Rozprawy doktorskie na temat „VIH/Hépatite C”

L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) concerne 10 à 30% des patients VIH. Notre objectif était d'explorer l'influence de la co-infection VHC chez les patients VIH à l'aide des données de la Banque Française de Pharmacovigilance et d'une cohorte régionale de patients VIH et co-infectés. Nous avons montré que les troubles hépatiques ou hématologiques survenaient plus fréquemment chez les patients co-infectés. Dans notre cohorte, l'aggravation clinique ou immunologique de l'infection VIH semblait plus rapide chez les patients co-infectés bien que la différence soit non significative. Ce travail souligne les différences existant dans la prise en charge thérapeutique des patients VIH et VIH+VHC (médicaments antirétroviraux (ARV), modifications ou arrêt des médicaments ARV). Le risque de survenue de troubles hépatiques ou hématologiques avec les médicaments ARV est une explication possible. La cohorte devrait être poursuivie afin d'augmenter le nombre de patients inclus
Hepatitis C infection (HCV) concerns 10% to 30% of HIV patients. The aim of our research was to explore the influence of HCV co infection in HIV patients with data from the French Pharmacovigilance database and from a regional cohort of HIV and coinfected patients. We showed that hepatic or haematological troubles occurred more frequently in coinfected patients. In the cohort study, clinical and immunological worsening of HIV infection seems to be faster in co infected patients, despite the lack of statistically significant difference. This work underlines the differences in the therapeutic management of the HIV and HIV+HCV patients (ARV drugs, modifications or withdrawal of ARV drugs). The risk of the occurrence of hepatic or haematological troubles with ARV drugs is a possible explanation. The cohort should be continued to increase the number of patients included

L'infection par le VHC est fréquente au cours de l'infection par le VIH mais peu étudiée et potentiellement sévère. Dans le but de mieux appréhender les interactions entre un hôte immunodéprimé et le VHC, notre travail a abordé différents aspects virologiques et immunologiques de la coinfection VHC-VIH. A partir d'un essai thérapeutique coordonné par nos soins, concernant 68 patients et évaluant l'efficacité d'un traitement anti-VHC au cours de l'infection rétrovirale, nous avons étudié, 1) la cinétique de la charge VHC sérique sous interféron et son lien avec la charge intra-hépatique, 2) la variabilité du VHC (complexité et diversité des quasi-espèces), 3) la réponse proliférative TCD4 aux antigènes du VHC, à la p24 du VIH et à la tuberculine, dans le but d'évaluer le caractère prédictif de ces différents paramètres sur la réponse au traitement anti-VHC. Nos résultats montrent que la cinétique de la charge VHC sous traitement au cours de la coinfection est proche de celle observée chez l'immunocompétent. La charge sérique est corrélée à la charge intra-hépatique. Cette dernière est significativement plus faible chez des patients recevant un inhibiteur de protéase lors de la biopsie. La complexité des quasi-espèces sériques du VHC avant traitement, similaire à celle observée dans un groupe témoin infecté par le VHC seul, n'est pas prédictive de la réponse thérapeutique, contrairement à ce qui est suggéré chez l'immunocompétent. Le traitement anti-VHC modifie le profil des quasi-espèces chez 70 % des patients. La diversité génétique semble distincte selon le génotype considéré. La réponse proliférative initiale aux antigènes du VHC n'est pas, non plus, prédictive de l'efficacité du traitement. Néammoins, le suivi séquentiel permet d'individualiser un profil de patients répondeurs immunitaites persistants, significativement associé à la clairance virale
HCV infection is frequent and potentially severe in HIV-infected patients. In order to better understand the interactions between an immunocompromised host and HCV, different virological and immunological aspects of HCV-HIV were investigated. In the context of a clinical trial concerning 68 patients, we evaluated the efficacy of anti-HCV-treatment in HIV infection. We studies 1) the kinetics of plasma HCV load under interferon and its relationship with intra-hepatic HCV load 2) HCV variability (complexity and diversity of quasispecies) 3) TCD4 proliferative responses to HCV antigens, HIV p24, and tuberculin, to evaluate the predictive value of these different parameters on the response to anti-HCV treatment. Our results showed that the kinetics of HCV load under therapy in HIV coinfection was not significantly different of that observed in immunocompetent patients. Plasma load correlated with intra-hepatic load, which was significantly lower in patients treated with a protease inhibitor at the time of the biopsy. Plasma HCV quasispecies complexity before treatment was comparable with that observed in a group of HCV-infected patients. In contrast with immunocompetent patients, it did not predict response to treatment. Anti-HCV treatment modified the profile of quasispecies in 70 % of the patients. Genetic diversity was different according to the genotype. Initial proliferative response to HCV antigens did not predict the efficiency of the treatment. However, a profile of persisting immunological responders was significantly associated with viral clearance during immunological sequential follow-up

L'introduction depuis 2011 des trithérapies associant un inhibiteur de protéase (IP), telaprevir ou boceprevir, à l'interféron pégylé et la ribavirine (Peg-IFN/RBV), constitue un tournant majeur dans la lutte contre le virus de l'hépatite C (VHC). Cependant la réponse au traitement chez les patients cirrhotiques reste mal connue et pose de sérieux problèmes de tolérance. Les modèles de cinétique virale, analysés par modèles non-linéaires à effets mixtes (MNLEM), constituent un outil puissant pour la compréhension de la réponse au traitement. Nous avons démontré par simulation la puissance du test de Wald dans le cadre des MNLEM pour détecter une différence d'efficacité antivirale entre deux traitements. Cette approche, même pour un nombre réduit de prélèvements, s'est révélée systématiquement supérieure à l'approche standard reposant sur un test de Wilcoxon sur le déclin de charge virale. Cependant nous avons mis en évidence une inflation de l'erreur de type I de ce test lorsque le nombre de patients est faible et avons proposé une correction par permutation. Nous avons appliqué cette approche pour estimer l'efficacité antivirale des trithérapies chez des patients cirrhotiques en échec thérapeutique (ANRS MODCUPIC). Nous avons démontré que plus de 99% de la réplication virale était bloqué par les IP, avec une efficacité sighificativement supérieure du telaprevir par rapport au boceprevir, et une efficacité sous-optimale de Peg-IFN/RBV. Enfin, en modélisant la cinétique des paramètres sanguins, nous avons démontré que les concentrations de Peg-IFN et de RBV sont directement associées, respectivement, è l'anémie et la thrombopénie fréquemment observées chez ces patients
Since 2011, the introduction of triple therapies combining a protease inhibitor (PI), telaprevir or boceprevir, with the pegylated-interferon and the ribavirin (Peg-IFN/RBV) marked a milestone for anti hepatitis C virus (HCV) therapy. However, the response to treatment in cirrhotic patients remains unclear and poses serious safety problems. Vira kinetic models, analyzed by nonlinear mixed effect models (NLMEM), are a powerful tool for understanding the response to treatment. We have demonstrated, by means of clinical trial simulation, the power of the Wald tes1 within NLMEM to detect a HCV drug's antiviral effectiveness difference. This approach, even for a small number of samples, provided consistently higher power to the standard approach based on a non parametric Wilcoxon test on the viral load decay. However, we have highlighted an inflation of the type I error with the Wald test when the number of patients is low and have proposed a permutation correction. We applied this approach to estimate the antiviral effectiveness of the triple therapies in cirrhotic patients and non-responders to a prior therapy (ANRS MODCUPIC). We hav( shown that over 99% of the viral replication was blocked by PI, with a significantly superior effectiveness of telaprevir compared to boceprevir and suboptimal effectiveness of Peg-IFN/RBV. Finally, by modeling the kinetics of blood parameters, we demonstrated that the concentrations of Peg-IFN and RBV are associated with, respectively, anemia and thrombocytopenia which are frequently observed in these patients

En France, de 25000 à 30 000 personnes sont co-infectées par le VIH et le virus de l’hépatite C (VHC), avec des conséquences cliniques majeures. Des progrès importants ont été accomplis ces dernières années grâce au développement de nouveaux traitements contre le VHC, efficaces et très bien tolérés. En parallèle, le nombre de patients co-infectés a globalement baissé parmi les patients infectés par le VIH, mais de nouveaux groupes à risque de transmission du VHC sont apparus dans cette population, comme les hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes. Le vécu de la co-infection reste peu documenté. Cette thèse analyse les perceptions (qualité de vie, impact fonctionnel de la fatigue) et les comportements (sexuels, addictifs) des patients co-infectés, en lien avec l’évolution de leurs paramètres cliniques, et évalue comment utiliser ces données pour améliorer la prise en charge de la co-infection et mieux cibler les actions de prévention de la transmission du VHC
Between 25,000 and 30,000 people are co-infected with HIV and hepatitis C virus (HCV) in France, with major clinical repercussions. Major therapeutic advances have been made in recent years thanks to the development of direct-acting antivirals for HCV treatment, with very good efficacy and safety profiles. In the same time, while the number of co-infected patients has globally decreased among HIV-infected patients, new groups at risk of HCV transmission have emerged in this population, such as men who have sex with men (MSM). Co-infected patients’ day-to-day experience with the disease remains poorly documented. In this work, we analyze the perceptions (quality of life, functional impact of fatigue) and behaviors (sexual risk behaviors, addictive behaviors) of co-infected patients and their relationships with clinical parameters, and we try to determine to what extent such data can be used to improve the management of co-infection and to better target HCV prevention actions

La co-infection par le VIH et le virus de l’hépatite C entraine un passage plus fréquent à la chronicité de l'hépatite, une sévérité accrue et une moindre efficacité du traitement. Nous avons préalablement montré que la co-infection VIH participe à l'augmentation de la charge virale VHC, facteur péjoratif pour l’efficacité du traitement. Notre travail avait pour objectif de mieux caractériser sur le plan immunologique et virologique la co-infection VIH, en particulier dans la phase aiguë de l'hépatite. Parmi une population VIH ayant des pratiques à risque, nous avons constitué et étudié de façon prospective, une cohorte de 38 patients en phase d’hépatite C aiguë. L'évaluation d'un nouveau test de dépistage associant la détection de l'antigène et des anticorps anti-VHC nous a permis de proposer une stratégie optimale pour le suivi des patients VIH à risque d’infection VHC. Nous avons observé que l’hépatite C chez les co-infectés VIH est caractérisée par un faible taux de guérison spontanée (9%) et de faibles réponses immunes cellulaires spécifiques du VHC, médiées principalement par des cellules T CD4 de type effecteur-mémoire. Ces cellules spécifiques, rares dans le sang périphériques, ont pu être ainsi caractérisées après expansion in vitro. Nous avons montré un caractère favorable potentiel des réponses immunes anti-VHC dans l’évolution spontanée ou sous traitement. Les altérations immunes liées au VIH affectent la mise en place de l’immunité anti-VHC cellulaire et humorale, mais pas l’efficacité du traitement du VHC lorsqu’il est instauré précocement. Ces arguments plaident en faveur d'un diagnostic et d'une proposition de traitement anti-VHC les plus précoces possibles

Pour mieux comprendre le rôle de la réponse immune lors d'une infection persistante chronique chez l'homme, j'ai étudié les réponses cellulaires T, plus spécialement Thl, au cours des infections persistantes à VIH-1, VIH-2 ou VHC. Trois modèles d'infection virale due à un VIH ou à un viras fréquemment associé tel que le VHC, avec un relatif contrôle de la réplication virale sont étudiés: les sujets asymptomatiques à long terme de l'infection VIH-1 co-infectés par le VHC ; les sujets infectés par le VIH-1 imparfaitement contrôlés par les anti-rétro viraux, mais stables avec une charge virale modérée ; et les sujets infectés par le VIH-2. Dans ces 3 groupes de sujets j'ai trouvé de fortes réponses Thl spécifiques du viras associées à des fortes réponses CD8 anti-virus. De plus les réponses cellulaires T étaient inversement associées à la réplication virale. Au total, le rôle crucial des réponses Thl dans le maintien de réponses CD8 efficaces est démontré, suggérant ainsi leur participation au maintien d'état d'équilibre entre l'hôte et le virus lors des infections virales chroniques humaines telles que les VIH ou le VHC
To better understand the role of the immune responses in persistent chronic viral infections, I studied T cell immune responses, especially Thl, in persistent infections such as HIV-1, related virus such as HIV-2 or associated virus such as HCV. Three models of HIV infection with a relative control of virus replication were chosen: long term non progressors of HIV-1 infection co-infected with HCV, stable partially controlled subjects with HIV-1 infection during antiretroviral therapy; and subjects with HIV-2 infection. Strong virus specific Thl responses were found in the 3 groups of subjects and were associated with strong anti-viral CD8 T cell responses. Indeed, these virus specific T cell responses were inversely associated to the virus replication. Altogether these data emphasize the crucial role of Thl in maintaining efficient CD8 responses, therefore suggesting their contribution to maintain the balance between the host and the virus during chronic viral infections such as HIV or HCV

Nous avons démontré l'effet du second exon de Tat sur le contrôle de la transcription du VIH-1 NF-κB-dépendante et TAR-indépendante dans des cellules T. Ainsi, nos résultats démontrent un rôle critique du second exon de la protéine Tat dans l'activation de NF-κB, dans la transactivation du LTR du VIH-1, et dans la stimulation optimale de la réplication du VIH-1 dans des cellules T. Lors de coinfections VIH / VHC, nous avons démontré que la protéine de capside du VHC, via l'interaction avec la protéine Nef du VIH-1, stimulerait l'activation de NF-κB, du LTR du VIH-1 médiée par la protéine recombinante Nef du VIH-1. Ainsi, la taille des réservoirs macrophagiques serait augmentée pour les deux virus. Nef est donc une protéine multifonctionnelle interagissant avec diverses protéines cellulaires et virales. Par différentes approches, nous avons démontré que la protéine Nef interagissait directement et spécifiquement avec EF1A2, à la fois in vivo et in vitro
We demonstrated the effect of the second codmg exon ofTat to the control ofHIV-1 NF-κB¬ dependent and TAR-independent HIV-1 transcription in T cells. Thus, our results show an important role of the second coding exon of Tat in the activation of NF -κB, the HIV -1 LTR : stimulation, resulting in enhanced viral replication in T cells. During HIV ffiCV coinfections, we demonstrated that the HCV Core protein via interaction with HIV-1 Nef could enhance the NF-κB activation and the HIV-1 LTR stimulation mediated by HIV-1 Nef. Thus, the size of the viral macrophagic reservoirs could be increased for the two yiruses. Nef is a : multifunctional protein which interacts with cellular and viral proteins. By different experiments, we demonstrated that HIV -1 Nef protèin interacts specifically and directly with EFIA2 both in vitro and in vivo

La santé des personnes détenues et sortant de prison est un problème de santé publique peu étudié. À partir du cas d'hommes qui vivent avec le VIH et/ou une hépatite C en Ile-de-France, la thèse entend éclairer les parcours de vie et de santé avant, pendant et après l'incarcération. Ces parcours ont été construits à partir d'une enquête sociologique en trois volets (observation, séries d'entretiens biographiques et questionnaires). Conduite en prison et en ville, l'enquête permet de décrire les expériences de prises en charge et le travail des professionnels du médico-social. L'hépatite C est vécue et traitée comme étant moins grave que le VIH, ce qui explique que les reports de traitement de l'hépatite C sont plus fréquents et les expériences de la maladie, moins éprouvantes et moins stigmatisantes. Les interruptions de traitements sont courtes et imbriquées dans le travail d'ajustements pluriels qu'entreprennent les patients, pour faire face à l'épreuve de la sortie de prison. Ces ajustements concernent les démarches laborieuses d'accès aux droits et aux soins mais aussi l'expe��rience incorporée de la sortie, l'insertion relationnelle et l'insertion par le travail. Les interactions entre les sortants, leurs proches et les professionnels qui les prennent en charge sont prises dans des rapports de domination imbriqués. L'assujettissement se conjugue à la responsabilisation des sortants pour produire à la fois des injonctions à intérioriser des normes de santé et des injonctions à se prendre en charge et devenir responsable. Enfin, les parcours de ces hommes et ces femmes sont inscrits dans un processus de progression de la vulnérabilité sociale, exacerbée par la séropositivité, les incarcérations et les ajustements de la sortie de prison. La sortie est vécue comme un moment liminaire dans les parcours, de passage entre la prison et la ville. Sa temporalité est particulière : construite autour des activités et les relations d'aide plutôt que par le temps chronologique linéaire, la sortie est pleine d'incertitude et semble se prolonger sans fin
The health of inmates and released inmates is a public health problem seldom studied in France. The case study of men living with HIV and/or hepatitis C in the greater Parisian region is central to this PhD research. It aims to shed light on the life course and health trajectories before, during and after incarceration. These trajectories are constructed from data gathered through a three-pronged field work (observation, a series of biographical interviews and a survey). The study was conducted in and outside of prison to describe prisoners' experiences of care and treatment and the work done by healthcare and social work professionals. Hepatitis C is considered less important and severe than HIV, which explains the more frequent delays in recourse to care upon release and less challenging and stigmatizing experiences of the illness. Treatment interruptions are short and are part of the multiple adjustments that patients undertake to cope with release. These adjustments involve the tedious administrative procedures to (re)gain access to health and social welfare but also an embodied experience of release, (re)negotiation of personal and professional relationships. The interactions between the released inmates, their kin and the professionals who take care of them are described within the power structures in which they are embedded. In their institutional experience, patients are simultaneously regarded as subjects meant to interiorize health norms and asked to become self-reliant responsible individuals. Lastly, the trajectories of these men and women are inscribed in a process of progressing social vulnerability, exacerbated by HIV and HCV status, incarcerations and their release from prison. Prison release is lived as a liminal moment in the trajectories, as they pass from prison back into the city. The temporality is particular: it is constructed around activities and support relationships rather than based on linear chronological time; as a result prison release is full of uncertainty and seems interminable

Les hépatites virales constituent un enjeu majeur de santé public dans le domaine des maladies infectieuses. L’enjeu pour les prochaines années sera de mettre en œuvre des stratégies de dépistage et de de prise en charge des hépatites virales et du VIH, en particulier chez les usagers de drogue par voie intraveineuse et dans les pays à ressources limitées. Dans ce travail de thèse nous avons évalué des outils et des stratégies nouvelles pour améliorer le diagnostic et la prise en charge des infections par le VIH et le VHC dans les pays du Sud. Notre première étude porte sur l’évaluation de la performance diagnostique de la primo-infection du VIH sur Dried serum spot (DSS) par rapport aux tests rapides. Cette étude a été rétrospectivement réalisée chez 39 cas diagnostiqué Primo-infection du VIH entre 2000 et 2012 au CHU de Montpellier. En comparant avec le résultat sur le DSS, nous avons réussi à avoir une sensibilité de 87.2% (34/39) avec PCR Ag/Ac combiné 4eGeneration (ElecsysCombi PT test reactive et Liaison XL test reactive) témoignant de la bonne performance de ce test. Nous avons réalisé par la suite une étude clinico-virologique chez 104 patients co-infectés par le VIH et le VHC à Haiphong, Vietnam (ANRS 12262). C’est pour la première fois qu’une telle étude descriptive (évaluation clinico-virologique, évaluation de la fibrose hépatique avec les marqueurs biologiques recommandés par l’OMS et également par le Fibroscan®) est réalisée dans cette population au Vietnam. L’évaluation clinique, l’analyse des tests biochimiques et virologique et celle de la fibrose par l’élastographie hépatique (Fibroscan®, Echosens) ont été réalisées Parmi 104 patients, 93 (89,4%) avaient des ARN du VHC détectable (médiane 6,19 (4,95 à 6,83 log10 UI / mL). La plupart des patients ont été infectés par les génotypes 1a/1b (69%) et les génotypes 6a/6e (26%). 43 patients (41,3%) présentaient une fibrose significative (≥ F2), dont 24 patients (23,1%) avec une fibrose extensive (F3) et/ou une cirrhose hépatique (F4). L’évaluation de la fibrose hépatique par l’élastométrie (Fibroscan®) est utilisée comme l’examen de référence à comparer avec le test APRI (AST-to-platelet ratio index) recommandé par l’OMS dans la prise en charge des patients infectés par le VHC dans les pays à ressource limitée, en prenant le cut-off élevé supérieur ou égale à 2, nous avons réussi à classifier les fibroses sévères/cirrhose hépatique avec une sensibilité à 90% et une spécificité à 84% (Se: 90%, Sp: 84%, AUROC = 0,93, IC 95%: 0,86 à 0,99).Notre dernière étude a évalué la réponse des marqueurs immunologiques à l’association de Peginterféronα (PegIFNα) et ribavirine. Nous avons étudié la concentration des 25 cytokines chez 30 patients co-infectés par le VIH et le VHC. Les résultats ont été comparés entre les patients classés « RVS » (réponse virologique soutenue) (RVS, n = 19) et les non-répondeurs (NR, n = 11). Le changement en concentration des cytokines lié à la thérapie PegIFNα-ribavirine a été observé chez les patients RVS et NR. Le changement en concentration sérique de l'IL-8, MIP-1β; et MCP-1 pourrait être associé à l'efficacité de la bithérapie PegIFNα-ribavirine chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC.L’amélioration du dépistage et du diagnostic est un élément primordial faisant partie du contrôle de ces infections virales. Notre étude a renforcé l’hypothèse de l’utilité de DBS. Le Fibroscan® et les marqueurs biologiques (APRI Test) sont des outils intéressants pour l’évaluation de la fibrose hépatique dans les pays à ressources limitées. Mot clés : Co-infection HIV-VHC, usagers de drogues par voie intraveineuse, dried blood Ssot, fibrose hépatique, fibroscan, APRI, interféron pégylé, Vietnam
Chronic viral hepatitis is a major public health issue worldwide in the field of infectious dis and mostly affects resource-constrained countries. The challenge for the resource-limited countries is to implement the strategies for screening and management of viral hepatitis, particularly for hepatitis C among people who inject drugs.In this thesis we have evaluated new tests and strategies to improved diagnosis and therapeutic monitoring of HCV and HIV infection in low resource setting. The first study evaluated the performances of HIV testing using filter paper (DSS – Dried serum spot) compared with rapid tests during the early phase of HIV infections. A total of 39 serum samples form newly diagnosed HIV infected persons was included. Fourth generation immunoassays (ElecsysCombi PT test reactive and Liaison XL test reactive) identified 34 out of 39 HIV early infections using dried serum spot, whereas the Determine TM HIV-1/2 rapid test detected 24 out of 39 HIV positive serum (87.2% vs 61.5% respectively, p = 0.009). Fourth generation Ag/Ab immunoassays performed on DSS had good performance for HIV testing during the early phases of HIV infection. In the second study, we conducted a cross-sectional study aimed to assess the proportion of clinically significant fibrosis in HIV/HCV-co-infected patients followed in Viet Tiep Hospital in Haiphong, Northern Vietnam. From February to March 2014, 104 HIV-HCV coinfected patients receiving antiretroviral therapy (ART) were prospectively enrolled. 93 (89.4%) had detectable HCV RNA, median 6.19 (4.95-6.83 Log10 IU/mL). Patients were mainly infected with genotypes 1a/1b (69%) and genotypes 6a/6e (26%). 43 patients (41.3%) had fibrosis ≥ F2 including 24 patients (23.1%) with extensive fibrosis (F3) and/or cirrhosis (F4). Using Fibroscan® as a gold standard, the high threshold (2) of AST-to-platelet ratio index (APRI) had very good performances for the diagnosis of extensive fibrosis/cirrhosis (Se: 90%, Sp: 84%, AUROC=0.93, 95%CI: 0.86-0.99).In the last study, the impact of pegylated interferonα (PegINFα) and ribavirin therapy on T cell immune response was explored in HIV/HCV coinfected patients. Concentrations of 25 cytokines and CD8+ T cell activation were monitored in HCV/HIV co-infected patients. Results were compared between patients retrospectively classified as sustained virological responders (SVR, n=19) and non-responders (NR, n = 11). High pretreatment concentrations of IP-10 (CXCL-10) and MCP-1 (CCL-2) were associated with poor anti-HCV response. Highest rise in MIP-1β; and MCP-1 levels was observed four weeks after anti-HCV treatment initiation in SVR compared to NR, whereas a decrease of IL-8 concentration was associated with treatment failure (p= 0.052). Treatment based on drugs having immunomodulating activities may benefits from immunomonitoring using multiplex techniques. In conclusion, improving access to HIV and HCV diagnosis and monitoring are critical toward the control of these infections. Our work performed illustrate how dried blood spot, point of care testing, Fibroscan and simplified assays may contribute to HIV and HCV care in low resource setting. Key word : Co-infection HIV-HCV, IV drug user, dried blood Spot, liver fibrosis, fibroscan, APRI, Pegylated interferon, Vietnam

La lutte pour les ressources est un phénomène qui a débuté dès l'apparition d'organismes reproductifs et dont la description a été initiée par Malthus puis remarquablement synthétisée et étendue à la biologie sous le terme d'évolution par Darwin en 1859 dans " De l'origine des espèces ". Si le concept est ancien à l'échelle des sciences biologiques, il continue à caractériser des domaines à l'époque insoupçonnés par son auteur tels que la virologie. En effet, les virus hautement variables tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B (VHB) et de l'hépatite C (VHC) sont présents sous forme de quasi espèce au sein de leur environnement réplicatif, c'est à dire qu'une multitude de virus génétiquement proche mais distincts coexistent au sein de cet espace qu'ils doivent partager selon les mêmes règles générales que les êtres vivants. Ainsi, lorsque des pressions de sélection s'exercent (immunitaires, antivirales...), une redistribution des variants majoritaires est observé au bénéfice de variants minoritaires mieux adaptés à cet environnement changeant. La modélisation mathématique et informatique de la capacité mutationnelle et la dynamique d'adaptation des variants minoritaires au travers de 6 études de cohortes de patients infectés, par la technique ultra-sensible de pyroséquençage haut débit associée à des logiciels originaux ont permis de mettre en évidence, caractériser et évaluer l'impact de marqueurs diagnostics permettant de prédire la résistance aux antiviraux mais aussi de caractériser de nouvelles cibles antivirales.

La découverte d'adjuvants de vaccination est en pleine expansion dans un contexte règlementaire de plus en plus strict. L'objectif de ce travail de thèse a été de proposer un adjuvant hautement caractérisé de la famille de la lysophosphatidylcholine (LPC) pour un développement clinique. Il avait été précédemment montré que la LPC d'oeuf de poule présentait des propriétés adjuvantes in vitro et in Vivo. Cependant, il s'agit d'un mélange hétérogène d'espèces moléculaires de LPC peu exploitable en clinique. Nous avons donc cherché à 1/ cribler in vitro 5 différentes espèces moléculaires de LPC ayant des activités adjuvantes, et 2/ évaluer chez la souris l'aptitude des molécules sélectionnées à induire des réponses humorales et cellulaires.Deux candidats, les LPC C16 :0 et C18 :0, induisent in vitro la maturation de cellules dendritiques humaines caractérisée par l'augmentation de l'expression des marqueurs de surface, la production de chimiokines pro-Th1 et l'engagement vers un profil Th1 de lymphocytes T CD4+. Chez la souris, l'injection i. v. des candidats induit une réponse inflammatoire transitoire et modérée au profil Th2 (IL-5, IL-6). De plus, ces espèces induisen une réponse humorale spécifique contre 3 antigènes viraux après injection s. c. ou i. m. (NS3du VHC, HBsAg du VHB et gp120 du VIH), proche de celle obtenue avec l'alun et à des doses faibles supposées non toxiques. Dans ces modèles, en revanche, les LPC individuelles ne semblent pas induire de réponses cellulaires spécifiques.L'ensemble de ces résultats ouvre d'intéressantes perspectives pour l'utilisation des LPC C16 :0 et C18 :0 en tant qu'adjuvants de vaccination de réponses immunitaires humorales.

En France, parmi les personnes utilisant des drogues par injection, la prévalence du VIH a considérablement diminué au cours des années 2000, mais l'hépatite C reste toujours à un niveau très élevé. Une majorité des nouvelles contaminations par l'hépatite C concerne les personnes utilisant des drogues par injection. De nombreuses études se sont intéressées au partage de matériel d’injection, mais elles se sont souvent centrées, soit sur l’analyse des déterminants du partage, soit sur les processus sociaux en jeu dans ces relations de partage. Rares sont les études qui ont pris en compte la dimension sociale et structurelle de l’environnement au risque de ces pratiques. Ce projet de thèse a émergé afin d’enrichir les connaissances, en étudiant les modalités de partage du matériel d'injection, les formes de sociabilités et de supports sociaux au sein de cette population. Ce projet s’intéresse aussi aux interrelations entre ces dimensions et la manière dont elles impactent la transmission de l'hépatite C et du VIH. L’étude pluridisciplinaire RESEAU, menée entre 2017 et 2018, en France, auprès de personnes majeures utilisant des drogues par injection, a été conduite à Paris et en Seine-Saint-Denis, dans deux centres d’accueil et d’accompagnement à la réduction des risques pour usagers de drogues. Cette thèse s’appuie sur une méthode mixte. Elle combine une enquête quantitative incluant l’analyse descriptive d’une partie des données de l’enquête RESEAU, des analyses multivariées et des analyses de réseau, avec une enquête qualitative incluant l’analyse thématique d’entretiens qualitatifs, l’analyse des commentaires qualitatifs issus des questionnaires et des observations ethnographiques. Des variables scores mesurant les différentes sociabilités et les situations à risques ont été créées pour regrouper des variables d’intérêt. L’utilisation de ce type de méthode permet d'appréhender de manière complémentaire et nuancée l’approche du lien entre les sociabilités et les pratiques à risque. Le réseau de sociabilités entre partenaires de consommation a été exploré par un échantillonnage Respondent-Driven Sampling, où les personnes recrutées ont cité leurs partenaires d’injection. Au total, 149 personnes ont répondu au questionnaire sur un réseau global de 384 partenaires de consommation, incluant les personnes citées, enfin 42 personnes ont été vues en entretien qualitatif semi-directif. Dans le réseau global, deux structures complexes ont été identifiées. Ces sous-réseaux présentent de nombreuses différences en termes de forme, de taille, de composition et enfin de pratiques. Mes résultats montrent que le fait d'appartenir à un réseau plus concentré en termes de densité de liens augmente les risques de s'engager dans des pratiques à risque ; et plus globalement de se trouver dans une situation à risque. Les sociabilités avec les personnes utilisant des drogues par injection les augmentent également. A l’inverse, les sociabilités avec des personnes n’utilisant pas de drogues par injection les diminue. Il est mis en avant que ces (mesures de) sociabilités ne sont ni corrélées, ni inversement corrélées, ce qui révèle l’indépendance de ces deux types de sociabilités. Chaque type de sociabilités n'empêche pas l’existence de l’autre : elles ne sont pas en compétition. Il est donc nécessaire d’accorder à chacune un espace d’analyse propre, ce que je propose au fil de ce travail de thèse. Malgré ces résultats et les difficultés rencontrées pour maintenir une relation avec ses partenaires de consommation, certaines des relations de consommation représentent un réel appui de vigilance face au risque. Je propose une typologie de figures protectrices : le surveillant, le fournisseur de matériel stérile, l’aidant aux gestes, le référent aux bonnes pratiques et le limiteur de consommation. Ce travail de thèse révèle donc la complexité de l’influence des réseaux de sociabilités des personnes utilisant des drogues par injection sur leurs pratiques
In France, the prevalence of HIV has considerably decreased during the 2000s in people who inject drugs, however the prevalence of hepatitis C remains very high. Most cases of new hepatitis C infections are among people who inject drugs. Numerous studies have studied the impact of the sharing of injection equipment, but they have often focused on analyzing the determinants of sharing or the social processes involved in the sharing relationships. Only a few studies have taken into consideration the social and structural dimensions of the environment that may lead to at risk for these practices. The aim of this thesis project is to improve our knowledge, by studying the ways in which the injection equipment is shared, and the type of sociability as well as the social supports within this population. The project also looks into the interrelationships between these dimensions and how they impact the transmission of hepatitis C and HIV.The multidisciplinary RESEAU study was conducted out in Paris and Seine-Saint-Denis, France, between 2017 and 2018 in adults who inject drugs, in two drug-user risk reduction centers. This thesis uses a mixed-method approach. It combines a quantitative survey including descriptive analysis of part of the RESEAU survey data, multivariate analysis, and network analysis, with a qualitative survey including thematic analysis of qualitative interviews, analysis of qualitative comments from questionnaires and ethnographic observations. Scores measuring different sociabilities and risk situations were created to group the variables of interest. This type of method provides a complementary and nuanced approach to link sociabilities and at-risk practices. The network of sociabilities between drug-using partners was explored using Respondent-Driven Sampling, in which recruited individuals named their injection partners. In total, 149 people out of an overall network of 384 consumption partners responded to the questionnaire, including those named and 42 people were interviewed in a qualitative semi-directive interview. Within the overall network, two complex structures have been identified. These sub-networks differ in shape, size, composition, and practices. My results show that belonging to a network that is more concentrated in terms of link density increases the risk of engaging in at-risk practices; and more generally of finding oneself in at-risk situation. Sociabilities with people who inject drugs also increase these risks. Conversely, sociabilities with people who don't inject drugs reduce them. It is emphasized that these (measures of) sociabilities are neither correlated nor inversely correlated, revealing the independence of these two types of sociabilities. Each type of sociabilities does not prevent the existence of the other: they are not in competition. It is therefore necessary to give to each of them its own space for analysis, which is what I propose throughout this thesis.Despite these results and the difficulties encountered to maintain a relationship with one's consumption partners, some of these relationships represent a real support for vigilance against risk. I propose a typology of protective figures: the supervisor, the sterile equipment supplier, the gesture helper, the good practice referent, and the consumption limiter. This thesis reveals the complexity of the influence of the social networks of people who inject drugs on their practices

Le virus de l'hépatite C est un problème de santé publique majeur, puisque 180 millions de personnes sont chroniquement infectées dans le monde, et sont susceptibles de présenter une cirrhose ou un cancer du foie. Un seul traitement a été approuvé, à base de Ribavirine et d'interféron alpha, mais il permet de traiter moins de 50 % des personnes infectées, et présente de nombreux effets secondaires. Devant ce constat, il parait urgent d'aboutir à une polythérapie plus adaptée. En dépit du succès des nucléosides en chimie antivirale, visant plusieurs enzymes clefs intervenant dans la réplication virale, peu d'entre eux ont été conçus pour viser l'ARN polymérase ARN dépendante nécessaire au VHC. Dans cette optique, de nouveaux dérivés carbocycliques de la Ribavirine, et des dérivés nucléosidiques du type 5-haloéthynyl- ou 5-(1,2-dihalo)vinyluracile, ont été synthétisés en utilisant deux méthodes : la réaction de Sonogashira et la cyclisation 1,3-dipolaire. Ce sont des outils puissants de la chimie organique qui permettent l'accès à de nouvelles structures nucléosidiques et la réalisation de modifications chimiques ultérieures. Les nouveaux composés ainsi préparés ont été testés pour leur activité antivirale.

Objectifs : Les objectifs principaux de cette thèse sont les suivants : 1) analyse de l’évolution du profil épidémiologique des patients coinfectés VIH-VHC initiant le traitement de l’hépatite C; 2) l’évaluation de l’impact des comportements de santé et des styles de vie sur l’évolution clinique de la maladie Résultats : J’ai pu mettre en évidence que le profil des patients coinfectés VIH-VHC initiant un traitement de l’hépatite C a changé en France avec l’évolution des traitements.Mes travaux ont permis de montrer que, chez les patients coinfectés VIH-VHC, une consommation élevée de café (3 tasses par jour et plus) diminue le risque de fibrose hépatique avancée. Cet effet bénéfique du café est également observé chez les patients coinfectés VIH-VHC avec une consommation élevée d’alcool. De plus, mes travaux ont mis en évidence une relation dose-dépendante entre la fréquence de consommation de cacao et la réduction du risque de fibrose hépatique avancée chez les patients coinfectés VIH-VHC. Par ailleurs, mes analyses n’ont pas mis en évidence un effet significatif de la consommation de café sur le risque de fibrose hépatique avancée chez les femmes coinfectées VIH-VHC. Enfin l’un des résultats marquant de la relation entre VHC et risque d’obésité qui est connue est que la guérison augmente davantage ce risque sur le long terme. Conclusion : Des interventions pour modifier certains styles de vie et comportements ont le potentiel de diminuer le risque de survenue ou d’aggravation de comorbidités, en particulier après la guérison VHC, un événement désormais atteignable pour tous les patients coinfectés
Objectives: The main objectives of this thesis are: 1) analysis of the evolution of the epidemiological profile of co-infected HIV-HCV patients initiating the treatment of hepatitis C; 2) assessment of the impact of health behaviors and lifestyles on the clinical course of the diseaseResults: I was able to highlight that the profile of co-infected HIV-HCV patients initiating treatment for hepatitis C has changed in France with the evolution of treatments.My work has shown that, in HIV-HCV coinfected patients, high coffee consumption (3 cups per day or more) decreases the risk of advanced liver fibrosis. This beneficial effect of coffee is also observed in co-infected HIV-HCV patients with high alcohol consumption. In addition, my work has shown a dose-dependent relationship between the frequency of cocoa consumption and the reduced risk of advanced liver fibrosis in coinfected HIV-HCV patients. Furthermore, my analyzes did not reveal a significant effect of coffee consumption on the risk of advanced liver fibrosis in coinfected HIV-HCV women. Finally, one of the striking results of the relationship between HCV and known risk of obesity is that healing increases this risk in the long term.Conclusion: Interventions to modify certain lifestyles and behaviors have the potential to reduce the risk of developing or worsening comorbidities, particularly after HCV healing, an event now achievable for all co-infected patients

Le traitement des données manquantes est un sujet en pleine expansion en épidémiologie. La méthode la plus souvent utilisée restreint les analyses aux sujets ayant des données complètes pour les variables d’intérêt, ce qui peut réduire lapuissance et la précision et induire des biais dans les estimations. L’objectif de ce travail a été d’investiguer et d’appliquer une méthode d’imputation multiple à des données transversales d’enquêtes épidémiologiques et de systèmes de surveillance de maladies infectieuses. Nous avons présenté l’application d’une méthode d’imputation multiple à des études de schémas différents : une analyse de risque de transmission du VIH par transfusion, une étude cas-témoins sur les facteurs de risque de l’infection à Campylobacter et une étude capture-recapture estimant le nombre de nouveaux diagnostics VIH chez les enfants. A partir d’une base de données de surveillance de l’hépatite C chronique (VHC), nous avons réalisé une imputation des données manquantes afind’identifier les facteurs de risque de complications hépatiques graves chez des usagers de drogue. A partir des mêmes données, nous avons proposé des critères d’application d’une analyse de sensibilité aux hypothèses sous-jacentes àl’imputation multiple. Enfin, nous avons décrit l’élaboration d’un processus d’imputation pérenne appliqué aux données du système de surveillance du VIH et son évolution au cours du temps, ainsi que les procédures d’évaluation et devalidation.Les applications pratiques présentées nous ont permis d’élaborer une stratégie de traitement des données manquantes, incluant l’examen approfondi de la base de données incomplète, la construction du modèle d’imputation multiple, ainsi queles étapes de validation des modèles et de vérification des hypothèses
The management of missing values is a common and widespread problem in epidemiology. The most common technique used restricts the data analysis to subjects with complete information on variables of interest, which can reducesubstantially statistical power and precision and may also result in biased estimates.This thesis investigates the application of multiple imputation methods to manage missing values in epidemiological studies and surveillance systems for infectious diseases. Study designs to which multiple imputation was applied were diverse: a risk analysis of HIV transmission through blood transfusion, a case-control study on risk factors for ampylobacter infection, and a capture-recapture study to estimate the number of new HIV diagnoses among children. We then performed multiple imputation analysis on data of a surveillance system for chronic hepatitis C (HCV) to assess risk factors of severe liver disease among HCV infected patients who reported drug use. Within this study on HCV, we proposedguidelines to apply a sensitivity analysis in order to test the multiple imputation underlying hypotheses. Finally, we describe how we elaborated and applied an ongoing multiple imputation process of the French national HIV surveillance database, evaluated and attempted to validate multiple imputation procedures.Based on these practical applications, we worked out a strategy to handle missing data in surveillance data base, including the thorough examination of the incomplete database, the building of the imputation model, and the procedure to validate imputation models and examine underlying multiple imputation hypotheses

Les tests de laboratoire basés sur des techniques de biologie moléculaire sont des outils inestimables pour le suivi des patients, en particulier dans le cadre de l’infectiologie. Dans ce contexte clinique, ils peuvent permettre d’établir un diagnostic, un pronostic ainsi que de déterminer la stratégie thérapeutique antivirale la plus adaptée. Les virus hautement variables tel que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC) sont présents sous forme de quasi-espèces au sein de leur environnement réplicatif. Lorsque des pressions de sélection s’exercent telle que l’administration d’un antiviral, une redistribution des variants majoritaires est fréquemment observée en variants mutés pour mieux s’adapter à cet environnement. Nos travaux ont permis, dans ce contexte, de valider l’impact clinique des mutations majoritaires mais aussi minoritaires grâce à la mise en œuvre de plusieurs techniques de séquençage (pyroséquençage, séquençage à haut débit et PCR en allèle spécifique). Nous avons également validé l’utilisation d’un logiciel simple, fiable et utilisable en routine par le clinicien pour l’interprétation clinique de la masse de données générées par le séquençage à haut débit. Enfin dans le contexte du test diagnostique, nous avons cliniquement validé sur une cohorte de patients infectés par le VHB, l’utilisation du papier buvard (Dried Blood Spot) comme support de prélèvement alternatif non invasif de diagnostic, en particulier pour les populations n’ayant pas accès aux structures classiques de soins et pour les pays en voie de développement
Molecular biology based assays are invaluable tools for the patients follow-up. They can help to establish the prognosis, guide for the treatment decisions and assess the virological response to therapy. Highly variable viruses like Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) and Hepatitis C virus (HCV) which have a quasispecies distribution. Selection pressure on viral replicative environment such as an antiviral drug treatment, generally lead to a redistribution of the viral quasispecies with an increasing of the best adapted viral mutant. Our work allowed in this context to validate the clinical impact of majority but also minority mutations through the implementation of several sequencing techniques (pyrosequencing, high-throughput sequencing and allele-specific PCR). We also validated the use of a simple, reliable and routinely software solution by clinician for clinical interpretation of the mass of data generated by high-throughput sequencing. Finally, in the context of the diagnostic testing, we clinically validated in a cohort of patients infected with HBV, use the Dried Blood Spot technique as a supporting noninvasive diagnostic alternative sampling, especially for populations that have no access to conventional health structures and developing countries

Background: In Africa, the prevalence of HIV/AIDS and hepatitis C virus (HCV) has been the highest in the world. Furthermore, cancer incidence is increasing. Objective: This thesis work presents a part of the impact of these infections on the cancer burden in northern and sub-Saharan Africa. AIDS-related cancers, namely Kaposi sarcoma (KS), non-Hodgkin lymphoma (NHL), and cervical cancer, were described to assess the impact of HIV/AIDS on cancer epidemiology in Algerian, Tunisian, Egyptian, Ugandan, and Zimbabwean populations. Furthermore, for the impact of HCV infection, the epidemiology of NHL as an extra-hepatic HCV-related cancer was also studied. Results: Ugandan HIV/AIDS prevalence has declined since the early 1990s, and in Zimbabwe, after an increase until the end of the 1990s, rates have gone down. In Algeria, the retrospective study performed during this thesis work showed that risk of death and standardized mortality ratio, comparing the mortality of HIV-positive patients with that of the general population, have decreased after the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) in 1998 in Algeria. However, the late stage of the disease among HIV/AIDS patients at diagnosis warns of the high risk of HIV/AIDS transmission. These observations suggest that Algeria needs to couple HAART use with a more effective prevention programme to fight the increase in the number of HIV/AIDS cases. KS incidence was higher in the sub-Saharan African populations studied than in the northern African populations; however, among women it was similar in Uganda and Zimbabwe. With the emergence of the HIV/AIDS epidemic, KS incidence increased dramatically in both sub-Saharan African populations studied, and it has followed the HIV/AIDS time trend in Zimbabwe. However, in Uganda although HIV/AIDS prevalence has decreased, KS incidence has remained stable among women and elderly men (>50 years old). The decrease in KS incidence was observed only in young Ugandan men (<50 years old). In Uganda and Zimbabwe, we observed an equal or higher KS incidence in men than in women, whereas HIV/AIDS prevalence was higher among women. In northern Africa, KS incidence has remained low and was similar between the populations studied. Regarding NHL, incidence has been highest among both genders in Egypt, while HIV/AIDS has been rare. In Egypt, NHL has seemed to be attributable to HCV infection. In Algeria, another country with low HIV/AIDS prevalence where NHL incidence has increased, a background investigation of NHL patients showed an HCV prevalence of 5.6%. HCV infection may partly explain NHL emergence, especially among a high-risk group of patients for HCV nosocomial contamination. In eastern Algeria, patients found with NHL and HCV infection were elderly women with primarily nosocomial risk factors for HCV contamination. Cervical cancer followed the north–south HIV/AIDS distribution; however, its incidence varied among northern African populations where HIV/AIDS prevalence was similar. Conclusion: KS, NHL, and cervical cancer epidemiology are related to that of HIV/AIDS; however, other infections – human herpesvirus 8 for KS, HCV for NHL, and human papillomavirus for cervical cancer – have influenced the geographical patterns and the time trends of these cancers

Le traitement des données manquantes est un sujet en pleine expansion en épidémiologie. La méthode la plus souvent utilisée restreint les analyses aux sujets ayant des données complètes pour les variables d'intérêt, ce qui peut réduire lapuissance et la précision et induire des biais dans les estimations. L'objectif de ce travail a été d'investiguer et d'appliquer une méthode d'imputation multiple à des données transversales d'enquêtes épidémiologiques et de systèmes de surveillance de maladies infectieuses. Nous avons présenté l'application d'une méthode d'imputation multiple à des études de schémas différents : une analyse de risque de transmission du VIH par transfusion, une étude cas-témoins sur les facteurs de risque de l'infection à Campylobacter et une étude capture-recapture estimant le nombre de nouveaux diagnostics VIH chez les enfants. A partir d'une base de données de surveillance de l'hépatite C chronique (VHC), nous avons réalisé une imputation des données manquantes afind'identifier les facteurs de risque de complications hépatiques graves chez des usagers de drogue. A partir des mêmes données, nous avons proposé des critères d'application d'une analyse de sensibilité aux hypothèses sous-jacentes àl'imputation multiple. Enfin, nous avons décrit l'élaboration d'un processus d'imputation pérenne appliqué aux données du système de surveillance du VIH et son évolution au cours du temps, ainsi que les procédures d'évaluation et devalidation.Les applications pratiques présentées nous ont permis d'élaborer une stratégie de traitement des données manquantes, incluant l'examen approfondi de la base de données incomplète, la construction du modèle d'imputation multiple, ainsi queles étapes de validation des modèles et de vérification des hypothèses.

L’infection par le virus de l’hépatite C est fréquente chez les patients infectés par le VIH. Chez les patients co-infectés VIH-VHC, les lésions hépatiques sont plus sévères et évoluent plus rapidement vers la cirrhose et ses complications. Cette thèse est consacrée à la description des patients co-infectés pris en charge, en France (2006-2008), à l’évaluation de la prévalence et des facteurs de stéatose hépatique chez ces patients, et à la question de l’évaluation non invasive de la fibrose hépatique. La prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC devrait inclure un dépistage systématique de la stéatose hépatique. L’évaluation de la fibrose hépatique par l’utilisation de deux scores non invasifs (Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest, par exemple) pourrait être envisagée. En cas de discordance entre les résultats de ces scores, une biopsie hépatique doit être réalisée
Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is common in patients with human immunodeficiency virus (HIV). HIV-HCV Co-infection is associated with more severe and more rapid progression of HCV, leading to increased incidence of fibrosis, cirrhosis, and end-stage liver disease. Our work is devoted to the description of HIV-HCV co-infected patients (2006-2008). We also evaluated the prevalence and factors associated with liver steatosis in these patients. Lastly, we addressed the issue of the non-invasive assessment of liver fibrosis. The management of HIV-HCV co-infected patients should comprise a systematic screening of liver steatosis. The assessment of liver fibrosis using two non-invasive tests (eg Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest) should be considered. In case of discordance between the results of these tests, a liver biopsy must be performed

Introduction

La transfusion sanguine est un acte médical, qui a pour but d’apporter au malade du sang ou ses dérivés. Elle est le résultat d’une chaîne d’activités complexes au cours de laquelle interviennent différentes catégories de personnel médical et paramédical, par conséquent elle ne peut pas être considérée comme un acte anodin. Elle reste entachée de beaucoup de risques, qui peuvent être, de type infectieux, immunologiques, hémodynamiques et métaboliques.

Afin de lutter contre ces risques, la sécurité transfusionnelle (l’ensemble des mesures visant à éliminer les risques immunologiques et infectieux liés à la transfusion des produits sanguins a été définie par l’OMS qui de surcroit en a précisé les 3 composantes principales qui sont: a) la disponibilité du sang. b) l’innocuité du sang. c) l’utilisation judicieuse de produits sanguins labiles.

Notre travail s’est focalisé sur l’un de ces aspects à savoir l’innocuité du sang. En effet, tandis que les pays du Nord sont à la recherche des virus émergents et commencent à déclarer que les risques viraux sont de plus en plus maîtrisés, l’Afrique se trouve encore dans la phase d’implantation de politiques et stratégies de sécurité transfusionnelle sous l’impulsion de l’OMS .L’incidence des risques viraux globalement supérieures à celle des pays du Nord est différente d’un pays à un autre.

Le risque résiduel (qui est un risque qui subsiste après la réponse au risque ou après l'application de mesures d'atténuation du risque) viral transfusionnel peut être attribué à quatre facteurs :a) l’erreur technique la plupart du temps humaine ;b) un variant viral non reconnu par certains réactifs ;c) un don infectieux séronégatif chez un porteur chronique ;d) ou un don réalisé chez un sujet très récemment infecté (« fenêtre silencieuse »).

Hypothèses :

Les hypothèses émises pour ce travail étaient :

- La connaissance, les attitudes et les pratiques de la population générale, des donneurs de sang et des prestataires de soins ne sont pas adéquates vis-à-vis de la sécurité transfusionnelle.

- La sécurité transfusionnelle en RDC n’est pas suffisante associée à un taux élevé des dons familiaux, une prévalence élevée des marqueurs viraux, le risque résiduel de virus de VIH, VHB et VHC devrait être considérable.

Objectif :

Contribuer à l’amélioration de la transfusion sanguine en RD Congo en apportant des informations évidentes et actualisées, susceptibles de contribuer à la réduction de la morbidité liée aux maladies transmissibles par le sang.

Méthodologie

Ce travail regroupe huit études. Une première étude retrace l’historique de l’implantation des services de transfusion sanguine et les différents résultats obtenus. Les 3 études suivantes évaluent la connaissance, l’attitude et la pratique des différents intervenants (la population générale, les donneurs de sang et les prestataires de soins) de la chaine de la transfusion sanguine. Deux études se focalisent sur la séroprévalence des hépatites et l’estimation du risque résiduel des hépatites B, C et du VIH. Les deux dernières études ont porté sur les séroprévalences des hépatites B, C et du VIH chez les receveurs (femmes enceintes et enfants de 6-59 mois).

La première étude fut une synthèse des données des rapports annuels du Centre National de Transfusion Sanguine avec comme objectif de jeter un regard sur l’organisation du système transfusionnel et ses réalisations.

La deuxième étude était une étude transversale menée d’une manière aléatoire auprès de 416 personnes âgées de 18 à 65 ans, résidant dans les trois zones de santé de la ville de Bukavu à l’Est de la RDC. Elle avait comme objectif l’évaluation des connaissances, attitudes et pratiques en matière de don de sang dans la population générale.

La troisième étude transversale descriptive et analytique a concerné 595 donneurs de sang de la ville de Bukavu. Son objectif était d’évaluer les connaissances, attitudes, pratiques et comportements chez les donneurs de sang du Sud-Kivu et identifier les facteurs de risque des marqueurs viraux.

La quatrième étude qui était transversale, a porté sur tout le personnel des soins :médecins, infirmiers, sage femmes, agents de formation rapide en activité dans les services hospitaliers du Sud-Kivu. Elle a eu comme objectif l’évaluation des connaissances, attitudes et pratiques des prestataires en matière de transfusion sanguine, d’infections VIH et d’hépatites B et C dans la province du Sud-Kivu.

La cinquième étude fut celle de suivi de cohorte des donneurs de sang bénévoles et non rémunérés. Son objectif était d’évaluer la séroprévalence des hépatites B et C chez les donneurs de sang bénévoles et non rémunérés.

La sixième étude a consisté aussi à l’étude de cohorte de donneurs de sang bénévoles à Bukavu. Son l’objectif était de déterminer les taux d’incidences du VIH, AgHBs et VHC chez les donneurs bénévoles du sang et estimer le risque résiduel du VIH, AgHBs et VHC chez les donneurs de sang de Bukavu.

La septième étude était une étude transversale sur les femmes enceintes de la communauté de Maniema (RD Congo). Elle avait comme objectif de déterminer la prévalence de VHB, VHC et VIH chez la femme enceinte et identifier les facteurs de risque.

Enfin la huitième étude était aussi une étude transversale sur les enfants de 6 à 59 mois de la communauté de Maniema (RD Congo). Elle avait comme objectif de déterminer la prévalence de VHB, du VHC et du VIH chez les enfants de 6 à 59 mois et en déterminer les facteurs de risque.

Résultats

Le système transfusionnel en République Démocratique du Congo est en phase d’implantation. En douze ans, c'est-à-dire de 2 001 à 2 012, il y a eu 112 882 donneurs bénévoles de sang mobilisés, plus de 80 % de produits sanguins sécurisés et plus de 80% des besoins couverts. Par ailleurs 89 688 infections du VIH ont pu être évitées par la qualification systématique des produits sanguins. Pendant la même période, 8 461 personnes ont pu être formées en transfusion sanguine. Mais il y a eu surtout une régression des marqueurs viraux. C’est ainsi que pour le VIH la prévalence est passée de 4,7% à 2,1 % entre 2 001 et 2 012 tandis que l’hépatite B a connu une régression de 7,1% à 3,5% pendant la même période. Pour l’hépatite C, ce taux est passé de 11,8% à 2,3% entre 2 004 et 2 012.

Dans la population générale la pratique de don de sang est très peu connue, nos travaux ont montré que :61% de la population ne connaissaient pas la pratique de don de sang. Certains aspects (risque infectieux viral) de la sécurité transfusionnelle ne sont pas très connus par le premier maillon de la chaine transfusionnelle (donneur de sang) et les prestataires de soins. En effet les résultats de nos études ont montré que 23,5% de donneurs de sang avaient un bon score de connaissance sur les aspects de la sécurité transfusionnelle et 11,7% prestataires avaient un bon score de la connaissance et de la pratique sur la sécurité transfusionnelle. Notre travail a montré que la prévalence des trois virus chez les donneurs de sang est importante :dans une série la séroprévalence était pour le VHB de 4,8%, pour le VHC de 3,9% et pour le VIH de 1,6%. Dans une autre série la prévalence était de 4,2% et 3,8% respectivement pour les hépatites B et C tandis que la coïnfection VHB et VHC a été évaluée à 2,2%.

L’estimation du risque résiduel a montré que le risque résiduel est très élevé dans notre pays. Ce risque résiduel est de 1/1 515 dons pour le VIH soit 6 dons de sang sur 10 000 seraient séropositifs alors qu’ils étaient testés négatifs. Pour les hépatites B et C, le risque résiduel était de 1/329 pour le VHC et de 1/126 dons pour l’hépatite B. Pour 1 000 dons de sang testés au virus de l’hépatite B, 8 seraient séropositifs alors qu’ils avaient été déclarés négatifs au test. Pour le virus de l’hépatite C, ce sont 3 personnes pour 1 000 dons de sang.

Au niveau des principaux receveurs :la séroprévalence du VIH chez les femmes enceintes était de 4,1 %, mais elle était plus importante, 15,6%,chez les femmes enceintes qui avaient un antécédent de transfusion sanguine (OR =4,9 et p=0,02).La prévalence du VHB était de 5,9 % mais plus élevée chez la femme enceinte avec antécédent de transfusion (12,5%) et de tatouage (24,2%) et la prévalence du VHC était de 4,1% et plus élevée chez la femme avec antécédent de transfusion sanguine (12,5%).

Chez les enfants les résultats étaient les suivants :la prévalence du VHB observée dans notre étude était de 3,6%, mais cette prévalence était de 6,6% chez les enfants avec un antécédent de transfusion sanguine. Elle était de 5,7% chez les enfants dont la mère avait eu une transfusion sanguine lors de la grossesse. La prévalence du VHC était de 2,8%. Elle était plus élevée chez les enfants qui avaient un antécédent de transfusion (7,6%) et dont la mère avait un antécédent de transfusion sanguine (11,1%). La séroprévalence du VIH était de 3,7%. Une prévalence plus élevée du VIH était observée chez les enfants avec une histoire personnelle de transfusion sanguine (11,4%) et une histoire maternelle de transfusion (9,8%).

Conclusion

Les résultats de ce travail montrent que la sécurité transfusionnelle est précaire. Cette précarité se situe à plusieurs niveaux :au niveau des services ayant la transfusion en charge par suite d’insuffisance dans l’organisation et dans le financement. Ensuite au niveau des acteurs c.-à-d. la population générale et les institutions sanitaires, par l’insuffisance des notions de base de la sécurité transfusionnelle et de prévention des maladies virales transmissibles par le sang.

Les résultats de ce travail montrent que la séroprévalence des marqueurs du VIH, des hépatites B et C est importante et leur risque résiduel est considérable.

Il est utile de procéder au renforcement des capacités de tous les acteurs de la chaine transfusionnelle en appliquant certaines stratégies innovantes proposées dans ce travail (utilisation des sociologues, anthropologues dans les séances de sensibilisation de la population…), l’éducation de la population, des techniques éfficaces de dépistage afin d’espérer réduire le risque infectieux lié à la transfusion sanguine.

Doctorat en Sciences de la santé publique
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La lutte contre des pathologies, notamment inflammatoires ou chroniques, nécessite de nouvelles stratégies pour proposer une médecine améliorée et personnalisée. La recherche de biomarqueurs répond à cette problématique. Un criblage innovant basé sur une molécule scavenger activée est décrit ici. En participant à l’élimination des éléments du non-soi ou du soi altéré, cette molécule scavenger activée a la capacité d’interagir avec les biomolécules qui sont à l’origine de la pathologie ou qui résultent du déséquilibre pathologique. Il est donc probable que les ligands de ce scavenger comptent une proportion importante de biomarqueurs. Ce criblage fonctionnel peut ainsi éclairer notre compréhension de la physiopathologie et même identifier de potentiels compagnons diagnostiques ou candidats médicaments. Cette approche est appliquée à l’hépatite C, une pathologie d’étiologie virale connue, et à la sclérose en plaques, une neuropathologie plus complexe
The fight against pathologies, especially inflammatory or chronic ones, needs new strategies to propose an improved and personalized medicine. The search for biomarkers deals with this challenge. A novel screening system based on an activated scavenger molecule is described here. Due to its implication in the elimination of non-self and altered-self, this activated scavenger has the ability to interact with biomolecules that cause pathologies or that result from the pathological imbalance. It is therefore very probable that the ligands of this scavenger count a high proportion of biomarkers. This functional screening may then help understand the physiopathology and might even identify potential diagnostic companions or drug candidates. This approach is applied to Hepatitis C, a condition of known viral etiology, and to multiple sclerosis, a more complex neuropathology

La lutte contre des pathologies, notamment inflammatoires ou chroniques, nécessite de nouvelles stratégies pour proposer une médecine améliorée et personnalisée. La recherche de biomarqueurs répond à cette problématique. Un criblage innovant basé sur une molécule scavenger activée est décrit ici. En participant à l’élimination des éléments du non-soi ou du soi altéré, cette molécule scavenger activée a la capacité d’interagir avec les biomolécules qui sont à l’origine de la pathologie ou qui résultent du déséquilibre pathologique. Il est donc probable que les ligands de ce scavenger comptent une proportion importante de biomarqueurs. Ce criblage fonctionnel peut ainsi éclairer notre compréhension de la physiopathologie et même identifier de potentiels compagnons diagnostiques ou candidats médicaments. Cette approche est appliquée à l’hépatite C, une pathologie d’étiologie virale connue, et à la sclérose en plaques, une neuropathologie plus complexe
The fight against pathologies, especially inflammatory or chronic ones, needs new strategies to propose an improved and personalized medicine. The search for biomarkers deals with this challenge. A novel screening system based on an activated scavenger molecule is described here. Due to its implication in the elimination of non-self and altered-self, this activated scavenger has the ability to interact with biomolecules that cause pathologies or that result from the pathological imbalance. It is therefore very probable that the ligands of this scavenger count a high proportion of biomarkers. This functional screening may then help understand the physiopathology and might even identify potential diagnostic companions or drug candidates. This approach is applied to Hepatitis C, a condition of known viral etiology, and to multiple sclerosis, a more complex neuropathology

L’interféron de Type I (IFN-I) est un acteur crucial de la réponse antivirale. Dans le cas d'une infection virale, celui-ci est majoritairement produit par les cellules dendritiques plasmacytoides (pDCs). Afin d'assurer leurs fonctions antivirales, les pDCs forment des contacts physiques avec les cellules infectées, une caractéristique observée pour un grand nombre de virus, même distant génétiquement. Cependant, comment et pourquoi ces contacts s'établissent reste énigmatiques. En utilisant les virus de la dengue (DENV), de l'hépatite C (HCV) et de zika (ZIKV), nous démontrons qu'une plateforme spécialisée dans le transfert d'ARN immuno-stimulateurs se met en place au niveau de l'interface de contact entre les pDCs et les cellules infectées
Type I interferon (IFN-I) is critical for antiviral defense, and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are a predominant source of IFN-I during virus infection. pDC-mediated antiviral responses are stimulated upon physical contact with infected cells, during which immunostimulatory viral RNA is transferred to pDCs, leading to IFN production via the nucleic acid sensor TLR7. Using dengue (DENV), hepatitis C (HCV), and zika (ZIKV) viruses, we demonstrate that the contact site of pDCs with infected cells is a specialized platform we term the interferogenic synapse, which enables viral RNA transfer and antiviral responses

Plus de 170 millions d'individus sont infectés par le VHC dans le monde et 37 millions par le VIH. La coinfection VIH/VHC est fréquente et représente un élément clé de la prise en charge des patients infectés par le VIH. Depuis l'arrivée des HAART, les maladies du foie sont devenues la cause principale de mortalité chez les patients coinfectés VIH/VHC. L'évolution naturelle et le pronostic de l'hépatite C sont plus sévères en cas de coinfection par le VIH du fait d'une fibrose accélérée et d'une évolution rapide vers la cirrhose et ses complications. Certains facteurs accélérant la fibrose hépatique sont clairs aujourd'hui comme: l'absence de recours au traitement anti-VHC, la réplication active du VHC et la consommation excessive d'alcool. De plus, il existe de plus en plus de preuves que les variants génétiques contribuent à la fibrose hépatique chez les patients monoinfectés par le VHC, mais cet aspect a été peu étudié dans la coinfection VIH/VHC.Durant ma thèse, j'ai eu accès aux données d'un échantillon de 494 patients coinfectés génotypés issu de la cohorte ANRS CO13 HEPAVIH. L'histoire naturelle du VIH et du VHC y est renseignée de manière très détaillée et le suivi clinique des patients permet d'avoir des informations précises sur l'état de fibrose hépatique. J'ai pu alors réaliser deux études d'association « génome-entier » pour identifier des polymorphismes associés à la sévérité de la fibrose à l'aide de données complètes de 292 patients. La première étude a mis en évidence une association entre la quantification de l'élasticité hépatique par Fibroscan® et un locus, également répliqué dans la monoinfection par le VHC. Cette association a permis d'identifier deux gènes impliqués dans des mécanismes de maintien de structure et de signalisation cellulaire (CAV3) mais aussi dans la réplication du VHC (RAD18). La seconde étude a identifié deux associations significatives en comparant deux groupes de scores METAVIR (F0F1F2 vs F3F4), en particulier dans le gène CTNND2 qui est impliqué dans un réseau d'interaction associé à des mécanismes moléculaires lié à des maladies hépatiques.Ces deux études sont en cours de publication dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture. Ces nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes de fibrose dans le contexte de la coinfection VIH/VHC pourraient aider à l'identification de nouvelles cibles pour la création de médicaments ou de tests diagnostiques afin d'améliorer les soins des patients
Over 170 million people worldwide are infected by HCV and 37 million by HIV. Both viruses share the same modes of transmission, and HIV/HCV coinfection is common and represents a key element in the management of patients infected with HIV. Since the appearance of HAART, liver diseases have become the leading cause of death in HIV/HCV coinfected patients. The natural history and prognosis of hepatitis C are more severe in case of coinfection with HIV due to accelerated rate of fibrosis progression and rapid progression to cirrhosis and its complications. Factors accelerating liver fibrosis are known today such as the lack of recourse to anti-HCV treatment, active HCV replication and excessive alcohol consumption. There is increasing evidence that genetic variants contribute to liver fibrosis in HCV monoinfection, but this aspect has been little studied in HIV/HCV coinfection.I have exploited the genotype information from 494 coinfected patients from the cohort ANRS CO13 HEPAVIH. These patients are very-well documented regarding the history of their HIV/HCV infection and are very carefully followed-up, especially regarding the status of liver fibrosis. I have performed two genome-wide association studies to identify polymorphisms associated with the severity of fibrosis from complete data of 292 patients. The first study has dealt with the quantification of liver stiffness by Fibroscan® and an association with the 3p25 region has been identified, also replicated in monoinfection HCV. Two genes involved in cell signaling and structure of holding mechanisms (CAV3) but also in HCV replication (RAD18) appear as good candidates. The second study has unraveled two significant associations by comparing the METAVIR score group (F0F1F2 vs F3F4), especially in the CTNND2 gene implicated in a network of interactions with molecular mechanisms involved in liver diseases.These results are under publications in peer-review international scientific journals. These new insights into the molecular mechanisms of liver fibrosis in patients with HIV/HCV co- infection may help to define new targets for drug development or new diagnostic tests, to improve patient care

La génomique d'association cherche à déterminer des liens entre le génome et des traits ou phénotypes, notamment dans le contexte de maladies. Aujourd'hui, les études les plus fréquentes en génomique d’association sont les études génome entier, qui analysent autant de variants du génomes (SNPs) que possible, sans avoir de préjugé a priori sur leur fonction biologique. Cependant, les méthodes de génotypage utilisées pour ces études ne permettent pas toujours d'obtenir des informations précises dans une région hypervariable comme la région HLA, qui joue un rôle crucial dans l'immunité, et les variants génétiques de ces régions sont souvent prédits par des approches bioinformatiques. J'ai durant ma thèse créé un nouvel outil, HLA-Check, permettant d'évaluer, à partir des génotypes obtenus par puce de génotypage, la plausibilité de données d'allèles HLA d'un même individu, et démontré que cette technique permettait d'identifier plus précisément les individus dont les allèles HLA avaient été mal caractérisés afin de les retyper ou de les écarter de l'étude. Un article documentant cet outil a été publié dans BMC Bioinformatics. J'ai également effectué une étude d'association génome entier sur le déclenchement de la cirrhose chez les patients co-infectés par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et le VHC (virus de l'hépatite C). La coinfection par ces deux maladies est fréquente en raison de modes d’infection similaires, et l'infection par le VIH stimule l'activité du VHC et accélère la fibrose du foie puis sa cirrhose, causant la mort des patients co-infectés. Mon étude porte sur 306 patients co-infectés issus de la cohorte ANRS CO-13 HEPAVIH. J'ai ainsi pu mettre en évidence trois signaux associés avec le déclenchement de la cirrhose, dont deux ont un lien pertinent avec les maladies hépatiques (gene CTNND2 et gene MIR7-3HG). L'identification de ces nouveaux variants devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la cirrhose, et contribuer au développement de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. L’article documentant cette étude est en cours de publication
Association genomics aims at finding links between the genome and some traits or illnesses. Today, the most frequent studies in this field are genome wide association studies (GWAS), which analyze as many genome variants (mainly Single Nucleotide Polymorphisms) as possible, without any a priori on their biological function. However, genotyping methods used in these studies may be insufficient to get reliable information in higly variable regions such as the HLA which plays a crucial role in immunity, and the genetic variants of such regions are often predicted using bioinformatics approaches. During my PhD, I have created a new tool, HLA-Check, that allows to rate the plausibility of HLA alleles from the genotypes obtained from genotyping chips. I also assesses its performances and showed that it was able to point out individuals with a wrong HLA typing, in order to retype them or remove them from the study. An article documenting this tool was published in BMC Bioinformatics. I have also performed a genome-wide association study on cirrhosis outbreak in individuals coinfected with HIV (human immunodeficiency virus) and HCV (hepatitis C virus). Because of similar infection routes (blood-related), co-infection with those two viruses are frequent, and the infection by HIV enhances HCV activity and increases liver fibrosis leading to cirrhosis and death of co-infected patients. Our study has dealt with 306 co-infected patients from the ANRS CO-13 HEPAVIH cohort. I could point out three statistically significant signals, two of them being highly relevant for their involvement in liver diseases (gene CTNND2 and gene MIR7-3HG). The identification of these new variants should lead to a better understanding of the molecular mechanisms involved in cirrhosis, and should contribute to the rational developement of new diagnostic or therapeutic strategies. A publication is under way

L’épidémie du VIH a bouleversé le rapport de la médecine à l’individu et inversement. D’une part, la forte stigmatisation associée à la contamination par le virus a rendu le vécu de la maladie plus complexe que pour toute autre pathologie. D’autre part, la chronicisation de l’infection impliquant une prise en charge complexe à base d’une multithérapie au long cours a contraint les soignants à s’interroger plus en profondeur sur la relation intime du patient à son traitement, et tout particulièrement sur l’observance thérapeutique. L’idée de ce travail de thèse est de poursuivre une argumentation en faveur d’une nouvelle approche moins paternaliste de l’observance aux antirétroviraux, incluant un partage des savoirs entre le médecin et le patient, et de l’appliquer à des populations de patients dont les comorbidités compliquent la prise en charge telles que la dépendance aux opiacés et l’infection par le virus de l’hépatite C. A travers une série d’articles, nous avons montré que la prise en compte de la perception du patient vis-à-vis des soins permettait de mieux comprendre la non-observance aux traitements. Chez les personnes traitées pour leur dépendance, la non-observance peut être définie comme l’injection du traitement de substitution ou la consommation d’opiacés illicites. La diminution ou l’arrêt de ces pratiques est un processus long, souvent ponctué de rechutes et elles peuvent être le reflet d’une prise en charge inadaptée. Les résultats de ce travail ont permis de mettre en évidence l’effet positif d’un accès à des soins adaptés, à travers une prise en charge de la pathologie mais aussi la réduction des risques liés à la non-observance. Il s’agit là de promouvoir une relation plus délibérative entre le médecin et le patient
The epidemic of Human Immunodeficiency Virus (HIV) has profoundly changed the relationship between medicine and humans and vice versa. On the one hand, the intense stigmatization associated with HIV infection has made the disease more complex than for any other pathology. On the other hand, the chronicization of infection has forced care providers to investigate in greater detail the intimate relationship between patient and treatment, and more particularly, the therapeutic adherence. My research work aimed to investigate this latter argument in greater detail, favoring a less paternalistic approach toward therapeutic adherence in HIV-infected patients and applying this approach to multi-treated populations with comorbidities such as drug dependence and hepatitis C. Through several articles, we tried to put in evidence that a model of care that includes patient’s perception about care may lead to better understand non-adherence to treatment (ongoing drug use, drug injection or treatment diversion). In fact, injection cessation or reduction of opioid consumption in dependent individuals is a non-linear process which could take a long time, and which is often punctuated with relapse. Our findings showed the positive impact of access to adequate care to treat not only the disease but also the harm related to non adherence to treatment. The idea is to promote a more deliberative relationship between physician and patient, including a harm reduction approach