Teses / dissertações: "Génétiques des tumeurs"

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Chauveinc, Laurent. "Etudes génétiques des tumeurs radio-induites". Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T040.

Resumo:

Les tumeurs radio-induites sont une des complications inhérentes à la radiothérapie. De nombreuses études épidémiologiques ont évalué les risques en fonction des différents tissus humains. En revanche, le mécanisme génétique n'a jamais été complètement élucidé. Deux profils cytogénétiques différents ont été décrits, soit un profil avec translocations, évoquant une activation d'oncogène, soit des pertes chromosomiques, plus en faveur d'une évolution anti-oncogénique. Dans ce travail, plusieurs voies ont été explorées permettant une meilleure compréhension des processus en cause. Dans une première partie, l'étude de l'âge et du délai des secondes tumeurs, chez des patients traités dans l'enfance pour un rétinoblastome, a permis de conclure à l'implication d 'au moins deux gènes dans la transformation des cellules normales. A partir de 12 cas, analysés par cytogénétique dans le laboratoire, et des 25 cas de la littérature, les tumeurs radio-induites se caractérisent par des pertes de matériel chromosomique. Le cancer de la thyroïde est la seule exception, peut-être par la localisation des gènes en cause. Différents mécanismes de formation des déséquilibres chromosomiques existent. Nous avons testé la diminution de tailles des télomères. Les résultats préliminaires présentés ici ne montrent pas de diminution importante de cette taille, faisant suspecter un processus une réactivation de la télomérase qui stabilise les télomères
Radiation induced tumors are a possible very late complications of radiotherapy. Many epidemiologist studies exists, with the evaluation of the relative risk for different tissues. But, the genetic studies are rare, and no global theory exists. With the published cases, two profiles existed, one with translocations and one with genetic material losses, evoking two different genetic evolutions. In this work, a few ways to explain the chromosomic evolution of the radiation-induced tumors were explored. In the fust part, with study of the age and the latency period of second tumor after retinoblastomas, two or more genes were modified by the irradiation. With 12 cytogenetic cases, analyzed in the laboratory, and the 25 cases of the literature, the radiation-induced tumors were characterized by genetic material losses. A anti-oncogenic evolution is probable. Only thyroid tumors did not have this evolution. The mechanism of the chromosomic material losses could be the chromosomic instability. The telomere length decreasing is a possible explanation of these phenomena. In our preliminary results, the telomere length of radiation-induced tumor did not decrease comparing to normal human cells, suggesting that telomerase activity stabilized this length

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Azzouzi, Abdel-Rahmène. "Facteurs de risque génétiques des tumeurs prostatiques". Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA11TO34.

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Barault, Ludovic. "Altérations génétiques et épigénétiques dans le cancer colique sporadique". Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOS025.

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Resumo:

Les cancers sont le plus souvent la conséquence d’un défaut des voies de régulations impliquées dans la survie ou la mort cellulaire. Nous avons pu démontrer sur une base de population de 586 adénocarcinomes coliques, suivis par le registre bourguignon des cancers digestifs que la mutation activatrice d’au moins un des trois gènes de la voie des MAP Kinases (KRAS, BRAF, PI3KCA) était associée a une moins bonne survie chez les patients porteurs d’une tumeur sans instabilité des microsatellites. Nous avons également analysé sur cette base de population la méthylation de l’ADN (caractérisation du phénotype « CpG Island Methylator Phenotype » CIMP). Trois groupes de méthylation ont été définis (No-CIMP, CIMP-Low, CIMP-High). Les cancers MSS/No-CIMP et MSS/CIMP-Low montraient des caractéristiques cliniques et génétiques similaires mais influençaient la survie de façon différente. Plus le niveau de méthylation était élevé, moins bonne était la survie des patients. Cette étude souligne l’effet pronostique péjoratif de la méthylation chez les patients MSS et la nécessité d’identifier les 3 groupes de méthylation. Ces travaux tirent leur importance de l’utilisation récente, dans le traitement du cancer, de thérapeutiques « dites ciblées » dirigées des protéines impliquées dans la transduction du signal du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire. L’identification des mécanismes d’activation des voies de signalisation et la caractérisation des altérations épigénétiques impliquées dans le cancer colique représentent donc des étapes fondamentales dans la connaissance des facteurs moléculaires pouvant moduler la prise en charge thérapeutique des patients
Cancer cells are often the result of alterations in signalling pathways implicated in cell survival or apoptosis. We successfully demonstrated in a population base of 586 colon adenocarcinomas, followed by the cancer registry of Burgundy, that activating mutation of at least one of the three genes from the MAPK signalling pathway (KRAS, BRAF, PI3KCA) was associated with a lower survival in patients bearing a tumour without microsatellite instability. In a second study, DNA Methylation, an epigenetic alteration, was evaluated in the population base (characterization of the CpG Island Methylator Phenotype). Three subgroups of methylation phenotype were identified (No-CIMP, CIMP-Low, and CIMP-High). The clinico-pathological features of cancers with MSS/No-CIMP and MSS/CIMP-Low were quite similar, but they affected survival to different degrees. The higher the level of methylation, the poorer the survival. Our work clearly showed the prognostic effect of methylation in MSS patients and the need to distinguish between the 3 groups of CIMP. These studies are all the more important since the recent use of “targeted therapies” against proteins from the signal transduction system have recently been used in cancer treatment. The identification of activating mechanisms of signalling pathways and the characterisation of epigenetic alterations involved in colon cancer are fundamental to the understanding of the molecular factors involved in colorectal cancer. Knowledge of these will have an impact on patient response and follow-up

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Gad, Sophie. "Etude des prédispositions génétiques aux cancers du sein et de l'ovaire : recherche d'altérations de grande taille des gènes BRCA1 et BRCA2, recherche de facteurs génétiques modificateurs du risque de cancer de l'ovaire chez des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N028.

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Environ 5% des cas de cancer du sein sont liés à une prédisposition génétique majeure, de transmission autosomique dominante. Les patientes prédisposées s' inscrivent en général dans une histoire familiale de cancers du sein souvent associés à une atteinte ovarienne. Des analyses de liaison génétique ont montré que les gènes BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la majorité des cancers héréditaires du sein et de l'ovaire. Malgré les techniques performantes de criblage de BRCA1, seulement 63% des mutations attendues sont effectivement détectées. Ce taux peut s'expliquer par l'existence de réarrangements, non détectés par les techniques classiques basés sur la PCR. Quelques réarrangements de BRCA1 ont été détectés par Southern-blot ou analyse des transcrits.

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Goutagny, Stéphane. "Identification des altérations génétiques impliquées dans la tumorigénèse méningée chez l'homme". Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077131.

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Les méningiomes représentent environ le tiers des tumeurs primitives du système nerveux central. La classification OMS regroupe les méningiomes en trois grades prédictifs du risque de récidive. Les méningiomes de grade I constituent 75-80% des cas et sont des tumeurs bénignes à croissance lente. Vingt à trente pourcent sont des grade II au risque de récidive plus élevé. Les grade III représentent 2-3% des méningiomes et sont associés à un mauvais pronostic. Le traitement repose avant tout sur la résection chirurgicale, parfois associée à la radiothérapie. Aucune chimiothérapie efficace n'est disponible. Le principal facteur de prédisposition est la Neurofibromatose de type (NF2). Près de la moitié des patients NF2 sont porteurs de méningiomes, volontiers multiples Environ 2/3 des méningiomes sporadiques présentent au niveau somatique une inactivation biallélique du gène suppresseur de tumeur NF2. Pour 1/3 des méningiomes, le ou les gènes impliqués dans l'initiation de la tumorigenèse sont encore inconnus. Les objectifs de ce travail de thèse étaient doubles : identifier les facteurs génétiques associés à la progression maligne des méningiomes, et identifier des voies alternatives d'initiation de la tumorigenèse méningée. Nous avons analysé les altérations génétiques associées à la progression maligne en comparant un méningiome avec sa propre récidive de plus haut grade dans une série de 36 méningiomes appariés. Aucune région n'était altérée de manière récurrente lors du passage d'un grade I à un grade II. Parmi les régions récurrentes altérées lors du passage à un grade II ou III, l'altération la plus fréquente était la perte de CDKN2A/CDKN2B en 9p. A noter, la majorité des altérations n'apparaissaient pas lors du passage à un grade II ou III, mais étaient déjà présentes dans l'échantillon de plus bas grade. Deux schémas d'altérations chromosomiques radicalement différents sont individualisés en fonction du statut NF2 de la tumeur. Les méningiomes avec inactivation biallélique de NF2 présentent une instabilité chromosomique alors que les méningiomes sans mutation de NF2 ont très peu d'altérations chromosomiques dans cette étude réalisée à l'aide de puces SNP pan génomiques à haute densité. Aucun gène ou mécanisme moléculaire n'a pu être identifié comme voie alternative de l'initiation tumorale mais des données bioinformatiques robustes ont été acquises et sont prêtes à être analysées. Nos travaux suggèrent qu'il est possible d'identifier par une analyse moléculaire les méningiomes à risque de progression. Une validation prospective de ces critères pronostiques est le prérequis à leur utilisation en pratique clinique
Meningiomas are the most common central nervous System tumours in the population of age 35 and older. World Health Organization defines 3 grades, predictive of the risk of recurrence. Grade 1 meningiomas account for 75-80% of cases and are slow growing benign tumours. Twenty to thirty percent are grade II, with a higher risk if recurrence. Grade III account for 2-3% of meningiomas and are associated with shorter survival. The mainstay of treatment is surgical resection, and radiotherapy in selected cases. No efficient chemotherapy is available to date. The main predisposing factor is Neurofibromatosis type 2 (NF2). About half NF2 patients harbour meningiomas, often multiple. About 2/3 of sporadic meningiomas display somatic biallelic inactivation of the NF2 tumour suppressor gene. For 1/3 of meningiomas the gene(s) involved in initiation of tumorigenesis remain unknown. The aims of this thesis were: to identify genetic events associated with meningioma malignant progression and to identify alternative pathways involved in the initiation of meningiomas tumorigenesis. We identified genetic alterations associated with histological progression of 36 paired meningioma samples in 18 patients using 500K SNP genotyping arrays and NF2 gene sequencing. Chromosome alterations acquired during progression from grade I to grade II meningioma were not recurrent. Progression to grade III was characterized by recurrent genomic alterations, the most frequent being CDKN2A/2B locus loss on 9p. Of note, the most frequent chromosome alterations observed in progressing meningioma samples are early alterations, i. E. Present both in lower and higher-grade samples of a single patient. Meningiomas displayed different patterns of genetic alterations during progression according to their NF2 status: NF2-mutated meningiomas are associated with higher chromosome instability during progression than NF2-non-mutated meningiomas, which show very few imbalanced chromosome segments. No gene or molecular pathway could be identified in initiation of meningioma tumorigenesis, but robust bioinformatic data were acquired and will be analyzed. This pattern of alterations could thus be used; as markers in clinical practice to identify tumours prone to progress among grade 1 meningiomas. Prospective validation of these prognostic criteria is a prerequisite to their clinical application

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Galiana-Coudray, Corinne. "Recherche d'altérations génétiques dans les tumeurs d'oesophage : rôle éventuel des oncogènes Ras". Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T113.

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Andujar, Pascal. "Altérations génétiques des tumeurs respiratoires humaines et murines après exposition à des fibres minérales". Thesis, Paris Est, 2008. http://www.theses.fr/2008PEST0030.

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Resumo:

L’objectif était de mieux définir les relations entre l’exposition à certaines fibres minérales et les anomalies génétiques somatiques associées à la transformation tumorale de cellules de l’appareil respiratoire. Deux études indépendantes ont été conduites à partir du modèle murin Nf2+/- de mésothéliome malin (MM) développé dans le laboratoire, exposé par inoculation intrapéritonéale à des fibres d’amiante crocidolite (souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+) et à des fibres céramiques réfractaires (FCR) (souris ceram-Nf2+/-).Ce choix a été fondé selon une stratégie raisonnée à partir de la connaissance des anomalies génétiques observées dans le MM. La validité de ce modèle a été vérifiée en comparant les MM murins et humains. Des MM ont été induits par le crocidolite chez des souris abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+. Les souris abs-Nf2+/- ont significativement développé plus de MM que les souris abs-Nf2+/+. Les caractéristiques histologiques des MM murins sont analogues aux MM humains, avec des altérations génétiques similaires, en terme de fréquence et de mécanismes d’inactivation (mutations ponctuelles pour le gène TP53, délétions pour les gènes NF2 et P16/CDKN2A). Ce modèle murin a été ensuite utilisé pour évaluer la toxicité de FCR. Les souris ceram-Nf2+/- ont développé des MM similaires aux MM humains du point de vue histologique et moléculaire. Ainsi, le profil des altérations génétiques des MM murins ceram-Nf2+/- est semblable à celui des MM murins abs-Nf2+/- et abs-Nf2+/+, et humains. Les cellules mésotheliales des souris exposées aux FCR et à l’amiante semblent suivre les mêmes voies de transformation néoplasique. Une étude à la recherche d’altérations génétiques de ces 3 gènes et des gènes Ki-ras et EGFr fréquemment mutés dans le cancer broncho-pulmonaire (CBP) a été conduite à partir de cas de CBP sélectionnés (50 sujets exposés à l’amiante (E+) et 50 sujets non exposés (E-) appariés sur l’âge, le sexe, le type histologique et le tabagisme) provenant d’une série de cas opérés. A l’instar du MM, l’analyse du gène P16/CDKN2A suggère que le mécanisme d’inactivation pourrait être différent chez les sujets E+ (par délétion) par rapport aux sujets E- (par hyperméthylation du promoteur), indépendamment de l’âge et du tabagisme. Deux SNP (rs12947788 et rs12951053) du gène TP53 sont plus fréquemment retrouvés chez les sujets E+. En revanche, aucune différence significative n’est retrouvée pour les autres gènes entre ces 2 groupes. Ainsi, les mutations du gène NF2 dans le MM seraient plus liées à une spécificité cellulaire et à une fonction particulière de la protéine nf2 dans ces cellules
Résumé en anglais non communiqué

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Bounacer, Ali. "Altérations génétiques dans les tumeurs de la thyroïde survenues à la suite d'une irradiation thérapeutique". Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA11T044.

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Resumo:

L'augmentation de la fréquence des tumeurs thyroïdiennes après irradiation externe chez l'enfant a été suggérée par plusieurs études épidémiologiques. Les deux tiers de ces tumeurs sont bénignes et un tiers sont des cancers, le plus souvent de type papillaire. La thyroïde qui est un des organes les plus sensibles à l'effet cancérigène de l'irradiation, constitue un très bon modèle d'étude de la tumorigenèse épithéliale radio-induite. Les résultats présentés dans cette thèse montrent l'implication dans le développement de la tumorigenèse thyroïdienne associée aux radiations, d'au moins quatre gènes : ras, gsp, RET et NTRK1. Ces gènes ont été également décrits comme responsables en partie de la tumorigenèse thyroïdienne "spontanée". La fréquence d'activation·des gènes ras dans les tumeurs associées aux radiations est similaire à celle obtenue dans les tumeurs "spontanées" (environ 30 %). De plus, les 3 gènes ras étaient mutés avec une fréquence similaire. Cependant, il semblerait exister une différence concernant le mécanisme de mutagenèse des gènes ras entre les tumeurs "spontanées" et radio-induites. Le gène gsp code pour la sous-unité Gαs qui transmet le signal du récepteur de la TSH vers l'adénylate cyclase. Des mutations ponctuelles spécifiques peuvent supprimer la capacité GTPasique intrinsèque de Gαs, déclenchant ainsi une activation constitutive de la voie de l'AMP cyclique. La fréquence des mutations activatrices de gsp dans les tumeurs radio-induites de la thyroïde que nous avons étudié, était similaire à celle trouvée dans les tumeurs "spontanées" (environ 8 %). Concernant le gène RET, il a été trouvé activé par réarrangement chromosomique dans les cancers papillaires "spontanés" avec une fréquence qui varie entre les différentes études de 3 %à 35 %. Cette fréquence est significativement plus élevée (en moyenne > 60 %) dans notre étude concernant les tumeurs thyroïdiennes induites par irradiation thérapeutique, ainsi que dans celles effectuées sur les tumeurs post-Tchernobyl. Ces résultats suggèrent un rôle direct de l'irradiation dans l'activation oncogénique de RET. Néanmoins, RET/PTC3 représente le gène chimère le plus fréquent dans les cancers papillaires post-Tchernobyl alors que dans les tumeurs survenues à la suite d'une irradiation thérapeutique, c'est le gène RET/PTC1 qui prédomine. Notre étude a aussi montré pour la première fois, la présence avec une fréquence relativement élevée (45 %), de réarrangement RET/PTC1 dans les adénomes vésiculaires radio-induits. Enfin, l'activation par réarrangement chromosomique du proto-oncogène NTRK1 dans les tumeurs de la thyroïde, n'a été décrit jusqu'à présent que dans les cancers papillaires "spontanés" avec une fréquence allant de moins de 5 % à 20 %. Notre étude a montré pour la première fois la présence de réarrangements NTRK1 dans les cancers papillaires survenus à la suite d'une irradiation thérapeutique avec une fréquence similaire à celle trouvée dans les cancers "spontanés" (6 %). L'ensemble de ces données nous a permis d'établir un premier schéma préliminaire des événements génétiques impliqués dans la tumorigenèse multi-étapes thyroïdienne radio-induite.

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Costa, Lionel. "Facteur de transcription USF1 et systèmes de réparation des dommages à l'ADN au cours de la réponse de l'hôte à l'infection par Helicobacter pylori". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC150/document.

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Helicobacter pylori est un pathogène gastrique qui infecte 50% de la population mondiale. Actuellement, H. pylori est la seule bactérie reconnue comme agent carcinogène de classe I et représente le facteur de risque majeur dans le développement du cancer gastrique. L’activité génotoxique de H. pylori joue un rôle essentiel dans la promotion de la cancérogenèse gastrique. De plus, H. pylori favorise la dégradation protéasomale de p53, un régulateur central de la réponse aux dommages de l'ADN. H. pylori induit aussi une hyperméthylation de l'ADN dans la région promotrice des gènes codant pour les facteurs de transcription «upstream stimulating factors», USF1 et USF2, inhibant ainsi leur expression. USF1 régule les niveaux de p53 et des composants du système de réparation des lésions à l'ADN par excision de nucléotides (NER). De plus, en réponse à un stress génotoxique USF1 se fixe à la protéine p53, et inhibe sa dégradation protéasomale. Mon projet de thèse est ciblé sur l’analyse des mécanismes à l’origine de la relation entre l’infection par H. pylori et le développement du cancer gastrique. Il vise à étudier les conséquences de la déplétion du facteur USF1 au cours de l’infection par H. pylori, i) sur la protéine p53 et ses isoformes ainsi que sur la réponse aux dommages à l’ADN et leur réparation, ii) sur le processus de cancérogenèse gastrique. Des approches complémentaires in vitro sur cellules épithéliales gastriques ainsi que dans le modèle souris USF1-/- ont été développées. Mes résultats montrent une diminution concomitante des niveaux nucléaires de USF1 et p53, ainsi qu’une délocalisation cytoplasmique de USF1 dans les cellules infectées par H. pylori. Cette dérégulation s’accompagne d’une inhibition de l’expression des gènes cibles de USF1 et de p53 impliqués dans la réponse aux dommages de l’ADN et leur réparation. Des expériences de « Proximity Ligation Assay » (PLA) montrent que H. pylori altère la réponse des cellules à un stress génotoxique en inhibant l’intéraction USF1-p53 dans les noyaux suite à un traitement à la campthotécine. H. pylori aussi induit la transcription d’isoformes de p53. Mes résultats démontrent que USF1 serait un régulateur transcriptionnel négatif de l’expression de ces isoformes. In vivo, l’absence de USF1 dans les souris USF1-/- exacerbe l’inflammation et accélère la sévérité des lésions gastriques avec la présence de dysplasies dès 9 mois d’infection. Ces résultats sont en accord avec les faibles niveaux d’expression de USF1 observés chez des patients atteints de cancer gastrique et associés à un plus mauvais pronostic. En conclusion, les résultats obtenus montrent le rôle essentiel joué par USF1 au cours de l’infection par H. pylori, dans le maintien du suppresseur de tumeur p53 et de la stabilité génétique des cellules de l’hôte. Ils confirment USF1 dans sa fonction de suppresseur tumoral. Ainsi la réalisation de ce projet met en évidence non seulement une nouvelle stratégie de H. pylori favorisant la cancérogenèse gastrique, mais peut aussi avoir des retombées en clinique faisant de USF1 un candidat biomarqueur potentiel du cancer gastrique
Helicobacter pylori is a gastric pathogen that infects 50% of the worlds population. H. pylori is the only bacterium known to be a class 1 carcinogenic agent, and represents the major risk factor in the development of gastric cancer. The genotoxic activity of H. pylori plays an essential role in the promotion of gastric cancer. Furthermore, H. pylori favours the proteasomal degradation of p53, a central regulator of the DNA damage response. H. pylori induces DNA hypermethylation in the promoter region of two genes encoding transcription factors, Upstream Stimulating Factors USF1 and USF2, inhibiting their expression. USF1 regulates the level of p53 and the components of the nucleotide excision DNA repair (NER) system. Moreover, in response to genotoxic stress, USF1 binds to p53 and inhibits its proteasomal degradation. My thesis project aims to elucidate the mechanisms leading to the development of gastric cancer due to H. pylori infection. This work will address the consequences of USF1 depletion during this infection, focusing on the impact on i) p53, its isoforms, and the DNA damage and repair response, and ii) the gastric carcinogenesis process. To facilitate this investigation, I have developed complementary approaches, using epithelial gastric cells for in vitro studies, and a USF1-/- mouse model for in vivo analyses. My results show a concomitant decrease in the nuclear levels of USF1 and p53, combined with a cytoplasmic delocalisation of USF1 in cells infected by H. pylori. This deregulation is accompanied by the inhibited expression of genes targeted by USF1 and p53, implicated in the DNA damage and repair response. Proximity Ligation Assay (PLA) experiments show that H. pylori alters the response of cells to genotoxic stress by inhibiting the interaction between USF1 and p53 in the nucleus following treatment with camptothecin. In parallel, H. pylori also induces the transcription of p53 isoforms. My results suggest that USF1 is a negative transcriptional regulator of the expression of these isoforms. In vivo, the absence of USF1 in USF1-/- mice exacerbates inflammation and accelerates the severity of the gastric lesions, leading to the presence of dysplasia at 9 months post-infection. These results are in agreement with the weak USF1 expression levels observed in patients with gastric cancer, which is associated with worse prognoses. In conclusion, the results obtained show the essential role played by USF1 during H. pylori infection, in the maintenance of the tumour suppressor p53 and the genetic stability of host cells. They confirm USF1 as a tumour suppressor. Finally, these findings describe not only the novel strategy by which H. pylori infection favours gastric cancerogenesis, but could also be of clinical significance, as USF1 is promising as a candidate biomarker of gastric cancer

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Meunier, Katy. "Influence du statut MSI et des principales altérations génétiques des cancers coliques sur l’évolution tumorale métastatique naturelle et après chirurgie". Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066332.

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Le premier objectif était d’étudier l’influence des mutations des tumeurs MSI (Microsatellite Instability) résultant de l’inactivation du système de réparation des mésappariements de bases (MMR) sur le potentiel invasif et métastatique, dans un modèle de greffe orthotopique sur souris NOD/SCID. Pour cela, nous avons utilisé la lignée de cancer colique MSI humain HCT116 déficiente en MLH1, une protéine clé du MMR, et sa lignée isogénique obtenue par transfection d’un vecteur d’expression de l’ADNc de MLH1. Des tumeurs sous-cutanées ont été établies à partir de ces lignées chez la souris, greffées sur le cæcum d’autres souris et réséquées pour moitié d’entre elles. Nos observations montrent que l’expression de MLH1 améliore l’évolution tumorale naturelle et après résection chirurgicale. Le deuxième objectif était de comparer les caractéristiques moléculaires de cancers coliques avec métastases hépatiques et/ou carcinose péritonéale dans une étude prospective multicentrique. Les régions du génome présentant des variations du nombre de copies ont été identifiées en comparant l’ADN des tissus sains et des différentes localisations tumorales avec des puces pan-génomiques "HumanCNV370". Le niveau d'altérations génomiques des tumeurs primitives ne présage pas de l’évolution, et la carcinose, comme les métastases peuvent différer entre elles et de la tumeur primitive. Cette hétérogénéité tumorale intra-individuelle a des conséquences importantes. La découverte d’une signature moléculaire dans la tumeur primitive propre à une évolution et la détermination des caractéristiques moléculaires des métastases pourraient permettre à l’avenir d’adapter la prise en charge thérapeutique
The first aim was to investigate the influence of mutations characteristics of tumours displaying microsatellite instability (MSI), due to mismatch repair system (MMR) deficiency, in tumour invasion and metastatic potential. For this purpose, we set up a model of orthotopic xenograft in NOD/SCID mice using the human MSI colon cancer cell line HCT116, deficient in MLH1, a key MMR actor and its isogenic cell line obtained by transfecting a wild type MLH1 cDNA expression vector. Subcutaneous tumours were first established in mice; then, tumours were grafted onto the caecum and either left in situ to evaluate the natural evolution, or resected to assess clinical outcome after surgery. Our observations show that the expression of MLH1 improves clinical outcome of mice who underwent a curative surgical resection or when tumours were left in situ. The second objective was to compare the molecular characteristics of colon cancer with liver metastases and/or peritoneal carcinomatosis in a prospective multicentre study. Genome regions with copy number variations were identified by comparing DNA isolated from normal tissues and the different tumour sites using pan-genomic "HumanCNV370" chips. The level of genomic alterations in primary tumours is not indicative of evolution, and carcinomatosis as metastases may differ from each other and from the primary tumour. The intra-individual tumour heterogeneity has important consequences in clinics. Identifying a molecular signature in the primary tumour able to predict evolution, and defining the molecular characteristics of metastasis, should help clinicians to improve the therapeutic management of patients with colon cancer in the future

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Alarcon, Flora. "Estimation des risques de maladies dues à des mutations génétiques à partir de données familiales". Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T050.

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Pallier, Karine. "Associations d'altérations génétiques et liens de coopérations oncogénique dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules". Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T058.

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L'incidence globale et la mortalité dues au cancer du poumon fait de cette pathologie un problème majeur de santé publique. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) réprésentent 80 % des cancers bronchiques. Malgré les progrès observés au cours de vingt dernièrs années, le prognostic des patients atteints d'un CBNPC reste, tout stade confondu, médiocre avec 15 % de survie à 5 ans. L'objectif de cette thèse était d'identifier de nouvelles altérations moléculaires dans les CBNPC dans le but de mieux comprendre la carcinogenèse bronchique et son processus métastatique. Un travail global de caractérisation des CBNPC réalisé par des études pangénomiques nous a permis de mettre en évidence des régions d'intérêt. Nous avons focalisé notre travail sur trois grandes régions d'altérations : les altérations des gènes du cycle cellulaire, les altérations de la région 3q27-29 contenant TP63 et les altérations de la région 7p21. 1 contenant TWIST1. L'ensemble de ces travaux a apporté des éléments de compréhension à la carcinogenèse bronchique et son processus métastatique grâce à l'identification de nouveaux liens de coopérations oncogéniques. La mise en évidence de nouvelles altérations moléculaires dans CBNPC permet de caractériser des sous-groupes de patients et pourrait permettre d'établir à terme une thérapie adaptée au "portrait moléculaire" spécifique de leur tumeur.

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Bessière, Laurianne. "Exploration génomique et fonctionnelle des tumeurs des cellules de la granulosa ovarienne". Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC308.

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Les gamètes féminines se composent d'un ovocyte, entouré par les cellules de la granulosa. Ces dernières peuvent former des Tumeurs des Cellules de la Granulosa Ovarienne (GCTs). Deux types de tumeurs sont décrits : la forme adulte (95% des cas, AGCT) ou juvénile (JGCT). Les AGCTs se caractérisent par une mutation de FOXL2 p. C134W, retrouvée dans 95% des cas ; aucun marqueur génétique n'est défini pour les JGCTs. Mes travaux de thèse se sont répartis en deux axes, fonction des deux types de tumeurs. Le premier consistait en la recherche d'un marqueur génétique commun aux JGCTs. Nous avons utilisé une approche globale de caractérisation des tumeurs et une approche par gènes candidats, orientée vers la voie PI3K/AKT/mTOR. Nous avons identifié des duplications en phase dans la protéine AKT1 dans plus de 60% de nos échantillons. Puis nous avons caractérisé les protéines mutantes d'AKT1 : elles sont enrichies à la membrane, sous forme hyper-phosphorylée et hyper-active et donnent aux cellules un phénotype membranaire hirsute. Nous avons également découvert des mutations ponctuelles, différentes d'une tumeur à l'autre. L'activité de ces mutations reste à caractériser, ainsi qu'il reste à comprendre pourquoi les duplications trouvées sont spécifiques des JGCTs. Le deuxième axe des travaux visait à mieux comprendre les mécanismes d'action de la mutation C134W de FOXL2. Nous avons créé un outil cellulaire contenant une copie de notre gène d'intérêt sous forme sauvage ou mutée, à un locus précis et invariable. L'objectif est de déterminer si la mutation C134W influe sur la liaison de la protéine à l'ADN ou si elle affecte l'interaction avec des partenaires
Female gametes consist of an oocyte surrounded by granulosa cells. These can form ovarial granulosa cells tumors (GCT). Two types of tumors are described: the adult form (95% of cases AGCT) or juvenile (JGCT). The AGCTs feature a FOXL2 mutation p. C134W, found in 95% o cases; no genetic marker is set for JGCTs. My PhD work was divided into two areas, according to the two types of tumors. The first was th search for a common genetic marker to JGCTs. We used a global approach to characterize th tumors and candidate genes approach, oriented towards the PI3K / AKT / mTOR pathway. W identified duplications in phase in the AKT1 protein in 60% of our samples. We they characterized the mutant proteins of AKT1: they are enriched in the membrane, under hyper phosphorylated and hyper-active form and give cells a shaggy membrane phenotype. We have also found point mutations, different from one tumor to another. The activity of these mutation remains to be characterized, as it is unclear why the found duplications are specific JGCTs. The second focus of the work was to better understand the mechanisms of action of the C134V mutation FOXL2. We have created a cell- tool containing a copy of our gene of interest unde wild or mutated form, at a specific and unchanging locus. The objective is to determine if tht mutation C134W influences the binding of the protein to DNA or affect the interaction witl partners

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Cauchi, Stéphane. "Etude des polymorphismes génétiques du récepteur aux hydrocarbures polycycliques aromatiques (AHR) et de son répresseur (AHRR) : relation avec l'inductibilité du CYP1A1 et le cancer pulmonaire". Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N030.

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Les hydrocarbures polycycliques aromatiques (HPA) présents dans la fumée de tabac jouent un rôle principal dans l'apparition du cancer du poumon chez le fumeur. Le cytochrome P-4501A1 (CYPIA1) métabolise ces HPA comme le benzo(a)pyrène en composés réactifs et mutagènes. Cette inductibilité est elle-même variable et dépendante du récepteur Ah (AhR) et pourrait être responsable d'une expression polymorphe du CYP1A1 et par conséquent dans la suceptibilité à développer un cancer. Nous avons étudié des polymorphismes génétiques du géne AhR dans une population française cas-témoins de patients atteints de cancers de poumons. Deux nouveaux polymorphismes ont été retrouvés,.
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) found in cigarette smoke play a key role in the appearance of the lung cancer at the smokers. Cytochrome P-4501A1, metabolizes these HPA like benzo(a)pyrene in reactive and mutagen compounds. The CYP1A1 is inductible by the HPA and others compounds like dioxine. This inductibility is itself variable and largely dependent on the receptor Ah (AhR). The AhR is partially responsible for a polymorphic expression of the CYP1A1 and thus could be an important factor in carcinogenicity. We investigated the genetic polymorphisms of the AhR gene in a case-control study of lung cancer. Two new polymorphisms were found, none of them were found to play a key role. . .

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Mailly, Laurent. "Développement, par modifications génétiques de la fibre, de vecteurs adénoviraux ciblant les lymphocytes B". Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S005.

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Le développement d'une thérapie génique anti-tumorale efficace nécessite la mise au point de vecteurs capables de véhiculer, d'introduire et de permettre l'expression de transgènes dans les cellules malignes. Pour cela, différentes catégories de vecteurs (viraux ou non viraux) sont très largement étudiées, et certaines d'entre elles présentent des perspectives encourageantes. L'adénovirus, notamment, semble être l'un des vecteurs les plus appropriés et prometteurs en vue d'un développement clinique de part sa facilité et son rendement de production. Dans le cadre de la mise en place d'une thérapie génique anti-leucémique, nous avons souhaité développer un vecteur adénoviral permettant le ciblage spécifique de cellules impliquées dans de nombreuses hémopathies malignes, les lymphocytes B. Pour cela, nous avons voulu, dans un premier temps, comprendre certaines interactions intervenant entre les cellules hématopoïétiques et l'HAdV5. Nous avons ainsi pu montrer que la présence du récepteur hCAR ne permettait pas forcément une infection efficace, et que le phénomène d'endosomolyse pouvait être altéré dans certains types cellulaires, entraînant alors un défaut d'expression du gène d'intérêt. Par la suite nous avons décidé de construire un vecteur modifié portant au niveau de la protéine fibre une séquence ligand devant permettre la reconnaissance d'un récepteur exprimé sur les lymphocytes B. Nous avions tout d'abord choisi de cibler le CXCR5, qui semble être une cible de choix, de part sa localisation dans les microdomaines rafts de la membrane des lymphocytes B. Mais nos différents travaux n'ont pu aboutir à l'obtention du vecteur correspondant. Nous avons décidé de nous concentrer sur le ciblage du CD21. Pour cela, nous avons inséré, dans la fibre de l'HAdV2, une séquance dérivée de la gp350/220 de l'EBV. Ceci nous a permis un adénovirus capable d'infecter efficacement différentes lignées (Raji, Daudi, CHO-CD21) possédant le CD21 à leur surface. Le ciblage efficace d'un type cellulaire particulier passe par l'abolition du tropisme naturel de l'HAdV2/5 qui, de part l'expression ubiquiste de son récepteur naturel hCAR, est capable d'infecter un grand nombre de tissus. Pour cela nous avons construit un vecteur chimérique dont l'extrémité C-terminale de la fibre provient d'un adénovirus non humain, le Snake Adenovirus 1 (SnAdV-1). Ce virus s'est ainsi montré nettement moins efficace que l'HAdV5 pour infecter les lignées A549 et CHO-CAR, confirmant ainsi la perte d'affinité pour le hCAR. Il est néanmoins capable d'infecter différents types cellulaires, à peu près de la même façon, sans doute grâce aux motifs de type HSPG. Nous avons en effet montré l'importance de ces structures grâce à une lignée de CHO dépourvue de HSPG à sa surface que le vecteur chimérique infecte très mal, comparé aux CHO. La mutation de la séquence d'interaction potentielle avec les HSPG, associée à l'insertion du peptide EBV dans la fibre du virus chimérique HadV2/SnAdV-1 pourrait nous permettre d'obtenir un vecteur B-spécifique relativement efficace.

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Hu, Hui-Han. "Genetic risk factors for cutaneous melanoma : a work focusing on genes implicated in skin pigmentation and Parkinson's disease". Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077142.

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Le mélanome étant une maladie multifactorielle, une partie de ce travail a été de faire une synthèse des principaux facteurs de risque incluant les facteurs environnementaux, phénotypiques, et génétiques. Les facteurs génétiques, selon l'importance de la susceptibilité qu'ils confèrent, sont classés en gènes à haut risque de forte pénétrance (CDKN2A, CDK4, et BAP1), facteurs génétiques conférant un risque intermédiaire (MCI/? et MITF), et allèles de faible pénétrance (TYR, ASIP, et etc. )- De plus, nous avons résumé les études démontrant une association épidémiologique entre maladie de Parkinson et mélanome. Les études de certains gènes de pigmentation nous ont permis de confirmer l'implication de variants fréquents dans la prédisposition au mélanome et d'identifier de nombreux variants rares dans les gènes TYR, MC1R et KIT associés au risque de mélanome dans une population française, ainsi que dans d'autres populations d'Europe du sud (espagnole et italienne). Nous démontrons une piste génétique commune entre maladie de Parkinson et mélanome. L'inactivation constitutionnelle d'un gène de susceptibilité à la* maladie de Parkinson, PARK2, augmentait significativement le risque de mélanome. Une inactivation de PARK2 était présente dans plus de 50% des lignées de mélanomes ou de mélanomes primitifs. Enfin, la transfection du cDNA de PARK2 dans plusieurs lignées de mélanomes entraînaient une diminution importante de la prolifération cellulaire. En conclusion, ces résultats peuvent aider à identifier les sujets à haut risque de mélanome, qui devraient faire l'objet d'une surveillance dermatologique renforcées, permettant d'améliorer le dépistage du mélanome
As melanoma is a multifactorial disease, a part of this work was to list out the major risk factors including environmental, phenotypic, and genetic factors. Genetic factors, according to the force of susceptibility they confer, are classified as high-risk genes with high penetrance (CDKN2A, CDK4, and BAP1), intermediate genetic risk factors (MC1R and MITF), and low penetrance alleles (TYR, ASIP, and etc. ). In addition, we summarized the epidemiological studies showing an association between Parkinson's disease and melanoma. The studies of some pigmentation genes confirmed the involvement of common genetic variants in predisposition to melanoma and identified many rare variants in thé TYR, MC1R, and KIT gene in a large French population, as well as other populations from southern Europe (Spain and Italy). We demonstrate a common genetic pathway between Parkinson's disease and melanoma. Germline inactivation of a susceptibility gene to Parkinson's disease, PARK2, significantly increased the risk of melanoma. Inactivation of PARK2 was present in more than 50% of melanoma cell lines or primary tumors. Finally, transfection of PARK2 cDNA in several melanoma cell lines resulted in a significant decrease in cell proliferation. In conclusion these results may help to identify patients at high risk of melanoma, who should be provided by a reinforced dermatological surveillance to improve and better target screening for melanoma

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Masliah-Planchon, Julien. "Complexe SWI/SNF et cancer _ Altérations génétiques et anomalies métaboliques". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS112/document.

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Il y a presque 20 ans, la mise en évidence de mutations bi-alléliques inactivatrices du gène SMARCB1 dans les tumeurs rhabdoïdes établissait la première démonstration d’altérations du complexe SWI/SNF de remodelage de la chromatine en oncologie. Depuis, l’avènement des techniques d’analyse moléculaire à haut débit appliquées à la cancérologie a permis de montrer que des altérations dans d’autres gènes du complexe SWI/SNF était présentes dans un très grand nombre de cancers. A travers la présentation de plusieurs types de tumeurs SWI/SNF déficientes et de nos modèles d’étude des tumeurs rhabdoïdes, nous montrons que la perte de SMARCB1 est associée à une augmentation de la biosynthèse de la sérine et des voies métaboliques en aval importantes pour l’oncogenèse. Ces résultats pourraient aboutir à une option thérapeutique pour les tumeurs rhabdoïdes voire, plus généralement, pour d’autres modèles de tumeurs SWI/SNF-déficientes. Enfin, la mise en perspective de ces changements métaboliques avec les altérations épigénétiques observées dans les tumeurs SWI/SNF déficientes pourrait se révéler pertinente pour continuer d’approfondir nos connaissances sur ces tumeurs
Nearly 20 years ago, the demonstration of truncated bi-allelic mutations in the SMARCB1 gene in rhabdoid tumors established the first demonstration of alterations in the SWI/SNF chromatin remodeling complex in oncology. Since then, the advent of high-throughput molecular analysis techniques applied to oncology has shown that alterations in other genes of the SWI/SNF complex are present in a wide variety of cancers. Through the presentation of several types of SWI/SNF deficient tumors and our models of rhabdoid tumors, we show that the loss of SMARCB1 is associated with an increase of the serine biosynthesis pathway and the downstream metabolic pathways important for oncogenesis.These results could lead to a therapeutic option for rhabdoid tumors or, more generally, for other models of SWI/SNF-deficient tumors. Finally, the prospect of these metabolic changes with the epigenetic alterations observed in SWI / SNF deficient tumors may be relevant to continue to deepen our knowledge of these tumors

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Bluteau, Olivier. "Recherche de gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans la carcinogenèse hépatique humaine". Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077027.

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Cheng, Jin Quan. "Isolement et caractérisation de l'oncogène humain AKT2, codant pour une protéine kinase. : Modifications génétiques dans le cancer du poumon et le mésothéliome malin". Paris 13, 1994. http://www.theses.fr/1994PA132046.

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L'adnc humain d'akt2 et akt1 ainsi que celui de c-akt de la souris, ont été clonés, séquences, et cartographies (akt2, c-akt) par hybridation in situ. L'analyse de séquence a démontré que akt1 est effectivement l'homologue cellulaire humain de v-akt et de c-akt. Alors que akt2 code pour une nouvelle protéine kinase spécifique de la serine et de la thréonine de 58 kda qui est fortement homologue à v-akt/c-akt/akt1. Bien que ces protéines soient des kinases spécifiques de la serine et de la thréonine, des portions de leur région de régulation 5' sont similaires aux domaines sh2 caractéristique des protéines tyrosine kinases et d'autres protéines signaux cellulaires. La mise en évidence de ces domaines chez akt1 et akt2 place ces dernières dans une sous famille distincte de protéine kinases spécifique de la sérine et de la thréonine. Récemment, des protéines présentant des régions semblables ont été considérées comme faisant partie de la famille ph, suggérant que les domaines similaires a sh2 de la famille akt peut représenter des régions d'interaction protéine-protéine. C-akt est composé d'au moins 13 exons se répartissant sur 14 a 22 kb d'ADN génomique et a été cartographie au niveau de la bande 12f1-2 du chromosome 12 de la souris et du chromosome 6q32 du rat, a proximité du locus igh chez ces espèces. Akt2 a été cartographié au niveau du chromosome 19q13. 1-q13. 3 chez l'humain, et est retrouve sous une forme amplifiée et est surexprimé dans certains carcinomes de l'ovaire, cancers du pancréas et carcinome du sein. Le réarrangements d'akt2 est aussi identifiés dans certains carcinomes primaires de l'ovaire. L'inhibition de l'expression d'akt2 par des Arn antisens peut affecter le phénotype des cellules malignes du cancer du pancréas présentant une amplification de ce gène. La transformation des cellules pulmonaires et des cellules mesotheliales de normales en cellules malignes implique une série de modifications génétiques. Ces modifications comprennent l'activation d'oncogènes dominants et l'inactivation des tsg. Des amplifications des gènes des familles myc et erbb ont été mis en évidence dans ce groupe de cancer du poumon. Des analyses cytogénétiques ont révélé que les atteintes chromosomiques sont généralement plus complexes dans les cancers du poumon que dans les mésotheliome malin (mm). Des pertes de 1p, 3p et 9p sont souvent retrouvées dans ces deux types de cancer. Des pertes de 5q, 6q, 8p, 11p, 11q, 13q et 17p sont également fréquemment observées dans le cancer du poumon. La cartographie de délétion de 3p dans le mm a montre que la région habituelle de perte chromosomique se retrouve au niveau de la bande 3p21, flanquée des loci d3s2 et thrb, a proximité du locus d3f15s2 a 3p21. 3. Cette région du chromosome 3 est souvent éliminée dans le mm (62,5%), nsclc (57%) et dans d'autres tumeurs malignes, suggérant que ce site présente un tsg pouvant jouer un role important dans le developpement d'une variété de néoplasmes, y compris mm et le cancer du poumon. Des modifications de p16, un tsg probable, incluant des délétions, des mutations ponctuelles, des dérégulation et des réarrangements sont retrouvées dans presque toutes les lignées cellulaires de mm totalisant 40 cas, suggérant que p16 peut jouer un rôle de clef dans la pathogenèse du mm humain. De plus, des délétions homozygotes fréquentes d'autres marqueurs aux alentours de p16 ont été identifiés dans mm en utilisant des marqueurs d'ADN pour 12 loci 9p différents, incluant trois clones provenant d'une banque de microdissection chromosomique, et 4 stss provenant de yacs d9s171 et ifna8. Il est intéressant de constater qu'une autre région critique de délétion à proximité de p16, dans laquelle un gène suppresseur de tumeur pourrait se trouver, a été identifiée.

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Couchy, Gabrielle. "Amélioration de la classification moléculaire des tumeurs hépatocellulaires bénignes : vers la mise en place d’outils diagnostiques". Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019PSLEP032.

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Les adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs bénignes rares répartit selon la présence de mutations inactivatrices d’HNF1A, de mutations activatrices du gène CTNNB1 codant pour la ß-caténine et l’activation de la voie IL6/JAK/STAT. Toutefois, un faible nombre d’AHC reste sans caractéristiques spécifiques. Nous avons cherché à affiner la classification moléculaire des AHC et à identifier les associations existantes entre les caractéristiques cliniques et moléculaires de chaque sous-groupes d’AHC. Pour cela, un recrutement de 533 AHC pour 411 patients a été réalisé. Nous avions procédé au séquençage des 10 gènes connus pour être mutés dans les AHC, et analysé par RT-PCR quantitative l’expression de 20 gènes significativement déréguler dans les différents groupes moléculaires d’AHC. L’ensemble de ces résultats, a permis de classer les AHC selon leurs altérations génétiques et moléculaires. Cependant, 11% des AHC restaient inclassés (U_HCA). Afin d’identifier les altérations génétiques et moléculaires impliquées dans la tumorigenèse de ces U_AHC, nous avons analysé les profils RNAseq et comparé les profils d’expression de 4 foies normaux et 36 adénomes des différents groupes moléculaires. Une micro délétion du gènes INHBE conduisant à la formation d’un gène fusion entre le gène INHBE et les exons 2 et 4 de du gène GLI1, facteur de transcritption de la voie Hh, a été identifié. Par ailleurs, l’étude GSEA, des gènes spécifiquement surexprimés dans ces AHC a montré un enrichissement des gènes de la voie de la voie Sonic Hedgehog (Hh) dans la moitié des U_HCA étudiés. Nous avons donc identifié un nouveau sous-groupe d’AHC (sh_AHC, 4%), caractérisé par l’activation de la voie Sonic Hedgehog secondaire à la présence d’un gène de fusion INHBE-GLI1. La confrontation des caractéristiques histologiques, cliniques et moléculaires de chacun des 4 groupes d’AHC a permis d’affiner notre connaissance des facteurs de risque, des caractéristiques cliniques, histologiques lié à chaque groupe moléculaire. Nous avons montré que le nouveau sous-groupe d’adénome sh_AHC est associé un à risque plus élevé d’hémorragie histologique et clinique. Une étude protéomique des AHC a proposé ASS1, comme marqueur des AHC présentant un risque élevé d’hémorragie. De manière intéressante, une étude sur la zonation métabolique hépatique, a démontré que ASS1 est un marqueur de la zone périportale du lobule hépatique. Nous avons donc cherché à évaluer l'importance du niveau d’expression du gène ASS1 dans la classification moléculaire des AHC et son implication suite à l’activation de la voie Hh. Dans notre série d’AHC, nous avons montré que le niveau d’expression d’ASS1 appartenait au programme d'expression périportal qui était maintenu dans sh_AHC tandis que dans les autres sous-types de AHC, il été sous-exprimé. De plus en opposition au sh_AHC, nous avons montré l’activation du programme périveineux dans les b_AHC activés pour la voie Wnt/ β-catenin car la voie est connue pour être impliqué dans le zonation hépatique et dans le maintien du niveau d’expression des gènes du réseau périveineux. Nous avons effectué une étude fonctionnelle en transfectant des lignées cellulaires soit en inhibant l’expression du gène GLI1. L’inhibition par siRNA de l’expression du gène GLI1 dans les lignées cellulaires, induit une régulation négative du gène ASS1. Cette étude montre l’importance de la classification moléculaire des AHC. En effet, l’amélioration de cette classification a conduit à identifier un nouveau groupe d’AHC, les sh_AHC, adénomes présentant un risque hémorragique. Cette découverte souligne pour la première fois l’implication de la voie Sonic Hedgehog dans la tumorigénèse hépatique bénigne et dans la zonation hépatique chez l’homme. L’identification de ces tumeurs permettra de proposer des prises en charge à la carte adaptée au profil moléculaire des tumeurs en pratique clinique
Hepatocellular adenomas (HCA) are rare benign tumors defined according to the presence of inactivating mutations of HNF1A, activating mutations of the CTNNB1 and IL6/JAK/STAT pathway activation. However, a small number of HCA remain without specific characteristics. We aim to refine the molecular classification of HCA and identify potential associations with the clinical and molecular characteristics of each subgroup of HCA. For this purpose, we collected of 533 HCA of 411 patients. We sequenced the 10 genes known to be mutated in HCA, and we analyzed by quantitative RT-PCR the expression of 20 genes significantly deregulated in the differents moleculars groups of HCA, allowing us to classify HCA according to their genetic and molecular alterations. However, 11% of HCA remained unclassified (U_HCA). In order to identify the genetic and molecular alterations involved in the tumorigenesis of these U_HCA, we analyzed the RNAseq profiles and compared the expression profiles of 4 normal livers and 36 adenomas from differents moleculars groups. A microdeletion of the INHBE gene leading to the formation of a gene fusion between the INHBE gene and exons 2 and 4 of the GLI1 gene, a transcription factor of the Sonic Hedgehog pathway (Hh), has been identified. In addition, the GSEA study, showed an enrichment of the Hh pathway genes in half of the U_HCA analized. We therefore identified a new subgroup of AHC (sh_HCA, 4%), characterized by the activation of the Hh pathway characterized to the presence of an INHBE-GLI1 gene fusion. The comparison of the histological, clinical and molecular characteristics of each of the HCA subgroup allowed us to refine our knowledge of the risk factors, clinical and histological characteristics related to each molecular group. We showed that the new sh_HCA adenoma subgroup was associated with a higher risk of histological and clinical bleeding. A proteomic study of HCA proposed ASS1 as a marker for HCA at high risk of bleeding. Interestingly, a study on hepatic metabolic zonation showed that ASS1 is a marker of the periportal zone of the hepatic lobule. We therefore sought to evaluate the importance of the level of expression of the ASS1 in the molecular classification of HCA and its involvement following the activation of the Hh pathway. In our series of HCA, we showed that the expression of ASS1 belonged to the periportal expression program that was maintained in sh_HCA while in the other subtypes of HCA, it was under-expressed. In addition, in contrast to sh_HCA, we identified the activation of the perivenous program in b_HCA with Wnt/ β-catenin activation. We performed a functional study by transfecting cell lines either by inhibiting the expression of the GLI1 gene. Inhibition by siRNA of GLI1 gene expression in cell lines induces negative regulation of the ASS1 gene. This study shows the importance of the molecular classification of HCA. Indeed, the improvement of this classification allowed the identification of a new subgroup of HCA, the sh_HCA, adenomas presenting a hemorrhagic risk. These findings highlight for the first time the involvement of the Sonic Hedgehog pathway in benign liver tumorigenesis and hepatic zonation in humans. Finally, this new classification could be useful in clinical practice to customize treatement to individual patients based on the molecular characteristics of the tumors

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Mourra, Najat. "Analyse des paramètres génétiques de la survenue de métastases hépatiques dans les cancers rectocoliques". Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20695.

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Il existe deux voies génétiques alternatives principales pour expliquer le développement des cancers colorectaux : l’instabilité des microsatellites (MSI) due à un déficit dans le système de réparation des erreurs de réplication de l’ADN et l’instabilité chromosomique (CIN), qui repre��sente environ 80% des cancers colorectaux sporadiques et qui est caractérisée par une perte d’un gène spécifique, d’un segment d’un chromosome ou d’un chromosome entier. Il est actuellement admis que les cancers MSI possèdent un meilleur pronostic que les cancers CIN, ce qui a été confirmé dans notre première étude : aucune des métastases hépatiques incluses dans notre série n’était de phénotype MSI. On y a démontré également une délétion du 19q comme une altération spécifique acquise par les cellules métastatiques dans le foie. En accord avec les études pointant des relations entre les anomalies chromosomiques et l’agressivité des cancers coliques, nous avons détecté une perte statistiquement significative du 14q dans les cancers colorectaux du sujet jeune, qui ne peuvent s’intégrer dans un des schémas classiques des cancers héréditaires. Enfin, malgré la forte corrélation existante entre la perte du 8p et le mauvais pronostic des cancers colorectaux, nous n’avons pas pu mettre en évidence un gène candidat suppressif des tumeurs localisées sur ce bras et dont la recherche est en cours depuis longtemps dans plusieurs laboratoires. Nos résultats démontrent que l’acquisition de nouvelles anomalies chromosomiques, telles que la perte du 19q, est nécessaire pour l’expansion des cellules tumorales dans le foie. Ils suggèrent que le 14q pourrait abriter un gène suppresseur de tumeur jouant un rôle dans l’agressivité des cancers coliques à survenu précoce et que la perte du 8p pourrait refléter un réarrangement chromosomique dans un contexte plus général d’instabilité chromosomique, nécessitant l’étude de groupe de gènes impliqués dans des voies complexes au lieu d’un gène unique
The metabolic syndrome includes a constellation of interrelated factors of metabolic origin which are associated with increased risk cardiovascular disease: insulin-resistance, high glucose, hypertriglyceridemia, high blood pressure and overweight/obesity. The human intervention study LIPGENE was led in a multicentric cohort of 486 volunteers with metabolic syndrome defined by the NCEP-ATPIII criteria. The principal aim is to determine the relative efficacy of reducing dietary SFA consumption, by altering the quality and the quantity of dietary fat, on multiple metabolic and molecular risk factors of the metabolic syndrome. Volunteers were randomly assigned to one of four diets distinct in fat quantity and quality: high-SFA, high-MUFA and two low-fat diets, one supplemented with long chain n-3 PUFA for 12 weeks. Volunteers from eight centres across Europe completed the dietary intervention. Results indicated that compositional targets were largely achieved. A robust, flexible food exchange model was developed and implemented successfully in the LIPGENE pan European intervention study. After the nutritional intervention we observed that the habitual dietary fat composition had a profound effect on markers of insulin sensitivity. We found a hypotriglyceridemic effect of the low fat high carbohydrate diet supplemented with long chain n-3 PUFA. The lipidic profiles of the volunteers were affected by the low fat-high carbohydrate diets. Inflammatory, oxidative stress and fibrinolysis markers were not changed after the nutritional intervention. Ancillary studies were conducted in a Mediterranean sub-cohort. One of them concerned the quantification of circulating microparticles to assess the endothelial dysfunction. We showed that increased levels of various types of microparticles were associated with the mild metabolic abnormalities of MetS and with oxidative stress

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Boige, Valérie. "Impact des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques sur l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal". Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05S003.

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Les objectifs de nos travaux étaient la recherche de biomarqueurs moléculaires prédictifs de la tolérance et de l'efficacité des chimiothérapies utilisées dans le colorectal (CCR) métastatique. Nous avons tout d'abord effectué le génotypage de 19 polymorphismes présents au sein de 8 gènes connus ou suspectés d'être impliqués dans la voie du 5FU, de l'oxaliplatine, ou de l'irinotécan, à partir de FADN extrait du sang de 346 patients traités dans le cadre d'un essai de phase III. Cet essai comparait une chimiothérapie séquentielle par 5FU (schéma LV5FU2) suivie d'une association 5FU plus oxaliplatine (schéma FOLFOX), à une chimiothérapie combinée de type FOLFOX d'emblée en première ligne de traitement. Nous avons trouvé un risque de toxicité hématologique sévère sous FOLFOX significativement augmenté chez les patients porteurs de l'allèle ERCC2-K751QC. La présence de l'allèle TS-5 'UTR3RG du gène de la thymidylate synthase était associée à un taux de réponse significativement plus élevé sous LV5FU2. Le taux de réponse au FOLFOX en 2eme ligne était significativement supérieur chez les patients porteurs de l'allèle ERCC1-IVS3+74G, et chez ceux ayant au moins un allèle de GSTT1 présent. L'analyse prédictive a montré un effet dépendant du traitement de certains polymorphismes. En effet, une survie sans progression significativement allongée par l'ajout de l'oxaliplatine en lere ligne a été observée uniquement chez les patients ayant un génotype TS-5 'UTR2R/2R or 2R/3R, suggérant l'absence de bénéfice d'une bithérapie par FOLFOX d'emblée en première ligne chez les patients TS-5'UTR3R/3R. Par ailleurs, l'étude de plusieurs altérations moléculaires somatiques affectant les effecteurs des voies de signalisation intracellulaire situées en aval du REGF (voies RAS/MAPK et PI3K/AKT) nous ont permis de montrer que les mutations du gène KRAS étaient un facteur de résistance au cetuximab, et qu'elles étaient également délétères en ternies de survie. Nous avons montré que la valeur prédictive et pronostique de ces mutations était supérieure à celle de la toxicité cutanée induite par le cetuximab, et indépendante de celle-ci. Ces travaux montrent que l'étude des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques permettent de prédire l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal, et ainsi d'orienter la stratégie thérapeutique à l'échelle de l'individu.

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Ginolhac, Sophie. "Facteurs génétiques modificateurs du risque de cancer du sein et de l'ovaire chez les femmes porteuses d'une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1 ou BRCA 2". Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T149.

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La 4e de couverture indique : "Les porteuses de mutations germinales des gènes BRCA1 et BRCA2 ont un risque élevé de développer un cancer du sein et également de l'ovaire. Cependant, il existe une grande variabilité du risque tumoral chez ces porteuses qui dépend du gène en cause, de différents facteurs environnementaux, physiologiques et hormonaux mais probablement aussi de facteurs génétiques. Notre étude a eu pour objectif d'identifier certains de ces facteurs génétiques modificateurs afin d'améliorer l'évaluation du risque cancéreux individuel des porteuses de mutation BRCA et donc leur prise en charge et leur traitement. 1010 femmes porteuses de mutation BRCA ont été incluses dans cette étude. Les gènes candidats ont été sélectionnés en fonction d'hypothèses biologiques et génétiques suggérant leur implication dans la modification du risque de cancer. Dans un premier temps, nous avons analysé, chez les porteuses de mutation BRCA1, l'effet de différents variants de l'allèle sauvage de BRCA1 en considérant que ces allèles pouvaient influencer l'effet de l'allèle muté. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à deux gènes: un codant pour un partenaire de BRCA1 impliqué dans le métabolisme des acides gras, l'acétyl-CoA carboxylase a et un codant pour la 17ß-hydroxystéroi͏̈de déshydrogénase intervenant dans le métabolisme des œstrogènes. L'effet cis de ces gènes, situés au locus BRCA1, pourrait être à l'origine de l'association de certaines mutations BRCA1 avec un risque tumoral élevé, qu'aucune donnée biologique ne permet d'expliquer actuellement. BRCA1 et BRCA2 participent à des voies communes de signalisation cellulaire et la présence de variants sur un de ces deux gènes pourraient influencer l'activité de l'autre. Nous avons étudié l'effet de variants de BRCA2 chez les porteuses de mutation BRCA1. Enfin, le choix des deux derniers gènes, RAD51 et AIB1 s'est basé sur l'interaction de leur fonction avec celle de BRCA1 et BRCA2. En conclusion, le variant Gly1038 sur l'allèle sauvage de BRCA1 serait associé à une augmentation du risque de cancer de l'ovaire chez les porteuses de mutation BRCA1 (HR=1,5; IC 95%=1,03-2,19) et pourrait expliquer la majorité de la variabilité du risque ovarien chez ces femmes. Aucun effet significatif n'a été mis en évidence pour les autres gènes analysés. "

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Renault, Anne-Laure. "Identification de facteurs génétiques modifiant le risque de cancer chez les porteuses d'une mutation constitutionnelle d'ATM & profil tumoral des tumeurs du sein associées à une perte de fonction d'ATM". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS389/document.

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L’ataxie-télangiectasie (A-T) est une maladie génétique récessive rare de l’enfant, caractérisée par un syndrome neurodégénératif, un déficit immunitaire et des télangiectasies cutanées. La maladie est causée par des mutations bialléliques inactivatrices dans le gène ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated). La maladie implique aussi un risque élevé de développer des cancers, en particulier des leucémies et des lymphomes. Les sujets atteints d’A-T ont également une radiosensibilité accrue. Les femmes de plus de 50 ans apparentées à un enfant atteint d'A-T, porteuses d’une seule copie mutée d’ATM (HetAT), ont un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes de la population générale (RR 4,94, 95%CI 1,90 - 12,09). Des études épidémiologiques confirment l’implication d’ATM dans la prédisposition au cancer du sein et montrent que 0,5% à 1% de la population porte une mutation délétère dans ce gène mais le risque de cancer pour les individus HetAT sont encore mal estimés. Dans le premier volet de ma thèse, j’ai recherché des facteurs génétiques constitutionnels pouvant modifier le risque de cancer chez les femmes de la cohorte CoF-AT (cohorte de femmes apparentées à un enfant atteint d’A-T). J’ai ensuite décrit les caractéristiques histologiques et génomiques des tumeurs du sein de sujets HetAT afin d’identifier des biomarqueurs permettant de discriminer les tumeurs ATM des autres tumeurs.Les résultats obtenus dans la première partie de mes travaux menés sur un échantillon de 284 individus HetAT et 174 individus non-HetAT issus de 103 familles A-T montrent que les individus HetAT ont des télomères plus longs que leurs apparentés non-HetAT (p=0.0008). En revanche, la longueur des télomères n’est pas associée au risque de cancer dans cette population. De plus, le SNP rs9257445 (ZNF311) qui est associé à la longueur des télomères chez les individus HetAT n’est pas lui non plus associé au risque de cancer. En revanche les SNPs rs6060627 (BCL2L1) et rs2380205 (ANKRD16) modifient le risque de cancer chez les femmes HetAT et non-HetAT.Les résultats obtenus dans la deuxième partie de la thèse à partir de la description morphologique de 41 tumeurs mammaires montrent que les tumeurs des porteurs d’une mutation dans ATM sont majoritairement de sous-type luminal B. D’un point de vue moléculaire, les 23 tumeurs ATM étudiées ne présentent pas la signature BRCAness associée à de grandes pertes chromosomiques. En revanche, nous avons montré que la majorité des tumeurs ATM sont tétraploïdes et présentent une perte d’hétérozygotie au locus 11q22-23 entrainant une inactivation de l’allèle normal d’ATM dans les tumeurs. De plus, l’analyse du nombre de copies réalisée sur ces tumeurs montre une signature ATM impliquant des pertes des loci 13q14.11-q14.3, 21p11.2-p11.1 et 22q11.23.L’ensemble de ces travaux aura permis de mieux caractériser les caractéristiques génétiques des femmes de la cohorte CoF-AT et de mettre en évidence des bio-marqueurs des tumeurs ATM
Inherited biallelic mutations in the ATM gene cause Ataxia Telangiectasia (A-T), a multisystemic disorder characterized by neurological, cutaneous and immunological abnormalities. The disease is associated with an elevated risk of malignancies, particularly of lymphoma or leukemia, and a high radiosensitivity. Epidemiological studies have shown that female heterozygote carriers (HetAT) younger than 50 years are at increased risk of breast cancer, as compared to women from the general population (RR 4,94, 95%CI 1,90 - 12,09). Despite the rarity of A-T disease, 0.5 to 1% of the population is estimated to be HetAT. Epidemiological studies have confirmed that some specific truncating or missense variants in ATM are associated with increased breast cancer risk but this risk is not yet well estimated. The first part of my thesis project has consisted in characterizing inherited genetic factors modifying cancer risk in women participating in the prospective cohort CoF-AT (“cohorte de femmes apparentées à un enfant atteint d’A-T). In the second part of my work, I described the morphological and molecular features of ATM breast tumours with the aim to identify biomarkers allowing to distinguished ATM-associated tumours from sporadic tumours.Assessment of the contribution of inherited factors such as SNPs of telomere length on the risk of cancer was performed on 284 HetAT individuals and 174 non-HetAT individuals belonging to 103 A-T families. We showed that HetAT individuals have longer telomeres than their non-HetAT counterparts (p=0.0008). However, we found that telomere length was not associated with cancer risk in our study population. The SNP rs9257445 (ZNF311), which is associated with telomere length in HetAT participants, was not associated with cancer risk. Conversely, SNPs rs6060627 (BCL2L1) and rs2380205 (ANKRD16) modified cancer risk in HetAT and non-HetAT women.Pathology review of 41 ATM-associated breast tumours revealed that these tumours mostly belonged to luminal B molecular subtype. The molecular characterization of 23 ATM-associated tumours did not revealed the BRCAness profile associated with Large-Scale State Transitions. However, we found that ATM tumours were mostly tetraploïd and observed loss of heterozygosity at 11q22-23 in the majority of the tumours and loss of ATM wild type allele. Moreover, copy number losses at loci 13q14.11-q14.3, 21p11.2-p11.1 and 22q11.23 appeared to be specific of ATM tumours.Altogether, this project allowed to better characterize the genetic background of the CoF-AT participants and to highlight biomarkers of ATM breast tumours

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Ayme, Aurélie. "Prédispositions génétiques au cancer du sein et de l'ovaire dans la population suisse entre 1996 et 2009 : bilan de l'activité oncogénétique et du dépistage de mutations constitutionnelles dans les gènes BRCA1/BRCA2". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5081.

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Environ 5 à 10 % des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à des prédispositions génétiques héréditaires. Les principaux gènes responsables de telles prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Depuis plusieurs années, l’analyse de ces gènes est proposée dans un cadre clinique. Aux Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) en Suisse, une consultation d’oncogénétique a été mise sur pied dès 1994 pour les personnes concernées par leurs antécédents personnels et familiaux de cancer. Jusqu’en 2009, le seul laboratoire suisse assurant l’analyse des gènes BRCA1/BRCA2 était établi aux HUG. Ce travail de thèse intègre, d’une part, des études en lien avec la démarche clinique de conseil génétique pour les formes familiales et héréditaires de cancer du sein et de l’ovaire et, d’autre part, une évaluation détaillée des données moléculaires résultant des analyses (n= 1'163) des gènes BRCA1/BRCA2 réalisées aux HUG entre 1996 et 2009. Des perspectives quant au développement de l’oncologie prédictive aux HUG et en Suisse, et à l’activité de conseillère en génétique particulièrement dans ce domaine, sont finalement présentées
Genetic predispositions are responsible for 5 to 10 % of all breast and ovarian cancers. The main breast/ovarian cancer predisposing genes are BRCA1 and BRCA2. For some years, the screening of pathogenic mutations in BRCA1/BRCA2 genes is provided in a clinical setting. At the Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG, Geneva, Switzerland), a consultation in predictive oncology has been set up since 1994 for individuals concerned by the evaluation of their familial cancer risk and the probability to carry a genetic predisposition to cancer. Until 2009, the single national laboratory for BRCA1/BRCA2 testing was established in the HUG. The objectives of this work were to evaluate different aspects of the consultation process for breast/ovarian cancer predisposition syndromes provided in our Unit and to review all BRCA1/BRCA2 complete screenings (n=1’163) performed between 1996 and 2009. Results of the present study will certainly influence future activity in predictive oncology, particularly regarding the role of the genetic counselor

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Grandval, Philippe. "Caractérisation des variations génétiques constitutionnelles de signification inconnue dans le syndrome de Lynch". Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5004/document.

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Le syndrome de Lynch est une affection héréditaire autosomique dominante due à des mutations constitutionnelles des gènes du système de réparation de l'ADN (MLH1, MSH2 et MSH6). Depuis 20 ans le réseau français des laboratoires impliqués dans le syndrome de Lynch a identifié un total de 6687 variants. Sept cent sept d'entre eux, essentiellement des variants faux sens, restent encore des variants de signification inconnue (VSI), sans utilité pour le conseil génétique. Le but de notre étude était de développer un algorithme permettant de classer les variants de signification inconnue. Les critères utilisés étaient les données des analyses in silico, phénotypiques (ségrégation, critères d'Amsterdam), l'état de la fonction MMR (MisMatch Repair) dans les cellules tumorales, les tests fonctionnels et d'épissage, ainsi que les données publiées. Cet algorithme a été appliqué à l'ensemble des VSI de la base de données française et nous a permis de caractériser 370 variants . Les données ont été intégrées dans la base de données française UMD des gènes MMR afin d'être disponibles pour la communauté scientifique. Grace aux données collectées par le réseau, nous avons également pu caractériser le phénotype du syndrome de Lynch. Nous avons ainsi confirmé que le cancer du sein ne fait pas partie du spectre du syndrome de Lynch et que les formes de ce syndrome associées à une mutation du gène EPCAM n'entrainent qu'un risque très faible de cancers de l'endomètre, permettant ainsi d'adapter les recommandations de suivi dans cette situation.de l'endomètre, permettant ainsi d'adapter les recommandations de suivi dans cette situation
Lynch syndrome is a frequent cancer predisposition with an autosomal dominant mode of inheritance and caused by heterozygous germ line mutations in one of the major DNA mismatch repair (MMR) genes (MLH1, MSH2 and MSH6). For 20 years, the French laboratories network involved in Lynch syndrome identified a total of 6687 variations. Among them, 707, mainly missense variations, remained variants of uncertain significance (VUS), thus could not be used for reliable genetic counseling. The aim of our study was to develop an algorithm able to classify VUS, according to the international consensus (IARC). This algorithm was constructed based on criteria usually required for genetic characterization such as in silico analysis, phenotypical data (segregation, Amsterdam criteria's), MMR status in tumor cells, functional assays, splicing analyses and published data. Data were registered in the French database. As a result of this work, we were able to classify 370 variants of the 707 (52,3%). As part of this work, we also analyzed phenotypical data of patients with Lynch syndrome and showed that breast cancer can definitively be excluded from the spectrum of Lynch-related cancers, and that EPCAM mutations, which may lead to Lynch syndrome, are associated with a very low incidence of endometrial cancer and have probably to be considered as an allelic disease with specific clinical recommendations

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Labit-Bouvier, Corinne. "Marqueurs moléculaires diagnostiques et pronostiques des tumeurs neuroépithéliales". Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20691.

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Martinez, Emmanuelle. "Altérations génétiques au sein de la séquence nucléotidique des VNTR de la lipase sels biliaires-dépendante : relation avec le cancer du pancréas". Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5053.

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Le cancer du pancréas est un cancer très agressif et de pronostic très sombre. Il est diagnostiqué tardivement et se montre résistant aux traitements. Dans ce contexte, il est nécessaire de mettre en évidence de nouveaux marqueurs spécifiques de cette pathologie dévastatrice. Le but de notre étude était de rechercher un marqueur « génétique » de ce cancer au sein du gène de la lipase sels biliaires-dépendante (BSDL) localisé en position 9q34.3 et plus particulièrement au niveau de l'exon 11 de ce gène codant pour le domaine C-terminal de la protéine et constitué de séquences répétées (séquences VNTR). L’analyse des électrophérogrammes obtenues après séquençage de Sanger à partir des amplicons de PCR réalisées sur l’ADNg extraits de tissus de patients atteints de cancer du pancréas, a permis d’identifier deux altérations génétiques : (i) la présence d’un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) synonyme référencé rs488087, impliquant la transition c.1719C>T ; qui semble être associée au développement d’un cancer du pancréas sporadique et pourrait être un potentiel facteur prédictif de ce cancer permettant de cibler des populations à risque, (ii) la présence d’une insertion d’un nucléotide C induisant l'apparition d'une protéine BSDL tronquée présentant une séquence C-terminale modifiée contre laquelle ont été développé des anticorps polyclonaux. Cette nouvelle séquence pourrait constituer un potentiel marqueur diagnostique et/ou thérapeutique du cancer du pancréas. Ces deux altérations génétiques constituent ainsi de potentiels marqueurs du cancer du pancréas
Pancreatic cancer is a devastating disease progressing asymptomatically until death within months after diagnosis. In this context, it is necessary to identify new specific markers to develop diagnostic tools and to target an at risk population. The aim of our study was to find a "genetic" marker in the bile salt-dependant lipase gene (BSDL). The human BSDL gene is located on the long arm of chromosome 9 in 9q34.3 with a variable number of tandem repeats (VNTR) in the coding region of exon 11. The electropherograms obtained after Sanger sequencing analysis of gDNA amplified from pancreatic cancer tissue samples allowed us to highlight: (i) the presence of a SNP (Single Nucleotide Polymorphism) involved in c.1719C>T transition which is referenced rs488087. rs488087 seems to be associated with the sporadic pancreatic cancer development and may be a predictive factor of pancreatic cancer for targeting an at risk population, (ii) the presence of a C nucleotide insertion leading to a premature stop codon with truncated protein and to the modification of the C-terminal sequence end. This new C-terminal sequence, alteration could be used as a potential diagnostic and/or therapeutic marker. Finally, these two genetic alterations identified in BSDL gene could constitute potential markers of pancreatic cancer

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Devouassoux, Shisheboran Mojgan. "Analyse génétique des tumeurs germinales : recherche d'instabilité génétique et caractéristiques génotypiques". Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T132.

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Simoneau, Maryse. "Analyse génétique des tumeurs superficielles da la vessie". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0005/NQ39395.pdf.

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Meng, Xiangyu. "Insights in bladder cancer molecular biology and etiology through signature analysis of somatic mutations and functional annotation of genetic associations". Thesis, université Paris-Saclay, 2022. http://www.theses.fr/2022UPASL051.

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Le cancer de la vessie (BCa) est une tumeur fréquente (4ème cancer chez l'homme). Il présente une hétérogénéité importante et une charge mutationnelle somatique élevée. Une meilleure compréhension de sa biologie et de son étiologie devrait permettre d'améliorer sa prévention et sa prise en charge clinique.Cette thèse présente une série de travaux visant à faire progresser notre compréhension de la biologie et de l'étiologie du Bca, en utilisant deux approches: 1) l'analyse des signatures mutationnelles somatiques qui permet de mieux comprendre l'étiologie des mutations fréquentes dans les oncogènes (OG) et gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) et d'identifier de nouveaux candidats translationnels; 2) l'annotation fonctionnelle des associations génétiques qui permet de passer des variants aux connaissances biologiques en priorisant les gènes et les voies associés à des effets génétiques forts ou conjoints. Après une description du contexte et des objectifs, les principaux résultats de cette thèse sont exposés sous forme de cinq travaux de recherche indépendants mais reliés. Dans le premier travail, l'analyse dans les BCa des signatures mutationnelles (du séquençage de l'exome) a démontré que la désamination médiée par APOBEC, principale source des mutations des BCa, représente un facteur étiologique clé de la prévalence élevée de la substitution S249C parmi toutes les mutations de FGFR3, l'un des oncogènes les plus importants des BCa. Dans le second travail, des analyses de l'ensemble de l'exome ont permis l'identification systématique des mutations "hotspot" induites par APOBEC, y compris celles des OG et des TSG, ainsi que l'estimation de leur caractère "driver" ou "passager". Le rôle d'un nouveau driver prédit, AHR Q383H, a été validé sur le plan informatique et fonctionnel. Dans le troisième travail, à partir des données du séquençage du génome, un certain nombre de mutations non codantes fréquentes associées à APOBEC ont été identifiées dans des tumeurs BCa, y compris les mutations du promoteur TERT, mutations driver non codantes les plus répandues dans les BCa. Il a également été démontré que les mutations codantes et non codantes fréquentes liées à APOBEC pouvaient être des biomarqueurs potentiels pour l'estimation de la charge mutationnelle liée à APOBEC et pour la prédiction de la réponse à l'immunothérapie dans les BCa. Dans le quatrième travail, une variante réminiscente de la signature mutationnelle de référence induite par le tabagisme a été identifiée dans les BCa. Elle était associée au sous-type moléculaire LumU, à une prolifération cellulaire accrue, à la suppression d'une réponse immunitaire, à la perte de la différenciation urothéliale et au gain d'une différenciation squameuse définies moléculairement, ainsi qu'à une réponse au traitement et à un pronostic médiocres. Un lien entre tabagisme et instabilité génomique complexe a également été noté, probablement responsable de la résistance au traitement et au mauvais pronostic chez les fumeurs. Dans le dernier travail, une annotation fonctionnelle des associations obtenues par GWAS des BCa (par une intégration des classements de gènes par plusieurs approches, suivie d'une analyse d'enrichissement des ensembles de gènes), a permis d'identifier de nouveaux gènes susceptibles de jouer un rôle dans le développement des BCa, et de découvrir des convergences intéressantes entre les variants germinaux et les altérations somatiques au niveau des gènes et des voies.En résumé, les travaux présentés dans cette thèse fournissent de nouveaux résultats importants concernant l'importance et la pertinence dans la biologie et l'étiologie des BCa des principaux facteurs endogènes et exogènes, à savoir la désamination médiée par APOBEC et le tabagisme, ainsi que du patrimoine génétique. Un cadre systémique unifié basé sur l'élucidation des interactions complexes entre ces facteurs et leurs conséquences devrait être la direction de futures recherches
Bladder cancer (BCa) is one of the most common malignancy (the 4th in males). It is of significant heterogeneity and high somatic mutation burden. A better understanding of its molecular biology and etiology should lead to improvement of its prevention and clinical management.This thesis involves a series of efforts in advancing our understanding of BCa molecular biology and etiology, through two approaches: 1) somatic mutation signature analysis, which offers insights in the etiology of frequent mutations in oncogenes (OG) and tumor suppressor genes (TSG) and in the discovery of new translational candidates; 2) functional annotation of genetic associations, which enables translation from variants to insights through prioritization of the genes and pathways associated with stronger or joint genetic effects. Following a description of the background and objectives, the major findings of this thesis are organized in five independent and inter-correlated investigation reports. In the first report, mutation signature analysis in whole-exome sequenced BCa tumors demonstrated that the APOBEC-mediated deamination, the primary mutagenic source of BCa mutations, represented a key etiologic factor of the prominently high prevalence of S249C substitution across all mutations in FGFR3, one of the most important BCa oncogenes. In the second report, extended exome-wide analyses enabled systematic identification of APOBEC-induced hotspot mutations, including those in OGs and TSGs, plus estimation of the ‘driverness' or ‘passengerness' for those of undetermined functional relevance. The role of a predicted new driver, AHR Q383H, was validated computationally and functionally. In the third report, a number of APOBEC-associated frequent non-coding mutations were identified in whole-genome sequenced BCa tumors, including the TERT promoter mutations, the most prevalent non-coding driver mutations in BCa. It was further shown that APOBEC-related frequent coding and non-coding mutations could be potential biomarkers for estimation of APOBEC-related mutation burden and prediction of immunotherapy outcome in BCa. In the fourth report, a reminiscent variant of the tobacco-smoking induced reference mutation signature was identified in BCa tumors. It was associated with LumU molecular subtype, enhanced cell proliferation, suppressed immune signaling, loss of urothelial and gain of squamous differentiation defined molecularly, and poor treatment response and prognosis. A link between smoking and complex genomic instability features was also noted, likely responsible for treatment resistance and poor prognosis in smokers. In the last report, a functional annotation of BCa GWAS associations by integration of gene-rankings of multiple approaches followed by gene-set enrichment analysis identified novel genes likely playing a role in BCa development, and uncovered interesting convergences between germline variants and somatic alterations on both gene- and pathway-levels.In summary, the works presented in this thesis provide important new findings regarding the significance and relevance of the primary endogenous and exogenous factors, namely the APOBEC-mediated deamination and tobacco-smoking, so as the genetic makeup, in BCa molecular biology and etiology. A unified systems framework based on the elucidation of the complex interplays between these factors and their consequences should be the future direction of investigation

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Maire, Georges. "Caractérisation génétique d'une tumeur dermique : le dermatofibrosarcoma protuberans". Nice, 2005. http://www.theses.fr/2005NICE4004.

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Le Dermatofibrosarcoma Protuberans (DP) est une tumeur dermique rare de malignité intermédiaire. Les travaux réalisés antérieurement au laboratoire avaient identifié de façon préliminaire un gène de fusion dans cette tumeur. Grâce à la mise au point d’une RT-PCR multiplexe et de FISH bicolore adaptées aux prélèvements fixés et inclus en paraffine, nous avons étudié au niveau moléculaire la plus grande série de cas de DP à ce jour. Nous montrons que le gène de fusion COL1A1-PDGFB est pathognomonique du DP. De plus, nous l’avons détecté dans des tumeurs proches comme le fibroblastome à cellules géantes, la tumeur de Bednar. Ces résultats nous ont permis d’identifier une nouvelle famille de tumeur définie par la présence moléculaire du gène de fusion COL1A1-PDGFB. La variabilité de la localisation du point de cassure dans COL1A1 n’est pas corrélée avec des paramètres cliniques ou histologiques. Nous avons notamment identifié pour la première fois le gène de fusion dans des cas congénitaux de DP. De plus, une étude par cytogénétique et RT-PCR nous a montré que la forme de l’anomalie chromosomique est indépendante de la localisation du point de cassure dans COL1A1. En revanche, la forme de l’anomalie chromosomique est corrélée avec l’âge du patient. Les cas pédiatriques présentent exclusivement des translocations alors que les anneaux sont observés chez les adultes. Au cours de notre étude rétrospective, nous avons identifié 13 % de cas de DP. Nous avons identifié dans un cas de DP une nouvelle translocation t(5 ;8) dont notre étude montre l’implication des gènes PTK2B et PDGFRB. PTK2B semble être le lieu d’un point de cassure. Le gène PDGFRB semble être dérégulé puisque nous avons observé un niveau de transcription anormalement élevé similaire au niveau mesuré dans les DP avec le gène de fusion COL1A1
Dermatofibrosarcoma Protuberans (DP) is a rare slow-growing infiltrating dermal neoplasm of intermediate malignancy. At the cytogenetic level, DP cells are characterized by either supernumerary ring chromosomes or t(17;22) that are most often unbalanced. Both the rings and linear der(22) contain a specific fusion of COL1A1 with PDGFB. Whereas rings have been mainly observed in adults, translocations have been reported in all paediatric cases. DP is therefore a unique example of tumor in which (i) the same molecular event occurs either on rings or linear translocation derivatives, and (ii) the chromosomal abnormalities display an age-related pattern. In all DP cases that underwent molecular investigations, the breakpoint localization in PDGFB was found to be remarkably constant in exon 2. In contrast, the COL1A1 breakpoint was found to be variably located within the exons of the alpha-helical coding region (exons 6-49)/ No preferential COL1A breakpoint and no correlation between the breakpoint location and the age of the patient or any clinical or histological particularity have been described. Congenital case as well as paediatric or adult case presented all the same COL1A1-PDGFB rearrangement. The COL1A1-PDGFB fusion is detectable by multiplex RT-PCR or dual colour FISH experiment adapted to fixed and paraffin embedded tissues. In approximately 13 % of DP cases, the COL1A1-PDGFB fusion is not found, suggesting that genes other than COL1A1 or PDGFB might be involved in a subset of cases. We identified a DP without the COL1A1-PDGFB fusion gene. We observed a t(5;8) where PTK2B gene was found rearranged. In addition, we detected a high level of PDGFRB transcription in the case

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Danguiat, Germain-Constant. "Génétique du néphroblastome : à propos d'un cas bilatéral sporadique". Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M060.

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Baudry, Dominique. "Caractérisation des évenements génétiques impliqués dans la tumorigénèse du néphroblastome". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N061.

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Le néphroblastome ou tumeur de Wilms (WT) est l'une des tumeurs de l'enfant les plus fréquentes (1/10000 naissances). Le néphroblastome est globalement une tumeur de bon pronostic. Cependant, 20à 25% des tumeurs résistent au traitement et récidivent sans que l'on dispose à l'heure actuelle de facteur prédictif de ce mauvais pronostic. Le seul gène cloné et clairement impliqué dans la tumorigenèse du néphroblastome est WT1. Les travaux effectués au cours de ma thèse avaient pour but (1) de continuer la recherche de nouveaux gènes et en particulier, du ou des gènes potentiellement impliqués et localisés sur le chromosome 16 ; (2) de déterminer plus clairement le rôle de WT1 dans la tumorigenèse
Wilm's tumour (WT) or nephroblastoma is the most frequent cancer of kidney in children (1/10000 births). This tumour is overall of good pronostic. However, 20 to 25% of the tumours resist and relapse without any predictive factor explaining this bad outcome. The only cloned gene, clearly implicated in the tumorigenesis of the nephroblastoma is WT1. The purpose of the work carried out during my thesis was (1) to searchnew genes, particularly those located on the chromosome 16 ; (2) to determine, more clearly, the role of WT1 in the tumorigenesis of WT. The study of chromosome 16 allowed us to highlight the 10% frequency of 16q LOH and the implication of two cadherin genes (E and KSP) wich are down-expressed

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Jacob, Arthur. "Apport du séquençage d'exome pour le diagnostic et le traitement des maladies complexes". Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S011.

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Depuis l'achèvement du projet du génome humain en 2001, le domaine de lagénomique a progressé de façon exponentielle, en grande partie grâce àl'introduction du séquençage de nouvelle génération (NGS), une technique deséquençage qui a révolutionné les méthodes d'investigation des maladiesgénétiques. L’accessibilité croissante de ces technologies permet l’essor de lamédecine de précision, basée sur une prise en charge spécifique de chaque patienten fonction de son profil génétique. Le séquençage peut être utilisé pour lediagnostic de maladies, la recherche de prédispositions génétiques, ou encore pourle choix thérapeutique en particulier en cancérologie. Le séquençage de l'exome(WES), en particulier, offre une méthode efficace pour étudier les maladies, car lesrégions exoniques représentent 2% du génome entier, mais peuvent contenir jusqu'à85% de variants fonctionnels responsables des maladies. Or, l’analyse génétiquedes patients en milieu clinique est principalement effectuée par le séquençage cibléde panels de quelques gènes choisis en fonction du contexte clinique. Le travaileffectué dans le cadre de cette thèse CIFRE en partenariat avec la sociétéPrenostics a été de développer des analyses WES pertinentes permettant decaractériser le profil génétique de patients atteints de maladies génétiques et decancers. L’objectif a été d’évaluer leur apport dans le diagnostic et l’établissement destratégies thérapeutiques personnalisées dans trois contextes distincts de pratiqueclinique, en le comparant à l’approche conventionnelle de séquençage de panels.- Dans le domaine des maladies génétiques pédiatriques, le diagnostic moléculairepar les méthodes conventionnelles n’atteint que 25%, laissant la majorité desfamilles sans conseil génétique pertinent. Notre analyse WES d’une cohorte de 26enfants atteints de maladies génétiques non diagnostiqués par les analysesgénétiques conventionnelles, notre approche WES a permis d’établir un diagnosticpositif dans 35% des cas.- Environ 5 à 10% des cancers du sein sont héréditaires, mais plus de la moitiéd’entre eux ne sont pas élucidés par le séquençage de panel classique incluant lesgènes à risque (BRCA1, BRCA2, PALB2, etc) et ne sont pas causés par des gènesde prédisposition connus. En analysant l’exome de quatre familles, nous avons tentéd’identifier les gènes en cause de cas familiaux ne présentant pas d’altération desgènes connus BRCA1/BRCA2 (familles BRCAx). Après filtration des variants à risque transmis parmi les membres atteints, nous avons identifié les gènes candidatsHIST1H1C, TYRO3, TPH1, SLC12A3 et CCNF comme de possibles gènes deprédisposition au cancer du sein. Cependant, sans études fonctionnelles pousséespermettant de valider leur implication, le WES ne semble pas apporter de bénéficepour la prise en charge de ces familles.- Enfin, dans le domaine de la cancérologie, la personnalisation du traitement est aucentre des enjeux actuels. Notre étude d’une cohorte de 35 tumeurs solidesréfractaires a démontré la faisabilité et l’efficacité du WES pour la caractérisation duprofil génétique de tumeurs solides et la prise de décision en oncologie. Ladétermination des pattern mutationnels tumoraux, de la charge tumorale et dessignatures mutationnelles à partir des données de WES a permis d’émettre dessuggestions thérapeutiques pour la moitié d’entre eux et a contribué à la modificationdu traitement d’au moins huit patients sur 35.Cette étude décrit les différentes applications, les limites et les avantages du WEScomme outil d’investigation moléculaire des maladies humaines. En démontrant lebénéfice d’utilisation du WES en clinique, nos résultats contribuent aux efforts encours pour son intégration dans le parcours de soin et le développement de lamédecine de précision
Since the completion of the Human Genome Project in 2001, the field of genomicshas grown exponentially, in large part due to the introduction of Next GenerationSequencing (NGS). This technique has revolutionized the investigation methods ofgenetic diseases, allowing high-throughput genome-wide sequencing to establish thegenetic basis of diseases. The increasing accessibility of these technologies allowsthe development of precision medicine, based on the specific care of each patientaccording to his genetic profile. Sequencing can be used for the diagnosis ofdiseases, the search for genetic predispositions to a disease, or for the therapeuticchoice, in particular in oncology. Exome sequencing (WES), in particular, offers aneffective method for studying diseases, since exonic regions represent 2% of theentire genome, but can contain up to 85% of functional variants responsible fordiseases. However, the genetic analysis of patients in a clinical setting is mainly carried out by the targeted sequencing of panels of a few genes chosen according tothe clinical context. The work carried out during this CIFRE thesis in partnership withthe company Prenostics was to develop relevant WES analyzes to characterize thegenetic profile of patients with rare genetic diseases and cancers. The objective wasto assess their contribution to the diagnosis and establishment of personalizedtreatment strategies in three distinct contexts of clinical practice, by comparing it tothe conventional approach of panel sequencing.- In the field of pediatric genetic diseases, molecular diagnosis by conventionalmethods only reaches 25%, leaving the majority of families without precise geneticcounseling. Our WES analysis of a cohort of 26 children with genetic diseases notdiagnosed by conventional genetic analyzes, our WES approach resulted in apositive diagnosis in 35% of cases.- About 5 to 10% of breast cancers are hereditary, but more than half of them are notelucidated by the genes at risk of breast cancer (BRCA1, BRCA2, PALB2, etc.) thatare included in conventional panel sequencing. By analyzing the exome of fourfamilies, we attempted to identify the genes involved in familial cases non-mutatedfor the known BRCA1 / BRCA2 genes (BRCAx families). After filtering the riskvariants transmitted among affected limbs, we identified the candidate genesHIST1H1C, TYRO3, TPH1, SLC12A3 and CCNF as possible genes of predispositionto breast cancer. However, without in-depth functional studies to validate theirinvolvement, WES does not seem to provide any benefit for patient management.- Finally, in the field of oncology, the personalization of treatment is at the center ofcurrent issues. Our study of a cohort of 35 refractory solid tumors aimed atdemonstrating the feasibility and efficacy of WES for characterizing the geneticprofile of solid tumors and for decision-making in oncology. We were able to maketreatment suggestions for half of them and helped modify the treatment of at leasteight out of 35 patients.This study describes the different applications, limits and advantages of WES as amolecular investigation tool for human diseases. By demonstrating the benefit ofusing WES in the clinic, our results contribute to the ongoing efforts to integrate it intothe care pathway and the development of precision medicine

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Amira, Najla. "Instabilité génétique des carcinomes de la voie excrétrice urinaire : recherche de gènes suppresseurs de tumeur candidats et applications cliniques". Evry-Val d'Essonne, 2003. http://www.theses.fr/2003EVRY0022.

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Les tumeurs à cellules transitionnelles (TCCs, Transitional Cells Carcinomas) représentent la majorité des tumeurs vésicales et près de 80 % des tumeurs vésicales sont superficielles au diagnostic. La caractéristique majeure de ces tumeurs à faibles potentiel de progression est leur récidive fréquente après résection transurethrale. Le besoin d'un test à la fois non invasif et fiable a motivé le développement de plusieurs tests urinaires, dont l'alnalyse des microsatellites à partir des cellules urothéliales desquamées dans les urines. La première partie de ce travail a évalué l'intérêt diagnostic de la récidive du TCC et le potentiel prédictif de cette technique. Cette méthode a été utilisée pour le suivi de 47 patients traités chirurgicalement et a correctement diagnostiqué 12/13 récidives tumorales, soit une sensibilité du test de 92 %. De façon très intéressante nous avons mis en évidence un potentiel prédicrif élevé de cette technique puisque 75 % des récidives sont détectées 1 à 9 mois avant le diagnostic cliniques (cystoscopie). Les tumeurs vésiclaes sont le résultat d'altérations génétiques spécifiques, en particulier au niveau de gènes suppresseurs de tumeur, dont les plus précoces et les plus fréquentes concernent le chromosome 9. La deuxième partie de ce travail a eu pour objectif d'étudier le locus 9q34 au niveau duquel la présence d'un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la tumorigenèse vésicale était fortement suspectée. L'expression de 65 gènes situés dans la région consensus minimale de délétion définie a été mesurée par RT - PCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) quantitative en temps réel. Il est apparu que les 5 gènes, C9orf9, KIAA0625, ABL1, LAMC3 et Netrin-G2, ont présenté une diminution significative de leuR expression dans le TCC. En particulier, le gène Netrin-G2, qui présente l'expression la plus significativement diminuée statistiquement, appartient à la famillle des nétrines. Le récepteur DCC de la nétrine-1 est supposé être impliqué dans plusieurs cancers humains, ce quui soutient l'hypothèse de l'implication potentielle du gène Netrin-G2 dans l'initiation et le développement du TCC.

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Morcrette, Guillaume. "GEPELIN : genomics of pediatric liver neoplasms APC germline hepatoblastomas demonstrate cisplatin induced intratumor tertiary lymphoid structures and good prognosis Molecular classification of hepatocellular adenoma associates with risk factors, bleeding, and malignant transformation". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB225.

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Wager, Michel. "Statut moléculaire - oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs - des tumeurs gliales de l'adulte en relation avec le grade anatomo-pathologique et l'évolution tumorale". Poitiers, 2007. http://www.theses.fr/2007POIT1401.

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Benhassine, Manel. "Caractérisation du mode de régulation du récepteur 2B de la sérotonine (HTR2B) dans le mélanome uvéal". Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/30257.

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Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018
Le mélanome uvéal (MU) est la principale forme de cancer intraoculaire possédant la capacité d’engendrer des métastases au foie et aux poumons des patients atteints, cette maladie est incurable et fatale dans les 8 mois suivant le dépistage des métastases. Grâce à des analyses en profilage génique sur biopuces à ADN, une signature moléculaire de 12 gènes dérégulés permettant de subdiviser les MU en deux classes: à faible (classe 1) ou haut (classe 2) risque d’évoluer vers le stade métastatique a pu être identifiée. Parmi les 4 gènes de la classe 2, la surexpression du gène codant le récepteur 2B de la sérotonine (HTR2B) est l’indice le plus fiable menant à l’identification des patients à risque d’évoluer vers la maladie métastatique. Cette étude a pour but de caractériser le promoteur de ce gène et les mécanismes moléculaires menant à sa surexpression aberrabte dans les lignées métastatiques de MU. Différents segments du promoteur du gène HTR2B ont été clonés dans le plasmide pCATbasic, puis introduits par transfection dans les lignées cellulaires MU. Des analyses d’interférence de méthylation au diméthylsulfate (DMS) et de retard sur gel de polyacrylamide (EMSA) ont été réalisées afin de démontrer la liaison de facteurs de transcription (FTs) au promoteur HTR2B. La transfection des délétants HTR2B/CAT a permis d’identifier des régions régulatrices positives et négatives en amont du promoteur HTR2B. Les analyses EMSA et d’interférence de méthylation au DMS nous ont permis de démontrer la liaison des FTs NFI et RUNX1 au promoteur du gène HTR2B. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la surexpression du gène HTR2B et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre le dépistage des patients à risque d’évoluer vers la maladie métastatique.
Uveal melanoma (UM) is the most common type of primary intraocular tumor in the adult population. UM will propagate to the liver as the first metastatic site. Once this organ is invaded, survival becomes a matter of months for the patient as no treatment has proven to be effective. Among the candidates from the class II gene signature, the serotonin receptor-encoding gene (HTR2B) appears to be the most discriminating as its expression strongly increases in the tumors that will progress toward liver metastases. Our study aims at characterizing the molecular mechanisms that lead to this aberrant expression of HTR2B in metastatic UM cell lines. Expression of HTR2B was monitered by microarrays in a variety of UM cell lines. Various segments from the promoter and 5’-flanking sequence of the HTR2B gene were cloned upstream the CAT gene in the plasmid pCATbasic. The genomic areas of interest were 5’end-labeled and used as probes in electrophoretic mobility shift assays (EMSAs). DMS methylation interference footprinting was also used to precisely position the DNA target sites for transcription factors (TFs) that bind the HTR2B regulatory regions. Transfection analyses revealed that the upstream regulatory regions of HTR2B promoter is made up of a combination of alternative positive and negative regulatory elements. Repressive regions also bear a high number of target sites for the TF NFI. EMSA analyses provided evidence that multiple NFI isoforms can interact with the promoter of the HTR2B gene. In addition, the TF RUNX1 was shown by DMS methylation interference footprinting to bind a target site from the HTR2B distal silencer element. This project will help understand better the molecular mechanisms accounting for the abnormal expression of HTR2B in uveal melanoma. In the long term, this study will allow us to identify new potential targets that could help screening patients at high risk of evolving toward the liver metastatic disease.

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Roussel, Xavier. "Oncogénèse des proliférations de cellules dendritiques plasmocytoïdes associées aux leucémies aiguës myéloïdes et études des interactions au sein du microenvironnement leucémique". Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://indexation.univ-fcomte.fr/nuxeo/nxpath/default/default-domain/sections/confidentiel/these-a-roussel-xavier@view_documents?tabId=&conversationId=0NXMAIN1.

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Les proliférations à cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) matures associées aux leucémies aiguës myéloïdes (LAM-pDC) sont une entité nouvellement décrite dans la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé de 2022. L’origine et la fonction de ces pDC sont peu connues, avec une seule étude suggérant un pronostic péjoratif. Ce travail propose une description complète de l’entité LAM-pDC. Le premier axe comporte une caractérisation de la cellule d’origine leucémique de la prolifération des pDC dans les LAM-pDC permettant d’obtenir son profil transcriptionnel, épigénétique, phénotypique, et fonctionnel. Le second axe comporte une exploration de l’impact des mutations de RUNX1 dans l’oncogenèse des LAM-pDC qui présentent une mutation de RUNX1 dans 70% des cas. L’apport de technologie CRISPR/Cas9 a permis de générer un modèle de RUNX1 knock out, et un modèle RUNX1 Knock out / eGFP knock in sur lignées LAM. La comparaison avec la cellule souche leucémique des LAM-pDC a permis d’identifier les voies en lien avec les mutations de RUNX1 et celles nécessaires pour l’obtention d’un modèle de LAM-pDC. Enfin le troisième axe constitue une exploration complète des interactions entres les cellules immunitaires du microenvironnement leucémique des LAM-pDC. Cette étude a mis en évidence une multitude de signaux échangés entres les cellules du microenvironnement avec pour aboutissement un épuisement lymphocytaire et l’expression de gènes impliqués dans la fonction tolérogène du système immunitaire. En perspective, nous proposons un ensemble d’hypothèses permettant d’améliorer les connaissances sur l’oncogenèse des LAM-pDC, pouvant impliquer d’autres hémopathies telles que les leucémies aiguës lymphoblastiques, mais des mécanismes altérant la survie dans les LAM-pDC, et de potentielles pistes de traitements spécifiques à cette entité péjorative
Mature plasmacytoid dendritic cells (pDC) proliferation associated with acute myeloid leukemia (pDC-AML) are a new describe entity by the world health organization Classification in 2022. Origin and function of pDC are little known, with only one study suggesting a worst prognosis. This work proposes a comprehensive description of pDC-AML. The first axis include a characterization of the leukemic cell-of-origin of pDC proliferation in pDC-AML, permitting to obtain its transcriptomic, epigenetic, phenotypic, and functional profile. The second axis include an investigation of the impact of RUXN1 mutations in pDC-AML oncogenesis, which are RUNX1 mutated in 70% of cases. The contribution of the CRISPR/Cas9 technology have permitted to obtain a RUNX1 knock out, and a RUNX1 Knock out / eGFP knock AML cell lines. The comparison with the pDC-AML leukemic stem cell have permitted to identify pathways related to RUNX1 mutations and other pathways required to obtain pDC-AML model. Finally, the third axis constitute a comprehension study about immune cells interaction in the pDC-AML leukemic microenvironment. This study highlights many cross talks between immune cells leading to lymphocyte exhaustion, and an upregulation of genes involved in the tolerogenic function of the immune system. In perspective, we propose several hypothesis increasing knowledge about pDC-AML oncogenesis, which can involve other entities such as acute lymphoblastic leukemia, but also provide mechanisms impairing survival in pDC-AML, and new insight for novel strategy of treatment specific to this poor-prognosis entity

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Wong, Jennifer. "Inactivation et activation de régions chromosomiques par des modifications épigénétiques. Mécanismes impliqués et rôle dans la progression tumorale dans les cancers de la vessie". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS484.

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Dans les cancers, la transcription des gènes peut être altérée par des mécanismes génétiques ou épigénétiques. En 2011, mon laboratoire a montré que la progression des cancers de la vessie pouvait être liée à un mécanisme épigénétique appelé MRES (« Mutiple Regional Epigenetic Silencing »). Les tumeurs possédant ce phénotype présentent une inactivation simultanée de gènes voisins dans 7 régions du génome. A l’aide d’une nouvelle approche bio-informatique : « SegCorr », nous avons identifié plus de 400 régions du génome dont l’expression des gènes est corrélée indépendamment du nombre de copie du gène. Ces régions se répartissent en 7 groupes et sont associées à 6 phénotypes de cancer de la vessie. De plus, l’extinction de l’expression des gènes d’une faible proportion de régions est associée à la méthylation de l’ADN et/ou une perte sur les histones de de marques d’activation de la transcription : H3K9ac et H3K4me3 ou des gains de marques de répression de la transcription : H3K27me3 et H3K9me3. Grâce au nouvel algorithme « Musette », J’ai montré que le phénotype MRES n’était probablement pas dû à des altérations génétiques. Enfin, pour comprendre à quel stade de la progression tumorale du cancer de la vessie le phénotype MRES pourrait apparaître, j’ai montré que les tumeurs de cancer de vessie induites chez les souris par ingestion d’un carcinogène (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine) pouvait être un bon modèle d’étude
In cancers, gene transcription can be altered by genetic or epigenetic mechanisms. In 2011, my laboratory showed that the progression of bladder cancer could be linked to an epigenetic mechanism called MRES ("Mutiple Regional Epigenetic Silencing"). Tumors with this phenotype exhibit simultaneous inactivation of neighboring genes in 7 regions of the genome. Using a new bioinformatics approach: "SegCorr", we have identified more than 400 genomic regions in which gene expression is correlated. These regions fall into 7 groups and are associated with 6 phenotypes of bladder cancer. In addition, the extinction of gene expression from a small proportion of regions is associated with DNA methylation and / or loss of histone marks associated with active transcription: H3K9ac and H3K4me3 or gains of histone marks associated with transcription repression: H3K27me3 and H3K9me3. Using a new algorithm “Musette”, I have shown that the MRES phenotype is probably not due to genetic alterations. Finally, to understand at which stage of tumor progression of bladder cancer the MRES phenotype might appear, I have shown that bladder cancer tumors induced in mice by ingestion of a carcinogen (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine) could be a good model

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Coste-Invernizzi, Isabelle. "La β-caténine dans les tumeurs sporadiques chez la souris". Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10043.

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Nous avons généré un modèle de tumeurs sporadiques chez la souris suite à l'expression aléatoire d'une forme oncogénique de la β-caténine. Cette expression mime les cancers sporadiques chez l'homme et résulte d'une double recombinaison homologue in vitro et in vivo. En effet, les tumeurs dans ce modèle sont issues de cellules isolées exprimant la forme mutante de la β-caténine, contrairement aux modèles classiques où la β-caténine est surexprimée simultanément dans un grand nombre de cellules, facilitant ainsi de façon artificielle le développement de tumeurs. Dans les souris mutantes ainsi générées, nous avons observé des papillomes dans la zone mammaire et, à plus faible fréquence, des lésions gastriques (dysplasie et métaplasie de type intestinal). Ces tumeurs sont classifiées comme précancéreuses, suggérant que la surexpression de la β-caténine dans des cellules isolées active le processus de transformation dans certains tissus, mais n'est pas suffisante pour le développement de tumeurs malignes

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Bouancheau, Delphine. "PPARγ et tumeurs colorectales humaines : altérations, expression et recherche de gènes cibles". Nantes, 2005. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=ad25116c-3684-432a-aff4-0938cd68a67b.

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PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires. Les agonistes de PPARγ ont des effets anti-prolifératifs et induisent la différenciation et l'apoptose des cellules cancéreuses coliques. PPARγ serait donc une cible thérapeutique potentielle pour le cancer du colon. Le premier objectif de notre travail était de rechercher des altérations génétiques et de quantifier l'expression de PPARγ dans des tumeurs colorectales humaines. Nous n'avons pas retrouvé de mutations du gène PPARγ dans les échantillons testés (codon 422 et exon 6). En revanche, nous avons pu montrer que les dérégulations de la fonction de PPARγ impliquent l'expression aberrante de PPARγ, de ses co-activateurs, et d'un variant d'épissage qui agit comme un dominant négatif. L'autre partie de notre travail consistait en la recherche de gènes cibles de PPARγ. Nos résultats indiquent que dans la lignée HT29. Cl16E, les agonistes de PPARγ régulent l'expression du gène MCT1 (Monocarboxylate Transporter 1). Cette régulation semble indirecte, et impliquerait une inhibition de la voie NF-KB
PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ) is a member of the nuclear receptor superfamily. PPARγ agonists have anti-proliferative effects and induce cell differentiation and apoptosis of colorectal cancer cells. PPARγ was therefore proposed as a therapeutic target for colon cancer. We first aimed to search for alterations and determine the expression level of PPARγ in human colorectal tumours. We have not found mutated PPARγ gene in the samples analyzed (codon 422 and exon 6). By contrast, we have shown that deregulation of PPARγ function involved aberrant expression of PPARγ, of its co-activators, and of a splicing variant that acts as a dominant negative. The other goal of our work was to identify PPARγ targets in human colorectal epithelial cells. Our results indicate that PPARγ ligands regulate MCT1 (Monocarboxylate Transporter 1) gene expression in HT29. Cl16E cells. This is probably an indirect effect, involving NF-KB inhibition

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Bergeron, Marjorie-Allison. "Étude des mécanismes de régulation transcriptionnelle des sous-unités α5 et ß5 des intégrines dans le contexte du mélanome uvéal". Master's thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24702.

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Le mélanome uveal est la tumeur intraoculaire la plus fréquente dans la population adulte. Malgré un taux de succès élevé dans le traitement de la tumeur primaire, le taux de mortalité chez les patients reste élevé en raison des complications cliniques associées à l'apparition de métastases. L'étude des différents mécanismes qui poussent les cellules cancéreuses à progresser vers un état métastatique est donc essentielle à une compréhension approfondie de la maladie. La capacité des cellules à échapper à leur dépendance à l'acrange à l'égard de la matrice extracellulaire, et dont les intégrines sont d'importants médiateurs, en fait partie. Ainsi, une meilleure connaissance de l'expression et de la régulation des intégrines, ainsi que de leur influence sur les propriétés tumorigènes des cellules, permettra de poser les bases moléculaires du processus métastique. Cette étude porte principalement sur les sous-unités a5 et p5 des intégrines qui présentent des profils d'expression différentiels selon les lignées cellulaires dérivées du mélanome uvéal étudiées

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Rodrigues, Manuel. "Génétique des mélanomes oculaires". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS107.

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Les mélanomes oculaires sont des tumeurs rares représentant environ 5% des mélanomes. Les mélanomes oculaires peuvent provenir de deux tissus : l’uvée (~500 cas/an en France) et la conjonctive (~30 cas/an). Les mélanomes uvéaux présentent un très faible taux de mutations somatiques. Ces tumeurs sont également porteuses d’altérations du nombre de copies caractéristiques (gains du 8q, 1q, 6p, pertes du 3, du 1p, du 6q ou du 8p). L’évolution du génome de ces tumeurs durant la progression métastatique est à ce jour mal décrit. Afin d’explorer l’évolution métastatique du mélanome uvéal, nous avons séquencé les exomes de 14 tumeurs primaires et 79 métastases provenant de 24 patients. Il existait une grande proximité génétique entre tumeurs primaires et métastases avec une médiane de 11,5 mutations dans les tumeurs primaires, et 14 dans les métastases. Bien que les mutations SF3B1 et EIF1AX soient des facteurs pronostiques majeurs dans les mélanomes uvéaux, leurs fréquences dans les métastases étaient similaires à celle observée dans les séries historiques de tumeurs primaires. Les métastases présentaient quelques altérations de nombre de copies supplémentaires par rapport aux tumeurs primaires correspondantes. Parmi les altérations du nombre de copies les plus souvent acquises lors du processus métastatique, les gains du 8q étaient présents dans 92% des métastases. Lors de ce travail, nous avons découvert un mélanome uvéal présentant un phénotype hypermuté CpG>TpG chez une patiente ayant présenté une réponse exceptionnelle à une immunothérapie anti-PD1. Ce phénotype hypermutateur a été expliqué par une mutation germinale délétère de MBD4 (Methyl-CpG Binding Domain 4) avec une inactivation bi-allélique dans la tumeur. Deux autres tumeurs hypermutées CpG>TpG porteuses d’une mutation de MBD4 germinale, un mélanome uvéal et un glioblastome, ont été identifiées dans les bases de données publiques. La biologie des mélanomes conjonctivaux et leurs profils génomiques sont mal connus. Nous avons séquencé les génomes de 6 tumeurs, puis procédé à un séquençage ciblé de 47 autres tumeurs. Nous avons montré que ces tumeurs présentent un profil hypermuté C>T induit par l’exposition aux ultra-violets. Ces tumeurs présentaient un profil de mutations proche des mélanomes cutanés avec une fréquence moindre de mutations BRAF (33%), et des mutations plus spécifiques des mélanomes muqueux telles que des mutations activatrices de KIT et SF3B1 dans les mélanomes conjonctivaux non exposés au soleil. Nous avons également identifié des mutations de CTNNB1 dans les tumeurs développées sur des nevi conjonctivaux. L’ensemble de ces travaux illustrent comment la description moléculaire des tumeurs rares permet d’envisager de nouvelles stratégies de médecine de précision
Ocular melanomas are rare tumors representing about 5% of all melanomas. Ocular melanomas may arise from two tissues: the uvea (~ 500 cases / year in France) and the conjunctiva (~ 30 cases / year). Uveal melanomas have a very low rate of somatic mutations. These tumors also carry specific distinctive copy number alterations (gains of 8q, 1q, 6p, losses of 3, 1p, 6q or 8p). The evolution of the genome of these tumors during metastatic progression has been poorly described.To explore the metastatic evolution of uveal melanoma, we whole-exome sequenced 14 primary tumors and 79 metastases from 24 patients. Primary tumors and metastases presented close genetic profiles with a median of 11.5 mutations in primary tumors, and 14 in metastases. Although SF3B1 and EIF1AX mutations are major prognostic factors in uveal melanomas, their frequencies in metastases were similar to those observed in historical primary tumors. The metastases showed some additional copy number alterations compared to the corresponding primary tumors. Among the alterations acquired during the metastatic process, 8q gains were present in 92% of metastases.Thanks to this work, we found a uveal melanoma with a CpG> TpG hypermutated phenotype in a patient who had an exceptional response to anti-PD1 immunotherapy. This hypermutated phenotype was explained by a deleterious germline mutation of MBD4 (Methyl-CpG Binding Domain 4) with bi-allelic inactivation in the tumor. Two other hypermuted CpG> TpG tumors with germline MBD4 mutation, a uveal melanoma and a glioblastoma, were identified in public databases.The biology of conjunctival melanomas and their genomic profiles have been scarcely described. We sequenced the genomes of 6 tumors and then target-sequenced 47 other tumors. We showed that these tumors had a C> T hypermuted profile induced by ultraviolet exposure. These tumors presented a pattern of mutations close to cutaneous melanomas with a lower frequency of BRAF mutations (33%), and mutations that were more specific of mucosal melanomas such as activating mutations of KIT and SF3B1 in conjunctival melanomas not exposed to the sun. We also identified CTNNB1 mutations in tumors developed on conjunctival nevi.All of these works illustrate how the molecular description of rare tumors opens new avenues for precision medicine

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Andrique, Laetitia. "Nouveaux partenaires du suppresseur de tumeurs p14ARF : découverte de nouvelles fonctions indépendantes de p53". Poitiers, 2007. http://www.theses.fr/2007POIT1403.

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Emily, Mathieu. "Modèles statistiques du développement de tumeurs cancéreuses". Phd thesis, Grenoble INPG, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00106972.

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Les nombreux mécanismes biologiques à l'origine du cancer restent aujourd'hui encore mal compris. L'amélioration de leurs connaissances peut s'effectuer par le biais de modèles mathématiques. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes focalisés sur la mise en place d'outils statistiques pour la détection précoce de tumeurs. Nous avons proposé deux modèles stochastiques portant sur le développement de tumeurs cancéreuses. Le premier modèle s'intéresse à la détection de l'instabilité génétique dans une population de cellules. Nous nous sommes attachés à détecter l'événement initiateur de cette instabilité génétique en modélisant la généalogie des cellules par un arbre coalescent. Dans le deuxième modèle, nous nous sommes intéressés aux liens entre l'adhésion cellulaire et la croissance d'une tumeur. Nous avons intégré l'hypothèse d'adhésion différentielle dans un modèle d'interaction de Gibbs afin de quantifier le dysfonctionnement de l'adhésion cellulaire dans un tissu cancéreux.

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Faillot, Simon. "Génomique intégrée des tumeurs bénignes corticosurrénaliennes". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB261/document.

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Le cortex surrénalien produit des hormones stéroïdes, principalement le cortisol, l’aldostérone et des androgènes. Le cortex surrénalien peut être le siège de tumeurs –adénomes ou cancers-, hyperplasies et dysplasies. Ces lésions sont dans leur grande majorité bénignes. Elles peuvent être associés à une hypersécrétion d’hormone stéroïde, le plus souvent de cortisol (syndrome de Cushing) ou d’aldostérone. Il existe aussi des tumeurs non sécrétantes. Si des classifications moléculaires ont été établies pour les carcinomes, à ce jour il n’existe pas de classification pangénomique des tumeurs bénignes corticosurrénaliennes, qui pourrait renseigner sur les mécanismes de sécrétion autonome et de prolifération de ces lésions. Enfin le déterminisme génétique des dysplasies et hyperplasies n’est que partiellement connu. Au cours de ma thèse, j’ai pu analyser un jeu de données « omics » complet des lésions bénignes corticosurrénaliennes pour plus d’une centaine d’échantillons, incluant du séquençage haut-débit (exome/ciblé pour les mutations, RNA-seq pour l’analyse des microARNs), des puces transcriptome et méthylome, et des puces SNP pour la recherche d’altérations chromosomiques. J’ai pu identifier une classification moléculaire pangénomique relativement convergente entre les différentes « omics », qui concorde avec les types tumoraux et sécrétoires, mais identifie également des sous-groupes nouveaux au sein de ces lésions. Il ressort notamment que les mutations dans ces lésions sont des déterminants essentiels de la classification moléculaire. Ainsi sont regroupées les lésions selon la voie de signalisation ou le gène altéré, notamment la voie PKA/AMPc pour les lésions produisant du cortisol, la voie Wnt/beta-caténine pour les adénomes ne sécrétant pas ou peu de cortisol, et ARMC5 pour un sous-groupe d’hyperplasies macronodulaires. Ces groupes très distincts contiennent également des lésions sans mutation identifiée, avec vraisemblablement des mécanismes alternatifs d’altération de ces voies de signalisation. Dans le groupe des hyperplasies macronodulaires mutées ARMC5, la comparaison avec l’ensemble des autres lésions bénignes fait ressortir une signature d’expression ovarienne forte, marquée par l’expression de FOXL2 et de ses cibles CYP19A1 et PTHLH. Cette marque de différentiation spécifiquement gonadique au sein de la surrénale fait discuter une anomalie de développement. Cette analyse génomique intégrée identifie également des altérations épigénétiques de la stéroïdogenèse. Notamment les tumeurs sécrétant beaucoup de cortisol sont globalement hyperméthylées dans leurs îlots CpG. Par ailleurs l’hyperméthylation de CYP21A2 est vraisemblablement un mécanisme de déficits en 21-hydroxylase intratumoral. Des signatures de miRNA semblent également avoir un impact sur la stéroïdogenèse. Au cours de ma thèse j’ai également analysé l’exome des hyperplasies macronodulaires non mutées ARMC5. Je n’ai pas identifié de nouvelle mutation somatique récurrente. Au niveau de l’exome germinal, j’ai identifié plusieurs gènes candidats récurrents, qui ouvrent la voie à des analyses génétiques (extension de cohorte) et de biologie cellulaire complémentaires. Ce travail est la première caractérisation génomique d’envergure des lésions bénignes de la corticosurrénale. Même si tous les mécanismes ne sont pas élucidés dans le détail, ces données représentent une ressource importante pour orienter les recherches à venir dans la tumorigenèse surrénalienne bénigne et la stéroïdogenèse
The adrenal cortex produces steroid hormones, mainly cortisol, aldosterone and androgens. The adrenal cortex can be the site of tumors - adenomas or cancers -, hyperplasias and dysplasias. These lesions are in their great majority benign. They may be associated with hypersecretion of steroid hormone, most commonly cortisol (Cushing's syndrome) or aldosterone. There are also non-secreting tumors. Although molecular classifications have been established for carcinomas, to date there is no genome-wide classification of benign adrenocortical tumors, which could provide information on the mechanisms of autonomic secretion and proliferation of these lesions. Finally, the genetic determinism of dysplasia and hyperplasia is only partially known. During my thesis, I analyzed a complete "omics" dataset of benign adrenocortical lesions for more than a hundred samples, including high-throughput sequencing (exome / targeted for mutations, RNA-seq for microRNA analysis), transcriptome and methylome microarrays, and SNP microarrays for chromosomal alterations. I was able to identify a relatively convergent genome-wide molecular classification between the different "omics", which is consistent with the tumor and secretory types, but also identifies new subgroups within these lesions. In particular, it appears that mutations in these lesions are essential determinants of molecular classification. Thus, the lesions are grouped according to the signaling pathway or the altered gene, in particular the PKA / cAMP pathway for lesions producing cortisol, the Wnt / beta-catenin pathway for adenomas that do not secrete little or no cortisol, and ARMC5 for a subgroup of macronodular hyperplasia. These very distinct groups also contain lesions with no identified mutation, presumably with alternative mechanisms of alteration of these signaling pathways. In the group of ARMC5 mutated macronodular hyperplasia, the comparison with all other benign lesions shows a strong ovarian expression signature, marked by the expression of FOXL2 and its targets CYP19A1 and PTHLH. This mark of specifically gonadal differentiation in the adrenal gland causes a development anomaly to be discussed. This integrated genomic analysis also identifies epigenetic alterations of steroidogenesis. In particular, tumors secreting a lot of cortisol are globally hypermethylated in their CpG islands. In addition, hypermethylation of CYP21A2 is probably a mechanism of intratumoral 21-hydroxylase deficiency. MiRNA signatures also appear to have an impact on steroidogenesis. During my thesis I also analyzed the exome of unmutated macronodular hyperplasia ARMC5. I did not identify a new recurrent somatic mutation. At the level of the germinal exome, I identified several recurrent candidate genes, which open the way for complementary genetic analyzes (cohort extension) and cell biology. This work is the first major genomic characterization of benign lesions of the adrenal cortex. Although not all mechanisms are fully elucidated, these data represent an important resource for guiding future research into benign adrenal tumorigenesis and steroidogenesis

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Seghatoleslam, Atefeh. "Study of a novel human gene over-expressed in hypopharyngeal tumors". Strasbourg 1, 2006. http://www.theses.fr/2006STR13020.

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Notre laboratoire a réalisé un criblage des gènes impliqués dans les tumeurs des voies aéro-digestives supérieures par les techniques de « differential display » (DD) et de micropuces à ADN. Dans cette étude, nous présentons la première caractérisation d’un nouveau gène humain, LOC92912, identifié par DD comme surexprimé dans les tumeurs. LOC92912, un membre potentiel de la famille des enzymes E2 de conjugaison de l’ubiquitine, code pour une protéine de 375 acides aminés contenant des domaines RWD, « coiles-coil » et E2. Des analyses bioinformatiques montrent qu’il existe des protéines apparentées dans des espèces aussi diverses que le ver et l’homme. La forte conservation de la séquence de LOC92012 entre les espèces, particulièrement au niveau du domaine putatif catalytique C-terminal, suggère une fonction importante de cette protéine. LOC92912 est surexprimé dans environ 85% des échantillons de tumeurs. Il est exprimé dans les masses tumorales et dans les épithéliums invasifs, avec une localisation subcellulaire cytoplasmique. Nous avons développé un anticorps polyclonal de lapin qui détecte spécifiquement LOC92912, endogène et transfecté, à la taille attendue (~43kDa). Pour comprendre quelles voies de signalisation sont affectées dans les tissus cancéreux surexprimant ce gène, nous avons établi des clones stables RPMI2650 surexprimant LOC92912. Dans ce système de surexpression, certaines fonctions normales de la cellule sont affectées. Nous avons observé une augmentation de la phase G0/G1 du cycle cellulaire, la formation de structures en foci en culture, une diminution de la clonogénicité et de la croissance cellulaire et une capacité de migration accrue en chambre de Boyden. Des données préliminaires montrent également des changements de la morphologie cellulaire et de l’adhésion intercellulaire. Pour mieux comprendre les fonctions de LOC92912, nous avons identifié les partenaires potentiels d’interaction par immunopurification de la protéine flaggée suivie par une analyse en spectrométrie de masse MALDI « Peptide Mass Fingerprinting ». L’actine et des protéines liant l’actine ont été identifiées comme partenaires potentiels d’interaction, suggérant des fonctions de LOC92912 liées au cytosquelette. Ce nouveau gène humain pourrait représenter une nouvelle cible pour la thérapie anticancéreuse. Cette étude constitue une base solide qui devrait encourager les scientifiques et cliniciens à s’intéresser à ce gène
Previous work, performed in our laboratory, screened for genes involved in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) using differential display (DD) and DNA microarrays. In this study, we present the first analytical analysis on a novel human gene, LOC92912, identified by DD as a gene upregulated in HNSCC. LOC92912, which is a putative member of the E2 ubiquitin conjugating enzyme family, encodes a protein of 375 amino acids containing a RWD domain, a coiled-coil and an E2 domain. Bioinformatics analysis revealed that there are related proteins in organisms as diverse as humans and worms. The striking conservation of LOC92912 sequence homology among species, particularly in the predicted catalytic domain of the carboxy terminal half of the protein, suggests that it has an important catalytic function. LOC92912 is upregulated in about 85% of tumor samples. It is expressed in tumor masses and in invasive epithelium, and is located in the cytoplasm of cells. We raised a rabbit polyclonal antibody that specifically detects the transfected and endogenous LOC92912 polypeptide of the expected size (~43kDa). To understand which pathways are affected in cancer tissues that overexpress our gene, we established RPMI 2650 stable transfectant over-expressing LOC92912, aimed at the identification of the signatures that can be subsequently validated for their implication in cancer. In this over-expressing system some normal functions of the cells were altered. We observed: an increase in the G0/G1 phase of the cell cycle, formation of focus-like structures in the culture, a decrease in clonogenicity and cell growth and more migration in Boyden chamber. Preliminary data also showed changes in cell shape and cell-to-cell adhesion. To gain insights into LOC92912 functions, we identified potential interacting partners by immunoaffinity purification of the flag tagged protein followed by MALDI Peptide Mass Fingerprinting (PMF) mass spectrometry. Actin and 6 actin-binding proteins were unambiguously identified as potential interacting partners, suggesting that LOC92912’s functions may be linked with the cytoskeleton. This novel human gene may represent a new target for cancer therapeutics. This study provides a solid basis that should encourage scientists and clinicians to become interested in this gene

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Tournel, Gilles. "Analyse du profil d'expression des gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires humains : identification d'un polymorphisme génétique du cytochrome P450CYP2F1". Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S049.

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Afin d'analyser l'expression de protéines impliquées dans le métabolisme ou le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires sains et tumoraux, nous avons confronté deux approches méthodologiques d'analyse de l'expression des gènes à haut débit, l'un faisant appel à la technologie des biopuces à oligonucléotides (oligomicroarrays), l'autre basée sur le principe de la RT-PCR quantitative en temsp réel (TaqManTM Low Density Arrays). La comparaison des données obtenues par ces deux techniques a révélé des discordances importantes, posant certaines interrogations sur la qualité des données générées par les microarrays. A l'aide des TaqManTM Low Density Arrays, nous avons pu établir le profil d'expression précis d'une centaine de gènes d'EMX de phase I, de phase II et de transporteurs cellulaires dans les tissus broncho-pulmonaires humains sains (muqueuse bronchique et parenchyme pulmonaire) et tumoraux (de type adénocarcinome et de type épidermoïde). Ce travail a permis également de montrer l'existence de variations d'expression intertissulaire relativement importantes, à la fois entre les tissus sains et entre les tissus sains et les tissus tumoraux correspondants, apportant des informations essentielles sur la capacité métabolique de chacun des tissus broncho-pulmonaires et sur leur susceptibilité aux composés chimiques inhalés ainsi qu'aux pathologies liées à l'environnement. Comme certains EMX et transporteurs exprimés dans le poumon sont également impliqués dans le métabolisme de médicaments et en particulier d'agents anticancéreux ; la caractérisation de ces protéines dans les différents tissus tumoraux fournit des renseignements non négligeables pour expliquer les phénomènes de chimiorésistance rencontrés fréquemment dans le cadre du traitement des cancers du poumon. Bien que ces données ouvrent des perspectives intéressantes, des investigations supplémentaires, réalisées sur un plus grand nombre d'échantillons sont indispensables pour affirmer ou infirmer les tendances que nous avons observées sur les quelques patients testés. Des variations interindividuelles d'expression ont également été mises en évidence par les TaqManTM Low Density Arrays pour certains gènes exprimés dans le poumon humain, et en particulier pour celui du cytochrome P450 CYP2F1. L'analyse des séquences promotrice et codante de ce gène a confirmé l'existence d'un polymorphisme génétique fonctionnel relativement fréquent dans la population caucasienne. Ce polymorphisme génétique est soumis à d'importantes variations interethniques puisque sa fréquence est doublée dans les populations noires africaines. Comme le CYP2F1 est exprimé de façon quasi-exclusive dans le poumon et qu'il participe à la bioactivation de plusieurs composés carcinogènes pneumotoxiques, nous avons comparé la distribution des mutations affectant son gène entre des populations de patients atteints de cancer du poumon et de sujets contrôles. Les données statistiques obtenues n'apportent, à ce jour, aucun élément en faveur d'une influence du polymorphisme génétique CYP2F1 sur le risque de développer un cancer broncho-pulmonaire. Une étude épidémiologique à plus grande échelle semble nécessaire afin d'aboutir à dezs conclusions définitives statistiquement significatives.

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Teses / dissertações sobre o tema "Génétiques des tumeurs"

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