Literatura científica selecionada sobre o tema "Diabète – étiologie"

IntroductionL’encéphalopathie d’Hashimoto est une maladie rare, associant des signes neuropsychiatriques et une thyroïdite auto-immune. Son mécanisme physiopathologique est encore méconnu et son existence est probablement sous estimée. ObservationL’histoire de maladie de madame H.S, âgée de 34 ans aux antécédents de diabète type II sous régime, anémie de Biermer et hypothyroïdie, remonte à septembre 2012 marquée par l’apparition d’un état de mal convulsif en post-partum. Elle a été hospitalisée en service de réanimation. Le bilan étiologique est revenu sans anomalie ainsi elle a été mise sortante sous traitement anti-convulsivant. L’évolution a été marquée par l’apparition après un mois de troubles psycho-comportementaux à type d’idées délirantes de persécution, des hallucinations visuelles et une insomnie totale évoluant par accès. Le bilan étiologie était négatif. Elle a été ainsi hospitalisée dans un service psychiatrique et mis sous traitement neuroleptique atypique mais sans amélioration. Le dosage des anticorps anti-TPO était > 1000 ainsi le diagnostic d’encéphalopathie d’Hashimoto a été retenu. Un traitement par des corticoïdes était instauré permettant une amélioration spectaculaire de son état.MéthodologieÉtude de cas : présenter un cas clinique avec revue de la littérature.ConclusionL’encéphalopathie d’Hashimoto représente un diagnostic différentiel avec une psychose atypique. Sa très bonne corticosensibilté doit la faire rechercher et doser les anticorps anti-TPO devant tout tableau neuropsychiatrique sans étiologie évidente.

La paralysie du troisième nerf crânien (PTN) est un trouble neuro-oph-talmique que les optométristes peuvent rencontrer dans divers contextes cliniques. Elle affecte les muscles extraoculaires et peut nuire à divers degrés aux fonctions de la paupière et de la pupille. Chez les adultes, son étiologie est souvent associée à des lésions par compression du système nerveux central ou à des causes d’ischémie vasculaire découlant de mala-dies systémiques comme le diabète et l’hypertension. Le présent rapport de cas s’intéresse à la gestion d’une PTN dans un milieu carcéral canadien multidisciplinaire, milieu dans lequel la population de patients est souvent mal desservie. Il présente les pratiques actuelles en matière de neuro-imag-erie pour les cas de PTN dans un contexte clinique conventionnel. Il aborde également les enjeux et avantages de la gestion de la PTN dans un milieu carcéral, en soulignant les particularités des soins aux patients vulnérables en milieu carcéral.

Context and objective. Strokes risk increases with age. The most common one is ischemic stroke. Our objective was to identify epidemiological, clinical features and the factors linked to the prognosis for survival of older patients hospitalized for ischemic stroke in Sourô Sanou Teaching Hospital of Bobo-Dioulasso. Methods. This was an analytical historical study on older patients aged ≥ 65 years, hospitalized for ischemic stroke at Sourô Sanou Teaching Hospital of Bobo-Dioulasso during the period from January 1st, 2017 to December 31st, 2019. Results. A total of 153 patients has been involved in this study. The intrahospital ischemic stroke frequency was 68. 61 % of all strokes in elderly. The average age was 73.98 years. The sex ratio M/F was 1.25. Chronic high blood pressure (61.43 %), alcoholism (21.56%), diabetes (14.37 %), and history of stroke (13.72 %) were the most frequent cerebrovascular risk factors in past medical history. The motor deficit represented the main reason for consultation. Atheromatous pathology was the main etiology. The mean duration of hospitalization was 16.21 days. The intrahospital mortality was 16. 99 %. Median survival was 53 days. The predictive factors of mortality were the age (p= 0.017; HR= 2.81; IC 95 %: 1.21-6.54) and coma (p= 0.010; HR= 4.68; IC95 %: 2.05-43.94). Conclusion. Stroke in the elderly at Bobo-Dioulasso is responsible for a high death rate. Optimization of management for elderly patients could contribute to a significant reduction of stroke mortality. Contexte et objectif. Le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) augmente avec l’âge. Notre objectif était d’identifier les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et les facteurs liés au pronostic vital des sujets âgés hospitalisés pour AVC ischémique (AVCI) au Centre Hospitalier Universitaire Sourô Sanou de Bobo-Dioulasso. Méthodes. Il s’est agi d’une étude rétrospective portant sur une période allant du 1er janvier 2017 au 31 décembre 2019 et concernant tous les patients âgés de 65 ans et plus hospitalisés pour AVCI. Résultats. Au total, 153 dossiers médicaux ont été colligés. L’âge moyen était de 73,9 ans. Le sex-ratio M/F était de 1,25. Les facteurs de risque cardiovasculaire étaient principalement l’hypertension artérielle chronique (61,4 %), l’alcoolisme (21,5 %), le diabète (14,3 %), et l’antécédent d’AVC (13,7 %). Le déficit moteur était le principal motif de consultation. La pathologie athéromateuse était la principale étiologie. La durée moyenne d’hospitalisation était de 16,2 jours. Le taux de mortalité intrahospitalière était de 16,9 %. La médiane de survie était de 53 jours. Les facteurs prédictifs de la mortalité étaient l’âge (p= 0,017; HR= 2,81; IC 95 %: 1,21-6,54) et le coma (p= 0,010; HR= 4,68; IC 95 %: 2,05-43,94). Conclusion. L’AVCI chez la personne âgée à Bobo-Dioulasso est marqué par une mortalité intrahospitalière élevée. L’optimisation de la prise en charge des patients âgés pourrait contribuer à la réduction significative de la mortalité des AVC.

Objectif : Identifier les étiologies des infections et déterminer les facteurs de risque de mortalité chez le diabétique à Bouaké. Patients et méthode : Il s’agissait d’une étude rétrospective menée en médecine interne de janvier 2020 à décembre 2021. La population d’étude était constituée de patients diabétiques hospitalisés et infectés. L’analyse des données a été faite avec le logiciel Epi Info 7.2.3.1. Résultats : La prévalence de l’infection chez le diabétique hospitalisé était de 75,1%. L’âge moyen des patients était de 52 ans. Le sex-ratio était de 0,7. Le diabète était de découverte fortuite dans 50% et le diabète de type 2 (88,2%) prédominait. Les motifs d’hospitalisation étaient dominés par l’acidocétose (58,1 %), le déséquilibre glycémique (19,1 %) et l’hyperglycémie (10,3 %). La fièvre était présente dans 41,2 %. Les principales infections étaient les infections urinaires (29,4%), les pneumopathies (28,7%), le paludisme (21,3%), les infections cutanées (13,2%) et le foyer indéterminé (7,3%). Les germes identifiés étaient le plasmodium (21,3%), Escherichia coli (8,8%), staphylocoque (8,3%), des levures (8,3%) et enterobacter (6,7%). Les bêtalactamines (75,6%) étaient le traitement anti infectieux le plus prescrit. La mortalité était de 14,7% en lien avec le diabète de type 1 (p=0,001), l’ancienneté du diabète supérieur à 5 ans (p=0,005), la latence d’hospitalisation supérieure à 7 jours (p=0,001), le foyer cutanéomuqueux (p=0,005) et le sepsis (p=0,001). Conclusion : Les infections du diabétique sont fréquentes et les étiologies sont variées. Elles doivent être systématiquement recherchées chez le diabétique hospitalisé

Objectif : Décrire les aspects épidémiologiques, cliniques et étiologiques des dyspnées aiguës dans le service de cardiologie du centre hospitalier universitaire de Kara. Méthodes : Il s’est agi d’une étude descriptive, rétrospective portant sur les dossiers des patients ayant consulté ou ayant été hospitalisé dans le service du 1er Janvier 2021 au 30 juin 2023 et chez qui la dyspnée aiguë était diagnostiquée. Résultats : Sur 1810 dossiers consultés, il y avait 125 patients qui avaient présenté une dyspnée aiguë soit une fréquence de 6,9%. L’échantillon d’étude était composé de 113 dossiers dont 60 femmes avec un âge moyen de 56,3 ± 16,1 ans. Les principaux facteurs de risque cardiovasculaires retrouvés étaient l’HTA (51,4%), la surcharge pondérale (31%) et le diabète (12,4%). La durée moyenne d’évolution de la dyspnée aiguë était de 6,2 ± 4,6 jours. La dyspnée aiguë était associée aux douleurs thoraciques (35,4%), à la toux (29,2%) et à des palpitations (20,4 %). Les étiologies des dyspnées aiguës étaient cardiaques dans 83,2 % des cas et extra cardiaque dans 16,8 % des cas. Les étiologies cardiaques étaient dominées par les cardiopathies hypertensives (25,7%) suivies de l’embolie pulmonaire (22,1%), les cardiomyopathies (12,4%) et les cardiopathies ischémiques (8%). Conclusion : La dyspnée aiguë est l’un des principaux symptômes chez les patients admis dans le service de cardiologie du CHU Kara dont les étiologies sont dominées par la cardiopathie hypertensive et l’embolie pulmonaire.

Les macrophages inhibiteurs (iMacs), mobilisés lors d'une réponse immunitaire intense, exercent une action suppressive via la sécrétion de NO et des contacts cellulaires avec les lymphocytes T activés. Ces cellules pourraient limiter l'expansion des lymphocytes T autoréactifs et participer ainsi au contrôle du développement des maladies autoimmunes. L'objectif de notre étude a été de caractériser le phénotype et la fonction des iMacs dans un modèle privilégié de diabète autoimmun, la souris NOD (non obese diabetic) comparativement aux souris BALB/c. Après avoir précisé l'origine, jusqu'alors peu connue, des iMacs à partir de progéniteurs hématopoi͏̈étiques, nous avons montré un défaut de différenciation et de maturation de ces cellules chez la souris NOD. Enfin, suite à un traitement immunosuppresseur au cyclophosphamide, connu pour induire un recrutement des iMacs au sein de la rate, nous avons observé une déficience de différenciation et de fonction de ces cellules chez la souris NOD
Inhibitory macrophages (iMacs), recruited during intense immune responses, exert immunosuppressive functions via a NO secretion and cellular interactions with activated T lymphocytes. These cells could limit expansion of autoreactive T cells and may thus participate to the control of autoimmune disease development. The aim of our study was to characterize iMacs phenotype and function in a privileged model of autoimmune diabetes, the non obese diabetic (NOD) mouse comparatively to the BALB/c mouse. As the origin of iMacs was poorly known, we showed firstly their differentiation from hematopoietic progenitor cells. Secondly, we described that iMacs could not differentiate and mature in vitro efficiently from hematopoietic progenitors of NOD mouse. Finally, following an immunosuppressive treatment with cyclophosphamide, known to induce iMacs recruitment in spleen of BALB/c mice, we observed deficiencies of NOD mouse iMacs differentiation and function

Le diabète est une pathologie dont l'incidence est en constante augmentation ces dix dernières années. Le traitement de base actuel repose sur l'insulinothérapie pour la régulation de la glycémie, et sur plusieurs molécules de référence du système cardiovasculaire pour ses complications. Pourtant la pathologie est toujours en progression et une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son développement est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients diabétiques. C'est dans ce contexte que se place notre étude, où nous avons clarifié le rôle du récepteur de type 2 à l'angiotensine Il (AT2R) dans le développement et les complications liées à la pathologie diabétique. En effet, le système rénine-angiotensine occupe une place centrale dans la physiopathologie du diabète et n'est aujourd'hui ciblé que par des antagonistes du récepteur de type 1 à l'angiotensine Il (ATI R) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Nous montrons ici à l'aide de deux modèles de diabète (de type 1 et de type 2) et d'un modèle de souris déficientes en AT2R qu'il possède de façon intéressante deux rôles opposés dans cette pathologie : un rôle protecteur dans l'induction et le développement du diabète, et un rôle perturbateur au niveau vasculaire. En effet il prévient l'augmentation de la glycémie mais renforce la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire associés au diabète. Ces résultats ouvrent sur de nombreuses perspectives thérapeutiques quant à la modulation pharmacologique d'AT2R dans le diabète
Diabetes is a constantly progressing pathology described by a high blood-glucose levels. Its treatment is currently based on insulin therapy to regulate glycaemia levels, and several drugs standards for cardiovascular diseases. However, a better understanding of mecanisms involved in its physiopathology remain needed to improve patients care. Thus, we studied here the role of angiotensin Il type 2 receptor (AT2R) in development and cardiovascular complications of diabetes mellitus. Indeed renin-angiontensin system is a key regulator of diabetes physiopathology but is targeted mostly by angiotensin Il type 1 receptor antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors. By using two models of diabetes mellitus (type 1 and type 2) and a AT2R knock-out mouse model that AT2R interestingly possesses two opposite roles in diabetic pathology : it protects from diabetes induction and development but improve vascular complications associated with diabetes as endothelial dysfunction and vascular remodeling. Our results show that AT2R could be a new therapeutic target in diabetes

Actuellement, il est difficile de distinguer le rôle respectif de l'obésité et des troubles métaboliques associés comme l'insulino-résistance et/ou le diabète de type 2 dans la génération des désordres respiratoires et notamment des apnées du sommeil puisque ces derniers sont généralement diagnostiqués tardivement. Les données de la littérature suggèrent que, malgré l'augmentation de la morbidité et de la mortalité par ce syndrome, les mécanismes qui permettent d'expliquer cette anomalie restent insuffisants. Ce manque de connaissance provient en partie du manque de modèles animaux permettant d'étudier la survenue naturelle d'apnées du sommeil. Le but de ce travail était d'étudier les répercussions de l'insulino-résistance et du diabète de type 2 sur le métabolisme énergétique, la ventilation, l'occurrence des apnées en absence d'obésité et la contractilité diaphragmatique en adaptant le modèle de rat nourri avec un régime riche en graisses développé par Reed et al (Metabolism, 2000). Les effets de la metformine, molécule connue pour traiter l'insulino-résistance, ont été étudiés pour déterminer si ce traitement permet de réduire, voir supprimer les éventuelles répercussions induites par cette pathologie sur la respiration. Notre étude montre que l'insulino-résistance augmente le score d'apnées durant le sommeil en absence d'obésité. Cette augmentation est réversible sous metformine renforçant ainsi l'idée que l'insulino-résistance peut, à elle seule, entraîner des troubles ventilatoires pendant le sommeil, indépendamment de l'obésité. Cette étude a également montré que la prise de metformine en parallèle avec le régime hyperlipidique présente un effet préventif sur le développement d'un syndrome d'apnées du sommeil. La diminution, in vitro, de la force du diaphragme, principal effecteur inspiratoire, pourrait être reliée avec l'augmentation des apnées du sommeil. Par ailleurs, des modifications morphologiques des fibres diaphragmatiques ont été observées chez les rats diabétiques avec une augmentation de la proportion des fibres de types IIb et une diminution des fibres de type I et IIa
To day, it is difficult to distinguish the respective role of obesity and metabolic disorders as insulin resistance and/or type 2 diabetes mellitus in the occurrence of respiratory disorders and notably sleep apneas since these disorders are typically diagnosed late in their course. Data from literature suggest that, although increase morbidity and mortality from this syndrome, the mechanisms underlying this pathology remain poorly understood. This lack of knowledge stems in part from a paucity of animal models to study naturally occurring apnea during sleep. The aim of this work was to study insulin resistance and type 2 diabetes mellitus repercussions on energetic metabolism, ventilation, apneas occurrence in absence of obesity and diaphragmatic contractility by using the rat model fed high fat diet developed by Reed et al (metabolism, 2000). Our study was also designed to assess whether the use of metformin, one of the most common drugs used in the treatment of insulin resistance, could reverse or suppress the possible ventilation impairments and apnea occurrence. This study demonstrates that insulin resistance increases apneas score during sleep in absence of obesity. This increase was reversed by metformin treatment reinforcing the idea that insulin resistance could induce ventilatory disorders during sleep independently of obesity. This study also demonstrated that metformin treatment in parallel with high fat fed diet prevent the development of sleep apnea syndrome. The decrease, in vitro, of the force of diaphragm, the principal inspiratory muscle, could be linked to an increase of apnea during sleep. Indeed, morphological modifications in diaphragmatic fibres had been shown with an increase of type IIb fibres and a decrease of type I and IIa fibres in diabetic rats

Une exposition excessive aux glucocorticoïdes (GC), comme observée chez les patients recevant une corticothérapie, peut entraîner un dysfonctionnement des cellules β et un diabète chez jusqu'à 40% des patients. Dans l'obésité, une surexposition locale au cortisol secondaire à une altération du métabolisme du cortisol contribue à l'apparition du diabète. Des doses élevées de GC comme la dexaméthasone (DEX) inhibent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (SISG), mais les effets de doses plus faibles et des autres GC, tels que l'hydrocortisone (HC) et la prednisone (PRED), restent peu étudiés. L'enzyme 5α-réductase de type 1 (SRD5A1) est une enzyme cruciale pour la dégradation des GC, modulant ainsi leur biodisponibilité. L'inhibition de SRD5A1 est associée à une altération de la sensibilité à l'insuline et à un risque accru de diabète. La première partie de ma thèse étudie l'impact de doses "thérapeutiques faibles" de PRED (équivalentes à 5 à 10 mg par voie orale) et d'autres GC sur la SISG étudiée par périfusion dans des îlots isolés de pancréas humains. Tous les GCs diminuent significativement la SISG, la DEX ayant un impact plus important que la PRED et l'HC. L'IMC, l'âge ou le sexe n'influencent pas significativement l'impact de la PRED sur la sécrétion d'insuline. La deuxième partie du travail caractérise le métabolisme des GC dans les îlots humains. SRD5A1 est la seule réductase A-ring dans les îlots, et son expression, ainsi que celle de HSD11B1, est localisée dans les cellules β des îlots. Nous avons démontré l'existence d'un métabolisme intracrine du cortisol dans des cultures primaires d’îlots humains. L’expression de HSD11B1 et SRD5A1 est significativement diminuée dans les îlots des donneurs atteints de DT2 par rapport aux donneurs normoglycémiques. La dernière partie visait à prouver que la diminution de la biodisponibilité du cortisol via la surexpression de SRD5A1 dans les îlots humains atténue l'effet inhibiteur des GC sur la SISG. La surexpression de SR5DA1 a permis d’atténuer l'impact de l'HC sur la première phase de la SISG, mais pas de la PRED. En conclusion, même à faibles doses, les GC altèrent la SISG. La diminution de l'expression de SRD5A1 dans les îlots peut contribuer au développement du diabète dans un contexte métabolique. La surexpression de SRD5A1 protège contre l'impact délétère du cortisol sur la SISG. Ces résultats supportent le rôle de SRD5A1 dans la surexposition locale au cortisol et le développement du diabète. Cependant, l'augmentation de l'activité de SRD5A1 ne semble pas efficace pour protéger contre les complications métaboliques induites par la corticothérapie. D'autres aspects de la fonction des cellules β, en particulier la viabilité cellulaire, vont être étudiés. Par ailleurs, le bénéfice potentiel de SRD5A1 dans la modulation de la résistance à l'insuline et de la stéatose hépatique doivent être étudiés. Ces études complémentaires permettront de mieux comprendre le potentiel du gène SRD5A1 dans la modulation de la résistance à l'insuline et de la maladie du foie gras
Excessive glucocorticoid (GC) exposure, as seen in patients receiving GC therapy, can lead to β-cell dysfunction and diabetes in up to 40% of the cases. In obesity, increased local cortisol exposure due to altered metabolism contributes to diabetes onset. High doses of GCs like dexamethasone (DEX) are known to inhibit glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), but the effects of lower doses and other GCs, such as hydrocortisone (HC) and prednisone (PRED), remain underexplored. The enzyme 5α-reductase type 1 (SRD5A1) is a crucial enzyme for GC degradation, modulating their bioavailability. Inhibition or knockout of SRD5A1 is associated with impaired insulin sensitivity and increased diabetes risk. This first part of my thesis investigates the impact of “low therapeutic” doses of PRED (equivalent to 5 to 10 mg administrated orally) and other GCs on glucose stimulated insulin secretion (GSIS). We showed that PRED significantly decreases GSIS, with DEX having a worse effect compared to PRED and HC. BMI, age, or sex do not significantly influence the direct impact of PRED on insulin secretion. The second part of the work aimed to characterize GC metabolism in human islets. SRD5A1 is the only A-ring reductase expressed in islets, and its expression, along with HSD11B1, is localized within the β-cells of human islets. We demonstrated evidence of intracrine metabolism of cortisol in intact primary human islets cultured under dynamic experimental settings. Expression data reveals significantly diminished expression of both HSD11B1 and SRD5A1 in T2D donors compared to normoglycemic donors. The last part aimed to provide proof of concept that decreased cortisol bioavailability via the overexpression of SRD5A1 in human islets mitigates the inhibitory effect of GCs on GSIS. SR5DA1 overexpression attenuated the impact of HC on the first phase of insulin secretion, but not the PRED impact. To conclude, even at low doses, GCs impair GSIS. The decrease in SRD5A1 expression in islets may contribute to the development of diabetes in metabolic context. SRD5A1 overexpression protects against the deleterious impact of cortisol on GSIS, providing additional evidence to support the enzyme's role in local cortisol overexposure and the development of diabetes. However, increasing SRD5A1 activity may not be an effective approach to protect against metabolic complications induced by GC therapy. Other aspects of β-cell function, especially cell viability, need to be studied. Moreover, the potential benefits of SRD5A1 in modulating insulin resistance and fatty liver disease should be investigated. These further studies will provide more insight into the potential of SRD5A1 as a therapeutic target

Pour avoir une fonction biologique, une protéine se replie dans une structure spécifique. La cellule contrôle le repliement correct des protéines et dispose de mécanismes pour détecter et éliminer les protéines mal repliées. Néanmoins, certaines protéines évitent ce processus de contrôle. Les protéines amyloïdes sont des protéines mal repliées qui forment un type caractéristique de fibrilles amyloïdes allongées; en fonction de la séquence protéique et du site de dépôt de l'amyloïde, ils sont liés à différentes maladies. Le polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), un peptide de 37 acides aminés coproduit et co-sécrété avec l'insuline par les cellules β, est impliqué dans le diabète de type 2 et appartient à ce groupe de protéines amyloïdes. Les fibrilles sont formées dans l'îlot pancréatique. Cependant, les conditions dans lesquelles les fibres sont formées et leur cytotoxicité dans d'autres cellules sont encore inconnues. Nous montrons ici que les peptides flanquants de l'IAPP humain, produits au cours de la maturation de l'hIAPP, des extrémités N-terminale et C-terminale ne sont pas amyloïdogènes et que la toxicité de l'IAPP humain dans différentes lignées cellulaires. Nous trouvons par des tests biophysiques ThT, TEM et CD que les résidus N-terminaux et C-terminaux de l'IAPP ne forment pas de fibrilles en solution, dans les vésicules artificielles ou dans les cellules et ne modifient pas l'effet toxique de l'hIAPP. Pour la toxicité de hIAPP, nous utilisons les lignées Ins-1 (cellules β), SHSY5 (neuronales), F442A et 3T3L1 (adipeuses), mhAT3F (hépatique) et C2C12 (muscle). Nous observons la formation de fibrilles dans toutes les lignées cellulaires, mais la toxicité n’est pas directement liée à la présence de fibrilles. Nous nous attendons à ce que notre test soit le point de départ d'autres études in vitro sur différentes lignées cellulaires. En outre, l’inhibition de la fibrille de l’IAPP pourrait être une cible pour le développement de médicaments anti-amyloïdes
To have a biological function, a protein folds into a specific structure. The cell controls the correct folding of the proteins and has mechanisms to detect and eliminate misfolded proteins; nevertheless some proteins achieve to avoid this control process. Amyloid proteins are misfolded proteins that form a characteristic type of elongated amyloid fibril; depending on the protein sequence and the site of amyloid deposition they are related to different human diseases. Islet amyloid polypeptide (IAPP) a 37 amino acid peptide co-produced and co-secreted with insulin by β-cells, is involve in type 2 diabetes disease and belongs to this group of amyloid proteins. The fibrils are formed in the pancreatic islet. However the conditions under which the fibers are formed and their cytotoxicity in other cells are still unknown. Here we show that the human IAPP flanking peptides, produced during hIAPP maturation, N-terminal and C-terminal are not amyloidogenic and the toxicity of human IAPP in different cell lines. We find through biophysical assays ThT, TEM and CD that N-terminal and C-terminal residues of IAPP do not form fibrils in solution, in artificial vesicles or in cells and do not modify hIAPP toxic effect. For the toxicity of hIAPP we use Ins-1 (β-cells), SHSY5 (neuronal), F442A and 3T3L1 (adipose), mhAT3F (hepatic) and C2C12 (muscle) lines. We observe fibril formation in all cell lines, however the toxicity do not related directly with the presence of fibril. We anticipate our assay to be a starting point for more in vitro studies in different cells lines. Furthermore, IAPP fibril inhibition could be a target for anti-amyloid drug development

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une maladie chronique du foie regroupant la stéatose simple à évolution lente, et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), forme inflammatoire accélérant son évolution. On estime qu’une personne sur quatre dans le monde est atteinte de NAFLD, et cette prévalence augmente rapidement, en parallèle avec celle de ses principaux facteurs de risque : le surpoids, l’obésité et le diabète. Cette pathologie est asymptomatique jusqu’aux complications, la cirrhose et le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, CHC), ce qui induit un diagnostic tardif et un impact négatif sur la morbidité et mortalité associées. De plus, le diagnostic de référence nécessite une biopsie hépatique, un examen invasif qui ne peut être réalisé en routine. En conséquence, la progression de la maladie est mal connue et son estimation peut souffrir d’un biais de sélection, vers les patients présentant des facteurs de risques importants, qui nécessitaient une biopsie en premier lieu. Mieux l’appréhender permettrait de mettre en place des stratégies diminuant son fardeau.L’approche par modélisation est appropriée pour prendre en compte l’ensemble des patients susceptibles, sans avoir à réaliser d’étude de suivi à large échelle par biopsie hépatique chez des patients en majorité asymptomatiques. Les objectifs de cette thèse sont de décrire et quantifier la progression de la NAFLD, de prédire la morbidité et mortalité associées, ainsi que d’identifier la population à risque, par modèles de Markov. Pour cela, il est nécessaire de renseigner une partie des paramètres de progression via une revue de la littérature, de caractériser les états initiaux (population susceptible de développer la NAFLD) et les états finaux (mortalité due à la NAFLD), pour en déduire les paramètres de progression manquants entre l’entrée dans la maladie et la mortalité, par rétro-calcul.Pour caractériser la mortalité due à la NAFLD de manière exhaustive, nous avons identifié tous les patients avec une cirrhose ou un CHC à partir des bases de données nationales des hôpitaux, soit plus de 380 000 patients. Nous avons ensuite élaboré un algorithme d’identification pour déterminer l’étiologie sous-jacente à la complication hépatique, à partir de l’ensemble des séjours des patients identifiés. Cet algorithme nécessite d’identifier les patients avec cirrhose ou CHC d’origine alcoolique ou virale, pour obtenir par élimination uniquement les patients NAFLD.Une fois les données de mortalité spécifiques obtenues, nous avons estimé la population susceptible de développer la NAFLD, définie comme l’ensemble des individus avec un surpoids ou un diabète de type 2, en excluant la population de buveurs excessifs. Nous avons estimé la prévalence et l’incidence de cette population, et modélisé son évolution avec l’âge et les années, à partir de données individuelles d’enquêtes représentatives de la population française.Enfin, nous avons quantifié la progression de la NAFLD, et l’impact des facteurs de risque, via deux approches : à partir de la littérature, et à partir de données de biopsies de plus de 1 800 patients obèses candidats à la chirurgie bariatrique, aboutissant à un outil de prédiction de la progression de la NAFLD dans cette population. Nous avons choisi de rétro-calculer les paramètres de progression correspondant aux états asymptomatiques, les plus susceptibles au biais de sélection.Nous avons obtenu un modèle de l’évolution de la NAFLD, prenant en compte la distribution dynamique de la population parmi les classes de poids et le statut de diabète, et aboutissant aux statistiques observées de décès dus à la NAFLD. Le modèle prend en compte le sexe, l’âge, l’année, la classe d’IMC, le statut de diabète et la présence d’un polymorphisme génétique (PNPLA3 rs738409, C→G) comme covariables de progression. Il constitue un outil permettant d’évaluer l’impact d’un éventuel traitement ou d’une politique de santé publique sur la morbi-mortalité
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease which is a combination of simple, slowly progressing steatosis, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), an inflammatory form which accelerates its progression. It is estimated that one in four people in the world is affected by NAFLD, and its prevalence is increasing rapidly, in parallel with the prevalence of its main risk factors: overweight, obesity and type 2 diabetes.This pathology is asymptomatic up to the complications, cirrhosis and liver cancer (hepatocellular carcinoma, HCC), which leads to late diagnosis and a negative impact on the associated morbidity and mortality. Furthermore, the reference diagnosis requires a liver biopsy, an invasive examination that cannot be performed routinely. As a result, the progression of the disease is poorly known and its estimation may suffer from a selection bias, towards patients with significant risk factors, who require a biopsy in the first place. A better understanding would allow the implementation of strategies to reduce its burden.The modelling approach is appropriate to take into account all susceptible patients, without having to carry out a large-scale follow-up study using liver biopsies in patients who are mostly asymptomatic. The objectives of this thesis are to describe and quantify the progression of NAFLD, to predict the associated morbidity and mortality, and to identify the population at risk, using Markov models. To do this, it is necessary to fill in some of the progression parameters via a literature review, to characterise the initial states (population likely to develop NAFLD) and the final states (mortality due to NAFLD), in order to deduce the missing progression parameters between the onset of the disease and mortality, by back-calculation.To exhaustively characterise NAFLD mortality, we identified all patients with cirrhosis or HCC from national hospital databases, representing more than 380,000 patients. We then developed an identification algorithm to determine the etiology underlying the hepatic complication, based on all the stays of the identified patients. This algorithm requires the identification of patients with cirrhosis or HCC of alcoholic or viral origin, to obtain by elimination only NAFLD patients. Once the specific mortality data had been obtained, we estimated the population likely to develop NAFLD, defined as all individuals with overweight or type 2 diabetes, excluding the population of excessive drinkers. We estimated the prevalence and incidence of this population, and modelled its evolution with age and years, based on individual data from surveys representative of the French population.Finally, we quantified the progression of NAFLD, and the impact of risk factors, using two approaches: from the literature, and from biopsy data from more than 1,800 obese patients who were candidates for bariatric surgery, resulting in a tool for predicting the progression of NAFLD in this population. We chose to back-calculate the progression parameters corresponding to the asymptomatic states, which are the most susceptible to selection bias.We obtained a model of the progression of NAFLD, taking into account the dynamic distribution of the population among weight classes and diabetes status, and resulting in the observed statistics of NAFLD deaths. The model takes into account gender, age, year, BMI (body mass index) class, diabetes status and the presence of a genetic polymorphism (PNPLA3 rs738409, C→G) as covariates of progression. It is a tool for assessing the impact of a possible treatment or public health policy on morbidity and mortality

L'altération des fonctions mitochondriales (FM) pourrait être impliquée dans l'étiologie de la résistance à l'insuline musculaire, et donc du diabète de type 2. Ce travail avait pour objectif de déterminer l'influence de l'obésité, d'un régime hyperlipidique (HL) ou d'un stress oxydant chronique (SO) sur la sensibilité à l'insuline et les FM dans le muscle squelettique. Chez l'Homme, l'obésité modérée s'accompagne d'un maintien de la sensibilité à l'insuline associé à une augmentation de la respiration mitochondriale (RM), tandis qu'une obésité accrue est caractérisée par une insulino-résistance et par la réduction de la RM et de la production d'ATP. Chez le rat Wistar soumis à un régime HL, la sensibilité à l'insuline est maintenue et la RM est augmentée après 14 jours, alors qu'après 40 jours s'installe une insulino-résistance accompagnée d'une diminution de la RM. Chez la souris SAM, qui développe spontanément un SO, la RM est stimulée et la sensibilité à l'insuline musculaire améliorée. Dans ces trois modèles, les modifications des FM ont été observées en l'absence de modification du contenu en mitochondries. En conclusion, ce travail montre que les FM présentent des adaptations intrinsèques dans différentes situations associées à la physiopathologie du diabète de type 2. En réponse à un excès énergétique, les FM sont dans un premier temps stimulées, ce qui pourrait participer au maintien de la sensibilité à l'insuline, potentiellement au travers d'un stress oxydant modéré. Lorsque l'obésité est aggravée ou le régime prolongé, d'autres mécanismes de régulation interviennent aboutissant à l'altération simultanée de la sensibilité à l'insuline et des FM
Mitochondrial functions in the aetiology of muscle insulin resistance : clinical and animal studies. Altered mitochondrial oxidative capacities may be involved in the aetiology of muscle insulin resistance, thus promoting onset and development of type 2 diabetes. This work aimed at determining how obesity, high fat diet and oxidative stress respectively influence skeletal muscle insulin sensitivity and mitochondrial function. In a human study, we found that mild obesity is characterized by normal insulin sensitivity and a raise in mitochondrial respiration, whereas severe obesity is linked to insulin resistance and decreased mitochondrial respiration and ATP production. In Wistar rats fed a high fat diet for 14 days, insulin sensitivity was not altered while mitochondrial function was stimulated. Extending high fat diet to 40 days is accompanied by a decline in insulin sensitivity concomitantly with decreased mitochondrial respiration. In twelve-month-old SAM mice, exhibiting spontaneous chronic oxidative stress, mitochondrial respiration and muscle insulin sensitivity are stimulated compared to control mice. In the three models described, mitochondrial function modifications occur without any change in muscle mitochondrial content. In conclusion, this work evidenced that mitochondrial function adapts intrinsically to environmental conditions associated with the pathogenesis of type 2 diabetes. Following energy excess, mitochondrial function is first stimulated which may allow protecting from insulin resistance, potentially through a mild and beneficial oxidative stress. Thereafter, when obesity increases or high fat diet is extended, other regulatory pathways take place and lead to simultaneous alterations in insulin sensitivity and mitochondrial function