Literatura científica selecionada sobre o tema "Inhibiteurs des interleukines"

AIM: To evaluate the effects of intravitreal slow-release dexamethasone on traumatic proliferative vitreoretinopathy (PVR) and Müller cell gliosis and preliminarily explored the possible inflammatory mechanism in a rabbit model induced by penetrating ocular trauma. METHODS: Traumatic PVR was induced in the right eyes of pigmented rabbits by performing an 8-mm circumferential scleral incision placed 2.5 mm behind the limbus, followed by treatment with a slow-release dexamethasone implant (Ozurdex) or sham injection. Left eyes were used as normal controls. The intraocular pressure (IOP) was monitored using an iCare tonometer. PVR severity was evaluated via anatomical and histopathological examinations every week for 6wk; specific inflammatory cytokine and proliferative marker levels were measured by quantitative real-time polymerase chain reaction, Western blot, protein chip analysis, or immunofluorescence staining. RESULTS: During the observation period, PVR severity gradually increased. Intense Müller cell gliosis was observed in the peripheral retina near the wound and in the whole retina of PVR group. Ozurdex significantly alleviated PVR development and Müller cell gliosis. Post-traumatic inflammation fluctuated and was persistent. The interleukin-1β (IL-1β) mRNA level was significantly upregulated, peaking on day 3 and increasing again on day 21 after injury. The expression of nod-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) showed a similar trend that began earlier than that of IL-1β expression. Ozurdex suppressed the expression of IL-1β, NLRP3, and phosphorylated nuclear factor-kappa B (NF-κB). The average IOP after treatment was within normal limits. CONCLUSION: The present study demonstrates chronic and fluctuating inflammation in a traumatic PVR rabbit model over 6wk. Ozurdex treatment significantly inhibites inflammatory cytokines expression and Müller cell gliosis, and thus alleviates PVR severity. This study highlights the important role of IL-1β, and Ozurdex inhibites inflammation presumably via the NF-κB/NLRP3/IL-1β inflammatory axis. In summary, Ozurdex provides a potential therapeutic option for traumatic PVR.

Abstract Objective To evaluate the impact of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) on the protection of thymic function after allogenic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Methods Established model of allogenic murine HSCT (C57BL/6→BALB/c). The severity of acute graft-versus-host-disease (GVHD) was assessed by a clinical scoring system that incorporates five clinical parameters: weight loss, posture, activity, fur texture and skin integrity. The intra-cellular levels of interferon-γ (INFγ), tumor necrosis factor-α (TNFα) and interleukin-1β (IL-1β) in thymocyte were analyzed by protein array and thymic function was evaluated by quantification of signaljoint TCR rearrangement excision circles (sjTRECs). Results Recipients in group A (allogenic mice), B( allogenic LHRH castrated-mice) and C (syngenic mice) all attained hematopoiesis reconstitution. White blood cell counts of mice in groups A, B and C were over 1.0×109/L on day (10.60±1.34), day (9.40±0.55) and day (9.40±0.89), respectively. There was no significant difference among the time of hematopoiesis reconstitution in three groups. The time of acute GVHD occuring was on day +11±0.5 and +14±0.5 posttransplantation, respectively, in groups A and B, and all mice had acute GVHD with the incidence of 100% in groups A and B. The average scores of acute GVHD in groups A and B were (1.56±0.51) and (0.92±0.49), respectively. Acute GVHD scores in group A was significantly higher than that in group B (P=0.000). The levels of INFγ, TNFα and IL-1β in control groups were 1.67±1.76 ng/ml, 1.69±1.07 pg/ml and 5.55±3.56 pg/ml, respectively. The levels of INFγ in groups A, B and C were (10.74±2.55) ng/ml,(6.81±2.33) ng/ml and (5.52±3.96) ng/ml, respectively. The levels of TNFα were (7.51±2.89) pg/ml, (4.30±0.63) pg/ml and (3.36±2.31) pg/ml, respectively. The levels of IL-1β were (25.83±8.91) pg/ml, (19.33±3.03) pg/ml and (11.94±4.00) pg/ml, respectively. There were significant differences in the levels of cytokines between group A and the control group (P=0.000, 0.000, 0.000). The levels of cytokines in group B were significantly higher than those of control group (P 0.010,0.037,0.000). The levels of INFγ in group C were significantly higher than those of the control group (P=0.044). Among groups A, B and C, there were significant differences in the levels of INFγ, TNFα and IL-1β (P=0.001,0.000,0.000). The levels of INFγ and TNFα in group A were significantly higher than those in group B (P=0.041,0.013). The levels of INFγ, TNFα and IL-1β in group A were significantly higher than those in group C (P=0.009, 0.002, 0.000). The analysis of linear regression showed that the average levels of INFγ paralled with aGVHD scores (r2 0.363,P=0.038). The average sjTRECs copies/1000 PBMNCs were (39.41±44.68) in the control group and (12.29±13.02), (58.01±71.82) and (19.61±14.59) in groups A, B and C, respectively. There was no significant difference in the multiple comparisons of peripheral blood levels of sjTRECs among these four groups (P=0.575). Conclusion INFγ ATNFα and IL-1β might be involved in the damage to the thymus by acute GVHD. Sex steroid inhibitor can not only reduce the severity of thymic damage after allo-HSCT, but also reduce the severity of aGVHD and the mechanism might be associated with the reduction of intracellular levels of INFγ and TNFα in thymocyte.

Les IL-36α, β et γ sont des cytokines appartenant à la famille de l’IL-1. Elles sont exprimées notamment dans la peau et sont impliquées dans la pathogenèse du psoriasis. Leurs inhibiteurs connus ou hypothétiques l’IL-36Ra et l’IL-38 agissent en limitant l’inflammation. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la maladie de Crohn, l’expression et le rôle de ces cytokines sont encore débattues. Les travaux de cette thèse se consacrent à l’étude du profil d’expression des IL-36 et de leurs inhibiteurs ainsi qu’à déterminer l’impact d’une surexpression de l’IL-38 in vivo et in vitro. La première étude a été réalisée chez les patients atteints de PR en comparaison avec les patients psoriasiques et ceux atteints de maladie de Crohn ainsi que dans les modèles murins correspondants. Cette étude a montré que ces cytokines étaient exprimées majoritairement par les kératinocytes et les macrophages mais possédaient cependant des profils d’expression distincts. Elle a également permis d’identifier un sous-groupe de patients pour lesquelles les IL-36 pourraient avoir un rôle important et pourraient représenter une cible en clinique. La seconde partie de la thèse a permis de montrer un effet anti-inflammatoire d’une surexpression de l’inhibiteur IL-38 dans différents modèles d’arthrite in vivo et dans des macrophages in vitro. Les thérapies basées sur l’inhibition de cytokines ont déjà prouvé leur efficacité en clinique et sont une cible thérapeutique très prometteuse. Cette thèse a pour objectifs d’une part de mieux comprendre la biologie des nouvelles cytokines de la famille de l’IL-1 et d’autre part de participer à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR
IL-36α, β and γ are cytokines belonging to the IL-1 family. IL- 36 are expressed especially in the skin and are involved in the pathogenesis of psoriasis. Their inhibitors (well-known or hypothetical) IL-36Ra and IL-38 act in reducing inflammation. In rheumatoid arthritis (RA) and Crohn's disease, the expression and role of these cytokines need to be elucidated. This thesis is dedicated to the study of IL-36 agonists and antagonists expression profile and the better understanding of in vivo and in vitro impact of IL-38 overexpression. The firts study was conducted in patients with RA in comparison with psoriasis and Crohn's disease patients as well as in the corresponding relevant murine models. This study showed that these cytokines were expressed predominantly by keratinocytes and macrophages but had distinct expression profiles. A subgroup of patients for which the IL-36 could have an important role and may represent a clinical target was also identified. In the second part of the thesis, we demonstrated an anti-inflammatory effect following overexpression of the inhibitor IL-38 in several in vivo arthritis models and in macrophages in vitro. Cytokine neutralization based therapies have already proven effective in the clinic and are still a promising therapeutic target. This thesis aims firstly to better understand the biology of new IL-1 family cytokines and also to participate in the discovery of new therapeutic targets in chronic inflammatory diseases such as RA

Les trois genes codant pour des inhibiteurs de serine-proteases du rat, spi-2. 1, 2. 2 et 2. 3, ont ete clones et sequences. Ces genes couvrent environ 7. 5 kb et sont organises en 5 exons et 4 introns. Les parties structurales de spi-2. 1 et 2. 2 sont identiques a plus de 90%, et environ a 70% a celle de spi-2. 3. Par contre, les regions 5-flanquantes presentent des divergences susceptibles d'expliquer leurs regulations differentielles. En effet, spi-2. 1 et 2. 2, maximalement exprimes a l'etat sont totalement ou partiellement reprimes apres hypophysectomie ou au cours de l'inflammation. A l'inverse, spi-2. 3, peu exprime chez l'animal normal, est induit par une inflammation aigue. A l'exception d'une insertion de 42 pb specifique de spi-2. 3 les trois promoteurs des genes presentent de fortes homologies dans les 250 pb precedant le site d'initiation de la transcription. L'etude des proteines se fixant sur ces promoteurs indique l'existence de 3 sites de fixations communs sur les regions proximales. Ces sites sont reconnus surtout par des facteurs de la famille c/ebp, mais egalement par d'autres facteurs non-identifies. Le site 3 reconnait un facteur specifique du foie, induit par l'hormone de croissance. La sequence specifique de spi-2. 3 est reconnue par 2 facteurs ubiquitaires, dont un est apparente a nfkb. L'occupation du premier site c/ebp est suffisante pour activer la transcription du promoteur spi-2. 1 de facon quasi-maximale. Mais les aspects de regulation trouves in vivo sont perdus dans le systeme de transcription in vitro. En effet, in vivo, l'activation par la famille c/ebp semble inhibee

Le gène de l'α-1-microglobuline/Bikunine précurseur (AMBP) code pour deux protéines plasmatiques humaines, l'α-1-microglobuline et la Bikunine. L'utilisation de la technique des gènes rapporteurs a montré que le gène de l'AMBP possède un promoteur minimal faible et ubiquitaire, assisté d'un enhancer fort, d'activité restreinte au tissu hépatique et situé à -2,8 kb du site de départ de la transcription. Cet enhancer est constitué de 6 sites potentiels (appelés boîtes 1 à 6) pour la fixation de facteurs nucléaires de type HNF1, HNF3 ou HNF4. Les expériences de retard sur gel, de mutagénèse dirigée de chacune des 6 boîtes ont montré respectivement que les boîtes 1 et 4 fixaient le facteur HNF1, que la boîte 3 fixait le facteur HNF3 et que 5 boîtes (1 à 5) sur 6 étaient importantes dans l'activité enhancer. De plus, nous avons montré d'une part que le facteur HNF1 est indispensable à l'activité enhancer, d'autre part que les combinaisons de facteurs (HNF1, HNF3) et (HNF1, HNF4) ont un effet synergique sur l'activité enhancer. Enfin, nous avons testé l'effet de glucocorticoïdes et des médiateurs principaux de l'inflammation (interleukines 1 et 6) sur l'expression du gène AMBP dans les cellules HepG2. Nos résultats de Northern montrent que le niveau de transcription du gène AMBP diminue en présence de dexaméthasone associée à l'IL-1 et/ou l'IL-6. La mutation de la boîte 5 entraîne la perte de la réponse à l'IL-1. La boîte 5 est chevauchée par un site de fixation potentiel pour le facteur NF-IL-6 qui pourrait être impliqué dans la modulation par l'IL-1 de l'activité de l'enhancer du gène AMBP

Contexte : L’asthme est une maladie inflammatoire des voies aériennes inférieures très fréquente dans la population générale. Parmi les patients asthmatiques, 5 à 10 % développent des formes sévères, caractérisées par une réponse insuffisante aux corticoïdes inhalés. Chez ces patients, le remodelage bronchique est un phénomène qui aggrave le handicap respiratoire associé à l’asthme sévère. Cependant, le remodelage bronchique reste un défi thérapeutique, en l’absence de traitement spécifique actuellement. Peu de modèles animaux réussissent à en reproduire fidèlement les caractéristiques, et c’est tout particulièrement le cas en contexte d’inflammation « T2low » des voies aériennes, caractérisée par une prédominance neutrophilique sur le plan cellulaire et par une résistance aux corticoïdes. Nous avons développé un modèle murin d’asthme induit par l’allergène de chien qui reproduit les caractéristiques du remodelage bronchique humain dans un contexte d’inflammation neutrophilique et Th17 des voies aériennes, associés à une production accrue d’IL-17A et d’IL-22.Objectifs : L’objectif de nos travaux était, d’une part, de valider la pertinence de ce modèle comme modèle d’asthme sévère corticorésistant, et, d’autre part, d’étudier l’impact thérapeutique de la neutralisation de l’IL-22 dans ce modèle.Méthodes : L’asthme était induit par l’allergène de chien, administré par voie intranasale, chez des souris C57BL/6J. Au cours de la dernière semaine de provocation par l’allergène, les souris recevaient 1 mg.kg-1 de dexaméthasone par voie intrapéritonéale pour l’évaluation de la corticorésistance du modèle. Pour l’évaluation de l’impact de la neutralisation de l’IL-22, les souris recevaient, au cours de la dernière semaine de provocation par l’allergène, trois doses de 200 μg d’anticorps anti-IL-22 à 48 heures d’intervalles. Vingt-quatre heures après la dernière injection, l’hyperréactivité bronchique était évaluée par la mesure des résistances des voies aériennes par cathétérisation trachéale, en réponse à des doses croissantes de méthacholine nébulisée. L’inflammation des voies aériennes était étudiée grâce à l’étude cytologique du lavage bronchoalvéolaire et la mesure de l’expression et de la production pulmonaire cytokinique et chimiokinique. Les paramètres du remodelage bronchique étaient étudiés par méthode histologique et immunohistochimique. Résultats : Dans un premier temps, nous avons observé une persistance à des niveaux significativement élevés de l’hyperréactivité bronchique, de l’inflammation neutrophilique, de la surexpression du gène codant pour l’IL-17A, ainsi que de l’hyperproduction de mucus, de la fibrose sous-épithéliale et de l’hypertrophie du muscle lisse bronchique associés au remodelage bronchique. Dans un second temps, la neutralisation de l’IL-22 par l’anticorps n’a pas montré d’impact sur les principaux paramètres inflammatoires du modèle, mais induisait une diminution significative de l’hypertrophie du muscle lisse bronchique, et, dans une moindre mesure, de la fibrose sous-épithéliale. Conclusion : Le modèle murin d’asthme induit par l’allergène de chien est un modèle pertinent d’asthme sévère corticorésistant, et l’IL-22 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le traitement du remodelage bronchique chez les patients asthmatiques sévères
Background: Asthma is a common inflammatory disease of the lower airways in the general population. Among asthmatic patients, 5-10% develop severe forms, characterized by a poor response to inhaled corticosteroids. In these patients, airway remodelling is a phenomenon that worsens severe asthma-associated respiratory disability. However, airway remodelling remains an area of unmet therapeutic needs in the field of severe asthma treatment. Only scarce animal models accurately reproduce its pathological features, particularly in a context of T2low airway inflammation, which is characterized by a predominance of neutrophils and corticosteroid resistance. We developed a murine model of asthma, induced by dog allergen, that replicates the features of human airway remodelling in a context of neutrophilic and Th17 airway inflammation, associated with increased production of IL-17A and IL-22. Objectives: The objectives of our work were, first, to validate the relevance of this model as a model of severe corticosteroid-resistant asthma, and second, to study the therapeutic impact of IL-22 neutralization in this model.Methods: Asthma was induced by intranasal administration of dog allergen in C57BL/6J mice. During the final week of allergen challenge, mice received 1 mg.kg-1 of intraperitoneal dexamethasone to assess response to steroids. To evaluate the impact of IL-22 neutralization, mice received three 200 μg-doses of anti-IL-22 antibody every 48 hours during the final week of allergen challenge. Twenty-four hours after the last injection, airway hyperresponsiveness was evaluated by measuring airway resistances via tracheal canulation in response to increasing doses of nebulized methacholine. Airway inflammation was assessed through cytological analysis of bronchoalveolar lavage and measurement of pulmonary cytokine and chemokine expressions and productions. Airway remodelling parameters were studied using histological and immunohistochemical methods. Results: First, we observed a significant persistence of airway hyperresponsiveness, neutrophilic inflammation, overexpression of the gene encoding IL-17A, as well as mucus hyperproduction, subepithelial fibrosis, and airway smooth muscle hypertrophy associated with airway remodelling. Subsequently, antibody-mediated IL-22 neutralization had no impact on the main airway inflammatoryparameters of the model, but significantly reduced airway smooth muscle hypertrophy and, to a lesser extent, subepithelial fibrosis. Conclusion: The dog allergen-induced murine asthma model is a relevant model of severe corticosteroid-resistant asthma, and IL-22 may be a promising therapeutic target for treating airway remodelling in patients with severe asthma

Les héparines peuvent modifier le phénotype de fibroblaste dermique, gingivaux desmodontaux. Les polysaccharides étudiés modulent la prolifération cellulaire en fonction de leurs concentrations. Ainsi de faibles quantités d'héparine (800nM) stimulent la prolifération fibroblaste, alors que des concentrations plus élevés (supérieur à 8μM) l'inhibe. Les héparinoïdes agissent ainsi sur l'expression basale ou induite par l'interleukine 1 des métalloprotéinases matricielles sécrétées par les fibroblastes dermiques ou gingivaux. L'héparine et son fragment SR80258A inhibent, de façon dose-croissante, les sécrétions induites par la cytokine des MMP1, MMP3, TIMP1, MMP2, et du TIMP2. Les polysaccharides n'ont pas d'effets sur le niveau basal de TIMP1 et stimulent la sécrétion de la MMP2et du TIMP2 pour une concentration proche de 10μg/ml de milieu de culture. Le mode d'action des héparines pour la modulation de ces phénotypes est complexe. En effet, l'héparine agit à des niveaux très variés : liaison directes avec les constituants de la matrice extracellulaire, couplage aux membranes cellulaires, internalisation intracytoplasmique et intra-cellulaire, couplage au cytosquelette,. . . Nos futurs travaux concerneront les mécanismes de transduction qui pourraient être impliqués dans l'activité des héparines. Nos résultats démontrent que les fibroblastes gingivaux peuvent proliférer dans des conditions restrictives et que les fragments d'héparine sont capables de moduler la fonction des fibroblastes gingivaux durant la cicatrisation en influençant leur prolifération. De même les héparinoïdes, qui agissent sur la synthèse des métalloprotéases et de leurs inhibiteurs, peuvent constituer un agent pharmocologique utile pour contrôler la dégradation de la matrice qui survient lors des parodonpathies.

Le criblage virtuel est largement employé pour la recherche de nouveaux médicaments.La sélection de structures pour les méthodes de criblage virtuel basées sur la structure reste problématique. Nous avons montré que les propriétés physico-chimiques du site de liaison, critères simples et peu coûteux en temps de calcul, pouvaient être utilisées pour guider celle-ci.L’évaluation des méthodes de criblage virtuel, critique pour vérifier leur fiabilité, repose sur la qualité de banques d’évaluation. Nous avons construit la NRLiSt BDB, n’incluant que des données vérifiées manuellement et prenant en compte le profil pharmacologique des ligands. Une étude à l’aide du logiciel Surflex-Dock montre qu’elle devrait devenir la base de données de référence, pour l’évaluation des méthodes de criblage virtuel et pour rechercher de nouveaux ligands des récepteurs nucléaires. L’application d’un protocole hiérarchique de criblage in silico/in vitro, a permis d’identifier de nouveaux composés inhibiteurs de l’IL-6, potentiellement utilisables dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les résultats in vitro devront être confirmés par des tests in vivo
Virtual screening is widely used in drug discovery processes.Structure selection in structure-based virtual screening methods is still problematic. We showed that simple and “low cost” binding site physico-chemical properties could be used to guide structure selection.The evaluation of virtual screening methods, necessary to ensure their reliability, relies on benchmarking databases quality. We created the NRLiSt BDB, gathering only manually curated data and taking into account ligands pharmacological profiles. A study using Surflex-Dock showed that the NRLiSt BDB should become the reference, both for the evaluation of virtual screening methods and for the identification of new ligands of the nuclear receptors.The use of a in silico/invitro hierarchical approach screening allowed to identify new IL-6 inhibitors, that could be used in rheumatoid arthritis treatment. In vitro results should be confirmed in vivo

Chez l'homme, les protéines de la famille de l'inter-alpha-trypsine inhibiteur (ITI) sont synthétisées dans le foie par quatre gènes différents et sont structurées à partir de différents assemblages des formes matures des précurseurs polypeptidiques : trois chaînes lourdes H1, H2, H3 et une chaîne légère L. Leurs taux sériques varient en fonction de l'état inflammatoire. Il a été montré que les protéines de cette famille assurent la stabilité de la matrice extracellulaire. La première partie de notre étude porte sur la régulation de l'expression des gènes de l'ITI pendant le processus inflammatoire. A l'aide du modèle cellulaire d'hépatome HepG2 et des sondes d'ADNc H1, H2, H3 et L, nous avons pu analyser les variations quantitatives des transcrits de l'ITI sous l'influence de médiateurs de l'inflammation. Les résultats obtenus indiquent que l'interleukine-6 (IL-6), l'un des médiateurs majeurs de l'inflammation, a un effet stimulant sur le taux des ARNm H1 et H3 et un effet inhibiteur sur le taux des ARNm H2 et L. Ces variations sont fonction de la concentration d'IL-6 et de la durée d'induction ; elles ne sont pas observées en présence d'inhibiteurs de la transcription tels que l'actinomycine D. Ces résultats ainsi que le dosage in vitro de la transcription des gènes l'ITI permettent d'affirmer que l'IL-6 augmente l'activité transcriptionnelle des gènes ITI H1 et ITI H3 et diminue celle des gènes ITI H2 et ITI L. L'IL-6 n'a aucun effet sur la durée de vie des ARNm de H3 et L, mais stabilise les ARNm de H2. Ces résultats montrent que l'IL-6 régule l'expression des gènes de l'ITI de manière différentielle. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons réalisé une étude structurale et fonctionnelle de la région promotrice du gène ITI H3. Nous avons séquencé 3000 paires de bases en amont du site d'initiation de la transcription du gène ITI H3. Des fragments délétés dans cette région ont été clonés dans un vecteur d'expression en amont du gène indicateur luciférase. La transfection transitoire des cellules HepG2 en culture par ces constructions révèle une activité promotrice importante qui est modulée par la présence ou l'absence d'IL-6. Un élément cis-régulateur de classe I de réponse à l'IL-6 a pu être localisé en position -1331 par rapport au site d'initiation de la transcription du gène ITI H3. L'analyse des interactions ADN-protéines dans cette région, par retardement sur gel, révèle la fixation de facteurs nucléaires de la famille C/EBP sur cet élément. L'utilisation d'antisérums dirigés contre les facteurs nucléaires C/EBP alpha et C/EBP beta montre leur implication dans la régulation de l'expression du gène ITI H3. Lors de l'induction des cellules HepG2 par l'IL-6 le facteur C/EBP alpha serait déplacé par la présence en excès du facteur C/EBP beta. Ces résultats suggèrent que ce dernier constitue le facteur transactivateur de la régulation positive de l'expression du gène ITI H3 par l'IL-6. L'ensemble de ces résultats nous a permis de caractériser l'élément cis et les facteurs trans, importants pour l'activation transcriptionnelle du gène ITI H3 par l'IL-6.

Le peptide hCAP18/LL-37, une partie de la défense immunitaire innée, a maintenant été reconnu comme multifonctionnelle pour les cellules eucaryotes. Nos études démontrent sa contribution au développement du cancer, montrant qu'il est surexprimé dans la plupart des tumeurs mammaires humaines, active la signalisation la famille de ERBB et augmente le potentiel métastatique des cellules cancéreuses du sein. Notre comparaison des deux lignées du cancer du sein n'a pas révélé de récepteurs communs, mais une structure peptidique identiques mais de chiralité différente est pré requis pour le peptide dans toutes ses activités. Nous émettons l'hypothèse que LL-37 active indirectement des récepteurs transmembranaires en se liant à la membrane cellulaire. Des peptides tronqués dérivés de LL-37 inhibent ses activités et peuvent aider à concevoir une future thérapie anticancéreuse
The peptide hCAP18/LL-37, part of the innate immune defense, has now been recognized as multifunctional for eukaryotic cells. Our studies demonstrate its contribution to cancer development, showing that it is overexpressed in most human breast tumors, activates ERBB signaling and increases the metastatic potential of breast cancer cells. Our comparison on two breast cancer lines did not reveal any common receptors but identical structural prerequisites for the peptide in all its activities. We hypothesize that LL-37 indirectly activates transmembrane receptors by attaching to the cellular membrane. Truncated derivatives inhibit its activities and may help to design a future anticancer therapy

La réponse immunitaire contre les agents infectieux met en jeu les cellules dendritiques (CD) activées via des récepteurs de structures microbiennes tels que les Toll-like (TLR). Les tumeurs expriment des antigènes spécifiques de lymphocytes T (LT) CD8 cytotoxiques et sont infiltrées par des CD (TIDC) pouvant potentiellement déclencher une réponse anti-tumorale après activation par des ligands de TLR. Cependant, des mécanismes permettent à la tumeur d'échapper au système immunitaire. L'IL-10 comme la présence de LT régulateurs (Treg) diminuent l'activation des LT CD8 par les TIDC. Par des mécanismes différents mais complémentaires, le blocage de l'IL-10 et la déplétion des Treg permettent la génération d'une réponse CD8 effectrice spécifique d'un antigène tumoral, inhibent l'induction de LT CD8+ suppresseurs, et se traduisent par l'éradication de tumeurs en réponse au ligand CpG de TLR9. Ces observations devraient permettre une meilleure utilisation des ligands de TLR en thérapie anti-cancéreuse