Literatura científica selecionada sobre o tema "Homéostasie énergétique et glucidique"

La progression alarmante des épidémies d’obésité et de diabète à l’échelle mondiale fait du traitement de ces maladies un enjeu majeur de santé publique. Afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre la « Diabésité », il est crucial de comprendre l’étiologie de ces affections. Des recherches récentes mettent en lumière le rôle clé des réseaux neuronaux hypothalamiques dans la régulation de l’homéostasie énergétique et glucidique par le cerveau. Dans ce contexte, cette thèse visait à déterminer le rôle de deux systèmes neuropeptidergiques, le système 26RFa/GPR103 et le système orexinergique au sein des réseaux neuronaux gouvernant le métabolisme énergétique et glucidique. Au cours de ma thèse, nous avons montré que l’injection centrale de 26RFa exerce un effet antihyperglycémiant associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline. De plus, l’action centrale de l’insuline étant abolie chez les souris déficientes en 26RFa ou lors de la co-administration de l’antagoniste du récepteur au 26RFa, nous avons établi que les neurones à 26RFa sont les relais de l’action centrale de l’insuline stimulant ainsi sa propre sécrétion par le pancréas.Nous avons donc entrepris une étude neuroanatomique qui a révélé l’existence d’une sous-population de neurones de l’aire hypothalamique latérale exprimant à la fois le 26RFa et les orexines. Nos données montrent que les orexines exercent une action centrale antihyperglycémiante similaire à celle du 26RFa. De plus, la caractérisation glycémique et énergétique des souris déficientes en orexines montre un phénotype hypophagique et pro-hyperglycémiant. De façon surprenante, nous avons observé que l’activation chémogénétique (DREADD) des neurones à 26RFa et orexines de l’aire hypothalamique latérale induit un effet prohyperglycémiant. De plus, cette activation réduit l’expression d’ARNm du 26RFa et des orexines, tandis que leur inhibition augmente l’expression des deux neuropeptides, de façon similaire à celle induite par une hyperglycémie. Ainsi, pour assurer l’homéostasie glucidique, une hyperglycémie inhiberait les neurones à 26RFa et orexines, augmentant ainsi l’expression de ces deux neuropeptides connus pour leur effet antihyperglycémiant. Enfin, ces travaux suggèrent que le 26RFa est nécessaire à la réponse orexinergique lors d’une élévation de la glycémie, soulignant l'existence d'une interaction génique entre les orexines et le 26RFa. L’ensemble des données obtenues souligne l’importance des neurones à 26RFa et orexines de l’aire hypothalamique latérale dans la régulation de l’homéostasie énergétique et glucidique. L’étude de la modulation de ces systèmes neuropeptidergiques en condition de « diabésité » offre un espoir d’améliorer les approches thérapeutiques existantes<br>The alarming rise in obesity and diabetes epidemics worldwide has made the treatment of these diseases a major public health issue. To develop new therapeutic approaches to combat "diabesity", it is crucial to understand the etiology of these pathologies. Recent research highlight the key role of hypothalamic neural networks in the brain regulation of energy and glucose homeostasis. In this context, this thesis aimed to determine the role of two neuropeptidergic systems, the 26RFa/GPR103 system and the orexinergic system, within the neural networks governing energy and glucose metabolism.During my thesis, we demonstrated that central injection of 26RFa exerts an antihyperglycemic effect associated with an increased insulin secretion. Furthermore, the central action of insulin is abolished in 26RFa-deficient mice or when co-administering a 26RFa receptor antagonist, establishing that 26RFa neurons relay the central action of insulin to regulate glucose homeostasis, thereby stimulating its own secretion by the pancreas.We conducted a neuroanatomical study revealing the existence of a subpopulation of neurons in the lateral hypothalamic area expressing both 26RFa and orexins. Our data show that orexins exert a central antihyperglycemic action similar to that of 26RFa. Additionally, the glycemic and energy characterization of orexin-deficient mice reveals a hypophagic and pro-hyperglycemic phenotype of the mice.Surprisingly, we observed that chemogenetic activation (DREADD) of 26RFa and orexin neurons in the lateral hypothalamic area induces a pro-hyperglycemic effect. Moreover, this activation reduces the mRNA expression of 26RFa and orexins, while their inhibition increases the expression of both neuropeptides, similar to the effect induced by an hyperglycemia. These observations suggest that, to ensure glucose homeostasis, hyperglycemia would inhibit 26RFa and orexin neurons, leading to the increased expression of the two neuropeptides known for their antihyperglycemic effect.Finally, our data promote the evidence that 26RFa is necessary for the orexinergic response to elevated blood glucose, highlighting the occurrence of a genetic interaction between orexins and 26RFa. Collectively, the data of this thesis emphasize the importance of 26RFa and orexin neurons of the lateral hypothalamic area in the regulation of energy and glucose homeostasis. Studying the modulation of these neuropeptidergic systems in the context of "diabesity" offers hope for improving the existing therapeutic approaches

La détection des sucres est le mécanisme par lequel les concentrations de sucres sont converties en signaux intracellulaires permettant aux cellules d’adapter leur équipement protéique et leurs fonctions. Nous étudions les mécanismes de détection des sucres par GLUT2. Par sa fonction de transporteur de glucose à l’intérieur de la cellule, GLUT2 participe à la voie métabolique de détection des sucres intracellulaires. De plus, GLUT2 est impliqué dans la détection et la transmission du signal issu du glucose extracellulaire. Nous avons évalué l’importance de la détection extracellulaire in vivo par une approche de souris Tg chez lesquelles seule la fonction de détection de GLUT2 a été invalidée. L’homéostasie glucidique de ces souris est altérée, elles présentent une réduction des dépôts adipeux, un défaut de sécrétion d’insuline et sont intolérantes au glucose. Néanmoins, ces souris sont protégées contre l’excès de glucose par une fuite massive de glucose dans les urines. L’homéostasie énergétique est également modifiée. La prise alimentaire des souris transgéniques est plus importante et n’est plus régulée en présence ou en absence de glucose. De plus, la régulation des neuropeptides orexigéniques et anorexigéniques est altérée tout comme la sécrétion d’hormones adipocytaires. Un détecteur des sucres extracellulaires, comme GLUT2, par sa localisation membranaire est accessible aux drogues offrant ainsi de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les pathologies associées à la dérégulation de la prise alimentaire et également pour les pathologies associées à une malabsorption du glucose<br>We are investigating the mechanisms by which cells sense and adapt their functions to their nutritional environment, focusing on glucose detection. Glucose is not only a substrate for most cells but it also generates a signal to the nucleus that regulates gene transcription. In culture cells, we can block the stimulation of glucose sensitive gene transcription by inhibiting glucose metabolism or by expressing a GLUT2 loop domain that leaves unaffected glucose metabolism. Thus the detection of extracellular glucose triggered by GLUT2 can be studied independently of intracellular glucose metabolism. To evaluate in vivo, the importance of this detection pathway, we produced transgenic mice that expressed ubiquitously the GLUT2 loop domain. Transgenic mice displayed increased daily food intake and perturbed hypothalamic expression of orexigenic and anorexigenic peptides. Interestingly, meal consumptions were neither reduced after a glucose injection nor increased after 2-deoxyglucose injection, suggesting a poor detection of glucose abundance or glucopenia. We recorded by indirect calorimetry that mice favoured lipid over glucose oxidation in accordance with their low fat mass. During an oral glucose challenge, we underlined a significantly reduced plasma insulin response. Together pancreatic and hypothalamic failures to detect glucose could contribute to the growth retardation of transgenic mice. Nevertheless, insulin tolerance tests were unchanged suggesting that peripheral tissues, that are not expressing GLUT2, were unaffected in these mice. Taken together, these data suggest that the detection of extracellular sugar mediated by GLUT2 in pancreas and brain, without affecting their basal functions, controls multiple aspects of food intake, satiety and glucose homeostasis. The sugar detector GLUT2 might constitute a new therapeutic target for the benefit of patients suffering from food intake disorders

Les adaptations du fœtus aux stimuli intra-utérins ont des conséquences immédiates puis à long terme sur sa santé après la naissance. Chez l’équin, ce concept connu sous le nom de DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) a été validé à l’aide de croisements inter-races : la taille de la jument, qui conditionne l’environnement maternel pendant la gestation puis la lactation, a un impact crucial sur la croissance postnatale du poulain, mais aussi sur la sensibilité à l’insuline du nouveau-né. L’ostéochondrose, pathologie du cheval en croissance, est responsable de pertes financières majeures pour la filière équine. Elle a été reliée à des anomalies de l’homéostasie glucidique et son origine anténatale est fortement suspectée. Dans cette thèse, nous avons mesuré l’impact de perturbations expérimentales au cours du développement fœtal sur la croissance, l’homéostasie glucidique et la prédisposition à l’ostéochondrose du poulain jusqu’à l’âge de 1 an ½. Un premier modèle de croissance fœtale augmentée versus restreinte a été obtenu par transferts d’embryons inter-races (« poneys dans traits » versus « selles dans poneys », respectivement). L’environnement maternel « enrichi » de la jument de trait versus restreint de la ponette s’est révélé déterminant dans la régulation de la croissance des différents segments osseux, de l’axe thyréotrope, de la fonction des cellules β pancréatiques, de la sensibilité à l’insuline de l’organisme et de la santé ostéoarticulaire du poulain dès la naissance et jusqu’à 1 an ½. Tout en validant le concept de DOHaD chez l’équin, ce modèle souligne le soin qui doit être apporté à la sélection des juments receveuses dans la pratique du transfert d’embryons. En démontrant l’ampleur des effets post-nataux programmés in utero et pendant la lactation, ce modèle alerte aussi l’éleveur sur la gestion des poulinières et ses impacts à long terme. En ce sens, le second modèle est en adéquation avec les préoccupations d’élevage puisqu’une perturbation de l’environnement nutritionnel du fœtus a été induite en apportant un concentré (orge) dans la ration hivernale de la jument gravide versus des fourrages uniquement. A ce jour, l’impact de cette modification anténatale sur l’homéostasie glucidique du poulain avant sevrage semble limité à la période néonatale, tandis que sa croissance n’est pas du tout affectée. En revanche, sa prédisposition à l’ostéochondrose à l'âge de 6 mois semble être accrue, ce qui ne permet pas de présager de la suite car le statut ostéoarticulaire du poulain âgé de 6 mois reste susceptible d’évoluer jusqu’à 1 an ½. Ces travaux devraient permettre d’ajuster les recommandations nutritionnelles chez les poulinières<br>Fetal adaptations to intra-uterine stimuli have immediate and long term effects on the offspring’s health after birth. In equids, this concept known as the DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) was validated using cross-breeding: the mare’s size which affects the fetal environment throughout gestation and then lactation, has a critical impact on the foal’s post-natal growth, as well as on the neonate’s sensitivity to insulin. Osteochondrosis, a pathology of the growing horse, induces heavy financial losses in the equine industry. It has been associated to abnormalities in glucose homeostasis and its antenatal origin is highly suspected. The present research aimed to evaluate the impact of experimental disturbances during fetal development on growth, glucose homeostasis and predisposition to osteochondrosis in the foal until age 1½ year. Increased versus restricted fetal growth was obtained using between-breed embryo transfers (“ponies in draft horses” versus “saddlebreds in ponies”, respectively). The lush environment of the draft mare versus the restricted environment of the pony mare turned out to be critical in the regulation of bone growth, thyroid hormones secretion, β-cells function, insulin sensitivity and the osteoarticular status of the foal from birth to 1½ year of age. This validates the concept of the DOHaD in equids and shows that recipient mares should be carefully selected in embryo transfer practice. By demonstrating the scope of post-natal effects which were programmed in utero and throughout the lactating period, it also alerts the breeder about the importance of broodmare management and its long term impacts. Thus, the second model was developed to address breeders' practices. A disturbance of the nutritional environment of the fetus was induced by supplementing mares in late pregnancy with concentrated feed (barley). So far, only the neonatal foal's glucose homeostasis was affected, whereas all other studied parameters, including growth, were not affected. The foal’s predisposition to osteochondrosis, however, was increased at 6 months of age, which does not preclude that it will affect the animals afterwards since the osteoarticular status of the 6-month-old foal will evolve beyond weaning time. This research could help adjust nutritional recommendations to broodmares

En France, l’obésité touche 15% de la population et est en perpétuelle augmentation. Elle est une cause majeure du diabète de type 2. Elle se traduit par un accroissement du nombre de cellules de stockage du gras (adipocytes) et une résistance périphérique à l’insuline. Chez des individus obèses, l’augmentation du nombre d’adipocytes est associée à une diminution de l’expression de la sortiline, protéine transmembranaire dont le clivage entraine la formation du propeptide (PE) et sa libération dans la circulation sanguine. L’analogue synthétique du PE, la spadine, est connu pour moduler l’activité du canal potassique TREK-1. Ce canal étant exprimé dans la cellule bêta pancréatique qui sécrète l’insuline, une hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, il est possible que la spadine joue un rôle dans l’homéostasie du glucose. Mes résultats confirment cette hypothèse. En effet, la spadine améliore la tolérance au glucose des souris, en favorisant la libération d’insuline. La spadine est également connue pour interagir avec sortiline, indispensable au trafic du transporteur de glucose Glut4 vers la membrane des adipocytes. Cette interaction spadine-sortiline suggère que la spadine pourrait moduler l’entrée du glucose dans les adipocytes via la sortiline. Mes résultats montrent que la spadine ne modifie pas les capacités de stockage du glucose des adipocytes. En conclusion, la spadine joue un rôle dans la sécrétion de l’insuline et dans la régulation de la glycémie, ce qui peut présenter un intérêt pharmaceutique<br>In France, approximately 15% of the population is obese and this number keeps rising up every year. Obesity is a major cause of diabetes, inducing an increase of the number of fat-filled cells, called the adipocytes, and a peripheral insulin resistance. This increase of the number of adipocytes is associated with a decrease of sortilin expression, a transmembrane protein which is involved in the release of a propeptide (PE) in the blood circulation. Spadin, a synthetic PE analog, is known to modulate the potassium TREK-1 channel activity. Since, this channel is expressed in pancreatic beta cells which secrete insulin, a hormone involved in blood glucose regulation, spadin may play a role in glucose homeostasis. Consistent with this hypothesis, spadin improves glucose tolerance in mice, by stimulating insulin release. Spadin is a natural peptide derived from sortilin, which is known to control the glucose transporter Glut4 trafficking to the plasma membrane of adipocytes. This suggests that spadin may regulate glucose storage in adipocytes by affecting the sortilin function. However, my results show that spadin has no effect on glucose storage. In summary, spadin is involved in insulin secretion and glucose homeostasis and may be an alternative treatment against obesity and diabetes

Le maintien de l'homéostasie énergétique est défini comme l'état d'équilibre entre les dépenses et les apports/réserves énergétiques. Afin de conserver une balance énergétique stable, il existe des réseaux d'informations qui renseignent le système nerveux central sur notre statut environnemental et nutritionnel. L'hypothalamus est l'une des structures cérébrales qui permet l'intégration de ces signaux, entre autre, par la détection des nutriments et des hormones, grâce à des neurones sensibles aux nutriments, insérés dans des circuits neuronaux régulant l'homéostasie énergétique. Leurs dérèglements peuvent conduire à la survenue de maladies métaboliques, et dans le cadre de cette thèse nous nous intéressons aux effets des lipides dans le contrôle central de l'homéostasie énergétique. Ainsi nous disposons d'un modèle animal permettant de dissocier les effets des lipides centraux, de leurs effets sur les organes périphériques. Nous avons mis en évidence que le monoxyde d'azote (NO) est un médiateur impliqué dans le contrôle nerveux de l'homéostasie glucidique par les lipides. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux rôles des lipides lors d'une situation physiologique d'élévation des acides gras plasmatiques (jeûne 24h). Nous avons observé qu'une inhibition de la lipolyse augmente la quantité de nourriture ingérée lors de la reprise alimentaire et module la sensibilité à l'insuline, alors que le rétablissement des lipides circulants au niveau central est suffisant pour restaurer une réponse physiologique. Les mécanismes et acteurs moléculaires centraux mis en évidence pourraient permettre, à terme, l'émergence de nouvelles voies thérapeutiques<br>The control of energy homeostasis- determinate as steady-state between energy expenditure and energy intake/stored- is essential in survival of an organism. Therefore several parameters have to be intimately regulated on short and long term period, to maintain energy balance. Homeostasis depends on existence of a whole neural network, informing central nervous System on environmental and nutritional status variations. Hypothalamus is one of cerebral structure that integrates peripheral signals, partly through detection of circulating nutrients, and hormones. There are nutrients sensing neurons inserted in neural circuit of energy homeostasis regulation, and the study of mechanisms involved in nutrient detection, and the outcome of an overload, is decisive in the comprehension of central metabolic disorders onset. In the frame of this work we focus on hypothalamic lipid sensing, and we dispose of an animal model where only brain micro circulation lipids concentration is increased. This allows us to discriminate between peripheral and central effects. In this model, we show that nitric oxide (NO) production is an intermediary of central lipid effects on energy homeostasis. In a second part of this work, we study the role of plasma-elevated lipid concentration in physiological situation of 24hr fasting-induced lipolysis. We observed that a systemic inhibition of lipolysis increases food intake after refeeding and modifies insulin sensitivity, and that restoration of central circulating lipids is sufficient to reverse lipolysis inhibition effects. Descriptions of central mechanisms and molecular actors highlighted could permit, at least, to find new therapeutic targets

L’épithélium intestinal assure trois grandes fonctions de barrière, de digestion/absorption des nutriments et de sécrétion d’entéro-hormones. Plus de 100 entéro-hormones ont été identifiées en un siècle, mais la plupart restent mal caractérisées. La fonction endocrine intestinale participe au maintien de l’homéostasie glucidique, notamment en induisant une sécrétion d’insuline par le pancréas. Cet axe intestin-pancréas est finement régulé par le système nerveux central. Une dérégulation de la sécrétion des hormones pancréatiques et intestinales participe à l’hyperglycémie chronique observée chez les sujets diabétiques. Une hyperglucagonémie est notamment impliquée dans l’équilibre glycémique instable des sujets diabétiques même quand ils ont subi une résection totale du pancréas. L’objectif de cette thèse a été de caractériser deux entéro-hormones, la Neuromédine U et le glucagon colique, puis de mettre en évidence leur implication dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. Ce travail a nécessité le développement d’un modèle murin de pancréatectomie subtotale. Les résultats obtenus au cours de cette thèse mettent en évidence une production et une sécrétion de Neuromédine U (NMU) et de glucagon respectivement par l’intestin grêle proximal et par le colon. NMU participe au contrôle de la réponse glycémique post-prandiale en bloquant la vidange gastrique. En effet, NMU module les contractions de la paroi gastro-intestinale de manières directe et indirecte. Le glucagon est synthétisé par le colon en conditions physiologiques mais sa production et sa sécrétion sont augmentées après pancréatectomie.Ce travail démontre que les contractions de la paroi gastro-intestinale ont un impact sur la fonction de digestion/absorption des nutriments. En modulant ce paramètre, des analogues de NMU permettraient de diminuer l’hyperglycémie chez des sujets diabétiques. Par ailleurs, le développement de molécules capables d’inhiber la sécrétion colique de glucagon chez les sujets diabétiques permettrait d’améliorer leurs paramètres d’homéostasie glucidique. Ce travail contribue à replacer le tube digestif au centre du contrôle de l’homéostasie glucidique<br>Intestinal epithelium handles three main functions of barrier, nutrient digestion/absorption and enteropeptide secretion. In a century, technical improvements led to the identification of more than 100 enteropeptides, most of which are still poorly characterized. Intestinal endocrine secretions participate in maintaining glucose homeostasis, notably by inducing pancreatic insulin secretion. The gut-pancreas axis is tightly controlled by the central nervous system. Deregulation of pancreatic and intestinal peptides secretion participate in diabetic chronic hyperglycemia. An hyperglucagonemia is notably implicated in brittle glycemic control observed in diabetic subjects, even those who underwent a total pancreatectomy.The aim of this thesis was to characterize two enteropeptides, Neuromedin U and colonic glucagon, and to decipher their implication in glucose homeostasis. The development of a murine model of pancreatectomy has been necessary.Results obtained highlight a production and a secretion of Neuromedin U (NMU) and glucagon by the proximal small intestine and the colon respectively. NMU controls post-prandial glucose excursion by blocking gastric emptying via direct and indirect regulation of gastric wall contractions. Colonic glucagon is synthetized in physiological conditions but its production and secretion are increased following pancreatectomy.This study highlights how gut wall contractions are at play in the regulation of nutrient digestion/absorption. Targeting this parameter with NMU analogs may decrease diabetic hyperglycemia. Furthermore, development of colonic glucagon secretion might be of particular interest for the treatment of diabetic patients. This work demonstrate the prominent role of the gut in glucose homeostasis

En France, l’obésité touche 15% de la population et est en perpétuelle augmentation. Elle est une cause majeure du diabète de type 2. Elle se traduit par un accroissement du nombre de cellules de stockage du gras (adipocytes) et une résistance périphérique à l’insuline. Chez des individus obèses, l’augmentation du nombre d’adipocytes est associée à une diminution de l’expression de la sortiline, protéine transmembranaire dont le clivage entraine la formation du propeptide (PE) et sa libération dans la circulation sanguine. L’analogue synthétique du PE, la spadine, est connu pour moduler l’activité du canal potassique TREK-1. Ce canal étant exprimé dans la cellule bêta pancréatique qui sécrète l’insuline, une hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, il est possible que la spadine joue un rôle dans l’homéostasie du glucose. Mes résultats confirment cette hypothèse. En effet, la spadine améliore la tolérance au glucose des souris, en favorisant la libération d’insuline. La spadine est également connue pour interagir avec sortiline, indispensable au trafic du transporteur de glucose Glut4 vers la membrane des adipocytes. Cette interaction spadine-sortiline suggère que la spadine pourrait moduler l’entrée du glucose dans les adipocytes via la sortiline. Mes résultats montrent que la spadine ne modifie pas les capacités de stockage du glucose des adipocytes. En conclusion, la spadine joue un rôle dans la sécrétion de l’insuline et dans la régulation de la glycémie, ce qui peut présenter un intérêt pharmaceutique<br>In France, approximately 15% of the population is obese and this number keeps rising up every year. Obesity is a major cause of diabetes, inducing an increase of the number of fat-filled cells, called the adipocytes, and a peripheral insulin resistance. This increase of the number of adipocytes is associated with a decrease of sortilin expression, a transmembrane protein which is involved in the release of a propeptide (PE) in the blood circulation. Spadin, a synthetic PE analog, is known to modulate the potassium TREK-1 channel activity. Since, this channel is expressed in pancreatic beta cells which secrete insulin, a hormone involved in blood glucose regulation, spadin may play a role in glucose homeostasis. Consistent with this hypothesis, spadin improves glucose tolerance in mice, by stimulating insulin release. Spadin is a natural peptide derived from sortilin, which is known to control the glucose transporter Glut4 trafficking to the plasma membrane of adipocytes. This suggests that spadin may regulate glucose storage in adipocytes by affecting the sortilin function. However, my results show that spadin has no effect on glucose storage. In summary, spadin is involved in insulin secretion and glucose homeostasis and may be an alternative treatment against obesity and diabetes