans le caractère agressif de la LAL-T chez ce patientT-ALL is a lymphoid neoplasia that accounts for 10-15% of pediatric ALL and 25% of adult ALL. Alarmingly, and despite indisputable success achieved in treatments its incidence is increasing and its prognostic remains pejorative. Survival rate outcome depend notably on a better understanding in pathogenic mechanisms. In this context, the thesis work has been the following: 1) Based on the observation that rare chromosomal SJ keep on recombining in cis using V(D)J recombination, we hypothesized that episomal SJ (ESJ) still remain reactives and can undergo genomic reintegration. We show that mechanistically, ESJ efficiently rearrange in trans and that the cRSS, the sequences targeted in oncogenic chromosomal translocations, are good ESJ integration sites. Moreover, we demonstrate the presence of ESJ reintegration events in vivo and estimate their frequency to ~1/104-6. In conclusion, ESJ reintegration is a potential mechanism of oncogenic deregulation. 2) Conventional and illegitimate V(D)J recombination events (e. G. Translocations) are ordered during lymphocyte development. Based on our knowledge on chromosomal translocation mechanisms, we determine the kinetics of a subset of oncogenic activations acquired during the transformation process in a T-ALL patient’s leukemic cells. Moreover, we identified up to 10 independent oncogenic events in this patient, illustrating the multi-hit characteristic of T-ALL. Finally, the oncogenic event’s functional impact suggests that cMyc play an important role in the particularly aggressive features of the T-ALL developed by this patient
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España, Alexandre. "Caractérisation des enhancers dérégulés dans la leucémie aiguë lymphoblastique de type T". Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0481.
Texto completo da fonteResumo:
Un certain nombre d'anomalies génétiques dans la leucémie aiguë lymphoblastique de type T (LAL-T) touche généralement des facteurs de transcription ou des régulateurs épigénétiques et ont principalement pour effet de bloquer la différenciation des lymphocytes T, délimitant ainsi des sous-groupes de LAL-T avec des profils d'expression génétique spécifiques. La régulation de l’expression des gènes spécifiques d’un type cellulaire nécessite l’interaction de différents types d’éléments cis-régulateurs (promoteurs, amplificateurs/enhancers, isolateurs, inactivateurs. Etant donné le rôle bien reconnu de la dérégulation épigénétique dans la leucémogenèse, il est probable qu’une fraction importante des enhancers oncogéniques reste à découvrir et à évaluer sur le plan fonctionnel, et ce fût l'objet de mon travail de thèse. Nous avons identifié des enhancers potentiels dans des sous-populations de cellules du thymus sain et dans des cellules tumorales de patients atteints de LAL-T et ainsi déterminé 17406 enhancers potentiels dérégulés dans la LAL-T. Parmi eux se trouvent des enhancers proches d’une liste de gènes connus pour être altérés dans la LAL-T et des enhancers dont la présence est corrélée avec la surexpression d’oncogènes proches (NKX3-1, NKX3-2, TAL1, MYC, LMO2, ou JDP2). Nous avons également identifié un nouvel enhancer de TAL1 apparu à la suite d’une mutation somatique monoallélique incorporant un site MYB. Nous avons également mis en place deux stratégies de criblage haut-débit pour évaluer l’activité et la fonction des potentiels enhancers, et valider par une approche de CRISPR/Cas9 la pertinence oncogénique de l'enhancer de NKX3-2 et du gène HHEXSeveral genetic abnormalities in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) affect transcription factors or epigenetic regulators and mainly block the differentiation of T cells, thus delimiting subgroups of AL-T with specific genetic expression profiles. The regulation of the expression of cell-type-specific genes requires the interaction of different types of cis-regulatory elements (promoters, enhancers, isolators, inactivators. Given the well-recognized role of epigenetic deregulation in leukemogenesis, it is likely that a significant fraction of oncogenic enhancers remains to be discovered and functionally evaluated, and this was the subject of my thesis work. We identified potential enhancers in subpopulations of healthy thymus cells and tumor cells of LAL-T patients and thus determined 17,406 potential enhancers deregulated in T-ALL. Enhancers close to a list of genes known to be altered in LAL-T and enhancers whose presence is correlated with the overexpression of close oncogenes (NKX3-1, NKX3-2, TAL1, MYC, LMO2, or JDP2) are among them. We have also identified a new enhancer of TAL1 that appeared following a monoallelic somatic mutation incorporating a MYB site. Additionally, two high-throughput screening strategies (CapSTARR-seq and CRISPRi) have been implemented to evaluate the activity and function of potential enhancers, as well as validate the oncogenic relevance of the NKX3-2 enhancer and the HHEX gene through a CRISPR/Cas9 approach
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Rouault, Jean-Pierre. "Caractérisation structurale et fonctionnelle d'un nouveau gène antiprolifératif, BTG1". Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T089.
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Regnat, Séverine. "Quantification du transcrit TEL-AML1 pour le suivi de la maladie résiduelle des enfants atteints de leucémie aigüe lymphoblastique avec t(12;21)". Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P176.
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Lardeur, Henic Nathalie. "Étude cytogénétique et moléculaire des hémopathies présentant un chromosome Philadelphie". Lille 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LIL10214.
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La majorite des leucemies sont caracterisees par un ou plusieurs marqueurs moleculaires. Actuellement, les marqueurs moleculaires les plus etudies sont le chromosome philadelphie, resultant de la translocation t(9;22) (q34;q11), les genes de fusion bcr-abl et les differents types de transcrits de fusion qui en decoulent. Ces differents marqueurs sont presents dans la majorite des cas de leucemie myeloide chronique (lmc) et quelques cas de leucemie aigue lymphoblastique (lal). Differentes techniques permettent leur detection au sein des cellules malignes : les techniques de cytogenetique conventionnelle (etude du caryotype) et de biologie moleculaire (le southern, la fish, la pcr). Leur mise en evidence permet non seulement de developper les connaissances sur les hemopathies associees a la presence du chromosome ph, mais aussi un suivi de la maladie residuelle, c'est a dire une evaluation du nombre de cellules leucemiques persistant dans l'organisme au cours ou apres l'instauration d'un traitement. Dans ce travail, nous rapportons la mise en oeuvre de differentes methodologies, faisant intervenir les techniques de cytogenetique et de biologie moleculaire, ayant permis une aide au diagnostic, de meme q'un suivi de la maladie residuelle, grace a la mise en envidence du chromosome ph, des genes de fusion bcr-abl et des transcrits de fudion qui en decoulent, chez des patients traites dans differents centres francais d'hematologie pour syndrome myeloproliferatif (essentiellement des lmc) et lal.
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Ben, Abdelali Raouf. "Détection des anomalies génétiques dans les LAL-T : de la biologie à la clinique". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T013.
Texto completo da fonteResumo:
Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont caractérisées par la prolifération maligneincontrôlée de précurseurs lymphoïdes T bloqués dans la différenciation. Les stades d’arrêt dematuration observés dans les LAL-T reproduisent fidèlement les différentes étapes de la maturationthymique humaine. Ainsi nous avons montré que le facteur de transcription myéloïde CEBPA, expriméuniquement dans les précurseurs thymiques les plus immatures (ETP), est réprimé par un mécanismed’hyperméthylation dans les LAL-T à l’exception des formes les plus immatures. Il est aujourd’huicommunément admis que les LAL-T constituent une pathologie dite « multi-hits » où les oncogènesde type A affectent la différenciation tandis les oncogènes de type B sont impliqués dans la régulationdu cycle cellulaire, l’auto-renouvellement et/ou l’engagement dans la lignée T. La voie de signalisationde NOTCH, cruciale pour le développement lymphoïde T, est constitutivement activée par la survenuede mutations des gènes NOTCH1 et/ou FBXW7 (N/F) dans environ 60% des LAL-T. La valeurpronostique de ces mutations est controversée. Dans notre travail, nous avons montré que lesmutations de N/F sont plus fréquentes dans les LAL-T arrêtées à un stade de maturation cortical etconfèrent un bon pronostic qui semble toutefois dépendre de la chimiothérapie administrée. Grâce àl’étude de cette large cohorte de LAL-T nous avons pu également établir la fréquence de l’anomalieoncogénique CALM-AF10. Cette dernière est très fréquente dans les LAL-T qui se développent àpartir des ETP dites de mauvais pronostic. Nous avons montré que c’est la présence de l’anomalieCALM-AF10 qui confère le pronostic défavorable à ce sous-type de LAL-T. Contrairement à lalittérature nous n’avons pas retrouvé de valeur pronostique liée à la surexpression des gènes ERG etBAALC. L’étude des anomalies génétiques des LAL-T permet de mieux comprendre l’oncogénèse etd’identifier les anomalies avec une valeur pronostique. L’intérêt de ces travaux est d’apporter une aideaux cliniciens pour une stratification thérapeutique adaptée afin de donner les meilleures chances desurvie aux patientsT-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are lymphoid neoplasms characterized by theproliferation of malignant T lymphoblasts arrested at early stages of maturation. Maturation arrest in TALLmirrors normal lymphopoiesis. Thus we have shown that the myeloid transcription factor CEBPA,expressed only in the most immature thymic precursors (ETP), is commonly repressed byhypermethylation in T-ALL with the exception of the most immature subset. It is now widely acceptedthat T-ALL is a “multi-hits” disease where the type A oncogenes affect the differentiation while type Boncogenes are involved in cell cycle regulation, self-renewal and T-cell commitment. The Notchsignaling pathway, crucial for T cell development, is constitutively activated by the occurrence ofmutations in NOTCH1 and /or FBXW7 (N / F) genes in approximately 60% of T-ALL. The prognosticvalue of these mutations is controversial. In our study, we showed that N/F mutations are morefrequently observed in T-ALL arrested at a cortical stage of maturation and confer a good prognosiswhich seems to be influenced by the therapeutic regimen. In this large cohort of T-ALL we could alsodetermine the frequency of the CALM-AF10 oncogenic abnormality. The latter is very common in TALLdeveloped from ETP wich are of very poor prognosis. We have shown that this is the presence ofCALM-AF10 which confers the poor prognosis in this subtype of T-ALL. Contrary to the litterature wedid not find any prognostic value associated with the overexpression of ERG and BAALC genes. Thestudy of genetic abnormalities in T-ALL provides a better understanding of oncogenesis and identifyabnormalities with prognostic value. The interest of this work is to assist clinicians for an efficienttherapeutic stratification to overcome the poor outcome of T-ALL patients
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Fakhoury, May. "Pharmacogénétique en pédiatrie : 1-Expression du complexe CYP3A/P-gp dans l'entérocyte humain : 2-Implications des polymorphismes pharmacogénétiques dans la prise en charge des leucémies aiguës lymphoblastiques". Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P625.
Texto completo da fonteResumo:
La variabilité interindividuelle dans la biodisponibilité des médicaments est principalement due à l'âge et aux polymorphismes pharmacogénétiques. A- Projet de pharmacologie fondamentale portant sur l'expression du CYP3A/P-gp dans le duodénum humain : - au cours du développement (localisation et ARNm - lors d'une inflammation systémique (maladie de Crohn). B- Projet de pharmacologie clinique et pharmacogénétique chez les enfants atteints de leucémie aigue lymphoblastique (LAL) : - évaluation de la variabilité de l'activité de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) en cours de traitement de maintenance - estimation des paramètres pharmacocinétiques de population du méthotrexate (MTX) et sélection d'un modèle prédictif avec 2 prélèvements (H24 et H48) - impact des polymorphismes génétiques (enzymes de métabolisme et protéines de transport des anticancéreux) sur la survenue d'effets indésirables: résultats préliminaires obtenus à l'hôpital Robert Debré (France) et Hôtel Dieu de France (Beyrouth)Xenobiotic disposition in the organism is highly variable among individuals and due to the impact of age and pharmacogenetic polymorphisms. A- Fundamental pharmacology project concerning the expression of CYP3A/P-gp complex in the human duodenum : - throughout post-natal development (localization and mRNA expression) - during systemic inflammation (Crohn's disease). Clinical pharmacology and pharmacogenetic project in children with acute lymphoblastic leukemia (LAL) : - evaluation of the variability in thiopurine S-methyltransferase (TPMT) during maintenance therapy - estimation of the pharmacokinetic parameters of methotrexate (MTX) and the proposal of a limited sampling strategy (H24 and H48) - impact of genetic polymorphisms (metabolic enzymes and transport proteins of anti-neoplasic agents) on the occurrence of side effects: preliminary results of two hospitals, Robert Debré (France) and Hôtel-Dieu de France (Beirut)
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Jamrog, Laura. "Impact des altérations génétiques de PAX5 sur le développement de la lignée lymphoïde B et dans la leucémogenèse des LAL-B". Electronic Thesis or Diss., Toulouse 3, 2021. http://www.theses.fr/2021TOU30306.
Texto completo da fonteResumo:
Le gène PAX5 (Paired boX 5) code un facteur de transcription essentiel pour la différenciation lymphoïde B. Nous avons montré que les deux isoformes PAX5A et PAX5B étaient différentiellement régulées mais pouvaient exercer une fonction équivalente durant l'induction de la différenciation lymphoïde B et pourraient présenter des différences fonctionnelles à la suite de l'activation des lymphocytes B. Le contrôle précis de leur expression peut ainsi refléter un moyen d'ajuster finement le dosage de PAX5 pendant le processus de différenciation des cellules de la lignée lymphoïde B. PAX5 est la cible principale d'une large diversité d'altérations somatiques dans les LAL-B de l'enfant et de l'adulte. Cependant, le rôle des protéines de fusion impliquant PAX5 dans l'initiation et la transformation des LAL-B est encore méconnu. Nous avons précédemment décrit une nouvelle translocation chromosomique récurrente t(7;9)(q11;p13) dans les LAL-B qui juxtapose PAX5 à la séquence codante du gène de l'élastine (ELN). Pour étudier la fonction de la protéine de fusion résultante, PAX5-ELN, au cours du développement leucémique, nous avons créé un modèle murin dans lequel le transgène PAX5-ELN est exprimé spécifiquement dans le compartiment B. Les souris exprimant PAX5-ELN développent un phénotype de LAL-B avec une pénétrance de 80%. Leur transformation leucémique est associée à l'acquisition de mutations secondaires récurrentes des gènes Ptpn11, Kras, Pax5, et Jak3 affectant d'importantes voies de signalisation requises pour la prolifération cellulaire. Nos études fonctionnelles ont démontré que PAX5-ELN altérait in vitro et in vivo le développement lymphoïde B et pouvait induire une expansion aberrante du compartiment progéniteur B (pro-B) au stade préleucémique. Nos approches moléculaires et computationnelles ont identifié des gènes-candidats régulés par PAX5-ELN et pouvant être impliqués dans l'initiation leucémique. Nos données fournissent ainsi un nouveau modèle d'étude in vivo récapitulant la leucémogenèse multi-étapes des LAL-B décrites chez les patients et impliquent fortement les protéines de fusion engageant PAX5 en tant que puissantes oncoprotéines dans le développement leucémique. Par ailleurs, il existe de plus en plus de preuves d'une base génétique héréditaire de prédisposition aux LAL-B pédiatriques. Dans ce contexte, quatre cas de familles non-apparentées affectées par des LAL-B et exprimant des mutations ponctuelles germinales et hétérozygotes de PAX5 ont récemment été rapportés : la mutation PAX5 G183S altérant le domaine octapeptide de PAX5 a été décrite chez trois familles alors que la mutation PAX5 R38H altérant le domaine de liaison à l'ADN de PAX5 a été identifiée chez une autre. Nous avons renforcé l'hypothèse du caractère héréditaire des LAL-B familiales avec la description de trois nouveaux cas de LAL-B au sein d'une même famille exprimant la mutation germinale PAX5 R38H. Pour étudier l'effet intrinsèque de la protéine mutée PAX5 R38H dans le développement lymphoïde B, nous avons effectué des tests fonctionnels in vitro et in vivo combinés à une analyse d'expression génique, basés sur une approche de complémentation rétrovirale. Nos résultats ont indiqué que PAX5 R38H agissait comme un fort variant hypomorphique qui échouait à induire la différenciation lymphoïde B et n'exerçait pas d'effet dominant-négatif sur la forme sauvage de PAX5. Des transplantations syngéniques de cellules exprimant PAX5 R38H ont démontré qu'elles maintenaient une capacité de prise de greffe et menaient au développement leucémique chez la souris. Notre analyse transcriptomique a confirmé la perte de fonction de PAX5 sur ses gènes cibles et a révélé une signature moléculaire spécifique au mutant. Nos données mettent ainsi en évidence l'importance de la dérégulation transcriptionnelle dans la leucémogenèse des LAL-B familiales, en particulier des gènes impliqués dans la différenciation lymphoïde BThe PAX5 (Paired boX 5) gene encodes a key transcription factor crucial for B-cell differentiation. We showed that the two PAX5 isoforms are differentially regulated but have equivalent function during early B-cell differentiation. Indeed, PAX5A and PAX5B isoforms can both induce B-cell program but may have functional differences after B-cell activation. The tight control of their expression may thus reflect a way to finely tune PAX5 dosage during B-cell differentiation process. PAX5 is a well-known haploinsufficient tumor suppressor gene in human B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) and is the main target of a wide diversity of somatic alterations in childhood and adult BCP-ALL, occurring in one third of sporadic cases. However, the role of PAX5 fusion proteins in BCP-ALL initiation and transformation is ill-known. We previously reported a new recurrent t(7;9)(q11;p13) chromosomal translocation in human BCP-ALL that juxtaposed PAX5 to the coding sequence of elastin (ELN). To study the function of the resulting PAX5-ELN fusion protein in BCP-ALL development, we generated a mouse model in which the PAX5-ELN transgene is expressed specifically in B cells. PAX5-ELN-expressing mice efficiently developed BCP-ALL phenotype with a penetrance of 80%. Leukemic transformation was associated with clonal Immunoglobulin gene rearrangement and recurrent secondary mutations in Ptpn11, Kras, Pax5, and Jak3 genes affecting key signaling pathways required for cell proliferation. Our functional studies demonstrated that PAX5-ELN impairs B-cell development in vitro and in vivo and induces an aberrant expansion of the pro-B cell compartment at the preleukemic stage. Our molecular and computational approaches identified PAX5-ELN-regulated candidate genes that establish the molecular bases of the preleukemic state to drive BCP-ALL initiation. In conclusion, our study provides a new in vivo model recapitulating the multistep leukemogenesis process of human BCP-ALL and strongly implicates PAX5 fusion proteins as potent oncoproteins in leukemia development. Furthermore, there is increasing evidence for an inherited genetic basis of susceptibility to childhood BCP-ALL. In this context, four unrelated families with childhood BCP-ALL expressing heterozygous PAX5 germline point mutations were recently reported: the recurrent mutation PAX5 G183S affecting the octapeptide domain of PAX5 has been described in three families while PAX5 R38H affecting its DNA-binding paired domain has been identified in another one. We strengthen the hypothesis of inherited character of familial BCP-ALL with the description of three novel familial BCP-ALL cases in related patients that express the germline PAX5 R38H mutation. To uncover the intrinsic effect of PAX5 R38H mutant in B-cell development, we performed in vitro, and in vivo functional assays combined with a gene expression analysis, based on a retroviral complementation approach. Our results indicated that PAX5 R38H mutant acts as a strong hypomorphic variant that fails to drive B-cell differentiation and does not exert a dominant-negative effect on wild-type PAX5. Syngeneic transplantation of PAX5 R38H-expressing cells demonstrated maintenance of engraftment capacity and led to development of BCP-ALL phenotype in mice. Our transcriptomic analysis of these PAX5 R38H-expressing cells showed that PAX5 R38H drastically alters the pattern of expression of PAX5 target genes but also revealed a distinct molecular signature specific to PAX5 R38H. Together with previous unrelated family study, our observations allow to establish the recurrence of the germline PAX5 R38H mutation associated with BCP-ALL. Our data also highlight the importance of transcriptional dysregulation in leukemogenesis of familial BCP-ALL, particularly of genes involved in B-cell differentiation
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Jakobczyk, Hélène. "Rôles de RUNX1 dan la pathogenèse des leucémies aiguës lymphoblastiques à réarrangement ETV6-RUNX1". Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B033.
Texto completo da fonteResumo:
Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B (LAL-B) sont les cancers pédiatriques les plus fréquents. Dans ce type de leucémie, l'une des anomalies génétiques les plus fréquentes est la translocation t(12 ;21) aboutissant à la protéine de fusion ETV6-RUNX1. Cette pathologie est décrite comme un modèle à deux « hits ». Le premier, se produit in utero et génère la protéine de fusion. Le second, correspond à l’acquisition d’anomalies génétiques après la naissance. Ces réarrangements génomiques aberrants ont été décrits comme provenant d’une activité anormale de la recombinasse RAG. Notre travail a consisté dans un premier temps à compléter le modèle de leucémogénèse à plusieurs « hits ». En continuant notre étude des LAL B à translocation ETV6-RUNX1, nous nous sommes concentrés sur le rôle de RUNX1, gène dérégulé dans ce type de leucémie.L’ensemble de nos résultats confirme le rôle prépondérant de RUNX1 dans l’hématopoïèse et la leucémogenèse grâce à sa capacité à s’associer à des protéines aux fonctions différentes et grâce à son implication dans la transcription de gènes clé en hématologie. Nos résultats ouvrent donc de nouvelles perspectives dans la compréhension du contrôle de l’activité transcriptionnelle de RUNX1 et dans son rôle dans les hémopathies malignesB-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is the most common pediatric cancer. In this type of leukemia, one of the most common genetic abnormalities is the ETV6-RUNX1 rearrangement. This malignancy is described as a two "hits" model. The first event occurs mainly in utero and generates the fusion gene ETV6-RUNX1. The second event consists in the acquisition of additional genetic abnormalities after birth. These aberrant genomic modifications have been described as resulting from abnormal activity of the RAG recombinase. Our work consisted initially in completing the leukemogenesis model. In continuing our study of ETV6-RUNX1 B-ALL, we focused on the role of RUNX1, an upregulated gene in this type of leukemia. All results confirm the predominant role of RUNX1 in hematopoiesis and leukemogenesis thanks to its ability to associate with proteins with different functions and its involvement in the transcription of key genes in hematology. Our results therefore open new perspectives in understanding the control of transcriptional activity of RUNX1 and its role in malignant hematology
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Goepp, Marie. "Dissection fonctionnelle des spécificités et des redondances des facteurs de transcription de la famille Ikaros dans les lymphocytes T". Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ043/document.
Texto completo da fonteResumo:
La famille des facteurs de transcription lkaros, est composée des protéines lkaros, Helios, Aiolos et Eos. Elles sont exprimées pendant le développement et régulent la différenciation des lymphocytes B et T. Ces protéines présentent une forte homologie de leurs séquences nucléiques et protéiques et sont toutes impliquées dans l'apparition de leucémies lymphoblastiques T ou B. Ces facteurs présentent toutefois de très fortes divergences dans leurs profils d'expression, leurs fonctions et leurs gènes cibles. Ce travail à partir d'une lignée cellulaire T immature déficiente pour lkaros à permis d'étudier les différences fonctionnelles et moléculaires des membres de la famille. La réexpression d'lkaros, d'Aiolos et d'Helios permet la différenciation et la diminution de la prolifération de ces cellules. Cette expérience a montré que les différents membres de la famille avaient des capacités distinctes pour activer ou réprimer certains gènes cibles. Un échange des séquences des domaines de liaison à l'ADN de Aiolos et d'lkaros, a permis de montrer que la spécificité fonctionnelle est en partie déterminée par le domaine de liaison à l'ADN, mais aussi par les autres régions d'lkaros et d'AiolosThe lkaros transcription factor family is made of the proteins lkaros, Helios, Aiolos and Eos. They are expressed during the development and regulate the differentiation of lymphocytes B and T. These proteins present a strong homology between their nucleic and protein sequences and are involved the appearance of T or B lymphoblastic leukaemia. However these factors present strong differences in their profiles of expression, their functions and their target genes. An immature T cell line, deficient for lkaros, allows us to study the functional and molecular differences of members of the family. There-expression of lkaros, Aiolos and Helios allows the differentiation and the decrease of the proliferation of these cells. I also showed that the various members of the family had different capacities to activate or repress certain target genes. An exchange of the protein sequences coding for the DNA binding domain (DBD), shows that the functional specificity is partially determined by the DBD domain, but also by the other regions of lkaros and Aiolos
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Koubi, Myriam. "PLZF et les protéines du groupe Polycomb : interaction et implication dans la différenciation hématopoïétique normale et pathologique". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5066/document.
Texto completo da fonteResumo:
Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont des facteurs épigénétiques dont le rôle est de maintenir la répression de leurs gènes cibles au niveau de la chromatine via la modification des protéines histones. EZH2 est une protéine clé dans les mécanismes de régulation puisqu’elle catalyse la mise en place de la marque répressive H3K27me3. Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressée au modèle des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) dans lesquelles, contrairement à d’autres pathologies myéloïdes, des mutations affectant EZH2 ou des membres Polycomb ne sont retrouvées que très rarement (˂1%). Des études ont montré que dans ce type de leucémies, de nombreux gènes cibles d’EZH2 sont dérégulés bien que son activité répressive soit toujours présente, mettant en évidence d’éventuels défauts de recrutement de cette protéine. Parmi les facteurs de transcription susceptibles de réguler l’association des protéines PcG à la chromatine, se trouve PLZF qui est un candidat intéressant. En effet, le laboratoire a mis en évidence une interaction entre PLZF et la protéine Polycomb BMI-1 et a montré que la distribution génomique de PLZF concorde avec celle de certains composants des Polycomb. L’objectif de mon travail de thèse a donc été de déterminer dans quelle mesure PLZF intervient dans le recrutement ou l’activité d’EZH2Polycomb group (PcG) proteins are epigenetic factors which play a major role in maintaining epigenetic silencing via histone modifications at the chromatin level. EZH2 is a key regulator that catalyzes the trimethylation of H3K27, which is a repressive mark. During my PhD, I was interested in the acute myeloid leukemia (AML) model in which, unlike other myeloid malignancies, EZH2 or other PcG protein mutations are very rare (˂1%). Studies have shown that in this type of leukemia, many of EZH2 target genes are deregulated although its repressive activity is still present highlighting possible EZH2 recruitment defects. Among the transcription factors that regulate the association of PcG proteins to chromatin, the transcription factor PLZF is an interesting candidate. Indeed, the laboratory has demonstrated an interaction between PLZF and the Polycomb protein BMI -1 and showed that the genomic distribution of PLZF is consistent with that of some Polycomb components. The aim of my thesis was therefore to determine in which extent PLZF is involved in the recruitment or activity of EZH2
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Simand, Célestine. "Fonction d’Ikaros dans la transformation des progéniteurs des cellules B1". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ097.
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Le développement lymphocytaire B murin comprend 2 lignages, B1 et B2, différentiables par leurs progéniteurs, leurs fonctions et leurs localisations. Le facteur de transcription Ikaros, codé par le gène Ikzf1, a un rôle essentiel dans le développement lymphocytaire B2. Cependant, son rôle dans le développement lymphocytaire B1 reste à déterminer. Les altérations génétiques d’IKZF1 sont souvent associées aux leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) de haut risque. Considérant que la lymphopoïèse s’établit par une vague fœtale, majoritairement de type B1, puis une vague adulte, majoritairement de type B2, les progéniteurs B1 pourraient-être à l’origine de certaines LAL-B pédiatriques.En utilisant un modèle murin avec une délétion conditionnelle du gène Ikzf1 dans les progéniteurs B (Ikzf1f/f Mb1-Cre), nous avons montré qu’Ikaros est nécessaire à la différenciation lymphocytaire B1 de manière équivalente à la différenciation B2. En utilisant l’oncogène BCR-ABL, nous avons également montré que les progéniteurs B1 peuvent être à l’origine de LAL-B chez les murins et qu’Ikaros a un rôle suppresseur de tumeur dans ces cellules.La poursuite de ce travail consistera à déterminer si des LAL-B de type B1 existent chez l’HommeMurine B cell development comprises 2 main B cell lineages, B1 and B2, with distinct progenitors, functions and localization. The transcription factor Ikaros, encoded by the Ikzf1 gene, is a major regulator of lymphopoiesis and plays a crucial role in B2 cell differentiation. However, the role of Ikaros in B1 cell differentiation is unclear. Genetic alterations of IKZF1 are a hallmark of high-risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL). Considering that lymphopoiesis takes place in distinct fetal and adult waves, with B1 cell lymphopoiesis predominating in fetuses and neonates and B2 cell progenitors predominating in adults, some pediatric BCP-ALL cases may originate from B1 cell progenitors. Using a mouse model with a conditional deletion of Ikzf1 in B cell progenitors (Ikzf1f/f Mb1-Cre), we show that Ikaros is critical for normal B1 cell differentiation, similarly to B2 cell differentiation. Using the BCR-ABL oncogene, we show that B1 progenitor can induce BCP-ALL in the murine model and that Ikaros has a tumor suppressor function in these cells. Further studies are required to determine if B1 cell progenitors can contribute to B1-like BCP-ALL in human
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Cayuela, Jean-Michel. "Inactivation du locus MTS dans les leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée T : implication de la recombinaison V-(D)-J". Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA077257.
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Le locus MTS, situe en 9p21, est un locus complexe, qui contient deux gènes, MTS1/INK4A ET MTS2/INK4B (multiple tumor suppressor 1 et 2/inhibitor of cdk4 a et b), codant pour quatre protéines, p16 I N K 4 A, p19 A R F, p15 I N K 4 B ET p10 I N K 4 B, chacune capables de bloquer la progression dans le cycle cellulaire. Nous avons montre que ce locus est altéré par des délétions ou des réarrangements bialleliques dans 75% des leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée t (lal-T). La cartographie précise des réarrangements identifiés dans 22 lal-T et la lignée cellulaire Molt4 (soit 25 points de cassure) montre que si la structure de MTS1 est toujours altéré, celle de MTS2 est épargnée sur au moins un allèle dans 19 cas. Cette observation désigne MTS1 comme étant la cible fonctionnelle des délétions du locus MTS dans les lal-T. Afin de comprendre les mécanismes responsables de ces réarrangements chromosomiques, nous avons localise 25 points de cassure survenant dans le locus MTS, puis clone et séquence six d'entre eux. Dix huit de ces points de cassure se repartissent dans deux régions préférentielles du gène MTS1 : MTS1bcr et MTS1bcr. Trois cas de la région MTS1bcr montrent une délétion identique qui supprime l'exon 1 de MTS1. Ils conservent la possibilité de coder pour la protéine p16 INK 4 a. Les 15 cas de la région mts1bcr présentent des délétions comprenant toujours les exons 1, 2 et 3 de MTS1. L'analyse comparative des séquences germinales et des six points de recombinaison démontre l'implication de la recombinaison V-(D)-J : présence d'heptamètres canoniques au voisinage des points de cassure et d'une diversité jonctionnelle au niveau des points de recombinaison. Ces résultats montrent pour la première fois qu'une
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Vallée, Audrey. "Études transcriptionnelle et fonctionnelle du gène CD9 dans les leucémies aigües lymphoblastiques de la lignée cellulaire B chez les enfants à remaniement TEL/AML1". Rennes 1, 2011. http://www.theses.fr/2011REN1S047.
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La translocation t(12 ;21)(p13 ;q22) entre les gènes TEL et AML1 est la plus retrouvée dans les leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée B (LAL-B) de l’enfant. Les bases moléculaires de la leucémogenèse et les rechutes tardives (5%) restent cependant peu documentées. Dans une analyse transcriptomique des LAL-B TEL/AML1, nous avons identifié 14 gènes associés à 5 voies biologiques. Le gène CD9 a été identifié dans la voie de la mobilité cellulaire. Bien que déjà associé à la progression tumorale dans de nombreux cancers solides, ses fonctions dans les hémopathies malignes restent peu connues. Nous nous sommes donc intéressés à sa régulation transcriptionnelle et à ses fonctions dans les LAL-B TEL/AML1. Les résultats de l’étude transcriptionnelle suggèrent qu’un miARN pourrait être responsable de la sous-expression de CD9 chez les patients TEL/AML1. Ces résultats sont actuellement en cours de validation. Dans notre étude fonctionnelle, nous montrons, en utilisant des blastes de patients et des lignées cellulaires, que CD9 module négativement les propriétés d’adhésion. Nous montrons aussi que CD9 est un acteur majeur de la migration induite par CXCL12 et pour la première fois par imagerie confocale que CD9, CXCR4 et l’actine sont étroitement liés à la membrane pour la formation d’extensions d’actine en réponse au CXCL12. Nous concluons que CD9 est un acteur important de la mobilité cellulaire en favorisant les réarrangements d’actine en réponse au CXCL12 sur les cellules de LAL-B et en particulier sur les blastes TEL/AML1. Ces résultats nous amènent ainsi à postuler que CD9 pourrait jouer un rôle majeur dans les rechutes tardives des patients à LAL-B TEL/AML1The translocation (12;21) resulting in a TEL/AML1 fusion transcript is the most common chromosomal rearrangement occurring in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). However the molecular basis underlying leukemogenesis and late relapse remain poorly understood. In a transcriptomic profiling study characterizing TEL/AML1-positive B-ALL, we previously identified 14 genes linked related to five biological processes. CD9, which belongs to the mobility pathway, was one of the genes identified. While it is an important marker of cancer progression in solid tumours, the role of CD9 has never been investigated in B-ALL. First, our analysis of CD9 transcriptional regulation suggests that in TEL/AML1 positive patients, the downregulation of CD9 could be due to a miRNA regulation. This result has to be confirmed by a functional analysis of the identified miARN. We then performed a functional analysis of the CD9 protein and our data show, using blasts derived from B-ALL patients and cell lines, that CD9 has a negative impact on cell adhesion and that it plays a major role in the CXCL12 induced migration pathway. We also show for the first time using confocal imaging, that there is a close relationship between CD9, actin and CXCR4 in the formation of long actin extensions induced by the CXCL12 signal. We conclude that CD9 may be an important player in the actin rearrangement in response to CXCL12 for ALL cells. These results raise the possibility that CD9 confers particular motility properties to blasts of ALL, which has important implications for the clinical outcome of TEL/AML1-positive patients
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Davi, Frédéric. "Réarrangements des gènes des récepteurs à l'antigène dans les lymphocytes normaux et tumoraux chez l'homme". Poitiers, 1994. http://www.theses.fr/1994POIT2310.
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Les rearrangements des genes des recepteurs a l'antigene sont des processus complexes, hautement regules, et jouant un role capital dans la differenciation des lymphocytes. Dans ce travail nous avons etudie trois aspects distincts de ce phenomene chez l'homme. Dans une premiere partie, nous avons clone et analyse la chaine delta du recepteur des cellules t (tcr) de lymphocytes t gamma-delta apparaissant au cours de la reconstitution hematopoietique apres greffe de moelle allogenique. Nous avons montre que la region variable (v) de cette chaine etait constituee par un segment valpha, indiquant que les chaines alpha et delta partagent un reservoir commun de regions v. Dans une deuxieme partie, nous avons mis en evidence la presence d'arnm lambda dans des lymphocytes b matures produisant des chaines legeres kappa. Leur analyse a montre que ces arnm sont constitues d'un exon c-lambda episse sur un exon que nous avons denomme x6, situe a 5kb en amont de la region jc-lambda 1. Cet exon x6 appartient a la famille des genes lambda-like et est utilise en absence de rearrangement d'adn. L'expression de ces arnm est restreinte aux cellules b matures, et cesse lorsque celles-ci produisent des chaines legeres lambda, suite a une deletion de l'exon x6 lors des recombinaisons v-j lambda. Ils refletent probablement l'accessibilite du locus lambda a la recombinase. Dans une troisieme partie, nous avons etudie la nature moleculaire des modifications des rearrangements des genes d'immunoglobulines (ig), responsables de l'evolution clonale des leucemies aigues lymphoblastiques (lal). Ces analyses suggerent que certaines lal ont leur origine dans l'atteinte neoplasique d'un precurseur lymphoide, voire meme pluripotent, ayant ses genes d'ig en configuration germinale. Ce progeniteur tumoral peut se differencier, au moins partiellement, in vivo (ainsi qu'in vitro). . .
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Golfier, Jean-Baptiste. "Présentation initiale et devenir des leucémies aigües lymphoblastiques de l'enfant de forme hyperleucocytaire". Paris 7, 1997. http://www.theses.fr/1997PA07B020.
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Nous avons étudié la présentation initiale et le devnir de 343 enfants âgés de 0 à 20 ans, souffrant de leucémie aigües lymphoblastiques et se présentant au diagnostic sous une forme hyperleucocytaire définie apr la présence de plus de 100 gira GB/I. Ces patients ont été recruté de mai 1983 à janvier 1986 parmi 2622 cas de LAL de l'enfant, traités dans les différents protocoles FRALLE. Les résultats de ces derniers ont éte�� présentés arbitrairement en trois périodes (FRALLE 83, FRALLE 87/89 et FRALLE 92/93). . .
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Guillard, Claire. "Evaluation pronostique initiale de quarante-six leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant : caryotypes exclus". Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25344.
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Villacreces, Arnaud. "L'hypoxie contribue à la quiescence et la chimiorésistance des cellules initiatrices de leucémie aigüe lymphoblastique". Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0126/document.
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Notre groupe a montré que l’hypoxie sévère (0.1% O2) induit un arrêt du cycle cellulaire en G0 des cellules humaines CD34+ et des cellules murines FDCP mix. Peu d’études ont exploré l’existence de Cellules Initiatrices de Leucémie (CIL) dans les LAL et leur rôle dans les rechutes. Notre projet s’est focalisé sur l’effet de l’hypoxie sévère sur la quiescence des CIL dans les LAL, qui pourrait être responsable d’un pourcentage de rechutes. En effet dans la niche hématopoïétique, ou sont localisées les Cellules souches hématopoïétiques et probablement les CIL, la concentration d’oxygène avoisinerait 0,1%.Nous avons utilisé la lignée de LAL NALM6 pour explorer les effets de l’hypoxie sévère sur leur survie, leur cycle cellulaire et leur chimiorésistance. Nos résultats ont mis en évidence qu’une culture à 0.1% O2 durant 7 jours de la lignée NALM6: - inhibe leur prolifération sans surmortalité, - révèle une population restreinte de CIL quiescentes et chimiorésistantes capables d’induire une leucémie dans des souris. Nous avons recherché les relations entre l’hypoxie sévère et quelques caractéristiques des cellules primaires de patients atteints de LAL : existence et rôle de CIL résistantes à l’hypoxie et aux agents thérapeutiques conventionnels des LAL ; localisation de ces cellules résiduelles dans la moelle osseuse des souris xénogreffées. Nos résultats suggèrent que certaines rechutes de LAL pourraient être dues à la persistance à long terme de « quiescent/dormant » CIL dans les niches hypoxiques de la moelle osseuse. Ce modèle est intéressant pour explorer les mécanismes in vitro et in vivo de chimiorésistance dans les LAL et le rôle de l’environnement dans ce phénomèneOur group showed that severe hypoxia (0.1% O2) induces G0 cell-cycle-arrest of human CD34+ cells and of murine FDCP-mix Cells. Few studies explored the existence of quiescent Leukemia Initiating Cells (LIC) in ALL and their role in primary chemoresistance and relapses. Our project is focused on the effect of very low O2 concentrations in the maintenance of quiescent LIC in ALL, that could be responsible of a percentage of relapses. Indeed in bone marrow niches, where hematopoietic stem cells and probably LIC are located, the O2 concentrations are below 0.1%.In the present study we used the NALM-6 ALL cell line to explore the effects of culture at 0.1% O2 on their survival, cell cycle and chemoresistance. Our results evidence that a 7 days culture of NALM-6 cells at 0.1% O2: - inhibits their proliferation without major cell death; - reveals a restricted LIC population of quiescent and chemoresistant LIC; - maintains quiescent chemoresistant LIC that induce leukemia when injected in immunodeficient mice. We investigated the relationships between severe hypoxia and some characteristics of ALL primary cells obtained from patients: existence and role of quiescent chemoresistant LICs in ALL relapses; location of these residual cells inside the bone marrow of engrafted mice. Our results suggest that some ALL relapses could be due to the long term persistence of “quiescent / dormant” LIC in hypoxic bone marrow niches. This model is of interest for exploring the in vitro and in vivo (xenograft) mechanisms of chemoresistance in ALL and the role of the bone marrow environment in this phenomenon
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Carlier, Marie-Christine. "Étude du suivi sérologique des virus des hépatites A et B chez les enfants leucémiques traités par les protocoles EORTC n°58831 et n°58832". Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1T051.
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Charrad, Rachida-Sihem. "Différenciation des blastes de patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique par la molécule d'adhérence CD44". Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T010.
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Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) se manifestent par un blocage de la différenciation granulocytaire et macrophagique, le stade de blocage et la lignée atteinte définissant les types LAM1 à LAMS. La thérapie différenciatrice, qui consiste à redonner aux blastes leucémiques une différenciation normale, est la thérapie la plus efficace, mais la seule molécule différenciatrice connue, l'acide rétinoïque, n'est active que dans les LAM3, type rare de LAM. L'antigène de surface CD44, qui est exprimé sur les blastes de tous les types de LAM, joue un rôle dans la différenciation myéloïde normale. Nous avons montré que la ligation de cet antigène soit par son ligand naturel, l'acide hyaluronique, soit par des anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD44 de type activateur (A3D8, H90), permet de lever le blocage de différenciation de tous les types de LAM (LAMl/2 à LAMS). La différenciation terminale des blastes leucémiques est démontrée par l'acquisition de caractéristiques spécifiques des cellules granulocytaires et macrophagiques différenciées: capacité d'effectuer une réaction d'oxydo-réduction (test NBT), expression d'antigènes de différenciation, modifications cytologiques. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d'une thérapie différenciatrice CD44-ciblée pour tous les types de LAM (LAMl/2 à LAM5). Afin d'étudier les mécanismes impliqués dans la différenciation induite par le CD44, nous avons défini des modèles expérimentaux in vitro, car les blastes provenant des patients ne survivent que quelques jours ex vivo. Nous avons démontré que les lignées de cellules leucémiques humaines THP-1 (phénotype monoblastique), NB4 (phénotype promyélocytaire) et HL60 (phénotype myéloblastique) sont des modèles intéressants des LAMS et des LAM3, car la ligation du CD44 par H90 ou A3D8 induit leur différenciation terminale. D'autre part, nous avons observé que l'AcM A3D8 induit une apoptose massive des cellules NB4 suggérant que cet AcM pourrait être particulièrement efficace in vivo. De plus, nous avons étudié l'effet l'effet de la ligation du CD44 sur la prolifération et la différenciation des cellules leucémiques KG1a. En effet, ces cellules sont bloquées à un stade très immature de la différenciation et leur immunophénotype est semblable à celui des cellules souches leucémiques. Elles peuvent donc être un modèle d'une part pour les blastes LAMO, d'autre part pour les cellules souches leucémiques. Nous avons trouvé que la ligation du CD44 inhibe fortement la prolifération des cellules KG1a et, en combinaison avec l'acide rétinoïque, induit leur différenciation dans la voie monocytaire. Ces résultats indiquent qu'il pourrait être possible, via le CD44, d'inhiber la prolifération des cellules souches leucémiques et représentent une base expérimentale pour le développement d'une thérapie différenciatrice des LAMO, associant ligation du CD44 et acide rétinoïque. . Enfin nous avons recherché l'effet de la ligation du CD44 sur l'apoptose des cellules leucémiques induite par des drogues cytotoxiques, en particulier la daunorubicine (DNR), dont la voie de signalisation apoptotique est bien élucidée. En utilisant les cellules HL60 et NB4, nous avons montré que, sur un temps d'observation de 40heures, l'apoptose induite par les drogues cytotoxiques est fort ment inhibée par la ligation du CD44, lorsque cette ligation est effectuée avant l'administration de la drogue. Dans le cas des cellules HL60 traitées par la daunorubicine, la ligation du CD44 bloque la voie de signalisation apoptotique au niveau de la production de céramide. Ces résultats suggèrent que l'utilisation thérapeutique de la ligation du CD44 ne doit pas être effectuée avant l'administration de la drogue cytotoxique. L'utilisation de ces résultats pour le développement d'une thérapie différenciatrice des types LAM1 à LAMS est discutée.
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Beillard, Emmanuel. "Développement de nouvelles méthodes de PCR (Polymerase Chain Reaction) pour le diagnostic et le suivi de la maladie résiduelle dans les leucémies aigue͏̈s : l'exemple du gène Mixed Lineage Leukemia (MLL)". Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20654.
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Kaushik, Anna-Lila. "Rôle du facteur de transcription Lyl-1 au cours du développement hématopoïétique chez la souris". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112056.
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Au cours du développement embryonnaire, les premières cellules hématopoïétiques qui apparaissent dans le sac vitellin (SV) sont des précurseurs à potentiel limité. Plus tard, dans le compartiment intra-embryonnaire, les cellules souches hématopoïétiques (CSH), capables de se différencier dans tous les lignages sanguins et de reconstituer à long terme l’hématopoïèse de souris létalement irradiées, sont générées dans la région de l’aorte, les gonades et le mésonephros (AGM). Lyl-1 et SCL, deux facteurs de transcription qui présentent une forte homologie de séquence au niveau du domaine basique bHLH ont été identifiés dans les leucémies aigues lymphoblastiques T. SCL est indispensable à la mise en place de l’hématopoïèse du SV et de l’AGM. Alors que la fonction de SCL dans l’hématopoïèse est connue, le rôle de Lyl-1 n’a été que peu étudié. Nous avons montré en utilisant des souris Lyl-1/LacZ « knock-in » que lyl-1 comme scl est exprimé dans les CSH de l’AGM. Dans le SV, alors que l’ARNm de lyl-1 et de scl sont exprimés dans le SV, la protéine Lyl-1D/-Gal n’a pas été détectée. Nous avons voulu par la suite préciser l’expression et la fonction de Lyl-1 durant l’ontogenèse. Lyl-1 joue ainsi un rôle uniquement dans la vague de production de macrophages issus du SV. Dans le compartiment intra-embryonnaire, l’invalidation de lyl-1 mène à une diminution du nombre de CSH de l’AGM. Le pool des CSH dans l’AGM peut être formé à partir de la génération de novo ou de l’expansion des CSH. En utilisant, deux différentes approches pour discriminer ces deux mécanismes, nous avons montré que Lyl-1 n’est pas impliqué dans la génération des CSH mais contrôle leur amplificationIn the mouse, the first wave of hematopoietic precursor generation, which occurs in the yolk sac (YS) from 7. 5 days post-coitus (dpc), gives rise to erythroid and myeloid cells. A second generation event takes place in the Aorta, Gonads and Mesonephros region (AGM) from 9 dpc and gives rise to HSC. Tal-1/scl and Lyl-1 genes, two related basic helix-loop-helix transcription factors were initially identified in T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Tal-1/SCL is required for hematopoietic precursors generation in both the YS and AGM. We previously showed, using lyl-1lacZ mice, that Lyl-1 is expressed by AGM-HSC, as is Tal-1/SCL. Unlike Tal-1/SCL, the Lyl-1/-Gal protein seems absent from YS blood islands whereas Lyl-1 mRNA is expressed. We precise Lyl-1 expression and function during hematopoietic ontogeny. We confirm that Lyl-1/-Gal is absent from YS hematopoietic precursors, but becomes expressed in myeloid cells upon differentiation. Lyl-1 disruption increases YS monopotent macrophages progenitors and immature myeloid cells. In contrast, intra-embryonic myeloid differentiation is normal. Lyl-1 thus appears to regulate the production of the first YS macrophages. In the intra-embryonic compartment, Lyl-1 mutant harbor a reduced number of AGM-HSC. The respective contribution generation and expansion to the establishment of the AGM-HSC pool is currently unknown. A defective HSC generation or an impaired amplification may thus be responsible for the decreased HSC pool in Lyl-1 mutants. Using two different approaches to discriminate the two mechanisms, we show that Lyl-1 is not involved in HSC generation, but controls AGM-HSC amplification
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Ben, Mami-Tabka Naïra. "Cellules dendritiques et leucémies lymphoïdes". Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20656.
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Bonnet, Raphaël. "Étude et prédiction des rechutes de leucémie aiguë lymphoblastique T pédiatrique". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2021. http://www.theses.fr/2021COAZ6020.
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La leucémie est l’un des cancers pédiatriques les plus fréquents. La Leucémie Aiguë Lymphoblastique de type T (LAL-T) est un sous-type de LAL caractérisé par une prolifération rapide et incontrôlée de lymphoblastes d’immunophénotype T dans la MO et dans le sang. Les LAL-T représentent environ 15 % de l’ensemble des cas de LAL. Les traitements par chimiothérapie ont beaucoup évolué et sont de plus en plus efficaces. Ainsi de nos jours, 80 à 85 % des jeunes patients atteints de LAL-T guérissent de cette maladie. Malgré des progrès gigantesques, une grande partie des rechutes de LAL-T constitue toujours une impasse thérapeutique qui aboutit à un décès dans plus de la moitié des cas de récidive.À l’exception du sous-type Early-T-Precursor (ETP) identifié récemment, aucune corrélation n’a été établie entre les sous-types de LAL-T et le risque de rechute. De plus, si les classifications cytogénétiques des LAL-T existent, les aberrations génétiques répertoriées n’ont qu’une valeur pronostique limitée. Dans les LAL-T seule l’évaluation de la réponse au traitement après la phase d’induction, la maladie résiduelle minimale, permet d’évaluer le risque de rechute. Chez les patients qui récidivent, la résistance des cellules leucémiques appelle à l’utilisation de nouvelles chimiothérapies, à l’augmentation des doses administrées et le plus souvent à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces traitements encore plus intenses, affectent aussi les cellules du système immunitaire et sont la cause de nombreuses complications pouvant conduire au décès du patient.Durant ma thèse, j’ai travaillé sur l’identification d’un nouveau facteur pronostique permettant l’évaluation du risque de rechute dès le diagnostic pour identifier au plus tôt les patients à risque et pour mieux les traiter. Par le biais de l’étude des profils d’expression des gènes au diagnostic associés à des informations sur le devenir clinique de ces patients sur une cohorte d’apprentissage, j’ai pu mettre en place un réseau d’interdépendance des gènes associés au développement de la rechute. Dans ce réseau, j’ai pu identifier 2 gènes dont l’expression au diagnostic permet de prédire le risque de rechute. J’ai pu valider le pouvoir pronostic de ces gènes sur 2 cohortes indépendantes et sur un groupe de patients supplémentaire, avec les méthodes d’analyses disponibles en laboratoire de biologie par qPCR. Parallèlement, dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, j’ai analysé le transcriptome de 8 patients atteints de LAL-T dont 3 au diagnostic et 5 à la rechute par une approche multimodale à l’échelle de la cellule unique (scRNA-seq, CITE-seq, TCR-seq). J’ai pu rendre compte de l’hétérogénéité transcriptomique inter- et intra-individuelle de cette pathologie et étudier l’ordre d’apparition d’évènements oncogéniques au sein des différents échantillons. Des analyses plus poussées m’ont permis d’étudier l’activité de différents facteurs de transcription ainsi que sur les interactions des cellules leucémiques avec les autres types de cellules de l’immunité, acteurs de la réponse anti-leucémique.L’ensemble de ces résultats amène à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et à la résistance des rechutes de LAL-T qui constituent aujourd’hui un enjeu majeur pour améliorer le pronostic chez ces patients. L’utilisation de méthodes computationnelles ainsi que l’accès à un nombre croissant de données pourrait permettre de passer un nouveau cap dans le traitement des LAL-T pédiatriquesLeukemia is one of the most common pediatric cancers. T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) is a subtype of ALL characterized by rapid and uncontrolled proliferation of T lymphoblasts in the bone marrow and blood. T-ALL accounts for approximately 15 % of all cases of ALL. Chemotherapy treatments have greatly evolved and are increasingly effective. Thus, nowadays, 80 to 85 % of young patients can heal from this pathology. Despite tremendous progress, a large proportion of relapsed T-ALL is still a therapeutic dead end that results in death in more than half of the relapsed cases.Except for the recently identified Early-T-Precursor (ETP) subtype, no correlation has been established between subtypes and the risk of relapse. Furthermore, while cytogenetic classifications of T-ALL exist, the genetic aberrations listed are of limited prognostic value. In T-ALL only the assessment of the response to treatment after induction, the minimal residual disease, can be used to assess the risk of relapse. In patients who relapse, the resistance of the leukemic cells calls for the use of new chemotherapies, an increase in the doses administered and, most often, an allogeneic hematopoietic stem cell transplant. These even more intense treatments, which also affect the cells of the immune system, are the cause of numerous complications that can lead to the death of the patient.During my thesis I worked on the identification of a new prognostic factor allowing the evaluation of the risk of relapse as soon as the diagnosis is made in order to identify patients at risk as early as possible and to treat them better. Through the study of gene expression profiles at diagnosis as well as information on the clinical outcome of these patients in a learning cohort, we set up a gene dependency network associated with the development of relapse. In this network, I identified 2 genes whose expression at diagnosis predicts the risk of relapse. The prognostic power of these genes was validated on 2 independent cohorts, and to validate their value with the analysis methods available in the biology laboratory on an additional group of patients by qPCR. In parallel, in order to identify new therapeutic targets, I analyzed the transcriptome of 8 patients with T-ALL, 3 of them at diagnosis and 5 at relapse, using a multimodal approach at the single-cell level (scRNA-seq, CITE-seq, TCR-seq). I was able to account for the inter- and intra-individual transcriptomic heterogeneity of this pathology and to study the order of appearance of several oncogenic events within the different samples. Further analysis allowed me to infer the activation of different transcription factors as well as the interactions of leukemia cells with other types of immune cells, actors of the anti-leukemia response.All these results lead to a better understanding of the molecular mechanisms involved in the development and resistance of relapsed ALL, which is now a major challenge to improve the prognosis of these patients. The use of computational methods as well as the access to a growing number of data could allow a new milestone in the treatment of pediatric T-ALL
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Schneider, Pascale. "Invasivité et agressivité des leucémies aigües lymphoblastiques de l'enfant : rôle de l'angiogénèse et des métalloprotéases". Rouen, 2009. http://www.theses.fr/2009ROUENR09.
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Acute leukemias are the most frequent malignancies in children, and ALL represent the most commun type. Lymphoblasts have the potential to migrate from the bone marrow to peripheral blood and can infiltrate extramedullary organs, This extramedullary invasion is one of the bad prognostic features that impairs the outcome. Therefore, we studied biological markers of invasion in a childhood ALL population such as the expression of uPA/uPAR, CXCL-12 and its receptor CXCR-4, MMPs, and tried to establish their prognostic value. The other part of our work focused on angiogenic factors involved in childhood ALL. Angiogenesis has first been described in solid tumors and related to the tumor's survival and metastatic capacity, before being explored in hemopathies. An increased medullary angiogenesis has been observed on bone marrow biopsies. Our work has confirmed the presence of angiogenesis in childhood leukemia. Patients who could benefit from anti-angiogenic therapies must be definedLes leucmies aigües lymphoblastiques reprsentent la 1ère pathologie maligne de l'enfant. Les lymphoblastes ont des caractristiques leur permettant de migrer de la MO vers le sang périphrique et les organes extra-mdullaires. Ces atteintes extra-mdullaires sont l'un des éléments qui aggravent le pronostic de la maladie. Nous anons donc étudié chez des patients des marqueurs biologiques impliqués dans les phénomènes d'invasivité cellulaire, comme le système uPA/uPAR, le CXCL-12 et son récepteur et les métalloprotéases matricielles, ainsi que leurs répercussions pronostiques. L'autre partie de notre travail a porté sur les facteurs d'angiogène impliqués dans les LAL. Après les tumeurs solides, le rôle de l'angiogenèse a été exploré également dans les hémopathies. Notre travail confirme la présence d'une angiogenèse dans les LAL. II faut définir les patients pouvant bénéficier de traitements anti-angiogéniques
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Pandrau, Dominique. "Étude de la prolifération et de la différenciation in vitro des précurseurs leucémiques lymphoïdes B de l'enfant". Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T056.
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Jacquy, Caroline. "Détection de la maladie résiduelle par techniques de biologie moléculaire dans les lymphomes et la leucémie aigüe lymphoblastique". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2001. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211523.
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Dendale, Joëlle. "Etude des fonctions gonadiques de garçons atteints de L. A. L. Et traités par les protocoles de l'E. O. R. T. C : 58831, 58832 et 58881". Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11180.
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Saudemont, Aurore. "Développement d'une approche de thérapie génique des leucémies aiguës myéloblastiques". Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S010.
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Les leucémies aiguës sont fréquemment mises en rémission complète ou partielle par les chimiothérapies conventionnelles, mais les patients rechutent très fréquemment au cours des mois suivant le traitement d'induction. Il est donc impératif de développer des approches thérapeutiques basées sur d'autres principes que la chimiothérapie. L'immunothérapie semble une voie prometteuse. Nous envisageons de prélever des cellules malignes d'un patient au diagnostic, de transférer ex vivo des gènes dans ces mêmes cellules codant pour des molécules d'immunostimulation, et de les réinjecter au patient en rémission complète, après irradiation, afin de susciter une immunité anti-tumorale efficace vis-à-vis de la maladie résiduelle et ainsi diminuer les taux de rechute. Dans un premier temps, nous avons démontré dans un modèle murin de leucémie aiguë DA1-BCR/ABL-C3H qu'il était possible d'induire une réponse immune anti-leucémique par transfert des gènes du CD154 et/ou de l'interleukine 12 (IL12). Nous avons pu mettre en évidence pour ces transgènes une activité de cellules T cytotoxiques (CTL) et de cellules Natural Killer (NK) contre la lignée leucémique DA1-BCR/ABL in vitro. Concernant spécifiquement la réponse induite par le transfert de gène de lL12, la réponse est CD4+ dépendante, mais CD8+ indépendante. Toutefois, les taux de protection obtenus en protocole thérapeutique ne sont que de 30%. De plus, il a pu être détecté une maladie résiduelle par PCR BCR/ABL chez une partie des souris survivantes en longue rémission après vaccination. Il était donc nécessaire d'améliorer cette réponse anti-leucémique. Pour ce faire, nous avons associé aux transgènes CD154 et IL12, un gène de chimiokine, l'Interferon Gamma Inducible Protein 10 (IP10). Nous avons ainsi obtenu des taux de protection de 80% en protocole vaccinal, ainsi qu'en protocole thérapeutique. Cette amélioration de la réponse immune semble être due à un meilleur recrutement des cellules NK par IP10 par rapport aux autres transgènes. La persistance d'une maladie résiduelle chez les souris survivantes dans notre modèle suggère que la vaccination par des cellules leucémiques modifiées pourrait induire un phénomène de latence tumorale compatible avec la survie à long terme. Nous avons donc isolé ces cellules leucémiques résiduelles et nous les avons caractérisé. Il a été observé une surexpression de deux molécules de co-stimulation B7-1 et B7-H1 au niveau de ces cellules dormantes, corrélée avec une diminution de la sensibilité de ces cellules résiduelles aux CTL. Nous avons aussi observé une hyperméthylation du gène SOCS-1 au niveau de ces cellules, elle aussi corrélée avec la résistance à la lyse induite par les CTL. L'isolement de facteurs de persistance des cellules tumorales à long terme laisse envisager des stratégies thérapeutiques combinées entre génération de CTL anti-tumoraux et blocage des mécanismes de persistance propre aux cellules tumoralesIL12 and CD154 gene transfer in leukemic cells can induce an efficient antileukemic immunity in the aggressive DA1-3b-C3H/Hej mouse model of acute myeloid leukemia (AML). However, induced antileukemic immunity may result in persistence of a minimal residual leukemic disease (MRD) in mice in long-term remission. We sequentially quantified MRD using BCR/ABL real-time PCR in C3H/Hej mice, vaccinated with irradiated mouse leukemic DA1-3b cells transduced with IL12 or CD154 and challenged with lived 104 DA1-3b cells, during immune response and one year after vaccination. We showed that median number of leukemic cells in spleen decreased 30 days after challenge, and stabilized to only 90 cells in 35% of mice on day 90. After one year, 13 of 52 (25%) mice in remission were found positive for MRD with a median number of cells not statistically different to that found on day 90. Dormant leukemic cells isolated from spleen were able to grow in vitro and showed significant increased B7-H1 expression positively correlated with time of remission. Increased B7-H1 expression was able to inhibit antileukemic CTL activity in vitro and in vivo blocking of B7-H1 prolonged survival of mice. B7-H1 seems to be involved in long term persistence of MRD at low level in AML, suggesting a possible mechanism of tumor escape to whole cell vaccine strategies
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Bernard, Natacha. "Mise au point d'un modèle de leucémie aigue͏̈ lymphoblastique de type B, chimiquement induite chez le rat pour l'étude d'agents leucémogènes : application aux champs magnétiques de 50 Hz". Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P638.
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Les leucémies aigue͏̈s lymphoblastiques de type B représentent le type de leucémie le plus fréquemment rencontré chez les enfants. Cependant les causes de cette pathologie ne sont pas connues. Par ailleurs, aucun modèle induit de ce type de leucémie n'existe à l'heure actuelle. Nous avons donc cherché à mettre au point un modèle de leucémie aigue͏̈ lymphoblastique de type B chez le rat. Nous avons utilisé comme agent initiateur de leucémie un dérivé des nitrosourées (le butylnitrosourée), connu comme agent leucémogène. Nous avons caractérisé les leucémies obtenues. 65 % étaient de type lymphoblastique B. Nous avons ensuite testé sur ce modèle (320rats), l'effet des champs magnétiques (CM) de 50 Hz, avec ou sans harmoniques de 150, 250 et 350Hz, les CM étant suspectés d'avoir une incidence sur les leucémies de l'enfant. Aucun effet de l'exposition aux CM de 50 Hz, avec ou sans harmoniques n'a été trouvé sur la survie, l'incidence des leucémies et le type de leucémie obtenuB acute lymphoblastic leukemia is the most common type of leukemia among children. However the causes of this disaese are not totally understood. At this time, no induced model of this type of leukemia exists. We therefore, decided to settle an induced model of B acute lymphoblastic leukemia in rats. The induction was obtained using butylnitrosourea, a nitrosourea compound reported as a leukemogenic agent. We characterized the leukemia obtained in our experiment. 65% of the rats developped B acute lymphoblastic leukemia. In a second time, using this model (320 rats), we tested, the effect of 50Hz magnetic fields (MFs), with or without harmonics of 150, 250 and 350Hz. Indeed, MFs are suspected to have an effect on children leukemia development. No effect of MF exposure, with or without harmonics, was detected, neither on survival, nor on the incidence of total leukemia, nor on the type of leukemia obtained
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Kosmider, Olivier. "Coopération d'événements oncogéniques dans un processus leucémique murin". Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077092.
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Les souris transgéniques pour spi-1 présentent en 3 mois une anémie et une hépatosplénomégalie due à la prolifération de proérythroblastes bloqués dans leur différenciation (HS1) et dépendant de l'érythropoïétine (Epo) pour leur prolifération. Ensuite, les souris développent une seconde hépatosplénomégalie due à la prolifération de proérythroblastes (HS2) bloqués dans leur différenciation mais indépendant de l'Epo pour leur prolifération et tumorigènes in vivo. Nous montrons que deux mutations activatrices du récepteur au SCF Kit (KitD814Y et KitD818Y) sont retrouvées dans 85% des cellules leucémiques HS2 établies en lignées et in vivo dans les rates des animaux malades. Nous avons montré que l'acquisition de mutations activatrices du récepteur Kit est un événement oncogénique qui coopère avec la surexpression de Spi-1 pour transformer le proérythroblaste en une cellule maligne. Cette coopération apporte la preuve du principe de coopération d'oncogènes proposé pour les LAM humaines. La mutation KitD814Y rend l'activité kinase de la protéine insensible au Gleevec (Mesylate d'Imatinib), agent thérapeutique de référence dans le traitement des pathologies impliquant des formes mutées de Kit. Notre modèle permet l'étude de mutations du récepteur Kit retrouvées dans différentes pathologies humaines. Il a d'ores et déjà permis de considérer le Semaxinib ou SU5416, molécule initialement décrite comme un inhibiteur du récepteur au VEGF, comme une alternative thérapeutique pour les formes mutées de Kit résistantes au Gleevec. Enfin, ce travail rapporte une étude des interactions existant entre le récepteur à l'érythropoïétine et le récepteur Kit dans les cellules préleucémiques HS13 month after birth, Spi-1 transgenics mice present an anemia and a hepatoslenomegaly due to the proliferation of proerythroblastic cells (HS1) blocked in their erythroid differentiation process and dependent on erythropoietin (Epo) for their growth and survival. In a second step, leukemic proerythroblasts (HS2 cells) appear in mice. These HS2 cells are also blocked in their differentiation process but are independent on Epo for their growth and proliferation. Moreover, HS2 cells are able to induce tumors into nude mice. Here, we have shown that two kind of mutation of the SCF receptor Kit (KitD814Y and KitD818Y) are found in 85% of these leukemic cells. Mutated forms of Kit cooperate with Spi-1 overexpression to transform a proerythroblastic cell into a malignant one. The mutant form KitD814Y is unsensible to the inhibitory effect of Gleevec (Imatinib Mesylate) which is the compound used in the treatment of disease implicating some mutated form of Kit. Here we repport that Semaxinib (SU5416), intially described as a VEGF-Receptor inhibitor, may act as a therapeutic agent targeting oncogenic Kit mutants resistant to Gleevec. Finally, we have also studied the interactions between the Epo receptor and the SCF receptor in HS1 preleukemic cells. We have shown that these receptors are able to activate similars and disctincts signalling pathways which may implicate Lyn, a kinase which belong to the SrcKinase Family
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Bayet, Manon. "Modélisation de la leucémie aiguë lymphoblastique B induite par la mutation PAX5 P80R". Electronic Thesis or Diss., Université de Toulouse (2023-....), 2024. http://www.theses.fr/2024TLSES005.
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L'équipe s'intéresse aux altérations de facteurs de transcription impliquées dans les leucémies aiguës, dont PAX5 qui est essentiel pour le développement des cellules B. C'est pourquoi le modèle murin transgénique PAX5-ELN a été généré, qui exprime la protéine de fusion oncogénique durant le développement des lymphocytes B, et récapitule le processus multi-étapes des LAL-B (Jamrog L et al., PNAS, 2018). J'ai participé à l'identification des cellules à l'origine de la LAL-B et à la caractérisation de leur propriétés fonctionnelles et moléculaires. Nos travaux indiquent qu'au stade pré-leucémique, PAX5-ELN induit l'émergence d'une population aberrante de progéniteurs B avec une propriété anormale d'auto-renouvellement. Cette population est enrichie en cellules quiescentes résistantes aux agents de chimiothérapie, activent un programme moléculaire de cellule souche, et sont le support de l'initiation leucémique à long terme. Ce travail fait l'objet d'une publication récente que je signe en deuxième auteure (Fregona V, Bayet M et al., J Exp Med, in press). En parallèle, ma thèse s'est tournée vers la modélisation de l'initiation et de la transformation leucémique induite par la mutation PAX5P80R, une altération initiatrice fréquente chez les patients. J'ai donc utilisé des cellules de foie fœtal issus d'embryon de souris Pax5-/- pour sélectionner les progéniteurs lymphoïdes non engagés dans le lignage B. Après transduction avec des rétrovirus CTL, PAX5 Wt ou PAX5P80R, j'ai montré que PAX5P80R ne restaure pas efficacement l'engagement définitif des cellules vers le lignage B. Les études de transplantation ont permis de montrer que PAX5P80R induit un potentiel de prise de greffe aberrant suivi du développement de la LAL-B. Cette transformation leucémique est associée à la sélection de clones porteurs de mutations additionnelles affectant la voie JAK/STAT. Nos analyses ont permis d'identifier Hif2 comme un candidat potentiel dans la leucémogenèse. Enfin, un criblage pharmacologique d'inhibiteurs de Hif révèle l'Acriflavine comme un composé intéressant ciblant les cellules leucémiques. Ainsi, la modélisation de la LAL-B par la mutation PAX5P80R fournit à l'équipe un nouvel outil mimant le processus multi-étapes de la LAL-B, et permet de déchiffrer les mécanismes biologiques par lesquels la mutation mène à la transformation tumorale. Ce travail fait l'objet d'un manuscrit en préparation que je signe en première auteure (Bayet M, Fregona V, et al., in preparation). Les modèles PAX5-ELN et PAX5P80R permettent non seulement d'étudier les différentes étapes de la leucémogenèse B, mais servent aussi de support pour le développement de criblage de petites molécules sur cellules primaires. J'ai donc mis en place un protocole miniaturisé et robuste par FACS pour cribler des composés chimiques ciblant les cellules pré-leucémiques. Notre approche multiparamétrique permet d'évaluer simultanément l'effet des composés sur les cellules pré-leucémiques et les sous-populations B normales. J'ai donc criblé une banque de 1040 composés synthétiques et naturels (chimiothèque essentielle) reflétant la diversité chimique de la chimiothèque nationale française. Ce criblage, associé à des contre-criblages en dose-réponse, m'a permis d'identifier 5 molécules d'intérêt. Dans l'ensemble, mon travail montre la faisabilité d'un criblage de petites molécules sur une population enrichie en cellules initiatrice de la leucémie et prenant en compte la complexité intrinsèque des cellules primaires du lignage B. Enfin, j'ai procédé à la rédaction et la publication d'une revue dans le journal Cancers qui expose les concepts d'hétérogénéité tumorales des cellules leucémiques des patients, l'utilité des modèles de souris transgéniques pour explorer le compartiment des cellules initiatrices de la leucémie, et les efforts actuels visant à découvrir de nouvelles thérapies ciblées (Fregona V*, Bayet M* et al, Cancers (Basel), 2021), que je signe en co-première auteureThe team is interested in alterations in transcription factors involved in acute leukemia, including PAX5, which is essential for B-cell development. This is why the PAX5-ELN transgenic mouse model was generated, which expresses the oncogenic fusion protein during B-cell development, and recapitulates the multi-step process of B-ALL (Jamrog L et al., PNAS, 2018). I was involved in identifying the cells at the origin of-B-ALL and characterizing their functional and molecular properties. Our work indicates that at pre-leukemic stage, PAX5-ELN induces the emergence of an aberrant population of B-progenitors with an abnormal self-renewal property. This population is enriched in quiescent cells resistant to chemotherapeutic agents, activating a molecular stem cell program and supporting long-term leukemic initiation. This work is the subject of a recent publication signed by myself as second author (Fregona V, Bayet M et al., J Exp Med, in press). In parallel, my thesis focused on modeling the initiation and leukemic transformation induced by the PAX5P80R mutation, a frequent initiating alteration in patients. I used fetal liver cells derived from Pax5-/- mouse embryos to select lymphoid progenitors not committed to the B lineage. After transduction with CTL, PAX5 Wt or PAX5P80R retroviruses, I showed that PAX5P80R does not restore efficiently definitive commitment of cells to the B lineage. Transplantation experiments have shown that PAX5P80R induces aberrant engraftment potential followed by the development of B-ALL. This leukemic transformation is associated with the selection of clones carrying additional mutations affecting the JAK/STAT signaling pathway. Our analyses identified Hif2 as a potential candidate for leukemogenesis. Finally, pharmalogical screening of Hif inhibitors revealed Acriflavine as an interesting compound targeting leukemic cells. Thus, the modeling of B-ALL by the PAX5P80R mutation provides the team with a new tool to mimic the multi-step process of B-ALL, and to decipher the biological mechanisms by which the mutation leads to tumor transformation. This work is the subject of a manuscript in preparation which I have signed as first author (Bayet M, Fregona V, et al., in preparation). The PAX5-ELN and PAX5P80R models not only make it possible to study the various stages of B leukemogeneis, but also serve as a basis for the development of small molecule screening on primary cells. I therefore set up a miniaturized and robust protocol by FACS to screen chemical compounds targeting pre-leukemic cells. Our multiparametric approach enables us to simultaneously assess the effect of compounds on pre-leukeic cells and normal B subpopulations. I screened a bank of 1040 synthetic and natural compounds (essential chemical library) reflecting the chemical diversity of the French national chemical library. This screening, combined with dose-response counter-screening, enabled me to identify 5 molecules of interest. Overall, my work demonstrates the feasibility of small-molecule screening on a population enriched in leukemia-initiating cells, taking into account the intrinsic complexity of primary B-cells. Finally, I edited and published a review in the journal Cancers outlining the concepts of tumor heterogeneity in patients' leukemic cells, the utility of transgenic mouse models to explore the leukemia initiating cell compartment, and current efforts to discover new targeted therapies (Fregona V*, Bayet M* et al, Cancers (Basel), 2021), wich I co-authored
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Bergeron, Christophe. "Les polyamines : agents diagnostiques et cibles thérapeutiques en oncologie pédiatrique". Rennes 1, 1993. http://www.theses.fr/1993REN1B006.
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Malti, Talby Leïla [Faiza]. "Etude de leucémies aigue͏̈s lymphoblastiques de type B de l'enfant par la technique de puces ADN : identification de gènes prédictifs de la chimiosensibilité des cellules leucémiques au diagnostic". Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22007.
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Quelen, Cathy. "La translocation chromosomique t(X;6) (p11;q23) dans la leucémie aigüe à basophiles". Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1650/.
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Les leucémies aiguës myéloblastiques de l'enfant sont des hémopathies malignes associées majoritairement à des translocations chromosomiques. La caractérisation moléculaire de ces réarrangements chromosomiques permet de mettre en évidence des gènes importants dans les processus de différenciation hématopoïétique. D'un point de vue clinique, la découverte de translocations récurrentes peut aider à la recherche de maladie résiduelle, établir des valeurs pronostiques et ainsi adapter la prise en charge du patient. La leucémie aiguë à basophiles (LAB) est un sous-type rare de leucémie aiguë myéloblastique. Malgré de rares cas de translocation t(X;6)(p11;q23) décrits dans cette pathologie, jusqu'alors, aucune caractérisation moléculaire n'avait été effectuée. Nos travaux ont porté sur la caractérisation des remaniements géniques associés à cette translocation. Nous avons recherché les modifications issues de cet événement chez 4 nourrissons de sexe masculin porteurs de la t(X;6). De part sa localisation en 6q23, l'implication du gène MYB était suspectée. A l'aide des techniques de Fluorescence in situ Hybridization et de Rapid Amplification of cDNA ends, des réarrangements chromosomiques complexes ainsi que l'existence d'un gène chimérique, MYB-GATA1, ont été respectivement mis en évidence dans les cas de LAB étudiés. De plus, la translocation t(X;6) est associée à une invalidation de l'unique allèle sauvage du gène GATA1 situé sur le chromosome X. Ces deux gènes sont des acteurs majeurs de l'hématopoïèse. En effet, GATA1 est indispensable à une érythropoïèse normale et MYB est impliqué, entre autre, dans l'auto-renouvellement des cellules souches hématopoïétiques et dans la différenciation des progéniteurs myéloïdes. Des tests clonogéniques sur des progéniteurs hématopoïétiques murins exprimant la protéine chimérique MYB-GATA1 ont permis de caractériser son impact sur la différenciation myéloïde. MYB-GATA1 induit à la fois l'engagement de ces cellules dans la lignée granulocytaire, et leur blocage à un stade précoce de différenciation. De plus, cette protéine de fusion augmente le pouvoir clonogène des cellules transduites. Pour la première fois, l'ensemble de nos résultats établit un lien de cause à effet entre une translocation chromosomique récurrente et le développement de LABChildhood acute myeloblastic leukemias are haematological malignancies frequently associated with chromosomal translocations. The molecular characterization of these chromosomal rearrangements highlights genes important in haematopoietic differentiation. Furthermore, the discovery of recurrent chromosomal translocation is essential for the detection of residual disease, establishment of prognostic value and therapeutic choices. Acute basophilic leukemia is a rare sub-type of acute myeloblastic leukaemia. Despite rare cases of t(X;6)(p11;q23) translocation reported for this pathology, no molecular characterization was available until recently. The aim of our work was to characterize genes rearrangement in four cases of male infants carrying t(X;6). Because of its location on chromosome 6q23, MYB was a good candidate gene. Our molecular investigations, based on fluorescence in situ hybridization and rapid amplification of cDNA ends, revealed a complex chromosomal rearrangement leading to the creation of a MYB-GATA1 fusion gene. Moreover, this translocation is associated with an invalidation of the GATA1 gene located on chromosome X. These two proteins are master regulators of haematopoiesis. GATA1 is essential for normal erythropoiesis and MYB is involved in hematopoietic stem cell renewal and myeloid differentiation. Expression of MYB-GATA1 in mouse lineage-negative cells committed them to the granulocyte lineage and blocked them at an early stage of differentiation. Moreover, this protein increased clonogenic potential. Taken together, these results establish, for the first time, a link between a recurrent chromosomal translocation and the development of this particular subtype of infant leukemia
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Grandemenge-Arnould, Cécile. "Caractérisation d'une fusion génique originale au cours d'une leucémie aiguë promyélocytaire atypique : STAT5b, nouveau partenaire du gène codant le récepteur [alpha] de l'acide rétinoïque". Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN19911.
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Les leucémies aiguës promyélocytaires (LAP) sont caractérisées par une signature chromosomique, la translocation t(15;17) résultant en un gène de fusion associant PML au gène codant le récepteur [alpha] de l'acide rétinoïque (RARA). Dans de rares cas de LAP atypiques (LAP-L), RARA est fusionné à différents partenaires : PLZF, NPM et NuMA. Au cours de ce travail, nous avons réalisé l'étude moléculaire d'un der(17) associé à une LAP-L. Par la technique de 5' RACE PCR, nous avons identifié un cinquième partenaire de RARA, STAT5b qui appartient à la famille des facteurs de transcription cytosoliques (Signal Transducer and Activator of Transcription) activés par les tyrosine kinases JAK. [. . . ]Acute promyelocytic leukaemia (APL) exhibits a characteristic t(15;17) translocation that fuses the PML gene on 15q22 to the retinoic acid receptor [alpha] (RARA) gene on 17q12-q21. 1. In a small subset of acute promyelocytic-like leukaemias (APL-L), RARA is fused to a different partner: PLZF, NPM or NuMA. We report on the molecular characterization of a RARA gene rearrangement in a patient with an APL-L associated with a der(17). Thanks to the 5' RACE PCR approach, we demonstrate that the Signal Transducer and Activator of Transcription STAT5b gene is fused to RARA; STAT5b belongs to a family of latent cytosolic transcription factors activated by JAK tyrosine kinases
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Baghdassarian, Nathalie. "Inhibition de la prolifération des cellules lymphoïdes par les glucocorticoïdes". Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T117.
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Lavau, Catherine. "Étude des propriétés transformantes de la protéine PML-RARα associée aux leucémies aiguës promyélocytaires". Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T096.
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Gonzalez, Ricardo. "Transfert de gènes dans les leucémies aiguës". Lille 1, 1998. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1998/50376-1998-321.pdf.
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Le pronostic des leucemies aigues de l'adulte semble actuellement stagner avec les moyens therapeutiques classiques. Une nouvelle voie etudiee dans le cadre des tumeurs solides mais beaucoup moins dans celui des hemopathies malignes est la therapie genique par transfert de genes dans les cellules tumorales. Cependant malgre des resultats experimentaux interessants obtenus sur des modeles animaux et sur des lignees cellulaires, le transfert de genes dans les cellules leucemiques en culture primaire demeure un obstacle, les resultats obtenus avec des vecteurs classiques etant relativement modestes. L'objectif de ce travail est de determiner les conditions de transfert de genes dans les cellules leucemiques de leucemie aigue myeloblastique (lam) en culture primaire par de nouveaux vecteurs cationiques, par electroporation et par un vecteur adenoviral modifie. Le transfert de genes dans les myelomes en culture primaire a ete egalement aborde, differentes etudes ayant montre l'interet d'un tel traitement dans ce type de pathologie. Nous avons montre qu'il etait possible de transferer efficacement des genes par electroporation et un vecteur adenoviral portant une fibre modifiee dans les cellules de leucemie aigue myeloblastique et les myelomes en culture primaire. Le transfert par electroporation d'un gene rapporteur aboutit a des taux de transfection superieurs a 40% dans les cellules leucemiques et permet d'envisager l'utilisation de cette methode pour des protocoles ne necessitant pas de fortes expressions du transgene. L'utilisation d'un nouveau vecteur adenoviral portant une fibre modifiee constitue un puissant outil de transfert de genes dans les cellules de lam et de myelomes, les taux de transfection par ce vecteur avoisinant les 100% dans ces deux pathologies. La forte expression du transgene par le vecteur adenoviral et son efficacite de transfection en font un outil de transfert de genes capable de servir pour de nombreuses applications ex-vivo.
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Bare, Hadjara. "Activité antitumorale de mycéliums de septomycètes en culture". Lyon 1, 1985. http://www.theses.fr/1985LYO1W229.
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Geimer-Le, Lay Anne-Solen. "Rôle du facteur de transcription Ikaros dans la répression de la voie Notch lors de la différenciation des cellules T murines". Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6271.
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La voie Notch joue un rôle majeur dans le contrôle des aspects fondamentaux de la vie multicellulaire,comme la prolifération ou la différenciation. Il est clairement établi que cette voie est requise pour la maturation des cellules T, et que la dérégulation de cette voie est oncogénique. Le gène Notch1 est la cible de mutations activatrices dans plus de 50% des leucémies aiguës lymphoblastiques de type T (LAL-T). Cependant, les mécanismes régulant la voie Notch lors du développement des cellules T sont encore incompris. Mon équipe a montré que le facteur de transcription Ikaros, qui est également un suppresseur de tumeur, réprime la transcription du gène Hes1, gène cible de Notch le mieux caractérisé, par fixation compétitive sur des séquences de liaison à l’ADN communes. De plus, les souris IkL/L, générées au laboratoire et déficientes pour Ikaros, développent des tumeurs thymiques associées à une hyperactivation de la voie Notch. Il existe donc une corrélation entre l’absence d’Ikaros et l’hyperactivation de la voie Notch. Mon objectif a été d’étudier le rôle d’Ikaros dans l’extinction de la voie Notch au cours de la différenciation des cellules T. Je me suis attachée à déterminer si l’hypothèse de compétition entre Ikaros et la voie Notch pouvait être étendue à d’autres gènes. Pour le démontrer, j’ai identifié d’une part les gènes régulés par Ikaros dans des cellules T leucémiques issues des souris IkL/L (où la voie Notch est hyperactivée), et d’autre part les gènes régulés par Ikaros dans ces mêmes lignées où j’ai surexprimé Ikaros. De façon intéressante, les gènes les plus activés par Notch sont ceux qui sont le plus réprimés par Ikaros. Mes résultats de ChIP-Sequencing montrent qu’Ikaros et RBPJ se fixent sur l’ADN au même endroit pour la moitié des gènes corégulés par Notch et Ikaros. Par ailleurs, j’ai identifié quelques gènes cibles pour lesquels Ikaros entre en compétition directe avec RBPJ pour la fixation de séquences consensus communes. De plus, j’ai montré que la plupart des gènes cibles communs sont aussi dérégulés in vivo, au cours de la maturation des cellules T chez les souris IkL/L par rapport aux souris sauvages. Ces recherches permettent non seulement d’établir un nouveau mode de régulation de la voie Notch au cours de la différenciation des cellules T, mais aussi de caractériser les gènes importants pour leur transformation, ainsi que de déterminer le stade de transformationThe Notch signalling pathway plays a major role in controlling fundamental aspects of multicellular life including proliferation, stem cell maintenance, differentiation and death. It has a central role in the haematopoietic system and the requirement for Notch activation in thymocyte differentiation is well established. Moreover, when deregulated, the Notch pathway is oncogenic as more than 50% of the T Lymphoblastic Acute Leukemia (T-ALL) display activating mutations in the Notch gene. However, the mechanisms that could regulate the Notch pathway during T cell differentiation are still poorly understood. Ikaros is a zinc finger transcription factor, predominantly expressed in haematopoietic cells; it functions as a transcriptional repressor and a tumor suppressor. Our data show that Ikaros-deficient mice develop T cell lymphomas, which are associated with an early activation of the Notch pathway. Using the Notch target gene Hes1 as a model, we recently reported that Ikaros and RBPJ, the transcriptional mediator of Notch signalling, compete for binding to two elements in the Hes1 promoter in immature thymocytes. These results indicate that Ikaros functions as a transcriptional checkpoint to repress the Notch target gene Hes1 expression in T cells. The molecular basis of this repression could be due to the similarity between the sequences recognized by Ikaros and RBPJ. To determine if Ikaros repression plays a central role in silencing Notch target genes during T ymphopoiesis, I have studied its capacity to regulate the transcription of Notch target genes on a global scale in gain- and loss-of-function systems. My results indicate that Ikaros represses most of Notch induced genes. Furthermore, both Ikaros and RBPJ bind to the promoters of half the common target genes, exactly at the same place. I have also demonstrated on several genes that Ikaros directly competes with RBPJ in order to bind to same consensus sequence in the promoter of these common target genes. Finally, loss of Ikaros causes the deregulation of a significant number of Notch target genes during T cell differentiation, before the cells get transformed. These data suggest a new molecular pathway by which the Notch pathway is regulated during T cell development. Ikaros competes with RBPJ to repress a set of common target genes, and this mechanism plays a central role in silencing Notch target genes during T lymphopoiesis. Furthermore, the loss of Ikaros would cause a deregulation of the Notch target genes and this could lead to leukemogenesis
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Poyer, Florent. "Rôle d'une boucle autocrine dépendante des VEGFs dans la physiopathologie des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant". Rouen, 2008. http://www.theses.fr/2008ROUEN005.
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La sécrétion de MMP-2 et de MMP-9 par les cellules de cancers solides est depuis longtemps reconnue comme un marqueur de mauvais pronostic et comme un signe ostentatoire de leurs capacités métastatiques. Ce travail regroupe des études dédiées aux mécanismes moins bien connus responsables de l'invasivité des cellules leucémiques. Nous montrons que la sécrétion basale et stimulée de MMP-2 et de MMP-9 par les cellules LAL pré-B provenant de la moelle osseuse (MO) et du sang périphérique (SP) est dépendante du calcium intracellulaire et extracellulaire mobilisée par les canaux calciques dépendant du voltage de type «L». La sécrétion basale de la MMP-9 est plus fréquemment observée que celle de la MMP-2 dans les deux prélèvements cellulaires. Les cytokines, choisies pour leur importance dans la stabilité du microenvironnement de la MO, telles que le SDF-1, le GM-CSF, le bFGF et le VEGF-A, exercent (excepté le SDF-1) des effets stimulateurs différents sur l'activité enzymatique de la MMP-2 et de la MMP-9. La sécrétion de la MMP-9 est contrôlée par les kinases PI-3K et MEK1 et celle de la MMP-2 dépendrait de voies de transduction différentes. Le GM-CSF semble activer des ATPases membranaires de type MDR (multidrug resistance proteins) connues pour leurs capacité d'élimination des xénobiotiques du cytosol. Ensuite, nous démontrons que les VEGFs exercent leurs effets sécrétoires de manière autocrine. Ainsi, les cellules LAL sont capables d'exprimer plusieurs VEGFs et leurs récepteurs spécifiques. Le VEGF-B est le ligand exprimé chez tous les patients. Les ARNm des VEGF-A 121, 165 et 206 sont transcrits par la plupart des cellules provenant de la MO. Le VEGF-C n'est observé que dans 2 prélèvements seulement tandis que le VEGF-D est totalement absent. Certaines cellules peuvent également exprimer les deux récepteurs VEGFR-1 (88%) et VEGFR-3 (76%) alors qu'un plus faible nombre exprime le VEGFR-2 (12%). Le rapport entre l'activité stimulée par le VEGF-A 165 exogène et l'activité basale indiquent que l'amplitude de la réponse induite est inversement proportionnelle au niveau basal. Ceci démontre que les VEGFs endogènes sont capables de stimuler l'activité de la MMP-9 et suggère que la libération basale ne serait pas constitutive mais induite par une boucle autocrine dépendante des VEGFs. Néanmoins, nous n'avons pas réussi à démontrer que l'inactivation de la boucle réduit les taux de libération basale des enzymes et à déterminer des rôles respectifs pour chaque ligand et récepteur. Pour le démontrer nous avons utilisé trois stratégies: i) l'inhibition de l'activité tyrosine kinase des VEGFRs, ii) la neutralisation des récepteurs ou des ligands et iii) l'interférence à ARN. Malheureusement, les résultats obtenus n'ont pas permis de conclure sur le rôle précis de chaque récepteur mais indiquent que l'interférence à ARN semble représenter la stratégie la plus prometteuse. La comparaison de ces données expérimentales avec 4 critères cliniques révèle des corrélations intéressantes. L'activité basale de la MMP-9 est significativement plus importante pour les cellules des patients qui ont un syndrome tumoral. L'activité de la MMP2, si rarement détectée, est corrélée avec un échec du traitement. La présence de VEGF-A 121 est associée à une bonne réponse au traitement confirmant son rôle d'agoniste partiel. L'expression concomitante du VEGFR-1 et du VEGFR-3 est corrélée avec un taux d'hémoglobine supérieure à 8 g/dI reflétant la rapidité de prolifération des cellules leucémiques au niveau de la MO. L'ensemble de ces résultats démontre que ce mécanisme autocrine est responsable de la sécrétion de la MMP-2 et de la MMP-9 conférant aux cellules leucémiques leur caractère physiopathologique. Des études complémentaires indiqueront si la neutralisation de ces cibles moléculaires pourrait trouver une application clinique dans la réduction de l'agressivité des cellules LAL.
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Gandemer, Virginie. "Utilisation des puces à adn pour l’étude fonctionnelle du génome dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B de l’enfant". Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S040.
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Les LAL-B représentent le 1er cancer de l’enfant. Les mécanismes moléculaires mis en jeu dans le processus de leucémogenèse et dans leur pronostic sont peu connus. L’étude des profils d’expression génique nous a permis d’explorer la pathogénie d’un groupe homogène de LAL-B caractérisée par le transcrit TEL/AML1. Nous avons mis en évidence et validé 14 gènes regroupés en 5 processus biologiques caractérisant ces LAL. Parmi eux, RUNX1 s’est avéré plus représentatif de ce groupe que le transcrit TEL/AML1. Pour la première fois, nous avons mis en évidence le processus de mobilité cellulaire et explorons les mécanismes de régulation épigénétique des deux seuls gènes sous-exprimés. Au sein des LAL-B sans anomalie cytogénétique récurrente, notre étude n’a pu retrouver de profils d’expression en rapport avec les groupes pronostiques clinico-biologiques (âge et leucocytose au diagnostic). Ces données conduisent à rechercher de nouveaux marqueurs de caractérisation et de pronostic des LAL-BB-ALL is a common pediatric malignancy but leucemogenesis and prognostic biological mechanisms still remain uncertain. We explored critical pathways of TEL/AML1 B-ALL with gene expression profile approach. We highlighted 5 enriched Gene Ontology categories characterized by 14 genes, able to discriminate the TEL/AML1 sub-group. Over-expression of RUNX1 was proposed to become a additional surrogate marker of this subgroup. Cell motility was for the first time identified as a representative process of this subgroup and epigenetic regulation of the 2 underexpressed genes is underanalysis. We could not show patterns of expression in pediatric B-ALL lacking common cytogenetic abnormatities that correlated with the NCI risk factors (age and blood cell count). Our results suggest the refinement of existing classification and risk algorithms
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Eveillard, Marion. "Identification de marqueurs prédictifs de la rechute ou de mauvaise réponse au traitement dans les leucémies aiguës lymphoblastiques". Nantes, 2015. http://www.theses.fr/2015NANT09VS.
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Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont de bon pronostic chez l'enfant et leur pronostic s'améliore chez l'adulte mais près d'un enfant sur cinq et un adulte sur deux rechutent. Plusieurs facteurs pronostiques permettent d'identifier plus précocement ces patients à risque. Les facteurs pré-thérapeutiques du diagnostic, liés au patient (âge, comorbidités) ou à sa maladie (leucocytose, immunophénotype, anomalies cytogénétiques ou moléculaires) sont de bons indicateurs pronostiques. Dans la première partie de ce travail, l'immunophénotype du diagnostic et de la rechute a été comparé en ciblant de nouveaux marqueurs antigéniques. Puis, le génome de 17 LAL pédiatriques a été analysé au diagnostic par Single Nucleotide Polymorphism (SNP) array pour dépister les anomalies de mauvais pronostic comme la délétion d'IKZF1, isolée chez 2 patients dont un ayant rechuté. Enfin, la réponse précoce à la chimiothérapie a été étudiée par l'étude multicentrique (Nantes, Marseille) de la maladie résiduelle à J21 de l'induction (MRD0) en cytométrie en flux dans 123 LAL de novo pédiatriques traitées dans le FRALLE. Trois groupes de risque ont été identifiés avec une survie sans événement (p=0,00017) et une survie globale (p=0,048) significativement différentes : faible risque (MRD<10-4), risque intermédiaire (10-210-2). La MRD0 discrimine les 14 patients corticorésistants et les 109 patients chimiosensibles en identifiant ceux de moins bon pronostic. La MRD0 est plus discriminante que la MRD1 de J35, et isole des patients de mauvais pronostic MRD0+/MRD1-. L'ensemble de ces techniques va faire l'objet d'un protocole de recherche soutenu par le CHU de NantesAcute lymphoblastic leukemias (ALL) are of good prognosis in children and their prognosis improves in adults, yet almost one of five children and half the adults relapse. Several prognostic factors allow to identify these patients at risk. Pre-therapeutic factors depending on the patient (age, comorbidities) or on the disease (leukocytosis, immunophenotype, karyotypic or molecular anomalies) are good prognostic indicators. In the first part of this work, the immunophenotype of paired diagnosis and relapse samples has been compared by targeting new antigenic markers. Then the genome of 17 childhood ALL was analyzed by Single Nucleotide Polymorphism (SNP) array to identify poor prognosis markers such as IKZF1 deletion, identified in 2 patients, one of whom then relapsed. Finally, early response to chemotherapy was studied in a multicenter (Nantes, Marseille) exploration of minimal residual disease at Day 21 of induction (MRD0) by flow cytometry in 123 de novo childhood ALL treated in the FRALLE. Three risk groups were identified with significantly different event-free survival (p=0,00017) and overall survival (p=0,048): low risk (MRD<10-4), intermediate risk (10-210-2). MRD0 discriminates the 14 corticoresistant patients and the 109 chemosensitive patients by identifying those of poorer prognosis. MRD0 is also more discriminant than day 35 MRD1 and isolates MRD0+/MRD1- poor prognosis patients. All these techniques will be implemented in a research protocol supported by Nantes University Hospital
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Calvo, Julien. "Etude de l'impact des adipocytes de la moelle osseuse sur le développement et la chimiorésistance des leucémies aigues lymphoblastiques T (LAL-T)". Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP7114.
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Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des maladies des progéniteurs T qui surviennent principalement chez l'enfant et le jeune adulte. Des facteurs intrinsèques et extrinsèques à la cellule leucémique sont impliqués dans l’initiation et l’expansion leucémique. Les cellules leucémiques infiltrent de nombreux organes dont la Moelle Osseuse (MO) des patients. La MO est composée du tissu hématopoïétique, de cellules stromales, endothéliales, nerveuses et d'adipocytes aussi nommé tissu adipeux médullaire (MAT). Deux types de MAT coexistent, le MAT constitutif, qui concerne les extrémités de certains os et le MAT régulé, qui est généré et s’accroit en réponse à de nombreux stimuli (vieillissement, myéloablation). Chez la souris, les vertèbres thoraciques et caudales contiennent respectivement de la MO pauvre et riche en MAT constitutif. A l’aide du modèle de transplantation in vivo, nous avons observé que les cellules leucémiques de LAL-T humaines et de souris se développent dans les deux territoires médullaires. En revanche, comparées aux cellules leucémiques extraites des vertèbres thoraciques, celles récupérées à partir des vertèbres caudales présentent une expression de marqueurs de surface, un métabolisme global et une progression dans le cycle cellulaire diminuées démontrant un phénotype de dormance. Fonctionnellement, les cellules leucémiques extraites des vertèbres caudales présentent une expansion ex vivo et une propagation in vivo moindre que celles des vertèbres thoraciques. Ces caractéristiques sont le résultat d’une éducation cellulaire indépendante des facteurs intrinsèques puisque les cellules de LAL-T présentent des anomalies génétiques identiques entre les deux territoires médullaires. De plus, cette éducation est un état réversible puisque la transplantation en souris secondaires ou la co-culture à long terme annihile l’ensemble des phénotypes observés dans les vertèbres caudales. Enfin, les cellules leucémiques des vertèbres caudales présentent une résistance intrinsèque plus élevées aux drogues ciblant le cycle cellulaire, i. e. la Vincristine et la Cytarabine mise également en évidence par un protocole in vivo. De façon intéressante, les cellules leucémiques issues du tissu adipeux des gonades ou co-cultivées avec des adipocytes dérivés de cellules stromales partagent les caractéristiques phénotypiques, métaboliques, de progression dans le cycle cellulaire et de chimiorésistance avec les cellules de LAL-T issues des vertèbres caudales. Ces résultats démontrent que les sites de MO orchestrent différemment la propagation des LAL-T et que la MO riche en adipocytes protège les LAL-T des agents utilisés en chimiothérapie. L’analyse transcriptomique préliminaire menée à l’échelon unicellulaire des cellules leucémiques a permis de montrer l’existence d’une population minoritaire dans les vertèbres thoraciques qui partagent une signature transcriptomique commune avec les cellules leucémiques issues des vertèbres caudales. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de l’existence d’une niche responsable de la chimiorésistance des cellules leucémiques dans la MO riche en cellules hématopoïétiques et pauvres en adipocytesT-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALLs) is a T cell progenitor proliferation malignancy that mostly occurs in children and young adults. Over the years, intrinsic and extrinsic factors have been demonstrated to play a role in initiation and onset of the leukemic proliferation. Among other organs, T-ALL expands in most cases in various Bone Marrow (BM) sites. These niches have a complex cellular composition with hematopoietic, stromal, endothelial, nervous cells and also adipocytes that form the Medullar Adipose Tissue (MAT). Two types of MAT exist in the BM niches. The constitutive MAT takes place in long bones extremities whereas the regulated MAT arises and grows as a results of external stimuli like aging and BM ablation. Mice harbor both constitutive MAT enriched and deprived BM niches respectively in tail and thoracic vertebrae. Hence, using in vivo models we observed that mouse and human T-ALL develop slowly in tail compared to thoracic vertebrae. Tail-derived T-ALL cells display lowered cell surface marker expression, decreased metabolism and cell cycle progression demonstrating a dormancy phenotype. Functionally tail-derived T-ALL cells exhibit a deficient short-term ex vivo growth and a delayed in vivo propagation. These features are non-cell autonomous as T-ALL from tail and thorax share identical genomic abnormalities, and also functional disparities disappear in vivo and in prolonged in vitro assays. Importantly, tail-derived T-ALL display higher intrinsic resistance to cell cycle-related drugs, i.e. Vincristine sulfate and Cytarabine. Moreover, T-ALL recovered from gonadal adipose tissues or from co-cultures with adipocytes share metabolic, cell cycle and phenotypic or chemoresistance features with tail-derived T-ALL. These results demonstrate that BM niches differentially orchestrate T-ALL propagation and that adipocyte enriched BM protects T-ALL during drug treatments. To support these findings, single cell RNA sequencing analysis suggests that a few thoracic derived T-ALL cells exhibit a similar mRNA expression pattern to those from the tail. Altogether, these results emphasize the hypothesis of chemoresistance inducing niche among the thoracic hematopoietic-enriched adipocytes-deprived BM
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Touzart, Aurore. "Leucémies aigüs lymphoblastiques T (LAL-T) et dérégulation épigénétique Site- and allele-specific polycomb dysregulation in T-cell leukaemia Epigenetic silencing affects L-asparaginase sensitivity and predicts outcome in T-ALL Low level CpG island promoter methylation predicts a poor outcome in adult T-ALL". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB221.
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Les LAL-T sont des proliférations malignes de précurseurs lymphoïdes T bloqués à un stade précis de leur maturation. Si les anomalies génétiques impliquées dans la leucémogenèse T sont de mieux en mieux connues, les modifications de la régulation épigénétique sont beaucoup moins étudiées. Mon travail de thèse a consisté à étudier la dérégulation épigénétique intervenant dans les LAL-T au travers de 3 projets principaux. Dans le premier travail, nous avons identifié un mécanisme original de dérégulation de l’oncogène TAL1 consistant en la création d’un « neo-enhancer » oncogénique. TAL1 est l’un des oncogènes les plus fréquemment dérégulés dans les LAL-T. Cette dérégulation résulte principalement de translocations avec le locus du TCR ou des micro-délétions interstitielles SIL-TAL1, anomalies chromosomiques altérant des éléments de cis-régulation engendrant une expression ectopique monoallélique de TAL1. Mais dans une proportion importante de cas (environ 50%) de LAL-T TAL1+, une expression aberrante de TAL1 est observée sans que le mécanisme en cause ne soit identifié suggérant l’existence de mécanismes génétiques ou épigénétiques non connus. Nous avons découvert une nouvelle anomalie somatique consistant en une micro-insertion focale et récurrente 7 kpb en amont de TAL1, dans une région intergénique non-codante, responsable de la création d’un « neo-enhancer » oncogénique accompagné d’une modification des marques épigénétiques d’histones i.e. une substitution des marques répressives H3H27me3 par des marques activatrices H3K27ac. Ces micro-insertions sont un événement récurrent dans les LAL-T et ont été retrouvées dans 20% des LAL-T TAL1+ inexpliquées. Au travers du deuxième projet, j’ai tenté de mieux comprendre les bases biologiques à l’origine de différences de réponse au traitement. En effet, considérant deux groupes oncogéniques proches, le pronostic des patients TLX1+, déjà plutôt favorable dans le protocole LALA-94, n’a pas été significativement amélioré dans le protocole thérapeutique intensifié d’inspiration pédiatrique GRAALL 2003-2005 alors que les patients TLX3+ semblent avoir particulièrement bénéficié de ce dernier; les deux protocoles différant majoritairement par les doses de L-asparaginase. Nous avons montré que les patients TLX1+ exprimaient moins d’ASNS (Asparagine synthétase) que les patients TLX3+ et TLX- et que cette moindre expression résultait d’une inhibition épigénétique d’ASNS, à la fois par méthylation du promoteur et diminution des marques histones activatrices. Un niveau de méthylation d’ASNS bas est par ailleurs associé à une moindre sensibilité in vitro à la L-asparaginase. Enfin, la méthylation d’ASNS est un facteur pronostic indépendant pour les patients inclus dans le protocole GRAALL 2003-2005 suggérant que le statut de la méthylation d’ASNS au diagnostic pourrait intervenir dans l’adaptation des doses de L-asparaginase. Dans le troisième projet, je me suis intéressée à la méthylation globale de l’ADN. L’étude de la méthylation par MeDIP-array d’une série de 24 LAL-T nous a permis d’identifier des signatures de méthylation différentielle et de définir un panel minimum de 9 promoteurs de gènes dont l’étude de la méthylation par MS-MLPA a permis de déterminer un ratio de méthylation pour une large série de LAL-T adultes du GRAALL 2003-2005. Le statut de méthylation semble dicté par l’oncogène dérégulé avec en particulier les LAL-T TLX1+ ou TLX3+ associées à une signature d’hyperméthylation et les LAL-T SIL-TAL1+ à une signature d’hypométhylation. Ce statut de méthylation est par ailleurs un facteur pronostique indépendant. Ainsi, les patients hypométhylés ont un pronostic significativement plus défavorable que les patients hyperméthylés. Ensemble, ces résultats illustrent comment des perturbations de la régulation épigénétique peuvent intervenir à la fois dans l’oncogénèse des LAL-T mais aussi dans la réponse au traitementT-ALLs are rare lymphoid neoplasms characterized by the proliferation of immature T precursors arrested at specific stages of maturation. While the genetic abnormalities involved in T-ALL leukemogenesis are becoming better known, alterations in epigenetic regulation, a very important component of the cellular homeostasis, are much less studied. My work was to tsudy the epigenetic deregulation in T-ALL through 3 main projects. In the first project, we identified an original mechanism of TAL1 oncogene deregulation. TAL1 is one of the most frequently deregulated oncogenes in T-ALL. This deregulation results mainly from translocations with the TCRδ locus or micro-deletions SIL-TAL1, two chromosomal abnormalities altering cis-regulatory elements leading to monoallelic TAL1 expression. But in a significant proportion of cases (about 50%) of TAL1+ T-ALL, an aberrant expression of TAL1 is observed without recognized mechanism suggesting unknown genetic or epigenetic mechanisms. We discovered a new somatic alteration consisting of a focal and recurrent microinsertion 7 kbp upstream of TAL1, in a non-coding intergenic region, responsible for the creation of an oncogenic "neo-enhancer" accompanied by a modification of epigenetic histone marks i.e. a “switch” from H3H27me3 repressive marks to H3K27ac activating marks. These microinsertions are a recurrent event in T-ALL and have been found in 20% of “unresolved” TAL1+ T-ALL. Through the second project, I tried to better understand the biological bases for discrepancies in patients related response to treatment. Indeed, considering two close oncogenic groups, the prognosis of TLX1+ patients, already rather favourable in the LALA-94 protocol, has not been significantly improved in the paediatric-inspired GRAALL2003-2005 trial , whereas TLX3+ patients seem to have benefited particularly from the latter; the two protocols differing mainly by L-asparaginase doses. We showed that TLX1+ patients expressed less ASNS (Asparagine synthetase) than TLX3+ and TLX- patients and that this lower expression resulted from ASNS epigenetic silencing, both by methylation of the promoter and reduction of active histone marks. A low level of ASNS methylation is also associated with lower in vitro sensitivity to L-asparaginase. Finally, ASNS methylation is an independent prognostic factor for patients included in the 2003-2005 GRAALL trial suggesting that the ASNS methylation status may be relevant for the adaptation of L-asparaginase doses. In the third project, I was interested in the global DNA methylation. MeDIP-array methylation data of a series of 24 T-ALLs allowed us to identify differential methylation signatures. We then studied the methylation status in a large series of adult T-ALL by MS-MLPA using a predictor containing 9 gene promoters. We observed that main driver oncogenes dictated methylation status. TLX1+ and TLX3+ T-ALLs displayed a hypermethylated profile and conversely, SIL-TAL1+ cases were associated with a hypomethylated profile. This methylation status is also an independent prognostic factor and hypomethylated patients have a significantly unfavorable prognosis compared to hypomethylated patients. Together, these results illustrate how disruptions in epigenetic regulation can be involved both in the T-ALL oncogenesis and in the response to treatment
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Sancerni, Tiphaine. "Rôle du transporteur mitochondrial UCP2 dans la leucémie". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCC088.
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La protéine mitochondriale UCP2 est un transporteur membranaire, pouvant exporter les intermédiaires du cycle de Krebs 4 carbones. Quand cette protéine est surexprimée dans des cellules de mélanome, elle réoriente le métabolisme cellulaire depuis la glycolyse vers la phosphorylation oxydative diminuant ainsi leur tumorigénicité. UCP2 est également présente dans les cellules immunitaires, contrôlant la prolifération des lymphocytes T activés et limitant la production des espèces réactives de l'oxygène des macrophages. Au cours de ma thèse, nous avons cherché à comprendre quel était le rôle de la protéine UCP2 dans un modèle de cancer immunitaires: les leucémies aiguës lymphoblastiques de type T (LAL-T). Nous avons travaillé in vitro sur 4 lignées de LAL-T et in vivo sur un modèle murin surexprimant Notch 1ICD. Nous avons pu montrer que la protéine UCP2 permet l'utilisation de la glutamine par les cellules cancéreuses, un nutriment primordial pour la survie et la prolifération des LAL-T. Lorsque l'on diminue la protéine UCP2, les LAL-T réorientent leur métabolisme vers la glycolyse. L'inhibition de la protéine UCP2 pourrait être une stratégie d'affaiblir les cellules LAL-T, celles-ci perdant leurs capacitŽs d'adaptation ˆ des contraintes métaboliques (comme lors de métastases ou de chimiothérapie)UCP2 protein is a C4 metabolites transporter in the inner mitochondrial membrane. It has been shown to decrease proliferation by rewiring metabolism from glycolysis to oxidative phosphorylation when it is overexpressed in melanoma cells. It also controls both activated LT proliferation and macrophages ROS production. Then during my thesis, we chose to investigate UCP2 role in an immune cancer: T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). We studied in vitro 4 T-ALL cell lines and in vivo, a T-ALL mouse model overexpressing Notch1ICD. We showed that UCP2 is able to control glutamine use in T-ALL cells, a primordial nutrient for these cancer cells. When UCP2 is knockdown cells rewired their metabolism toward glycolysis. UCP2 inhibition could be design as a therapy to weaken T-ALL and avoid relapses, main problem after treatment
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Familiades, Julien. "Anomalies moléculaires du gène PAX5 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B". Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1269/.
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Les lymphocytes B sont la clé de voute de cellules de l'immunité adaptative humorale. La mise en place de la lignée B dépend de l'expression coordonnée de facteurs de transcription. Parmi ceux-ci, PAX5 a un rôle prépondérant en activant des gènes spécifiques de la lignée B et en réprimant des gènes nécessaires à l'engagement vers les autres lignages hématopoïétiques. Son expression est finement régulée durant la lymphopoïèse B jusqu'à son extinction dans les cellules matures permettant la différenciation terminale en cellules plasmocytaires productrices d'anticorps. La délétion homozygote de Pax5 dans les modèles murins conduit à une trans ou une dédifférenciation des cellules B dans plusieurs autres lignées hématopoïétiques. Les mutations de facteurs de transcription clés sont fréquemment détectées dans les hémopathies malignes. Dans ce contexte, PAX5 a été décrit comme la cible préférentielle de mutations somatiques dans les LAL-B de l'enfant dans 38. 9% de cas. Nous avons réalisé une étude des mutations de PAX5 dans les LAL-B de l'adulte, inclus dans le protocole clinique GRAALL03 (Group of Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) et avons montré que PAX5 était altéré dans 34% des cas. De plus les délétions de PAX5 sont associées à la présence de BCR-ABL1 alors que les mutations ponctuelles sont toujours isolées. Ceci laisse penser que ces deux types d'altérations de PAX5 ne sont pas équivalents, la mutation ponctuelle pourrait être un événement princeps de la leucémogenèse alors que la délétion de PAX5 ne serait qu'une conséquence de l'instabilité génétique d'une cellule dans un processus leucémique. Nous avons également réalisé une recherche de translocations impliquant PAX5 dans une cohorte du GFCH (Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique) de 153 patients LAL-B possédant un réarrangement du 9p. Enfin nous avons entrepris la caractérisation fonctionnelle des mutants de PAX5 en utilisant le système de différenciation ex vivo décrit par Rolink et montré que les différents types de mutations n'ont pas le même impact sur la pathogenèse BB cell lymphocytes are essential for humoral adaptive immunity. The expression of transcription factors drives the commitment of cells in B lineage. Among those factors, PAX5 fulfils a dual role by repressing B lineage ‘inappropriate’ genes and simultaneously activating B lineage–specific genes. PAX5 is expressed at similar levels throughout B cell development from the pro-B to the mature B cell stage and is subsequently repressed during terminal plasma cell differentiation. When Pax5–/– pro-B cells are stimulated with other lineageappropriate cytokines, they are able to differentiate into functional macrophages, granulocytes, dendritic cells, osteoclasts and natural killer cells. Transcription factors mutations are frequently detected in hematopoietic cancers. The PAX5 gene was the prevalent target of somatic mutation, being altered in 38. 9% of cases. We screened PAX5 mutations in a unique cohort of adult BCP-ALL treated according to the protocols of the GRAALL03 (Group of Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) and we reported that PAX5 is mutated in 34% of cases. Moreover, PAX5 complete loss and PAX5 point mutations differ. Indeed, PAX5 complete loss is significantly associated with BCR-ABL1 fusion gene and seems to be a secondary event consequence of genetic instability, whereas PAX5 point mutation might be the initial event in leukemogenesis. Using classic cytogenetic techniques and a newly developed molecular strategy, we investigated 9p abnormalities, focusing especially on the PAX5 locus, on 153 childhood and adult B-ALL include in the Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique (GFCH). Finally we undertook the functional characterization of PAX5 mutants using the ex vivo differentiation system described by Rolink and showed that the various kind of muations not have the same impact on the B cell pathogenesis
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Linassier, Claude. "Signalisation cellulaire par les enzymes de la famille des phosphatidylinositol 3-kinases : caractérisation d'un enzyme de classe III et recherche d'une application en cancérogenèse". Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA11T062.
Texto completo da fonteResumo:
Les phosphatidylinositol 3-kinases (Pl 3-kinases) sont des enzymes capables d'assurer la transduction du signal par phosphorylation en position 3 de l'anneau inositol de la molécule de phosphatidylinositol. Selon la spécificité du substrat (Ptdlns, Ptdlns(4)P, Ptdlns(4,5)P2) et la structure de l'enzyme, on distingue trois grandes classes de PI 3-kinases. Le métabolite essentiel des PI 3-kinases de classe 1 est le Ptdlns(3,4,5)P3. Ces enzymes sont notamment impliqués dans la régulation de la prolifération, de la survie cellulaire et du cytosquelette. Caractérisés par un domaine C2 et par une affinité dominante pour le Ptdlns(4)P2, les enzymes de classe II sont ont une fonction mal définie. Vps34 est le premier membre de classe III identifié chez la levure pour son rôle dans la régulation du tri des vacuoles cytoplasmiques. Dans ce travail, nous caractérisons PI3K_59F, une PI 3-kinase de drosophile homologue de Vps34. PI3K_59F code pour une protéine de 108 kDa présentant 56,5% d'identité (72% d'homologie) avec une PI 3-kinase de classe III humaine et 37,2% d'identité (59,5% d'homologie) avec Vps34. Elle possède les trois régions d'homologie HR1 (domaine catalytique), HR2 (PIK domain) et HR3 retrouvées dans d'autres PI 3-kinases. Elle est active in vitro avec une spécificité de substrat pour le Ptdins. PI3K_59F est actif à la fois en présence de Mg2+ et de Mn2+. Son activité est inhibée par le détergent non ionique (Nonidet P40) et par la wortmannin avec une IC5O de 10 nM. Ces données établissent que les PI-3 kinases de classe III sont conservées lors de la phylogenèse et joue probablement un rôle fonctionnel esentiel. Afin d'examiner l'implication des PI 3-kinases dans la cancérogenèse, nous avons recherch l'existence de remaniements de p110α dans deux modèles de tumeurs humaines par Southem Blot. Le premier modèle est celui de leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques prélevées au diagnostic de la maladie et congelées. Le second modèle utilise des cellules en lignée continue de tumeurs mammaires humaines. Aucun réarrangement du gène p110α n'a pu être détecté dans chacun des deux modèles tumoraux en utilisant cette technique.
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Guillaume, Nicolas. "Implications des facteurs de transcription et des voies de signalisation cellulaire dans les leucémies aigües lymphoblastiques B : mise en évidence de l'expression et de l'activation de ZAP-70". Amiens, 2007. http://www.theses.fr/2007AMIED009.
Texto completo da fonteResumo:
Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B). Nous avons, dans un premier temps, étudié l’expression d’un panel de facteurs de transcription et de molécules impliquées dans les voies de signalisation cellulaire. Nous décrivons, dans les LAL-B, l’expression de ZAP-70, une tyrosine kinase de la famille Syk, dont l’expression n’avait été jusqu’alors décrite chez l’homme seulement dans les cellules T, NK et les cellules B matures d’une population de leucémie lymphoïde chronique (LLC) de mauvais pronostic. Nous décrivons également son expression dans les progéniteurs lymphoïdes physiologiques B humains pro-B et pré-B précoces. Dans un second temps, pour étudier le rôle de ZAP-70 dans les cellules de LAL-B, nous avons développé une protéine chimérique fusionnant le domaine de transduction protéique de la protéine TAT du virus HIV avec soit une forme sauvage de ZAP-70 ou une forme mutée dans son domaine kinase. La protéine produite ne s’est pas révélée active dans les lignées cellulaires T témoins testées et n’a donc pas permis d’appréhender, par ce biais, le rôle physiopathologique de cette kinase dans les cellules de lignées B. Nous nous sommes intéressés également à la signification de l’expression de ZAP-70 dans les LLC de mauvais pronostic. Nous montrons que l’expression de ZAP-70 dans ce contexte n’est pas corrélée à une résistance pléïotropique aux drogues médiée par l’hyperexpression de la glycoprotéine P