Literatura científica selecionada sobre o tema "Cancer – Recherche – Thérapeutique"

Par leurs propriétés uniques, les vecteurs viraux sont incontournables en thérapie génique ou pour l’ingénierie des thérapies cellulaires. Leur usage direct en tant qu’agent d’immunothérapie antitumorale, soit sous la forme de virus oncolytique ou comme vaccin thérapeutique, fait encore l’objet d’importants travaux de recherche et développement. L’approbation de T-Vec en 2015 a dopé le domaine des oncolytiques et près d’une vingtaine de produits sont en cours d’évaluation clinique. Les vecteurs non réplicatifs bénéficient de l’engouement général pour la vaccination thérapeutique et de l’arrivée des nouvelles classes d’antigènes. Ces deux classes d’immunothérapies virales trouvent parfaitement leur place dans les stratégies de combinaison avec d’autres modalités de traitement. Le secteur reste dynamique sur le plan de l’innovation technologique et clinique. Cet article évoque également les défis qui restent à relever pour que les vecteurs viraux puissent devenir une classe thérapeutique reconnue et industriellement mature.

Cette recherche propose de mieux comprendre la satisfaction des patients envers l’Education Thérapeutique en oncologie. Un test de modèle effectué sur 207 patientes (cancer du sein) confirme que l’empowerment et la proximité relationnelle en sont deux antécédents majeurs, l’attitude et le bouche-à-oreille deux conséquences importantes. Les relations sont toutefois modérées par le profil des patientes en termes de valeur perçue de l’expérience vécue. Ces résultats permettront de mieux valoriser l’Education Thérapeutique auprès des parties prenantes et de favoriser ainsi le développement de ce service de soins personnalisé et global, essentiel dans la prise en charge des maladies chroniques, mais encore limité en oncologie.

Si la présence de cellules tumorales circulantes (CTC) et d’ADN tumoral circulant (ADNtc) est connue de longue date, seuls les progrès technologiques récents ont permis d’évaluer l’intérêt de cette approche dans le cancer du sein. La détection de CTC, tant pour les cancers du sein localisés que métastatiques, est un facteur de mauvais pronostic établi, mais qui ne permet pas de proposer de prise en charge spécifique. L’usage de l’ADNtc nécessite des validations prospectives, mais semble particulièrement prometteur pour la recherche demaladie résiduelle ou l’identification de clones tumoraux porteurs de mutations (PI3KCA, ESR1) permettant de prédire l’efficacité ou la résistance thérapeutique.

INTRODUCTION : L’objectif est de rapporter les difficultés et les résultats de la prise en charge de patientes atteintes de cancer du sein et initialement prises en charge par chirurgie sans cytologie ni histologie préalable. MATERIELS ET METHODES : A partir de notre base de données, nous avions repris tous les cas de cancers suivis dans notre structure et avons retenu celles qui avaient bénéficié d’une chirurgie première sans confirmation histologique préalable. Nous avions analysé les modalités diagnostiques, thérapeutiques et évolutives. RESULTATS : Une proportion de de 7,1% répondaient aux critères de recherche. Elles avaient bénéficié d’une tumorectomie mammaire préalable. La récidive était survenue entre trois et 12 mois parfois sur une grossesse évolutive. Elles avaient toutes bénéficié d’une chimiothérapie et d’une mastectomie associée à un curage axillaire avec un pronostic effroyable. CONCLUSION : La survenue d’un nodule mammaire chez une femme jeune doit faire proposer une échographie avec ou sans mammographie. L’aspect solide de la masse doit faire pratiquer une cytoponction ou mieux une biopsie. C’est au prix de ce trépied clinique-imagerie-histologie que la prise en charge peut être optimisée. La prise en charge d’un cancer du sein doit être correctement planifiée et basée sur une preuve anatomo-pathologique. Toute entorse à cette règle est préjudiciable à la patiente. Nous proposons dans la discussion une conduite sous forme de commandements.

Dans le cadre d’un partenariat avec médecine/sciences, et pour la quatrième année consécutive, des étudiants du module d’enseignement « d’immunologie virologie et cancer » du Master de cancérologie de Lyon présentent une analyse d’articles scientifiques récents faisant état d’observations innovantes et importantes. Ce travail a été encadré par des chercheurs confirmés du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL). Le Master de cancérologie (université Claude Bernard Lyon1 - VetAgroSup) accueille chaque année 40 étudiants en M1 et environ 80 en M2. Ce master dit « d’excellence » (master international labellisé Université de Lyon) assure aux étudiants de M1 une formation à la cancérologie reposant sur un socle de base commun (biologie cellulaire, moléculaire, immunologie, bio-statistique, épidémiologie, recherche translationnelle, etc.). Les étudiants de M2 peuvent choisir l’un des parcours suivants : 1) Biologie du Cancer ; 2) Innovations thérapeutiques en Cancérologie ; 3) Médecine de précision en Cancérologie ; 4) Cancer Bio-engineering. Le Master de cancérologie de Lyon repose sur une forte implication des chercheurs et enseignants-chercheurs du laboratoire d'excellence en développement et cancérologie (LabEx DEVweCAN), ainsi que sur un partenariat solide avec plusieurs instituts à travers le monde dont le MIT (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, États-Unis), l'université d'Harvard (Boston, États-Unis), l'université de San Diego (États-Unis), University of City of London (UCL), le Beatson Institute de Glasgow (Royaume-Uni), les universités de Shanghai Jiao Tong (République populaire de Chine, RPC), de Tokyo et de Tohoku (Japon), de Melbourne (Australie) et d'Auckland (Nouvelle-Zélande).

Parmi les maladies potentiellement mortelles, le cancer est l'une des plus traumatisantes et des plus génératrices de détresse. Il impacte le sens même de l'identité de l'individu et perturbe chez lui des caractéristiques essentielles, en rapport direct avec la conscience de soi et le caractère unique de la personne. Il attaque l'intégrité physique des patients, amenant la question de la mort au premier plan, et peut mettre en cause directement leur sentiment d'appartenance aux micro- et macro-systèmes sociaux autour d'eux. Cet article souligne l'importance de comprendre que souffrance psychologique et douleur physique sont étroitement interconnectées et, dans le contexte de la psycho-oncologie, propose une perspective clinique basée sur l'approche de désensibilisation et de retraitement par les mouvements oculaires (EMDR), approche pour laquelle l'événement qu'est le cancer est inscrit dans l'histoire de vie du patient. L'EMDR est une approche thérapeutique fondée sur le modèle du traitement adaptatif de l'information (TAI). Le modèle TAI postule que la psychopathologie apparaît quand des expériences non traitées sont enregistrées dans leur propre réseau neuronal et se trouvent dans l'impossibilité de se connecter à d'autres réseaux plus adaptatifs. Dans cette perspective, on suppose que le noyau de la souffrance clinique est enchâssé dans ces souvenirs qui demeurent en suspens de façon dysfonctionnelle. Selon des articles scientifiques récents que nous présentons dans cet article, il semble que les traumas du passé et les traumas liés au cancer entretiennent un cercle vicieux entre la santé psychologique et physique de l'individu, et l'objectif de la thérapie EMDR est de briser ce cercle. De récentes recherches scientifiques avancent l'hypothèse que le thérapie EMDR est efficace au niveau psychologique comme au niveau physique. Cependant, à cause de l'hétérogénéité générale des protocoles de recherche, les résultats rapportés dans cet article soulignent la nécessité de mener d'autres recherches contrôlées afin de permettre une analyse plus complète.

Résumé: L’IRM corps entier de diffusion 1,5T est une technique d’imagerie qui fournit des renseignements aussi bien morphologique que fonctionnel avec de nombreuses indications notamment dans les pathologies cancéreuses. Objectif: Faire le bilan d’activité de l’IRM corps entier en insistant sur son apport dans la pathologie cancéreuse. Méthodologie: Etude rétrospective à visée descriptive portant sur des patients qui avaient réalisé une IRM corps entier pour tumeur maligne sur une période de quatre ans. La saisie et l’analyse des données ont été réalisées grâce aux logiciels Epi Info. Résultats: 124 patients étaient concernés avec une prédominance masculine, sex ratio 1,25. 31,19% des patients avaient un âge compris entre 61 et 70 ans. Le cancer de la prostate était le plus représenté avec 34,68% suivi du cancer du sein 31,45%. L’IRM corps entier était surtout réalisé pour le bilan d’extension dans 39,52% et dans 37,10% pour un bilan d’évolutivité. Les localisations métastatiques étaient observées dans 49% des cas avec une atteinte prépondérante de l’étage abdomino-pelvien 72,13%. Les localisations métastatiques osseuses étaient de 73,77% hépatiques 26,23% et pulmonaire 14,75%. Les atteintes ganglionnaires de 57,14%. Une progression tumorale a été observée chez 53,33% des patients. L’IRM corps entier a mis en évidence le cancer primitif dans 70% des cas. Conclusion: L’IRM corps entier permet une fine analyse dans l’évaluation de la pathologie cancéreuse pour l’extension tumorale, la réponse thérapeutique et la recherche de cancer primitif.

Introduction : Nous rapportons un cas de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) associé à une mutation du proto-oncogène RET. Objectifs : Rechercher et identifier une mutation du protooncogène RET chez le cas index de NEM2 pour confirmer le diagnostic clinique. Dépister, chez les apparentés, ceux qui portent la mutation familiale pour leur faire bénéficier d’une prise en charge médicale étroite et thérapeutique avant toute manifestation clinique et biologique. Matériels et méthodes : Il s’agit d’une patiente âgée de 18 ans qui présente un cancer médullaire. Un prélèvement sur tube EDTA a été acheminé au laboratoire de Biologie moléculaire accompagné d’une demande d’analyse génotypique du gène RET, d’un arbre généalogique et d’une fiche de consentement. L’extraction d’ADN a été faite par la méthode de précipitation aux sels. L’étude génétique a été réalisée par une amplification des différents exons par PCR suivie d’un séquençage sur ABI 3130 Applied Biosystems. Après avoir retrouvé la mutation chez le cas index, des apparentés ont bénéficiés de l’analyse génétique. Il s’agit du père âgé de 63 ans, de la mère âgée de 58 ans et de la sœur âgée de 22 ans. Résultats : Le cas index présente une mutation au niveau l'exon 11 du proto-oncogène RET. Cette mutation provoque le remplacement de la cystéine au niveau du codon 634 par l'arginine (mutation C634R). Le père, la mère et l’unique sœur qui sont apparemment en bonne santé, ne présentent pas la mutation. Conclusion : Cette mutation a été décrite et retrouvée spécifiquement dans des cas de NEM2A. Cela impose la recherche d’un phéochromocytome et surveillance biologique et médicale. Uniquement la patiente cliniquement affectée est porteuse de la mutation du gène RET. Cela signifie que cette mutation C634R est de novo. Les parents non porteurs de la mutation sont rassurés et il n’est pas nécessaire de faire l’étude génotypique d’autres apparentés sauf si la patiente a des enfants.

INTRODUCTION : La technique d’immunohistochimie permet de compléter l’analyse anatomo-pathologique des cancers pour optimiser le choix thérapeutique. Cette technique a pu voir le jour au laboratoire de l’UCAD avec l’avènement du centre de référence pour le diagnostic des cancers de l’enfant (CRDCE). Dans la même veine, les tumeurs de l’adulte en ont aussi bénéficié. Il s’agissait de faire une confirmation diagnostique et de rechercher des marqueurs actionnables au plan thérapeutique. Nous présentons les premiers résultats de l’apport de l’immunohistochimie dans ce centre après cinq mois d’activité. MATERIELS ET METHODES : Nous avons enrôlé tous les cas testés par la technique d’immunohistochimie effectuée au laboratoire d’anatomie pathologique de l’UCAD depuis le démarrage au mois de Mars 2021, en rétrospective et prospective sur 20 mois, de Janvier 2020 à Août 2021. Les prélèvements étaient des tissus fixés au formol, inclus en paraffine et ayant fait l’objet d’une technique histologique de routine. Une lame colorée à l’Hématoxyline Eosine était effectuée pour les prélèvements provenant hors du CRDCE et nous parvenaient sous forme de bloc tissulaire paraffinés. La technique d’immunohistochimie était la méthode manuelle d’immuno-péroxydase qui consiste à la mise en évidence de certaines protéines cellulaires, qu’elles soient cytoplasmiques, nucléaires ou membranaire, spécifiques à un type ou à une fonction cellulaire, à l’aide d’anticorps dirigés contre cette protéine aux propriétés antigéniques. Le recueil de données a été effectué avec le logiciel Excel© 2013 et Epi Info© 7.2.4.0. RESULTATS : Cent-et-trois prélèvements ont été testés, répartis en 17 cas initialement adressés au laboratoire et coordonnés par le service d’Onco-pédiatrie de l’Hôpital Aristide le Dantec qui fait partie du dispositif du CRDCE. Quatre-vingt-six autres échantillons sous forme de blocs tissulaires étaient issus de laboratoires des structures hospitalières de Dakar. Les prélèvements étaient composés de blocs issus de 52 biopsies contre 51 pièces opératoires. La population d’étude globale comptait 48 sujets de sexe masculin et 55 sujets de sexe féminin. Trente-huit cas concernaient une population pédiatrique, âgée d’un à 16 ans, avec un sex-ratio de 2,5. Soixante-cinq cas étaient des sujets adultes, âgés de 20 à 72 ans, avec un sex-ratio de 0,5. Chez les enfants, les lymphomes représentaient 39,4% des indications d’une immunohistochimie avec 15 cas dont 10 lymphomes de Hodgkin soit 26,3%. Chez les adultes, les lymphomes formaient 15,3% des résultats pour un total de 10 cas avec une nette prédominance des lymphomes non Hodgkiniens (neuf cas). Ici les indications étaient dans 1/4 des cas, la recherche des bio-marqueurs du cancer du sein (26,1%). De façon globale, neuf échantillons (8%) n’ont pas pu donner de résultats analysables en immunohistochimie en raison de problèmes liés à la qualité de la phase pré-analytique. CONCLUSION : L’immunohistochimie est un atout indispensable au pathologiste en lui permettant d’apporter plus de précision au diagnostic. Sa mise en œuvre implique une rigueur technique afin d’en garantir la fiabilité et la qualité.

La mise en évidence de la capacité unique de certains virus à cibler spécifiquement les cellules cancéreuses a ouvert de nouvelles perspectives pour la recherche en immunothérapie des cancers. Outre leur capacité à induire la destruction spécifique des cellules cancéreuses, les virus oncolytiques (OV) ont été modifiés génétiquement pour exprimer des molécules thérapeutiques directement au sein de la tumeur. L’utilisation des OV comme vecteurs de molécules thérapeutiques a permis d’augmenter les réponses anti-tumorales, tout en limitant les effets indésirables liés à une administration par voie générale de ces molécules. D’autres recherches visent aujourd’hui à limiter la neutralisation et l’élimination du virus par le système immunitaire de l’hôte et à améliorer son accès aux tumeurs.

Etude à l'aide des outils de transcriptomique de 17 cultures primaires, maintenues à l'état vivant par xénogreffes et cultures cellulaires, et issues de patients ayant présenté un adénocarcinome pancréatique. Par clustering hiérarchique basée sur l'ensemble des gènes du transcriptome tumoral, 5 patients avec dénomination anonyme se sont fortement distingués des autres patients et présentaient de façon similaire des tumeurs peu différenciées sur le plan histologique et une survie péjorative de moins de 8 mois. Dans cette population de « courts survivants », un total de 942 gènes exprimés de façon significativement différentielle a été retrouvé. Parmi ces gènes, 439 gènes sont apparus significativement sous exprimés et 505 gènes significativement surexprimés (fold change ≥2). L'analyse par GO a montré que parmi ces 942 gènes différentiellement exprimés, nous avons retrouvé un enrichissement important chez les courts survivants, des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et l'activité mitotique, la réponse cellulaire au stress, le métabolisme cellulaire ainsi que le métabolisme de l'ADN et l'organisation chromosomique. Par ailleurs, nous avons choisi parmi les 17 cultures primaires, les 3 lignées cellulaires les plus sensibles et les 3 les plus résistantes aux drogues selon les résultats des tests de « Chimiogramme ». Plusieurs gènes ont été identifiés comme spécifiquement surexprimés ou sous-exprimés en relation avec une sensibilité ou une résistance particulières des cellules aux drogues utilisées. Nous avons identifié 671 gènes associés à la gemcitabine, 1107 à l'oxaliplatine, 308 au 5-FU et seulement 34 et 46 au docétaxel et au SN38 respectivement
We developed an efficient strategy in which PDAC samples from 17 consecutive patients were collected by Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration (EUS-FNA) or surgery and preserved, by an original approach, as breathing tumors by xenografting and as a primary culture of epithelial cells. Transcriptomic analysis was performed from breathing tumors by an Affymetrix approach. We observed a significant heterogeneity in the RNA expression profile of tumors. However, the bioinformatic analysis of this data was able to discriminate between patients with long- and short-term survival corresponding to patients carrying poorly-differentiated PDAC tumors respectively. We identified 942 genes with statically different expression. Among these genes, 439 were under-expressed and 505 genes over-expressed (fold change ≥2) in short survivors. Primary culture of cells allowed us to analyze their relative sensitivity to anticancer drugs in vitro by a "Chemogram", by similarity with the antibiogram for microorganisms, establishing an individual profile of drug sensitivity. As expected, the response was patient-dependent. Interestingly, we also found that the transcriptome analysis predict the sensitivity of cells to the five anticancer drugs the most frequently used to treating patients with PDAC. In conclusion, using this approach, we found that the transcriptomic analysis could predict the sensitivity to anticancer drugs and the clinical outcome of patients with PDAC

L'hadronthérapie est une technique de traitement de tumeurs basée sur l'irradiation par un faisceau d'ions. La distribution de dose peut être contrôlée durant le traitement par plusieurs techniques dont la tomographie par émission de positons (TEP). En effet, les collisions nucléaires entre les ions incidents et le milieu cible produisent des émetteurs bêta+, dont la distribution spatiale est corrélée à la dose. Toutefois, cette application est pénalisée par une faible activité bêta+, une forte activité parasite, et nécessite une reconstruction rapide. La mesure de temps de vol semble un facteur crucial pour rendre cette technique faisable. Ce travail part d'un concept d'électronique frontale basé sur l'échantillonage et le traitement numérique des signaux de détecteurs pour reconstruire l'énergie et le temps. Les limites statistiques à la résolution temporelle déterminées par le processus de scintillation sont examinées théoriquement. Un dispositif expérimental à deux détecteurs à scintillation en coïncidence est utilisé pour tester différents algorithmes : des discriminateurs (à seuil fixe, à fraction constante) et des filtres numériques (moindres carrés, optimal, passe-bas). Leurs performances temporelles sont similaires, excepté le filtre des moindres carrés, inadapté au bruit non-stationnaire du signal de scintillation. Plusieurs scintillateurs et configuration sont testés, confirmant l'importance du rendement lumineux des constantes de temps de scintillation et de la réponse du photodétecteur. Un détecteur à base de photodiode à avalanche est testé dans la cadre de la construction d'un démonstrateur multivoies, qui sera utilisé pour des tests en faisceau

Le récepteur à neurotrophine TrkC a été identifié comme étant un récepteur à dépendance : en l'absence de son ligand NT-3, il déclenche l'apoptose. En effet, la survie des cellules qui expriment ces récepteurs dépend de la disponibilité en ligand, un mécanisme qui inhibe la prolifération incontrôlée et la migration des cellules tumorales. TrkC, en tant que récepteur à tyrosine kinase, est généralement considéré comme un proto-oncogène. Or nous montrons que l'expression TrkC est diminuée dans une grande fraction des cancers colorectaux humains, principalement par méthylation du promoteur de TrkC. En outre, ce mécanisme confère un avantage sélectif aux lignées cellulaires colorectales pour inhiber la mort des cellules tumorales. De plus, la réexpression de TrkC dans les lignées tumorales colorectales est associée à la mort des cellules tumorales et à l'inhibition in vitro des caractéristiques de transformation cellulaire, et in vivo de la croissance tumorale. Ensemble, ces données permettent de conclure que TrkC est un gène suppresseur de tumeur dans le cancer colorectal. Le mécanisme moléculaire par lequel TrkC déclenche l'apoptose implique le clivage de son domaine intracellulaire, ce qui libère un fragment pro-apoptotique (TrkC KF). Nous montrons que TrkC KF interagit avec Cobra1, un cofacteur de BRCA1, et que Cobra1 est nécessaire à l'apoptose induite par TrkC. Cobra1 conduit TrkC KF à la mitochondrie, où il favorise l'apoptose apoptosome-dépendante. Ainsi, nous proposons qu'en l'absence de NT-3, le clivage protéolytique de TrkC conduit à la libération d'un fragment tueur qui déclenche l'apoptose mitochondriale, via le recrutement de Cobra1

Les dérégulations du couple protéique CDK5/p25 sont notamment impliquées dans des pathologies neuronales, ainsi que dans la migration et le potentiel métastasique de cellules tumorales. Des inhibiteurs du couple CDK5/p25 existent mais agissent majoritairement via l’obstruction de la poche à ATP de la kinase. Ceci est potentiellement à l’origine d’un problème de sélectivité puisque de nombreuses protéines cellulaires utilisent l’ATP. La technique BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) a été utilisée dans le but de découvrir de nouveaux composés inhibiteurs de cette interaction. L’originalité de la technique élaborée réside dans le choix du système cellulaire employé : la levure Saccharomyces cerevisiae. Suite à la validation de la méthode développée, 5571 composés ont été criblés. Trois molécules sont ressorties de ce criblage ; deux d’entre elles ont été principalement étudiées, notamment pour comprendre leur mode d’inhibition bien différent de celui des mimétiques de l’ATP
Misregulations of CDK5/p25 are implicated in neuronal diseases, as well as in the migration and the metastatic potential of cancer cells. Inhibitors of the CDK5/p25 complex, acting mainly via the ATP pocket of the kinase, have been described. However, this class of inhibitors is subjected to a selectivity problem because a lot of cellular proteins need ATP. We used the BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) method to discover new inhibitors of CDK5/p25 interaction. The originality of the assay developed lies in the cellular system used: the yeast Saccharomyces cerevisiae. Following the validation of the method developed, 5571 compounds have been screened. Three molecules were characterized and two of them were mainly studied, notably to understand their mode of inhibition, different from the ATP mimetic compounds

Chez les patients suivis pour un cancer colorectal en première ligne métastatique, 1/ mettre enévidence un effet centre dans leur prise en charge et 2/ comparer quatre schémas d'administration de l'oxaliplatine associé au 5 fluoro-uracil (FOLFOX). METHODES : Analyse rétrospective de 1042 patients inclus dans trois essais prospectifs de phases II et III ayant inclus des patients en première ligne métastatique d'un cancer colorectal. RESULTATS : 1/ Augmentation de la survie golbale de 23% cher les patients inclus dans les deux centres ayant recruté le plus de patients comparativement aux autres centres (24,5 mois versus 18,9 mois ; HR=1,31 [1,12-1,53], p=0,0006). Il n'est pas observé de différence d'efficacité de la première ligne de traitement, en revanche, dans ces deux centres, les taux de chirurgie, de chirurgie R0 et de réintroduction de l'oxaliplatine sont statistiquement plus élevés que dans les autres centres. 2/ Absence de différence d'efficacité des différents schémas de FOLFOX mais tendance à une meilleure survie globale pour les patients traités par FOLFOX 7m en première ligne métastatique. CONCLUSION : L'expérience des centres , en termes de volume de patients traités, impacte positivement la survie globale dans les cancers du côlon métastatiques, probablement du fait d'une meilleure prise en charge multidisciplinaire. Du fait d'une moindre toxicité, la modification des schémas d'administration du FOLFOX pourrait avoir un impact sur la survie globale
OBJECTIVES : In patients treated for colorectal cancer, in first metastatic line treatment, 1/ to bring to light an institutional impact in overcome, and 2/ to compare four plans of administration of oxaliplatine associated with 5 fluoro-uracile (FOLFOX). METHODS : Retrospective analysis of data from 1042 patients included in three prospective randomized, phase II-III trials. RESULTS : 1/ 23%-improvement in global survival was observed in both centers having included most patients compared with the other centers (24,5 months versus 19,9 months ; HR=1,31 [1,12-1,53], p=0,0006). It was not observed any difference in first line treatment efficiency ; on the other hand, rates of surgery, of R0-surgery and of reintroduction of oxaliplatine are statistically higher in these two centers than in the other centers. 2/ There was no differences of efficiency of the various plans of FOLFOX but a trend to better survival for the patients treated by FOLFOX 7m in first metastatic line of chemotherapy. CONCLUSION : Center experience, in terms of volume, impacts positive global survival in metastatic colorectal cancers, probably because of better multidisciplinary management. Because of a better tolerobility, the modification of the administration of FOLFOX could have an impact on global survival

Au cours des dernières décennies, de nombreux composés à activité anti-tumorale agissant sur des cibles thérapeuthiques variées ont été préparés. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de kinases ont démontré leurs activités et ont abouti à la mise sur le marché de nouveaux médicaments utilisés en oncologie. Ainsi, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouveaux inhibiteurs de kinases compétitifs de l'ATP à motif indolin-2-one. Dans la première partie bibliographique, les trois grandes familles de kinases ainsi que leur régulation et leur implication dans divers processus cellulaires sont décrites. Ensuite, les principales familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one décrites dans la littérature sont détaillées. Enfin, une description des différentes familles d'inhibiteurs à motif indolin-2-one précédemment préparées au laboratoire ainsi que leur activité biologique est présentée. En tenant compte de ces résultats, la deuxième partie détaille l'étude de relation structure-activité qui a été poursuivie et a permis la préparation de quatre familles de composés : des isoindigos glycosylés acétylés, des 7'-azaisoindigos glycosylés acétylés, des indolin-2-ones substituées en position 3 par des chaînes latérales fonctionnalisées par un groupement alpha-amino-acides et un nouvel hétérocycle de type pyrrolo-alpha-carboline. Dans la dernière partie les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires cancéreuses des composés préparés dans le cadre de ce travail, ainsi que leur activité inhibitrice sur diverses kinases sont présentées.

Basée sur une enquête ethnographique doublée d'une recherche socio-historique, cette thèse interroge à la fois l'image du "cobaye" et celle du "partenaire", fréquemment associées aux patients qui participent à des essais cliniques en cancérologie. Les données de terrain recueillies entre 2008 et 2010 au sein de services de recherche clinique en oncologie médicale, indiquent en effet que, par-delà la problématique classique du consentement éclairé, la participation des malades à la recherche repose sur la production et la mise en circulation négociée, dans les interactions patients-investigateurs, de sentiments moraux (espoir/confiance) et de pratiques spécifiques de care (soin) qui constituent ce que l'on pourrait appeler une "économie morale" de la recherche clinique en cancérologie. La mise en perspective socio-historique de cette économie morale locale dans la structure globale des rapports de pouvoir (économique, politique, social) qui caractérise la recherche clinique en cancérologie au plan national et international permet cependant de comprendre aussi comment le processus de normalisation éthique de l'activité expérimentale observé sur le terrain repose conjointement sur un ensemble de techniques de gouvernement - du côté des professionnels - et d'assujettissement - du côté des patients. Centrée sur l'analyse contextualisée des pratiques quotidiennes des acteurs et de leur expérience, cette thèse constitue ainsi une contribution critique à la réflexion bioéthique sur l'expérimentation humaine
Based on an ethnographic field work and a socio-historical investigation, this thesis challenge both the image of the "guinea pig" and that of "partner", frequently associated with patients who participate in clinical trials in oncology. Indeed, field data collected between 2008 and 2010 in clinical research services in medical oncology, indicate that, beyond the traditionnal issue of informed consent, patient participation in research relies on the production and the negociated circulation of moral feelings (hope / trust) and specific practices of care, in patients-investigators interactions, which constitute what might be called a "moral economy" of clinical research in oncology. Setting this local moral economy in the overall structure of power relations (economic, political, social) that characterizes the clinical cancer research at national and international level, by the mean of socio-historical research allows us, however, to also understand how the process of ethical normalization of the experimental activity observed in the field is based on a set of governmental techniques - on the professionals side - and subjectification - on the patients side. Centered on the contextualized analysis of daily practices of the actors and their experience, this thesis is thus a critical contribution to ethical reflection on human experimentation

La méthylation anormale de l'ADN est l'une des principales caractéristiques du cancer. La nature dynamique et réversible de cette modification épigénétique en a fait une cible potentielle pour le traitement du cancer. UHRF1, une protéine essentielle dans la maintenance de la méthylation de l'ADN, est également impliquée dans la tumorogenèse. UHRF1 est surexprimée dans une variété de cancers et est liée à l’inhibition des TSGs et à la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le but de ma thèse est d’identifier de potentiels inhibiteurs d’UHRF1 qui pourront être efficaces en clinique comme thérapie anti-cancéreuse. Pour atteindre cet objectif, une approche diversifiée a été adoptée qui inclue le criblage virtuel, des techniques biophysiques et biologiques qui permettent à caractériser l'activité inhibitrice des molécules actives et à comprendre leur mécanisme d'action. Nous avons identifié un composé positif de la famille des anthraquinones qui inhibe UHRF1 en se liant à son domaine SRA et perturbe son interaction avec DNMT1, l'enzyme responsable du maintien de la méthylation de l'ADN. Ce composé présente une activité antiproliférative dans différentes lignées cancéreuses
Abnormal DNA methylation is one of the major hallmarks of cancer. The dynamic and reversible nature of this epigenetic modification has made it a potential target for cancer treatment. UHRF1, a pivotal DNA methylation maintenance protein, is also strongly involved in tumorogenesis. It isoverexpressed in a wide array of cancers and leads to silencing of TSGs and tumor growth. In this context, the aim of the thesis is to develop potential UHRF1 inhibitors that may be clinically effective for anti-cancer therapy. To reach this objective, a diverse approach was adopted including virtual screening, biophysical and biological techniques that helped to characterize the inhibitory activity of active molecules and understand their mechanism of action. The tests revealed one positive compound from the anthraquinone family that inhibited UHRF1 by binding to its SRA domain and impairing its interaction with DNMT1, the enzyme responsible for DNA methylation maintenance. This compound showed an anti-proliferative activity in various cancer cells

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme et il constitue la deuxième cause de mortalité par cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Le traitement systémique de ces cancers repose sur une déprivation androgénique par castration chirurgicale ou pharmacologique. Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) est traité par des inhibiteurs de la voie des androgènes (ARPI). Cependant, environ un tiers des patients ne sont pas sensibles à ces médicaments et les autres, sensibles initialement, développent malheureusement une résistance secondaire, acquise dans un délai d'environ 1 à 2 ans. Les mécanismes qui expliquent la résistance primaire et secondaire ne sont pas bien connus. Une différenciation neuroendocrine (NE) des constitue l'un de ces mécanismes. En effet, entre 15 et 20% des tumeurs évoluent vers un phénotype neuroendocrine de la prostate (NEPC). Le pronostic de ces patients est très mauvais car les mécanismes moléculaires précis impliqués dans la différenciation neuroendocrine ne sont pas clairement élucidés et il n'existe pas de solution thérapeutique adaptée à ces tumeurs. L'objectif de cette thèse était d'étudier la différenciation neuroendocrine afin d'identifier des nouvelles cibles thérapeutiques. Nous nous sommes appuyés sur l'étude MATCH-R visant à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées (enzalutamide, abiraterone) dans le cancer de la prostate métastatique. Les biopsies de patients ont été caractérisées par des méthodes de séquençage à haut débit et d'immunohistochimie. Dans le cadre de cette étude le laboratoire a aussi développé et caractérisé des modèles précliniques de xénogreffes dérivées de patients (PDX). Nous montrons à partir du WES et RNAseq de biopsies de patients que la différenciation neuroendocrine résulte probablement d'altérations transcriptomiques et épigénétiques. Par ailleurs, nos PDX NEPC maintiennent les caractéristiques génétiques, moléculaires et pharmacologiques par rapport à leurs biopsies d'origine. L'analyse du RNAseq a permis d'identifier une protéine membranaire spécifiquement exprimée par les NEPC. L'expression de cette protéine est corrélée à l'expression de marqueurs NE tels que synaptophysine (SYP) et chromogranine A (CHGA) ainsi qu'à un plus mauvais pronostic. Le traitement de nos PDX NEPC exprimant cette protéine avec une unique injection intraveineuse d' un anticorps conjugué ciblant la protéine résulte en une diminution significative du volume tumoral dans le groupe de souris traitées par rapport au groupe de souris non traitées. Enfin, nous avons identifié un récepteur nucléaire orphelin NR0B2 surexprimé dans les NEPC qui pourrait être impliqué dans la résistance aux inhibiteurs de la voie du RA. Au final, la thèse a permis de confirmer la différenciation neuroendocrine comme mécanisme important de résistance aux thérapies ciblant la voie du récepteur aux androgènes, de développer de nouveaux modèles pertinents (PDX et organoïdes), d'identifier et valider une nouvelle cible thérapeutique et enfin de suggérer le rôle d'un facteur nucléaire orphelin comme acteur moléculaire dans la résistance des cancers neuroendocrines
Prostate cancer is the most common cancer in men and the second leading cause of cancer death in men in industrialized countries. The systemic treatment of these cancers is androgen deprivation therapy (ADT), which can be achieved through surgical or pharmacological castration. Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) is treated with androgen receptor inhibitors (ARi). However, approximately one-third of patients are not responsive to these drugs and the others, who are initially responsive, unfortunately develop secondary resistance, which is acquired within approximately 1-2 years. The mechanisms that explain primary and secondary resistance are not well understood. Neuroendocrine differentiation (NE) of mCRPC is one of these mechanisms. In fact, between 15 and 20% of resistant tumors evolve into neuroendocrine prostate cancer (NEPC). The prognosis of these patients is very poor because the precise molecular mechanisms involved in neuroendocrine differentiation are not clearly elucidated and there is no therapeutic solution adapted to these tumors.The objective of this thesis was to study neuroendocrine differentiation in order to identify new therapeutic targets. We relied on the MATCH-R study, which aimed to study the mechanisms of resistance to targeted therapies (enzalutamide, abiraterone). Patient biopsies were characterized using high-throughput sequencing and immunohistochemistry methods. As part of this study, the laboratory also developed and characterized preclinical patient-derived xenograft (PDX) models. We show from WES and RNAseq performed on patient biopsies that neuroendocrine differentiation is likely the result of transcriptomic and epigenetic alterations. Moreover, our PDXs retain the genetic, molecular, and pharmacological characteristics of their original biopsies. RNAseq analysis identified a membrane protein, which is specifically expressed by NEPC. The expression of this protein is correlated with the expression of NE markers such as synaptophysin (SYP) and chromogranin A (CHGA), as well as a worse diagnosis. Treatment of our NEPC PDXs with a single intravenous injection of an antibody-drug conjugate targeting this protein, resulted in a significant decrease in tumor volume in the treated group compared to the untreated group. Finally, we identified an orphan nuclear receptor, NR0B2 that is overexpressed in NEPC and could be involved in resistance to ARi. NEPC are aggressive tumors with few therapeutic options. These tumors result from transcriptomic alterations and require the development of relevant models that recapitulate the complexity of the disease to identify potential targets for new targeted therapies. ADCs are promising therapies, especially in NEPC, and have shown anti-tumor efficacy in preclinical evaluation

Les cancers de la prostate sont classés en deux catégories. Les cancers de haut grade se distinguent des cancers de bas grade par une plus forte agressivité et un pronostic plus mauvais. Lorsqu’ils deviennent résistants à l’hormonothérapie, les cancers de haut grade sont traités par une chimiothérapie basée sur les taxanes. Néanmoins, les taux de réponse restent faibles. Il existe donc un réel besoin quant à l'identification d'alternatives thérapeutiques qui soient spécifiques de ce type de tumeur. Dans cette optique, notre travail a été de proposer une telle alternative par une approche qui prenne en compte la génétique spécifique des cancers de haut grade. Nous avons exploité une signature de 86 gènes dont le niveau d’expression permet de discriminer entre les tumeurs de haut et de bas grade. Par une approche in silico originale utilisant la banque de données du NCI, nous avons identifié 382 corrélations entre le niveau d’expression de 50 gènes et la sensibilité à 139 agents antiprolifératifs. Parmi ces corrélations, nous avons identifié une signature de 9 gènes qui est spécifique de la réponse à l’oxaliplatine. Cette signature a été confirmée sur le plan fonctionnel dans les lignées cancéreuses prostatiques DU145 et LNCaP. Nous avons donc fourni la preuve de concept que notre approche permet d’identifier de nouvelles molécules pouvant être utilisées en alternative aux taxanes pour traiter spécifiquement les cancers de haut grade. Cette stratégie permet aussi d’identifier de nouveaux marqueurs (gènes) régulant la sensibilité à certains médicaments. Nos résultats démontrent par exemple le rôle des gènes SHMT, impliqués dans la régulation du métabolisme monocarboné, dans la sensibilité spécifique à l’oxaliplatine par un mécanisme qui fait intervenir, du moins en partie, une dérégulation du niveau de méthylation global de l’ADN
Prostate cancers are classified in two categories. High grade cancers are distinguished from low grade cancers by their higher agressivity and worse prognostic. When they become refractory to hormone therapy, high grade cancers are treated with a taxane-based chemotherapy. However, response rates remain low. Therefore, there is a real need for the discovery of new therapeutic alternatives which are specific for this type of tumors. For that purpose, our work aimed at proposing such an alternative with a strategy that took into account the high grade genetic background. We exploited a signature of 86 genes for which expression level could distinguish between low grade and high grade tumours. With an original in silico approach, we searched the NCI databases and identified 382 correlations between 50 genes and the sensitivity to 139 antiproliferative agents. Among these, a signature of 9 genes was able to specifically predict cell response to oxaliplatin. This signature was validated at the functional level in two prostate cancer cell lines, DU145 and LNCaP. We have thus provided the proof-of-concept that our approach allows the identification of new drugs that can be used alternatively to taxanes in order to specifically treat high grade prostate cancers. This strategy also allows the identification of new markers (genes) regulating the sensitivity to various drugs. Our results demonstrate for example the implication of SHMT genes, which are involved in the regulation of the one-carbon metabolism, in the specific sensitivity to oxaliplatin, by a mechanism which involves, at least in part, the deregulation of the global level of DNA methylation

En 2013, la revue américaine "Science" classait l'immunothérapie parmi l'une des dix découvertes de l'année: elle pourrait constituer une véritable révolution dans le traitement des cancers dans les années à venir. L'offre des anticancéreux a été récemment bouleversée par l'arrivée sur le marché de nouveaux médicaments dits d'immunothérapie spécifique qui sont des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Ces nouveaux médicaments sont associés à de nombreux enjeux de recherche, d'identification des patients répondeurs, médicaux (bouleversement de certaines stratégies thérapeutiques en particulier dans le traitement des mélanomes), économiques et réglementaires. Face à la révolution qui semble se profiler avec le développement rapide de l'immunothérapie spécifique, nous devons nous questionner sur l'accompagnement et le soutien que peuvent proposer les sciences humaines et sociales dans le développement de cette innovation. Ce chapitre propose une synthèse des études visant à investiguer l'impact de ces traitements sur la qualité de vie et une lecture critique de ces dernières.