Rozprawy doktorskie na temat „Thérapie de réseau”

La physiopathologie de l’infarctus du myocarde (IM) inclus la raréfaction capillaire, l’inflammation et la dysfonction cardiaque menant à l’insuffisance cardiaque (IC). Il a été mis en évidence qu’un oedème cardiaque se forme menant au développement de la fibrose. Nous avons démontré dans un modèle d’IC qu’il y a une altération du réseau lymphatique cardiaque et que le transport lymphatique cardiaque et la réponse lymphangiogénique post-IM sont insuffisants et contribuent à l’installation de l’oedème cardiaque chronique notamment dans la zone infarcie. Au laboratoire, une thérapie angiogénique basée sur la libération ciblée et prolongée dans le temps via des biopolymères chargés de facteurs angiogéniques a été évaluée dans le modèle d’IC pour limiter la raréfaction capillaire et améliorer la fonction cardiaque (FC). Nous avons utilisé des polymères chargés en VEGF-C muté, facteur lymphangiogénique essentiel, afin de stimuler la lymphangiogenèse cardiaque post-IM. Ce traitement a permis d’accélérer la lymphangiogenèse endogène mise en place dans les premiers temps post-IM. De plus, les animaux traités démontrent une restauration du réseau lymphatique superficiel, fortement altéré chez les animaux non traités, permettant d’améliorer le drainage lymphatique cardiaque, d’atténuer l’oedème et l’inflammation, prévenant ainsi l’installation de la fibrose. Nos résultats ont donc montré pour la première fois que la thérapie lymphangiogénique ciblée améliore le transport lymphatique et la FC post-IM. Cette étude est une piste prometteuse du traitement de l’IC, appuyant le développement d’essais cliniques, notamment pour une application synergique avec la thérapie angiogénique ciblée
The pathophysiology of myocardial infarction (MI) includes blood capillary rarefaction, inflammation, and cardiac fibrosis and dysfunction, contributing to heart failure (HF). Studies have demonstrated that cardiac edema occurs leading directly to cardiac fibrosis and amplifying the cardiac dysfunction. Using a HF model based on MI in rats, we demonstrate an insufficient cardiac lymphatic transport capacity post-MI in part due to insufficient lymphangiogenic response and deleterious lymphatic remodeling contributing to formation of chronic cardiac edema and inflammation, beyond the infarct scar. In the laboratory, an angiogenic therapy based on targeted and sustained release of angiogenic growth factors via biopolymers was demonstrated as sufficient to limit the capillary depletion and to improve cardiac function post-MI. Here, we used polymers loaded with a mutated form of VEGFC, essential lymphangiogenic growth factor, to determine whether selective therapeutic lymphangiogenesis may show benefit in HF. We found that this treatment accelerated the endogenous lymphangiogenesis process during the early weeks post-MI and treated animals showed prevention superficial cardiac lymphatics remodeling post-MI. The therapy led to improved cardiac lymphatic drainage and accelerated resolution of cardiac edema and inflammation and impacted on cardiac remodeling by preventing the installation of fibrosis, and improved heart function. Our results show for the first time that a targeted VEGF-C therapy improves lymphatic transport and cardiac function post-MI and suggests that therapeutic lymphangiogenesis, alongside therapeutic angiogenesis, may be considered to treat HF in patients

Ce travail de thèse se place dans le contexte clinique de la Thérapie par Resynchronisation Cardiaque (CRT), approche thérapeutique efficace pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'asynchronie ventriculaire. Dans le cadre de la stimulation biventriculaire, la stimulation de la paroi latérale du ventricule gauche via le réseau veineux coronaire, pose en particulier problème. La planification de ce geste interventionnel à partir de données pré-opératoires permettrait d'optimiser la procédure. Afin d'atteindre cet objectif, ce travail a pour finalité l'extraction et la caractérisation 3D du réseau veineux en imagerie scanner multibarrette acquise en phase pré-opératoire. Une approche hybride a été développée spécifiquement pour la détection de vaisseaux présentant des inhomogénéités de contraste. Cette méthode est composée d'un algorithme de suivi de vaisseau 3D basé sur les chemins minimaux, permettant l'extraction d'un vaisseau sur toute sa longueur avec une première estimation de sa ligne centrale. Cette extraction est ensuite complétée par une estimation précise des paramètres locaux du vaisseau à l'aide des moments géométriques. La méthode a été évaluée sur les veines coronaires d'intérêt pour la CRT à partir de bases scanner acquises en phase pré-opératoire. Enfin, une analyse prospective des problèmes liés à la planification de la pose du stimulateur ventriculaire gauche via le réseau veineux a été effectuée.

Dans les milieux hospitaliers, une personne sur deux vit un niveau élevé de détresse psychologique et, parmi les employés en épuisement professionnel réinsérés au travail, le taux de rechute au cours de la première année atteint à 23 % (Sun Life Canada, 1999). En outre, l'ampleur de ce problème se reflète bien dans les statistiques d'absentéisme où les problèmes de santé psychologiques constituent 39 % du total des absences. À ce jour, la littérature ne rapporte aucune recherche décrivant le mode de traitement de l'épuisement professionnel et mesurant son efficacité auprès des travailleurs de la santé et des services sociaux. Afin d'évaluer une démarche thérapeutique efficace et préventive, nous offrons une thérapie brève - environ 6 séances en individuel - à des travailleurs présentant les symptômes de l'épuisement professionnel et toujours présents au travail (groupe traitement). Des mesures sont prises avant le début de la thérapie, immédiatement après la dernière séance et six mois plus tard à l'aide des quatre tests suivants : le Maslach Bumout Inventory (MBI), le Rosenberg (estime de soi), l'Inventaire de Beck (dépression) et l'Analyse de l'estime de soi sans l'aspect culturel. Les participants au groupe traitement sont comparés à ceux d'un groupe témoin constitué de travailleurs du réseau de la santé qui présentent aussi les symptômes de l'épuisement professionnel, tout en étant présents au travail au moment de l'étude. Les résultats obtenus montrent que la thérapie brève diminue significativement les symptômes de l'épuisement professionnel et augmente l'estime de soi. Ils confirment en outre que cette amélioration se maintient après six mois de la fin du traitement. Enfin, le groupe traitement présente moins de jours d'absence. En conclusion, cette étude permet d'identifier des moyens thérapeutiques concrets et efficaces pour aider les travailleurs du réseau de la santé en épuisement professionnel.

Objectifs. - Evaluer les effets à court et long terme de la prise en charge (PEC) pluridisciplinaire. Montrer les apports bénéfiques d'une organisation en réseau pour le traitement de la lombalgie chronique (LC). Méthode. - Un protocole d'évaluation standardisé comprenant un interrogatoire, un bilan physique et une évaluation du retentissement de la lombalgie a été utilisé pour évaluer 748 patients LC inclus dans la PEC. Les mesures ont été réalisées à l'entrée (T0) et à la sortie (T1) de la PEC, puis lors de visites de suivi à 3, 6 et 12 mois (T3, T6, T12). Résultats. - L'amélioration des scores entre T1 et T0 a été hautement significative pour tous les paramètres chez les hommes et les femmes et a perduré jusqu'à T12 pour la plupart d'entre eux. Cependant, une évolution négative significative a été observée pour le score à l'EVA douleur entre T1-T3 puis T1-T6 ainsi que pour les scores aux tests d'endurance musculaire entre T1-T3, T1-T6 puis T1-T12. Des différences significatives entre genres ont été observées pour le test de la distance doigts-sol, le temps d'endurance isométrique du muscle carré des lombes, l'Echelle d'Incapacité Fonctionnelle pour l'Evaluation des Lombalgies (EIFEL) et l'échelle « Hospital Anxiety and Depression » (HAD). Aucune interaction temps genre n'a été observée. Conclusion. - La PEC a montré son efficacité à court et long terme et peut être proposée aux deux genres réunis. L'organisation en réseau contribue efficacement à l'harmonisation des méthodes d'évaluation et apporte de la cohérence dans la PEC et le traitement du patient LC

Des altérations des fonctions cognitives sont rencontrées dans de nombreuses affections neurologiques ou psychiatriques, ou lors du processus naturel de vieillissement. Ces dysfonctionnements altèrent fortement l'autonomie, la qualité de vie et le fonctionnement psychosocial des individus. Dès lors, leur prise en charge occupe une place centrale. Cette thèse vise à explorer les facteurs associés aux altérations cognitives, incluant des variables psychologiques, telles que la personnalité, ainsi que des facteurs biologiques, relatifs aux processus immuno-inflammatoires. Bien que des travaux antérieurs aient mis en évidence des associations entre ces différents facteurs et les processus cognitifs, l’étude de leurs interactions restent difficile à appréhender avec les approches statistiques conventionnelles en psychologie. L'approche par réseau est un outil statistique permettant de saisir les interrelations entre les composants d’un système complexe. Ce nouvel outil a fait l'objet d'un intérêt croissant dans la recherche psychiatrique au cours des dernières années. Ce travail de thèse s'appuie sur une approche par réseau et a un double objectif. Le premier, de nature clinique, consiste à approfondir la compréhension des facteurs influençant les fonctions cognitives, et à examiner comment les processus cognitifs sont reliés au fonctionnement psychosocial et à la qualité de vie des individus. Le second objectif, méthodologique, repose sur l’usage d’une méthode d’inférence statistique bayésienne. Dans ce contexte, nous proposons une méthode permettant la prise en compte des résultats des études d’analyse de réseaux antérieures (en spécifiant la distribution a priori). Trois études ont été conduites. Une première étude, chez des patients âgés et indemnes de maladie neurodégénérative, a montré des liens étroits entre des traits de personnalité et certains processus cognitifs. En revanche, aucune relation entre cognition et inflammation n'a été observée. Dans une deuxième étude, réalisée dans une vaste cohorte de patients vivant avec des troubles bipolaires, aucune relation entre cognition et inflammation n'a été mise en évidence. L’approche bayésienne a permis de conforter ces résultats en mettant en évidence des preuves solides en faveur de l’absence d’association. Enfin, une troisième étude conduite chez des patients vivant avec un trouble du spectre de la schizophrénie, a montré que certaines fonctions cognitives sont plus étroitement associées que d’autres au niveau de fonctionnement. De plus, nous avons montré que la prise en compte des études antérieures permettait de tirer des inférences plus fiables et robustes. En conclusion, ce travail de thèse montre l'importance de prendre en compte les interactions complexes entre différents facteurs (psychologiques ou biologiques), le niveau de fonctionnement et de qualité de vie et les altérations cognitives. Notre travail met également en évidence l'intérêt des méthodes bayésiennes pour explorer ces interrelations. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant les dysfonctionnements cognitifs pourrait potentiellement ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques, et ainsi, améliorer le fonctionnement et la qualité de vie des patients
Alterations in cognitive functions are encountered in many neurological or psychiatric conditions, or during the natural aging process. These dysfunctions significantly impair individuals' autonomy, quality of life, and psychosocial functioning. Therefore, their management occupies a central place. This thesis aims to explore factors associated with cognitive alterations, including psychological variables, such as personality, as well as biological factors related to immuno-inflammatory processes. Although previous work has highlighted associations between these various factors and cognitive processes, studying their interactions remains difficult to grasp with conventional statistical approaches in psychology. The network approach is a statistical tool that captures the interrelationships between components of a complex system. This new tool has been the subject of growing interest in psychiatric research in recent years. This thesis work relies on a network approach and has a dual objective. The first, of a clinical nature, consists of deepening the understanding of factors influencing cognitive functions, and examining how cognitive processes are linked to individuals' psychosocial functioning and quality of life. The second objective, methodological, is based on the use of a Bayesian statistical inference method. In this context, we propose a method allowing the consideration of results from previous network analysis studies (by specifying the prior distribution). Three studies were conducted. A first study, in elderly patients free of neurodegenerative disease, showed close links between personality traits and certain cognitive processes. However, no relationship between cognition and inflammation was observed. In a second study, carried out in a large cohort of patients living with bipolar disorders, no relationship between cognition and inflammation was found. The Bayesian approach allowed to confirm these results by providing strong evidence in favor of the absence of association. Finally, a third study conducted in patients living with schizophrenia spectrum disorder showed that certain cognitive functions are more closely associated than others with the level of functioning. Moreover, we showed that taking into account previous studies allowed for more reliable and robust inferences. In conclusion, this thesis work shows the importance of considering complex interactions between different factors (psychological or biological), the level of functioning and quality of life, and cognitive alterations. Our work also highlights the value of Bayesian methods for exploring these interrelationships. A better understanding of the mechanisms underlying cognitive dysfunctions could potentially open new therapeutic avenues, and thus improve patients' functioning and quality of life

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer en France et dans le monde. Il s’agit d’un cancer de mauvais pronostique, diagnostiqué généralement aux stades tardifs III ou IV et avec une survie à 5 ans faible, respectivement de 6 et 1%. Ce cancer comprend différents types histologiques, parmi lesquels les adénocarcinomes sont les plus fréquents et comptent pour 40% des diagnostics. L’analyse génétique par séquençage des tumeurs des patients en stade IV permet de mettre en évidence des mutations récurrentes, et généralement mutuellement exclusives, au niveau des gènes KRAS, EGFR, BRAF et ALK. L’identification de ces mutations permet dans le cadre de tests compagnons de décider de l’éligibilité du patient aux thérapies ciblées lorsqu’elles sont disponibles.Bien que ces thérapies ciblées représentent une véritable révolution dans la prise en charge des patients, une majorité de patients ne peuvent bénéficier de ces traitements car ils ne présentent pas au niveau tumoral de mutation activatrices actionnables (absence de mutation EGFR, BRAF et ALK, présence d’une mutation KRAS…). De plus, dans l’éventualité où ils peuvent être traités par une molécule orale, le bénéfice observé reste malheureusement de courte durée et tous finiront à terme par échapper au traitement, c’est le cas par exemple lors de mutations de l’EGFR.Ainsi, afin de mieux comprendre quels sont les mécanismes moléculaires associés aux phénomènes de résistances thérapeutiques observés en clinique, et dans l’objectif de proposer de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients non éligibles aux thérapies ciblées, j’ai étudié, au niveau protéique, l’impact des mutations sur les réseaux d’interactions protéiques en utilisant la technique du BioID (proximity-dependent biotinylation identification). Plus particulièrement, je me suis intéressé aux mutations activatrices de l’EGFR, KRAS, BRAF et ALK. Les protéines de la famille RAS (HRAS, NRAS, KRAS) étant mutées dans plus de 30% des cancers, je me suis également intéressé aux réseaux d’interactions protéiques portés par ces trois isoformes afin de mettre en évidence des interactions protéiques spécifiques à l’isoforme KRAS.Au cours de ma thèse, j’ai montré que les réseaux d’interaction caractérisés par le BioID sont bien plus denses que ceux obtenus par la technique plus conventionnelle de purification par affinité, et qu’ils permettent de mettre en évidence des interacteurs spécifiquement dérégulés par l’apparition de mutations activatrices. Par ailleurs les modèles cellulaires HEK293 (cellules humaines embryonnaires de rein) et BEAS2B (cellules pulmonaires d’origine non-cancéreuses) ont montré un fort recouvrement des interacteurs identifiés, ce qui suggère que la stratégie employée est pertinente pour identifier des interacteurs spécifiques de mutations. Ce travail de thèse a permis d’identifier une série de plusieurs interacteurs spécifiques des formes mutante de KRAS, d’EGFR, de BRAF, de NRAS et de la fusion EML4-ALK. Treize interacteurs spécifiques de la forme mutée de KRAS ont été validés fonctionnellement dans des modèles cellulaires de cancers du poumon. Enfin, en utilisant les données de BioID, un modèle préliminaire de résistance de l’EGFR aux thérapies ciblées a pu être élaboré, lequel fait apparaitre les protéines CBL et IGF2R comme des protéines potentiellement impliquées dans l’acquisition des résistances aux thérapies ciblées.Ce travail de thèse propose ainsi de nouvelles perspectives quant à la détermination des mécanismes de résistance spécifiques aux thérapies ciblées et à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients présentent des mutations activatrices
Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in France and in the world. It is a cancer of poor prognosis, diagnosed at the late stage III or IV, with a 5-years survival of 6% and 1%, respectively. This cancer encompass several histological types, and among them adenocarcinoma account for 40% of the diagnosis. Genetic sequencing of stage IV tumors highlights redundant mutations, and generally exclusives from each other’s, of KRAS, EGFR, BRAF and ALK genes. The identification of these mutations enable, within companion test, to make eligible patients for targeted therapies when molecules are available.Even though these targeted therapies represent a true revolution in patient’s care, the majority of them cannot benefit from these treatments because their tumors do not harbor activating mutations that are targetable (e.g. absence of EGFR, BRAF and ALK mutation, presence of KRAS mutation). Additionally, when they can be treated using an oral molecule, the benefit observed is unfortunately poor in terms of period of time, and all the patients will escape from the treatment. This is for example the case with EGFR mutations.To better understand the molecular mechanisms associated with the resistance events observed in the clinic, and to propose new therapeutics for patient not-eligible for targeted therapies, I studied at the proteome level, the impact these mutations on protein networks, using the BioID technology (proximity-dependent biotinylation identification). More particularly, I have been interested in the activating mutation of EGFR, KRAS, BRAF and ALK. Considering that proteins from the RAS family (HRAS, NRAS and KRAS) are mutated in around 30% of cancers, I have been also interested in the protein network of these proteins to highlight interaction specific to the KRAS isoform.During my thesis, I showed that the protein networks characterized using BioID are much more dense compared to those identified with the more conventional technic of AP-MS (Affinity-purification and mass spectrometry), and that they enable to identify interactors specifically deregulated upon activating mutation. Additionally, the HEK293 cell model (Human Embryonic Kidney) and BEAS2B cell model (non-cancerous lung cell line) showed a high overlapping degree of the interactors identified, suggesting that the strategy used is relevant to identify interactors specific to mutations. This thesis enabled to identify several interactors specific to the mutant KRAS, EGFR, BRAF, NRAS and EML4-ALk fusion. Thirteen interactors specific to the mutated-KRAS have been functionally validated in lung-cancer cell lines models. Finally, using BioID data I have been able to propose a model of EGFR resistance to targeted therapies. This model shows that CBL and IGH2R might be the EGFR partners responsible for therapeutic escape.Altogether, this thesis propose new perspective to determine resistance mechanisms and to identify new therapeutic targets for KRAS-mutated patients

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par la mutation de la Huntingtine (HTT). La réduction de l'expression de la HTT mutante est une piste thérapeutique évidente en cours d’exploration chez les patients. Le ciblage de la HTT mutante s’accompagne cependant le plus souvent d’une réduction concomitante de la HTT non mutée. Les conséquences de la perte de cette protéine sur la santé des neurones restent mal connues.Mon travail de thèse traite cette question en utilisant des modèles in vitro de réseaux neuronaux humains différenciés à partir de cellules souches induites à la pluripotence. Mes travaux démontrent que la perte de HTT induit des anomalies de développement et d’homéostasie de ces réseaux. Mes résultats suggèrent que les thérapies ciblant indifféremment la HTT mutante et non mutante pourraient compromettre la santé des circuits neuronaux ciblés
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by a mutation in the Huntingtin gene (HTT). Reducing the expression of mutant HTT is an obvious therapeutic approach explored in patients. However, targeting mutant HTT often leads to a simultaneous reduction in non-mutant HTT. The consequences of losing this protein on neuronal health remain poorly understood.My doctoral work addresses this question using in vitro models of human neuronal networks differentiated from induced pluripotent stem cells. My research demonstrates that HTT loss induces developmental and homeostatic abnormalities in these networks. My results suggest that therapies targeting both mutant and non-mutant HTT indiscriminately could compromise the health of targeted neuronal circuits

L’amélioration de la prise en charge personnalisée des cancers de l’ovaire nécessite le développement de nouvelles approches thérapeutiques et d’outils capables de prédire la réponse au traitement et la récidive. L’étude des miARNs cellulaires et circulants représente un champ d’investigation prometteur en oncologie, et ils pourraient rapidement constituer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques, voire thérapeutiques. Suite à la réalisation d’un criblage fonctionnel haut débit d’une banque de miARNs sur des lignées cancéreuses ovariennes, nous avons identifié plusieurs miARNs d’intérêt. Alors que l’utilisation des miARNs en tant qu’agents thérapeutiques n’est pas aujourd’hui envisageable, la caractérisation des cibles «pas-à-pas» de l’un de ces candidats, le miR-3622b-5p, en lien avec son action anti-tumorale au sens large (pro-apoptique, sensibilisation au cisplatine et anti-invasive) sur un panel de lignées cancéreuses ovariennes, a permis de renforcer l’intérêt de l’approche que nous développons qui consiste à reproduire l’effet de miARNs en ciblant les déterminants de leur action à l’aide de molécules inhibitrices, potentiellement utilisables en clinique. En parallèle, afin d’identifier globalement les cibles (leur aspect direct ou indirect vis-à-vis d’un miARN devenant alors secondaire) et réseaux associés des miARNs les plus prometteurs, identifiés lors du du screening, et en se basant initialement sur le premier apoptomiR identifié au laboratoire, le miR-491-5p, pour en faire la preuve de concept, une évaluation de l’approche méthodologique combinant des données d’approches multi-omiques a permis de conclure quant à l’intérêt de coupler les analyses trancriptomique et protéomique pour identifier de nouvelles cibles/voies en lien avec son action pro-apoptotique et ainsi proposer des associations pharmacologiques pertinentes et innovantes pour les cancers de l’ovaire. Par ailleurs, nous avons identifié une signature de miARN sérique capable d’identifier les patients susceptibles de présenter une résistance aux sels de platine et potentiellement aux inhibiteurs de PARP, préalablement à toute chimiothérapie et au moment de la récidive avant la seconde ligne de traitement. En résumé, ces résulats offrent de grandes promesses et placent les miARNs au coeur la médecine de précision de demain dans les cancers de l’ovaire
Improving the personalized management of ovarian cancer requires the development of new therapeutic approaches and tools able to predict treatment response and recurrence. The study of cellular and circulating miRNAs represents a promising field of investigation in oncology, and they could quickly constitute new diagnostic, prognostic and even therapeutic tools. Following a high-throughput functional screening of a miRNA library on ovarian cancer lines, we identified several miRNAs of interest. While the use of miRNAs as therapeutic agents is not currently possible, the characterization of the targets «step-by-step»of one of these candidates, the miR-3622b-5p, with its broad anti-tumoral activity (pro-apoptic, sensibilisation to cisplatin and anti-invasive) on a panel of ovarian cancer lines, made it possible to reinforce the interest of the approach which we develop which consists in reproducing the effect of miRNAs by targeting the determinants of their action using inhibitory molecules, potentially usable in the clinic. In parallel, in order to globally identify the targets (their direct and indirect aspect next to a miRNA then becoming secondary) and associated networks of the most promising miRNAs, identified during the screening, and initially based on the first laboratory-identified apoptomiR, the miR-491-5p, to provide a proof of concept, an evaluation of the methodological approach combining data from multi-omic strategies led to the conclusion that it is useful to combine the trancriptomic and proteomic analyses to identify new targets/pathways related to its pro-apoptotic action and thus propose relevant and innovative pharmacological associations for ovarian cancers. In addition, we have identified a serum miRNA signature capable of identifying patients who may be resistant to platinum-based chemotherapy and potentially PARP inhibitors, prior to any chemotherapy and at the time of recurrence before the second line of treatment. In summary, these results offer great promise and place miRNAs at the heart of tomorrow's precision medicine in ovarian cancer

Le langage est une caractéristique déterminante de l'être humain et depuis des siècles les chercheurs s'intéressent à l'organisation fonctionnelle du langage et aux substrats neuronaux sous-tendent son fonctionnement normal. Le dysfonctionnement des mécanismes permettant un bon fonctionnement langagier est présent dans différentes maladies neurodégénératives, devenues ainsi un modèle majeur pour explorer les capacités langagières. En l'absence de traitement efficace pour les troubles du langage dans différentes maladies neurodégénératives, les techniques non invasives de stimulation cérébrale gagnent du terrain. Parmi ces techniques, la stimulation transcrânienne à courant continu (STCC) module l'activité neuronale via l'induction de faibles courants électriques dans le cerveau, et des effets bénéfiques ont été démontrés chez des patients aphasiques victimes d'accidents vasculaires cérébraux et des patients neurodégénératifs. Les études incluses dans cette thèse ont utilisé des modèles de lésions neurodégénératives pour étudier les mécanismes comportementaux de l'accès et du traitement des mots, pour étudier leur impact sur les capacités langagières et pour explorer la possibilité de moduler le langage à travers la STCC afin de définir sa valeur en tant qu'outil thérapeutique. Le manuscrit est divisé en 4 chapitres s'articulant autour de trois axes principaux : (1) recherche fondamentale sur le langage, (2) recherche clinique sur le dysfonctionnement du langage et approches thérapeutiques et (3) impact de facteurs individuels sur la variabilité de la réponse à ces thérapies, ainsi qu’un chapitre d’Introduction et un chapitre de Discussion Générale
Language is one of the most defining features of human beings and for centuries researchers have been interested on the functional organization of language and which neural substrates subtend its normal functioning. A breakdown of mechanisms subtending normal language abilities characterizes different neurodegenerative conditions, which have become models to study the neural basis and mechanisms of language processing. In the absence of effective treatments for language deficits in different neurodegenerative diseases, non-invasive brain stimulation approaches have been gaining momentum. Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) modulates neural activity via the induction of weak electrical intracranial currents, showing benefits in post-stroke and neurodegenerative aphasic patients. In this context, the studies included in this thesis analyzed neurodegenerative lesion models to characterize the behavioral mechanisms of word access and processing, address their impact on language abilities and explore the modulation of language impairment by means of tDCS to define its therapeutic value. The manuscript is divided in 4 chapters organized along three main axes: (1) fundamental research on language (2) clinical research on language breakdown and therapies and (3) impact of individual factors on the variability of the response to such therapies, an Introduction chapter and a General Discussion chapter

Au Québec, des réseaux ont été implantés afin de contrer le manque d’intégration des services offerts aux personnes vivant avec un traumatisme cranio-cérébral (TCC). Toutefois, l’évaluation de leur performance est actuellement limitée par l’absence de description et de conceptualisation de leur performance. Le but de cette thèse est de poser les bases préliminaires d’un processus d’évaluation de la performance des réseaux TCC. Nos objectifs sont de 1) décrire les organisations, la nature et la qualité des liens ainsi que la configuration d’un réseau TCC; 2) connaître les perceptions des constituants du réseau quant aux forces, faiblesses, opportunités et menaces propres à cette forme organisationnelle; 3) documenter et comparer les perceptions de répondants provenant de divers types d’organisations quant à l’importance de 16 dimensions du concept de performance pour l’évaluation des réseaux TCC; 4) réconcilier les perceptions différentes afin de proposer une hiérarchisation consensuelle des dimensions de la performance. En utilisant la méthode de l’analyse du réseau social, nous avons décrit un réseau de petite taille, modérément dense et essentiellement organisé autour de quatre organisations fortement centralisées. Les constituants ont décrit leur réseau comme présentant autant de forces que de faiblesses. La majorité des enjeux rapportés étaient relatifs à l’Adaptation du réseau à son environnement et au Maintien des Valeurs. Par ailleurs, les représentants des 46 organisations membre d’un réseau TCC ont perçu les dimensions de la performance relatives à l’Atteinte des buts comme étant plus importantes que celles relatives aux Processus. La Capacité d’attirer la clientèle, la Continuité et la Capacité de s’adapter pour répondre aux besoins des clients étaient les trois dimensions les plus importantes, tandis que la Capacité de s’adapter aux exigences et aux tendances et la Quantité de soins et de services étaient les moins importants. Les groupes TRIAGE ont permis aux constituants de s’entendre sur l’importance accordée à chaque dimension et d’uniformiser leurs différentes perspectives. Bien que plusieurs étapes demeurent à franchir pour actualiser le processus d’évaluation de la performance des réseaux TCC québécois, nos travaux permettent de poser des bases scientifiques solides qui optimisent la pertinence et l’appropriation des résultats pour les étapes ultérieures.
Networks have been implemented in Québec to address the lack of coordination and integration of services provided to persons who sustain a traumatic brain injury (TBI). The evaluation of the networks’ performance is hindered by the lack of a clear description of the networks and because the concept of network performance is poorly defined. The goal of this thesis is to conduct the necessary preliminary steps of network performance evaluation. We sought to: 1) describe the organizations, nature and quality of the links between organizations within an existing TBI network; 2) explore the perceptions of network constituencies about the strengths, weaknesses, opportunities and threats of this organizational form; 3) report and compare network members’ perceptions of the importance of 16 dimensions of performance to include within an evaluation of TBI networks; 4) reconcile the various perceptions to propose a consensual hierarchy of performance dimensions. Social network analysis was used to describe a small network, with a moderate density, essentially organized around four organizations with high centrality. The constituents reported their network as having as many strengths as weaknesses. The major issues reported concerned the network’s Adaptation to its environment and Value maintenance. The representatives from 46 organization members of a TBI network felt that performance dimensions related to Goal Achievement were more important than those related to Process. The Capacity to attract the clientele, Continuity and the Capacity to adapt and meet client’s needs were the three most important dimensions, while the Capacity to adapt to requirements and tendencies and Quantity of care and services were the least important. TRIAGE groups enabled the constituents to reach a consensus about the importance of each dimension, and harmonized their different perspectives about network performance evaluation. Although much work remains, our research provides a solid basis upon which to pursue the network performance evaluation process towards optimizing TBI network services.

L’aphasie est un trouble acquis du langage entraînant des problèmes de communication pouvant toucher la compréhension et/ou l’expression. Lorsque l’aphasie fait suite à un accident vasculaire cérébral, une régression des déficits communicatifs s'observe initialement, mais elle peut demeurer sévère pour certains et est considérée chronique après un an. Par ailleurs, l’aphasie peut aussi être observée dans l’aphasie progressive primaire, une maladie dégénérative affectant uniquement le langage dans les premières années. Un nombre grandissant d’études s’intéressent à l’impact de la thérapie dans l’aphasie chronique et ont démontré des améliorations langagières après plusieurs années. L’hémisphère gauche semble avoir un rôle crucial et est associé à de meilleures améliorations langagières, mais la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale est encore embryonnaire. Or, l’efficacité de la thérapie dans l’aphasie progressive primaire est peu étudiée. À l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle, le but des présentes études consiste à examiner les mécanismes de plasticité cérébrale induits par la thérapie Semantic Feature Analysis auprès de dix personnes souffrant d’aphasie chronique et d’une personne souffrant d’aphasie progressive primaire. Les résultats suggèrent que le cerveau peut se réorganiser plusieurs années après une lésion cérébrale ainsi que dans une maladie dégénérative. Au niveau individuel, une meilleure amélioration langagière est associée au recrutement de l’hémisphère gauche ainsi qu’une concentration des activations. Les analyses de groupe mettent en évidence le recrutement du lobule pariétal inférieur gauche, alors que l’activation du gyrus précentral gauche prédit l’amélioration suite à la thérapie. D’autre part, les analyses de connectivité fonctionnelle ont permis d’identifier pour la première fois le réseau par défaut dans l’aphasie. Suite à la thérapie, l’intégration de ce réseau bien connu est comparable à celle des contrôles et les analyses de corrélation suggèrent que l’intégration du réseau par défaut a une valeur prédictive d’amélioration. Donc, les résultats de ces études appuient l’idée que l’hémisphère gauche a un rôle prépondérant dans la récupération de l’aphasie et fournissent des données probantes sur la neuroplasticité induite par une thérapie spécifique du langage dans l’aphasie. De plus, l’identification d’aires clés et de réseaux guideront de futures recherches afin d’éventuellement maximiser la récupération de l’aphasie et permettre de mieux prédire le pronostic.
Aphasia is an acquired language impairment leading to communication disorders which may affect comprehension and/or expression. When aphasia follows a stroke, major recovery of the communicative deficits is initially observed after the lesion, but for some the aphasia may remain severe and is considered to be chronic after a year. Furthermore aphasia can be observed in primary progressive aphasia, a degenerative disease only affecting language in the early years. The impact of therapy in chronic aphasia is the subject of growing literature in recent years and has shown language improvements after several years of therapy. The left hemisphere seems to have a crucial role and is associated with greater language improvements but our understanding of brain plasticity mechanisms is still lacking. In primary progressive aphasia, few studies have examined therapy effectiveness. Using functional magnetic resonance imaging, the aim of these studies was to examine therapy-induced brain plasticity mechanisms following Semantic Feature Analysis in ten participants suffering from chronic aphasia and one participant with primary progressive aphasia. The results suggest that brain reorganization is possible several years after injury and in degenerative disease. At the individual level, greater language improvement is associated with the recruitment of the left hemisphere and less activated areas. Group analysis shows the recruitment of left inferior parietal lobule, whereas the activation of left precentral gyrus predicts improved response to therapy. Functional connectivity analysis allowed for the first time the identification of the default-mode network in aphasia. Following therapy, the integration of this well-known network is comparable to that of the controls and the correlation analysis suggests that the default-mode network integration has a predictive value for improvement. Therefore, the results of these studies support the idea that the left hemisphere has a major role in the recovery of aphasia and provide evidence on therapy-induced neuroplasticity in aphasia. In addition, the identification of key areas and networks will guide future research in order to possibly maximize the recovery of aphasia and to better predict the prognosis.