Rozprawy doktorskie na temat „Tanyctes”

Le gliome chordoïde (ChG) est une tumeur cérébrale rare de bas grade, caractérisée par une nouvelle mutation ponctuelle récurrente PRKCA p.D463H, une substitution dans le domaine kinase de la protéine kinase C alpha (PKCα). Cette étude démontre le rôle de cette kinase mutée dans le développement des ChG. Ici, nous montrons l'inactivation et l'effet négatif dominant de PKCαD463H via des tests d'activité in vitro et in cellulo. Nos résultats montrent que la mutation affecte la structure tertiaire, ce qui entraîne une protéine ouverte et instable. Les données de spectrométrie de masse phosphoprotéomique et de co-immunoprécipitation des cellules HEK surexprimant PKC⍺D463H montrent une diminution de phosphorylation et interaction avec les protéines impliquées dans l'adhésion cellulaire. Nous confirmons génétiquement par le RNAseq à noyau unique que les ChG dérivent de tanycytes spécialisés. En comprenant le contexte cellulaire de la tumorigenèse ainsi que les changements fonctionnels de cette mutation sur l'activité et l'interactome de PKCα, nous avons élaboré un modèle de développement des ChGs parallèlement à l'identification d'une approche thérapeutique
Chordoid glioma (ChG) is a rare low-grade brain tumor, characterised by a novel recurrent point mutation PRKCA p.D463H, a substitution in the kinase domain of Protein kinase C alpha (PKCα). This study demonstrates the role of this mutated kinase in the development of ChGs. Here we show the inactivation and dominant negative effect of PKCαD463H via in vitro and In cellulo activity assays. Our results show the mutation affects the tertiary structure, resulting in an open, unstable protein. Phosphoproteomic and Co-Immunoprecipitation mass spectrometry data from HEK cells overexpressing PKC⍺D463H show decreased phosphorylation and interaction with proteins involved in cell adhesion. We confirm genetically through single nuclei RNAseq that ChGs derive from specialised tanycytes. By understanding the cell context of tumorigenesis alongside the functional changes of this mutation on the activity and interactome of PKCα, we elaborated a model of the development of ChGs alongside the identification of a therapeutic approach

Hypothalamic tanycytes are a specialised type of glial cell found lining the 3rd ventricle. They possess a cell body that contacts the cerebrospinal fluid (CSF) and a single long process that projects into the hypothalamic parenchyma, some of which are known to extend into the Arcuate nucleus (ARC) and Ventromedial nucleus (VMN), two key hypothalamic regions involved in control of energy homeostasis. Owing to their unique position, it has been hypothesised that hypothalamic tanycytes may be able to detect nutrient related signals in the CSF and influence the neurons of the ARC and VMN leading to changes in food intake and body weight. Tanycytes have recently been shown to be glucosensitive, responding to brief application of glucose by generating Ca2+ waves. However the signalling pathways inducing this response remain elusive. Here we investigated the nature of tanycyte glucosensing. Using Ca2+ imaging techniques we show that tanycytes can respond to glucose and non-nutritive sweeteners implicating the sweet taste receptor as the mediator of tanycyte glucosensitivity. We further show that activation of the sweet taste receptor induces release of ATP from tanycytes via pannexin hemichannels allowing propagation of the Ca2+wave. In addition we also investigated whether hypothalamic tanycytes can communicate to secondary cells within the hypothalamus. Using multiphoton stimulation of a single tanycyte, we show that Ca2+ waves can be generated, which spread between neighbouring cells as well as along the tanycyte process towards the hypothalamic parenchyma. We also demonstrate signalling in secondary cells following tanycyte stimulation is likely the result of tanycyte communication. Thus hypothalamic tanycytes are able to detect sweet tasting compounds in the CSF via the sweet taste receptor, this induces Ca2+ signalling which may be communicated to secondary cells, including the neurons of the ARC and VMN, where it may be integrated to induce changes in energy homeostasis.

Energy homeostasis is controlled in the hypothalamus. Hypothalamic tanycytes are a type of glial cell that lie in the wall of the third ventricle, between ventricular CSF and the key nuclei controlling feeding, and are potentially linked to this regulation. Tanycytes have been found to express sweet taste receptors; similar receptors exist for amino acids and could be present in tanycytes. Therefore, the aims of this work were to understand the tanycyte amino acid signalling process, determine the impact of diet on tanycyte function, and link tanycytes to energy homeostasis. Using ratiometric Ca2+ imaging, I showed that tanycytes responded to amino acids; the responses also involved ATP release via pannexin 1 and CalHM1 from tanycyte cell bodies and down their processes towards the parenchyma. As IMP increased the amplitude of tanycyte responses to some amino acids, one of the receptors is Tas1r1/Tas1r3. The Tas1r1 subunit was expressed in mouse tanycytes, and Tas1r1-null mice showed sex-specific altered responses to arginine and lysine. mGluR4 antagonist MAP4 reduced the responses to alanine, and mGluR4 was shown to be present in mouse tanycytes. Tas1r1/Tas1r3 and mGluR4 are therefore two of the receptors responsible for tanycyte amino acid signalling. Fasting and essential amino acid deprivation increased tanycyte sensitivity to alanine. Essential amino acid-deprived diet also reduced the intake of an alanine-enriched drink. While amino acid-imbalanced diets did not have strong effects on mouse metabolism over 24 hours, increasing dietary alanine content reduced feeding and increased metabolism in the light phase. These results demonstrate for the first time that tanycytes can detect amino acids, and that they do so via two different pathways, similarly to taste receptor cells in the tongue. Tanycytes can send ATP signals to inform the hypothalamus about nutrient availability. The data also show that tanycyte amino acid sensitivity is diet-dependent. High alanine food has a satiating effect, which could be partially mediated by tanycytes, although a direct link cannot be confirmed at this stage.

Il a ete recemment demontre que les tanycytes, type particulier de cellules gliales present dans l'hypothalamus mediobasal, favorisent la survie et la regeneration de nombreux types de neurones centraux. Dans cette etude, nous avons voulu utiliser ces proprietes particulieres des tanycytes afin de tenter de reparer la moelle epiniere lesee en fournissant un support favorable a la regeneration des neurones supraspinaux. Dans un premier temps, nous avons greffe des tanycytes soit dans la moelle epiniere intacte de rats adultes, soit dans la moelle epiniere lesee par compression. Cette etude nous a montre que dans tous les cas, les tanycytes survivaient mal et disparaissaient des 6 h apres la transplantation. Dans un deuxieme temps nous avons donc tente d'identifier in vitro les facteurs responsables de la disparition des tanycytes implantes au niveau lesionnel. Cette etude nous a permis de montrer que contrairement aux astrocytes matures, les tanycytes tout comme les astrocytes immatures, sont sensibles aux radicaux libres generes par l'h 2o 2. Dans un troisieme temps nous avons tente de mettre en oeuvre une protection des tanycytes transplantes vis a vis des radicaux libres. Nous avons montre que les vitamines c et e protegent les tanycytes d'un stress oxydatif in vitro et in vivo lorsque les tanycytes sont transplantes dans une moelle epiniere non lesee. Dans ce cas, les cellules survivent dans le tissu lesionnel et sont envahies par de nombreuses fibres axonales nf-, 5-ht-, th- et cgrp- positives. Cependant, ce traitement ne suffit pas a proteger les tanycytes lorsqu'ils sont transplantes dans une moelle epiniere lesee par compression. Nous avons combine la protection des tanycytes transplantes par les vitamines c et e et la neuroprotection de la moelle epiniere lesee par le lazaroide anti-oxydant u74500-a. Un tel traitement nous a permis de retrouver un greffon de tanycytes, 3 semaines apres compression totale de la moelle epiniere chez 2 des 6 rats traites. Dans chacun de ces deux cas, le greffon etait envahis par de nombreuses fibres axonales 3-tubuline positives. Ceci permet de penser que lorsqu'ils sont proteges des radicaux libres, les tanycytes representent un support permettant la regeneration des axones medullaires leses.

Le noyau arqué hypothalamique (ARH) est un composant majeur des circuits neuronaux qui régulent la balance énergétique. Cependant les mécanismes d’entrée des hormones périphériques dans l’ARH sont peu connus. L’ARH est adjacent à l’éminence médiane (ME), où des cellules épendymales hautement spécialisées appelées tanycytes son tprésentes. Les corps cellulaires des tanycytes bordent le troisième ventricule et leurs prolongements basaux contactent le plexus de capillaires fenêtrés de la ME. Récemment, il a été proposé que les tanycytes joueraient un rôle dans la régulation de la barrière sang hypothalamus métabolique. Leur localisation privilégiée à l’interface entre le sang et le cerveau suggère que ces cellules pourraient être la cible directe de nombreux signaux hormonaux périphériques, incluant l’hormone adipocytaire qu’est la leptine. La compréhension des mécanismes régissant le transport de la leptine est fondamentale car cela apporterait de nouvelles pistes pour la détermination des mécanismes cellulaires impliqués dans la résistance à la leptine accompagnant l’obésité.Le but de ce travail de thèse était de déterminer si les tanycytes de la ME pouvaient être responsable du transport de la leptine vers l’hypothalamus et dans ce cas, si ils pouvaient être impliqués dans les mécanismes de résistance à la leptine associée à l’obésité.Dans un premier temps, nous avons étudié le transport de la leptine vers l’hypothalamus à travers diverses approches. Les expériences de western-blots ont révélé que la leptine injectée en périphérie est retrouvée de manière séquentielle dans la ME puis dans le MBH, de plus le délai d’activation du récepteur à la leptine suit la même séquence. Par ailleurs, nous avons observé que la leptine s’accumule dans la ME n’atteignant pas l’hypothalamus chez les souris obèses (modèles db/db et DIO) qui ont perdu la capacité à activer le récepteur à la leptine. L’utilisation de leptine fluorescente a permis de démontrer que la leptine est internalisée de manière polarisée dans les tanycytes de la ME,l’internalisation a lieu au niveau des prolongements qui contactent les capillaires fenêtrés puis la leptine est transportée vers le pôle apical. De plus, nous avons démontré par immunohistochimie que ces tanycytes constituent le premier type cellulaire de la ME à répondre à une injection prériphérique de leptine par l’activation de P-STAT3.L’administration d’un antagoniste de la leptine a permis de mettre en évidence que l’internalisation de la leptine dans les tanycytes est dépendante de l’activation du récepteur à la leptine.L’utilisation d’un modèle in vitro, les cultures primaires de tanycytes, constitue un outil permettant l’étude détaillée des mécanismes responsables du transport de la leptine. Les expériences menées sur ces cultures ont confirmé les résultats obtenus in vivo et montrent que la libération de la leptine par les tanycytes, étape du transport qui est bloquée chez les souris obèses, est sous la dépendance de l’activation de la voie de signalisation ERK. L’utilisation d’un agent pharmacologique capable d’activer la voie de signalisation ERK dans les tanycytes permet de restaurer le transport de la leptine de la ME vers le MBH chez les souris obèses.En définitive, ces résultats apportent d’importantes informations sur la compréhension du transport central de la leptine et pourraient aider à expliquer les mécanismes responsables de la résistance à la leptine associée à l’obésité
The arcuate nucleus of the hypothalamus (ARH) is a critical component of the neural circuits that regulate energy balance. However, little is known about how peripheral signals reach the ARH to mediate their central effects. The ARH is adjacent to the median eminence (ME), where highly specialized ependymal cells called tanycytes are found. The cell bodies of tanycytes are lining the floor of the third ventricle and their end-feet are contacting the rich capillary plexus with fenestrated endothelium of the ME. Tanycytes have recently been proposed to play a role in blood-hypothalamus barrier regulation. Their privileged location at the interface between the blood and the brain suggests that these cells might be direct target for a variety of peripheral signals, including the adipocyte-derived hormone leptin. The understanding of leptin transport mechanisms is fundamental as it may provide new insights into cellular processes involved in leptin resistance linked to obesity.The aim of this work was to determine wether tanycytes of the median eminence could be responsible for leptin entry in the hypothalamus and in this case if they could be involved in the mechanisms responsible for obesity-associated leptin resistance.We first investigated leptin uptake into the hypothalamus through several approaches in vivo. Western-blot experiments revealed that peripherally injected leptin is sequentially found in ME and later in MBH, moreover the timing of the leptin receptor activation appears to follow the same sequence. In contrast, we observed that leptin failed to reach the hypothalamus and was seen to accumulate in the ME in obese mice (db/db and DIO models) that has lost the capacity of activating LepRb signaling pathways in the ME. The use of fluorescent leptin demonstrated that leptin is internalized in ΜΕ tanycytes in a polarized manner, leptin is uptaken at the level of the basal processes contacting fenestrated capillaries and transported toward the apical pole. In addition, we showed that these tanycytes are the first cell type in the median eminence to respond to peripheral leptin injection through the activation of P-STAT3 detected by immunohistochemistry. The use of a leptin antagonist showed the dependence of leptin receptor(s) activation for leptin internalization in tanycytes. Then, the use of tanycyte primary cultures as an in vitro model system allowed us to study leptin transport mechanisms more in detail. Experiments performed on cultured tanycytes confirmed our in vivo findings and showed that the release of leptin from tanycytes, which is blocked in obese mice, depends on the activation of the X signaling pathway. The use of a pharmacological compound able to activate the X signaling pathway in tanycytes can rescue leptin transport from ME to MBH in obese mice. Altogether this data may provide valuable information in the understanding of central leptin transport and may help to explain mechanism underlying obesity-associated leptin resistance

L’hormone anti-Müllerienne (AMH) dont les taux dans le sérum sont élevés dans le Syndrome des Ovaires Polykystiques (SOPK) est connue pour augmenter la sécrétion de LH/GnRH. Comme mis en évidence récemment, cette augmentation de la sécrétion de GnRH pourrait être liée à une hyperactivité des neurones à GnRH en réponse à une action directe de l’AMH mais pourrait également s’exercer indirectement via une augmentation des afférences excitatrices sur les neurones à GnRH. Par ailleurs, les tanycytes, qui enchâssent les terminaisons des neurones à GnRH, expriment le récepteur à l’AMH et sont connus pour moduler la plasticité neuro-structurale de l’hypothalamus. Ainsi, notre objectif est de tester les deux hypothèses suivantes dans un modèle animal et chez la femme. Est-ce que la physiopathologie du SOPK : 1- Est liée à une rétraction des tanycytes provoquée par l’AMH, entraînant l’augmentation des sécrétions de GnRH / LH ? Et/ou 2- Est liée à une augmentation de l’activité des neurones à GnRH AMH-dépendante ?Nous avons étudié la modification de la plasticité morphologique de l’hypothalamus en microscopie électronique en comparant la distance entre les terminaisons des neurones à GnRH et l’espace péri-capillaire entre des éminences médianes de rates en phase de dioestrus de leur cycle oestral (au moment où ces terminaisons sont normalement enfouies par les tanycytes) traitées par de l’AMH et des contrôles. Puis, nous avons comparé cette même distance entre des éminences médianes issues d’un modèle de souris SOPK en comparaison à des contrôles. Enfin, nous avons étudié la plasticité neuro-structurale de l’hypothalamus chez des femmes SOPK et des témoins par une approche en imagerie en comparant les métabolites cérébraux.Nous avons observé une augmentation significative du nombre de terminaisons de neurones à GnRH situées à proximité de l’espace péri-capillaire dans le groupe traité par l’AMH par rapport aux contrôles et nous avons fait les mêmes observations chez les souris SOPK comparées aux contrôles. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une augmentation de l’activité neuronale dans le noyau arqué de l’hypothalamus chez des souris SOPK. Or, cette région est particulièrement impliquée dans la régulation de la sécrétion de GnRH. Chez les femmes atteintes de SOPK, nous avons pour la première fois mis en évidence des concentrations plus élevées de GnRH mesurées par spectroscopie de masse par rapport à des femmes normo-ovulantes. Notre étude par IRM, chez les femmes SOPK et contrôles, vient conforter ce résultat en montrant une augmentation de la viabilité/activité neuronale. Cette étude translationnelle suggère que l’augmentation des sécrétions de GnRH/LH rencontrées dans le SOPK serait dépendante d’une part d’un rapprochement de terminaisons à GnRH à l’espace péri-capillaire et d’autre part d’une augmentation de l’activité neuronale hypothalamique
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common reproductive disorder (10% of women worldwide). Anti-Müllerian hormone (AMH) levels are found to be 2-3-fold higher in PCOS women than in those with normal ovaries. AMH induces LH secretion by stimulating the activation of GnRH secretion. As recently demonstrated, this increase in GnRH secretion could be related to hyperactivity of GnRH neurons in response to a direct action of AMH but could also be exerted indirectly via an increase in excitatory inputs on GnRH neurons.Our team has previously demonstrated that tanycytes, which unsheathe the terminals of GnRH neurons, regulate GnRH secretion and express AMH receptor. Thus, we aim to determine (1) whether elevated AMH could be responsible for the retraction of the tanycyte coverage leading to increased GnRH/LH secretion in PCOS and (2) whether neuronal hyperactivity in hypothalamus could contribute to higher GnRH activity in PCOS women.Firstly, we have performed ultrastructural studies in rodents’ median eminence (ME) explants challenged with AMH. Then, we compared tanycytic retraction using electron microscopy. We have performed the same experiments in a PCOS mouse model. In humans, we have used metabolic magnetic resonance imaging approaches (i.e. proton magnetic resonance spectra). In order to assess neuronal activity, we have compared N-acetyl-aspartate/creatine ratios in the hypothalamus between PCOS women versus controls.Using electron microscopy, we have shown that tanycytes displayed a significant retraction of their end-feet after AMH treatment ex vivo. This is followed by the sprouting of GnRH terminals towards the pericapillary space. Such processes could significantly favor the sustained delivery of peak levels of GnRH, which could contribute to the rise in LH levels typical of PCOS condition. We have found the same results in PCOS-mouse model with higher GnRH terminals towards the pericapillary space in PCOS mice than in controls. In addition, we found an increase in neuronal activity in the arcuate nucleus of the hypothalamus in PCOS mice. Moreover, this region is particularly involved in the regulation of GnRH secretion. For the first time, we have demonstrated that PCOS women exhibit higher concentrations of GnRH measured by mass spectroscopy than GnRH levels in normo-ovulatory women. Our proton magnetic resonance spectroscopy analysis has revealed that PCOS women exhibit higher N-acetyl aspartate/creatine ratio than controls. These results are predicted to be correlated with increased hypothalamic activity.This translational study suggests that the increase in GnRH / LH secretions found in PCOS could be explained by neurostructural hypothalamic plasticity in link with tanycytes retraction and by an increase of neuronal activity in the hypothalamus

L'hypothalamus joue un rôle critique dans la régulation des systèmes physiologiques et de l'homéostasie. Il relaie au niveau central les signaux ou hormones sécrétées en périphérie. L'intégration de ces signaux s'effectue au niveau des interfaces sang/cerveau. Trois grandes interfaces sang/cerveau sont décrites au niveau central : la barrière hémato-encéphalique, les plexus choroïdes et les organes circumventriculaires. Alors que les deux premières sont bien caractérisées, les organes circumventriculaires sont mal connus. La région tubérale de l'hypothalamus médiobasal est une région cérébrale organisée autour du troisième ventricule. Elle a la particularité de contenir à la fois des noyaux hypothalamiques impliqués dans la régulation de grandes fonctions neuroendocrines et l'éminence médiane. L'éminence médiane est un organe circumventriculaire caractérisé par la présence de capillaires fenêtrés permettant la diffusion des molécules circulantes dans le parenchyme cérébral. Cependant, l'éminence médiane est également constituée de cellules épendymogliales particulières appelées tanycytes et dont les fonctions sont encore mal connues. Une des hypothèses est que les tanycytes formeraient une interface sang/cerveau impliquée dans la régulation des échanges entre le sang porte et le liquide céphalorachidien. En accord avec cette hypothèse, des expériences d'immunohistochimie entreprises chez la souris adulte nous ont indiqué que les tanycytes expriment des protéines de jonctions serrées et que cette expression et différente selon leur localisation. En effet, les tanycytes ventraux de l'éminence médiane expriment l'occludine, zonula-occludens-1, la claudine 5 et la claudine 1. De façon intéressante, ces protéines sont organisées en forme de nids d'abeilles autour des corps cellulaires des tanycytes. A l'inverse, les tanycytes dorsaux localisés sur les parois latérales du ventricule expriment l'occludine, zonula occludens-1 et la claudine 5 mais ces protéines ne sont pas organisées en nids d'abeille. Parallèlement, des injections de bleu d'Evans ont permis de montrer que seuls les tanycytes ventraux possèdent des jonctions serrées étanches qui restreignent les échanges entre le compartiment sanguin et le liquide céphalorachidien. En revanche, les tanycytes dorsaux sont perméables à la diffusion du bleu d'Evans indiquant ainsi que les échanges entre le liquide céphalorachidien et le noyau arqué hypothalamique ne sont pas restreints. Cette expression différentielle des protéines de jonctions serrées au niveau de la région tubérale de l'hypothalamus médiobasal est retrouvée également chez le rat adulte. De façon intéressante, des études plus poussées montrent que quelque soit le niveau antéropostérieur étudié, la présence de capillaires fenêtrés est toujours corrélée à la présence de tanycytes exprimant des protéines de jonctions serrées sous forme de nids d'abeilles et qui restreignent la communication entre le sang et le liquide céphalorachidien dans l'hypothalamus médiobasal. Ces résultats suggèrent fortement l'existence d'une intercommunication entre tanycytes et cellules endothéliales impliquée dans la mise en place du phénotype de barrière des tanycytes ventraux. Enfin des résultats préliminaires indiquent que les tanycytes expriment également des protéines de jonctions serrées chez l'Homme adulte. Notre travail montre que chez l'adulte, les tanycytes de l'éminence médiane constituent une interface sang/cerveau impliquée dans la régulation des échanges entre le sang porte et le liquide céphalorachidien. En parallèle, ces résultats apportent de nouvelles informations dans la compréhension des mécanismes régulant l'accès des hormones périphériques au noyau arqué hypothalamique et indiquent que l'éminence médiane pourrait être une voie de passage privilégiée vers ce noyau.

Dans le systeme nerveux central des vertebres superieurs adultes, la regeneration axonale est extremement limitee. Cependant, il est connu que les neurones de l'hypothalamus mediobasal sont capables de regenerer. Ce travail a donc ete entrepris afin de comprendre les raisons d'une telle reponse postlesionnelle des neurones hypothalamiques. Les travaux realises sur l'hypothalamus ont permis de mettre en evidence par des approches morphologiques des associations preferentielles entre les axones qui regenerent et les prolongements d'un type particulier de cellules gliales present dans l'hypothalamus mediobasal : les tanycytes. Par la suite, l'obtention de cultures enrichies en tanycytes a permis de confirmer leur influence directe sur ces mecanismes de regeneration a travers des interactions adhesives et d'etendre cette capacite vis-a-vis d'une large variete de neurones centraux. Dans la seconde partie de ce travail nous avons donc tente d'identifier certains facteurs susceptibles d'intervenir dans l'effet trophique des tanycytes. Nous avons ainsi montre que, comme les astrocytes embryonnaires (mais contrairement aux astrocytes matures), les tanycytes expriment des quantites importantes de proteines connues pour leur effet neurotrophique, telles l'app (-like), la laminine, la fibronectine, les hspgs et la ncam. Dans un dernier temps, nous avons transplante des tanycytes dans la moelle epiniere lesee, dans le but de favoriser la regeneration des axons supraspinaux. Dans quelques rares cas, la survie des tanycytes transplantes pourrait avoir permis la regeneration d'un certain nombre d'axones afferents leses. L'ensemble de ces resultats indiquent que contrairement aux astrocytes, les tanycytes constituent un support glial qui favorise la regeneration de nombreux types de neurones centraux. Ceci nous permet d'esperer une utilisation des tanycytes a des fins therapeutiques afin de favoriser la regeneration des neurones adultes leses.

Pas de résumé
Production of new neurons in the brain decreases dramatically with age due to progressive physiological depletion of stem and progenitor cell populations (NSCs). Recent studies indicate that circulating factors constitute a systemic aging milieu regulating the birth of new cells. Interestingly, some long-lived mouse strains such as Ames dwarf mutants, with low circulating levels of GH and IGF-1, show increased neurogenesis and preserved hematopoietic stem cell pool. Thus, the possibility that genes regulating lifespan and aging also quantitatively modulate stem cells in mammals is more and more explored. IGF-1 plays a pivotal role in aging in different species, and I am asking whether some of the well-known longevity effects resulting from down-regulation of this signaling pathway could be explained by local regulation of stem and progenitor cell compartments. To validate this hypothesis, I pursued a dual approach based on biological experiments and mathematical modeling. Using a novel triple transgenic mouse model, I inactivated IGF-1 signaling specifically in adult NSCs, and traced knockout cell lineages with a fluorescent reporter transgene. By analyzing the phenotype at different time points after KO induction, I could distinguish between short and long-term effects of IGF signaling on cellular regeneration and identify cumulative physiological consequences of down-regulation of this pathway using behavioral tests. In my mathematical models, the dynamics of regenerative cell populations were described by a set of differential equations depending on circulating “growth-factor like molecules” (GFs). My results suggest that in aging tissues, the optimal distribution of GFs is a function that decreases with time. In the olfactory system, I showed that inactivation of IGF signaling in adult NSCs enhanced long-term maintenance of neuroblasts and increased the overall production of neurons. Mutants started with the same number of adult-born neurons as controls one month after KO induction at 4 months of age, but ended up having significantly more differentiated cells integrating the olfactory bulb at long-term, i.e. at 16 months of age. This highly increased neurogenic activity occurred without depletion of neural stem/progenitor cell compartments. In contrast, IGF-1R deletion in adult hippocampal stem cells did not change neurogenesis dynamics, pointing out a niche-dependent effect of IGFs. The important cellular changes in the olfactory bulb led to improved olfactory memory and odor discrimination in aged mutants. Strikingly, mutants also displayed altered energy homeostasis and increased sensitivity to metabolic hormones, namely leptin and insulin. This metabolic shift could be linked to enhanced olfactory function, and to changes in hypothalamic neurogenesis. Indeed, we observed that IGF-1R deletion in hypothalamic stem cells (HySC) protected α-tanycyte pool from age-related decline and increased the number of newborn neurons in the hypothalamus. Taken together, my results validate the hypothesis that life-long inhibition of IGF signaling in adult NSCs delays age-related decline of neurogenesis, in a niche-dependent manner. These data also show that local modulation of neural cell replacement has important physiological effects at the level of the whole organism, pointing out a novel pathophysiological role for adult neurogenesis

Chez les hamsters, les jours longs activent la reproduction. Cette activation photopériodique (AP) impliquerait la mélatonine, l’hormone thyroïdienne (HT) et les RFamides hypothalamiques. Si les jours courts inhibiteurs sont maintenus au-delà de 20 semaines, une réactivation photoréfractaire (RP) de l’axe hypothalamo pituitaire gonadotrope (HPG) est déclenchée. Les mécanismes de cette RP sont inconnus. Notre analyse de la cinétique des changements moléculaires induits par l’AP et la RP montre dans les deux cas une inhibition précoce de l’expression de la Désiodinase 3 (Dio3), l’enzyme catabolisant les HT, dans les tanycytes. Associée à une inhibition tardive du transporteur MCT8 des HT, la diminution de Dio3 pourrait créer un pic d’HT dans l’hypothalamus. Dans les 2 activations, Kisspeptine et RFRP3 augmentent plusieurs semaines après l’inhibition de Dio3 et l’activation de l’HPG. Aussi, une inhibition d’RFRP3 lors de l’AP n’affecte pas l’HPG, mettant en cause le rôle du RFRP3. Nous avons donc découvert une inhibition précoce de Dio3 pouvant induire l’activation saisonnière de l’HPG. Le régulateur saisonnier précoce de Dio3 reste à découvrir
In hamsters, reproduction is activated by long days. This photoactivation (PA) supposedly involves melatonin, hypothalamic thyroid hormones (TH) and RFamide peptides. Maintaining inhibitory short days for over 20 weeks triggers a photorefractory reactivation of the hypothalamo pituito gonadotropic axis (HPG) The mechanisms of this PR are so far unknown. Our cinetic analysis of the dynamic molecular changes in PA and PR revealed a conserved early inhibition of tanycytic deiodinase 3 (Dio3), which catabolizes TH, in both activation mechanisms. Associated with a late decrease of the TH transporter MCT8, the inhibition of Dio3 could generate an early peak of hypothalamic TH. In both activations, RFamide upregulation occurs several weeks after the initial Dio3 inhibition. Also, pharmacological inhibition of RFRP3 during PA does not influence the HPG activity, questioning the role of RFRP3 in HPG activation. We have thus uncovered a so far unreported early Dio3 inhibition that could be sufficient to seasonally reactivate the gonadotropic axis. The seasonal regulator of Dio3 remains to be discovered

L'hypothalamus médiobasal contient de nombreux noyaux régulant l'homéostasie énergétique en réponse aux variations des signaux métaboliques périphériques, telles que les nutriments et les hormones, l'informant de l'état énergétique de l'individu. Parmi ces noyaux, le noyau arqué hypothalamique (NA) est considéré comme le noyau clé de la régulation de la prise alimentaire. En effet, il est capable de recevoir et d'intégrer les informations métaboliques périphériques, pour ensuite les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Dans ce contexte, l'accès des molécules périphériques au NA est une étape importante dans la régulation de la prise alimentaire. L'organisation des interfaces sang/cerveau à ce niveau est d'ailleurs très particulière, suggérant une régulation spécifique de l'accès des molécules périphériques vers le NA. En effet, deux types de vaisseaux sont retrouvés dans cette région cérébrale : 1- les vaisseaux de la barrière hématoencéphalique (BHE) dans le NA et 2- les vaisseaux fenêtrés dans l'éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire (OCV) adjacent au NA. Alors que les vaisseaux de la BHE présentent des propriétés de barrière et régulent les échanges sang/NA, les vaisseaux de l'EM possèdent de nombreuses fenestrations facilitant les échanges sang/EM. Ces deux types de vaisseaux ont la particularité d'être contactés par des cellules épendymaires hautement spécialisées formant le bas du 3ème ventricule. Ces cellules, appelées " tanycytes ", expriment des protéines de jonctions serrées suggérant leur participation à la régulation des échanges sang/cerveau dans cette région cérébrale. En effet, des études menées au sein du laboratoire ont montré que les tanycytes de l'EM, contactant les vaisseaux fenêtrés, expriment des protéines de jonctions serrées (JS) organisées en ceinture continue autour de leur pôle apical. Ces JS créent ainsi un épendyme étanche qui limite les échanges EM/LCR. A l'inverse, les tanycytes du NA, contactant les vaisseaux de la BHE, expriment des protéines de JS non organisées en leur pôle apical. L'épendyme du NA est ainsi perméable et favorise les échanges LCR/NA. Le but de mon travail de thèse a donc été de comprendre, en prenant en compte tous ces éléments -c'est-à-dire la présence de vaisseaux fenêtrés, de vaisseaux de la BHE et des tanycytes -, comment est organisé l'accès des signaux métaboliques périphériques vers le NA et si cet accès pouvait être modulé afin de contrôler l'homéostasie énergétique. Nos expériences ont montré que, chez la souris mâle adulte, une glucopénie induite par le jeûne ou par le 2-desoxyglucose induisait une réorganisation structurale des vaisseaux et de l'épendyme au niveau de l'EM et du NA, modifiant ainsi les échanges sang/cerveau. En effet, chez ces souris, nous avons observé une augmentation du nombre de vaisseaux fenêtrés au niveau de l'EM et du NA, ainsi qu'une réorganisation fonctionnelle des protéines de JS au niveau du ventricule : les tanycytes du NA, contactant des vaisseaux fenêtrés à présent, réorganisent leurs protéines de jonctions serrées (JS) afin d'assurer l'homéostasie cérébrale. Ces réorganisations induisent alors un meilleur accès des molécules périphériques vers le NA. De plus, nos résultats ont montré que cette plasticité est induite par le VEGF-A, produit localement par les tanycytes. En effet, la neutralisation du VEGF-A bloque la plasticité de l'EM/NA induite par l'hypoglycémie et perturbent la réponse physiologique hyperphagique lors de la réalimentation. Enfin, nos données supplémentaires indiquent que cette plasticité de l'EM/NA est conservée dans différents modèles alimentaires et se produit également au cours de la journée, suggérant son implication dans le contrôle circadien du comportement alimentaire.

Le contrôle de la balance énergétique, permettant le maintien de la masse corporelle nécessite un dialogue continu entre la périphérie et l’hypothalamus dans le cerveau. L’accès des hormones périphériques à cette structure cérébrale est essentiel au bon fonctionnement des circuits neuronaux qui régule l’homéostasie énergétique. Toutefois, peu d’éléments concernant sur les mécanismes de transport de ces signaux métaboliques à l’hypothalamus sont actuellement connus. L’éminence médiane, une structure hypothalamique formant le plancher du 3e ventricule, contient des cellules épendymogliales hautement spécialisées appelées tanycytes. Il a été démontré que les tanycytes transportent les signaux métaboliques tels que la leptine jusqu’au liquide céphalorachidien par un mécanisme de transcytose. Identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans ce transport est essentiel à notre compréhension au phénomène de résistance centrale aux hormones, observé chez les patients obèses et aux patients atteints d’un diabète de type 2. Au cours de ma thèse, après l’infusion d’une protéine de fusion recombinante (TAT-Cre) dans le 3e ventricule d’un modèle de souris floxées pour le gène codant pour les récepteurs à la leptine (LepR(loxP/loxP)), nous avons étudié le rôle des LepR dans les tanycytes dans le contrôle central de l’homéostasie énergétique chez la souris. Nos résultats montrent que la perturbation de l’expression des LepR sélectivement dans les tanycytes entraine une augmentation de la masse corporelle, de l’adiposité, de la cholestérolémie, de la triglycéridémie et une diminution de la concentration sérique en noradrénaline. Ceci est associé avec une augmentation de la prise alimentaire, une diminution de la sensibilité périphérique à la leptine sans affecter la sensibilité centrale ainsi qu’un développement progressif d’intolérance au glucose. L’activité du pancréas et du tissu adipeux de notre modèle est également affectée. En parallèle, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents à l’action anorexigénique des endozépines. Nos résultats que les endozépines activent la voie de signalisation ERK, nécessaire au transport de la leptine dans le cerveau, au sein de tanycytes en culture et que ces molécules ont besoin de l’expression tanycytaire des LepR pour permettre la phosphorylation de STAT3 dans l’hypothalamus. Enfin, nous avons analyser l’effet de l’expression de la neurotoxine botulique de sérotype B (BoNTB) dans les tanycytes sur le contrôle de l’homéostasie énergétique, grâce à l’infusion de TAT-Cre dans le « e ventricule du modèle BoNT/B(loxP-STOP-loxP). La BoNTB inactive, grâce à un clivage protéolytique, les synaptobrévines 1-3 et altère l’exocytose associé à ces protéines. Nos résultats montrent la perturbation de l’activité de ces protéines dans les tanycytes affecte la prise alimentaire, la sensibilité à la leptine et la tolérance au glucose, comme dans le précédant modèle animal. Toutefois, nous avons constaté des différences concernant l’activité du pancréas et du tissu adipeux. L’ensemble de ces données démontre pour la première fois, le rôle clé des tanycytes hypothalamiques dans la régulation du métabolisme énergétique in vivo, ainsi que l’implication de l’expression des LepR dans les tanycytes dans l’activité de la leptine et des endozépines dans le cerveau métabolique
The control of energy balance that allows for the maintenance of body mass requires a continued dialogue between the periphery and the hypothalamus in the brain. The access of peripheral hormones to that structure is essential to the proper functioning of neural circuits that regulate energy balance. However, little is known about the transport mechanisms of circulating metabolic signals into the hypothalamus. The median eminence, a hypothalamic structure forming the floor of the 3rd ventricle, contains specialized ependymoglial cells called tanycytes. Tanycytes have been shown to shuttle metabolic signals such as leptin into the cerebrospinal fluid, via transcytosis. Identifying the molecular mechanisms involved in this transport is essential to our understanding of the phenomenon of central hormone resistance found in obese and type 2 diabetes patients. During my thesis, after an infusion of a recombinant fusion protein (TAT-Cre) into the 3rd ventricle of leptin receptor gene-floxed mouse model (LepR(loxP/loxP)), we investigated the role of the LepR in tanycytes on the central control of energy homeostasis in mice. Our results show that selectively impairing LepR expression in tanycytes increases body weight, adiposity, cholesterolemia, triglyceridemia and decreases noradrenaline serum concentration. It’s associated with an increase of food intake, peripheral but not central leptin anorectic effect and glucose intolerance. Pancreas and adipose tissue activity of our model is also affected. In parallel, we studied the mechanisms underlying the anorexigenic action of endozepines. Our results show that endozepines induce ERK activation necessary for leptin transport into the brain in primary culture of tanycytes and require tanycytic LepR expression to promote STAT3 phosphorylation in the hypothalamus. Finally, we also investigated the effect of the expression of the type B botulinum neurotoxin BoNTB, in tanycytes on the central control of energy homeostasis in mice. BoNTB inactivates synaptobrevins 1-3 by proteolytic cleavage and thus alters synaptobrevin-mediated exocytosis. Our results show that selectively impairing synaptobrevin function in tanycytes affects as in the previous model the basal food intake, leptin sensitivity and glucose tolerance in mice. However, we noticed some differences in pancreas activity compared to the model in which we selectively impaired LepR expression in tanycytes. Altogether, these data demonstrate for the first time the key role of tanycytes in the central control of energy regulation in-vivo and the involvement of LepR expression in tanycytes for circulating leptin and endozepines action in the metabolic brain

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
O estado nutricional perinatal tem influência persistente sobre o desenvolvimento neural e a função cognitiva. Em humanos e outros animais, a malnutrição protéica durante o período perinatal acarreta alterações permanentes, incluindo a síndrome metabólica na idade adulta. A alimentação é modulada principalmente por fatores neuronais e hormonais que chegam ao hipotálamo. As reservas de glicogênio hipotalâmicos são uma fonte de glicose em altas demandas energéticas, como durante o desenvolvimento dos circuitos neurais. Como alguns circuitos hipotalâmicos estão sendo formados durante o período de lactação, focamos o estudo nos efeitos da desnutrição protéica, durante os primeiros 10 dias de lactação, sobre as reservas de glicogênio em núcleos hipotalâmicos envolvidos no controle do metabolismo energético. Ratas grávidas foram aleatoriamente separadas individualmente em gaiolas e alimentadas ad libitum com uma dieta normoproteíca (22% proteína). Após o parto, cada mãe ficava com 6 filhotes machos. Durante os 10 primeiros o grupo experimental recebia uma dieta isenta de proteína (D) e o grupo controle uma dieta normoproteíca (C). Em P10 a marcação para as reservas de glicogênio era muito intensa nos animais C no núcleo arqueado (ARC) e eminência média (EM). Em P20 no animais C, as reservas eram menores em comparação com P10. Os animais D apresentaram uma marcação menor do que os controles. Após P45 foi difícil determinar diferença entre os grupos porque o as reservas estavam diminuídas. Nós também mostramos que os tanicitos eram as células que apresentavam reservas de glicogênio. Nossos dados reforçam que o estado nutricional materno durante a lactação é crítico para a maturação cerebral, pois a malnutrição materna resulta em menor marcação nas reservas de glicogênio no hipotálamo, o que pode ser crítico para o estabelecimento da circuitaria neural.
Perinatal nutrition has persistent influences on neural development and cognition. In humans and other animals protein malnutrition during the perinatal period causes permanent changes, inducing to adulthood metabolic syndrome. Feeding is mainly modulated by neural and hormonal inputs to the hypothalamus. Hypothalamic glycogen stores are a source of glucose in high energetic demands, as during development of neural circuits. As some hypothalamic circuits are formed during lactation, we attempt to study the effects of malnutrition, during the first 10 days of lactation, on glycogen stores in hypothalamic nuclei involved in the control of energy metabolism. Female pregnant rats were fed ad libitum with a normorprotein diet (22% protein). After delivery each dam was kept with 6 male pups. During the first 10 days of lactation dams from experimental group received a protein free diet and the control group a normoprotein diet. By P10 glycogen stores were very high in the arcuate nucleus and median eminence of control group. Glycogen stores decreased during development. In P20 control animals, glycogen stores were lower when compared to P10 control animals. Animals submitted to malnutrition presented a staining even lower than control ones. After P45 it was difficult to determine differences between control and diet groups because glycogen stores were reduced. We also showed that tanycytes were the cells presenting glycogen stores. Our data reinforce that maternal nutritional state during lactation may be critical for neurodevelopment since it resulted in a low hypothalamic glycogen store, which may be critical for establishment of neuronal circuitry.

L'obésité est une épidémie mondiale croissante qui se caractérise par un déséquilibre entre l'apport alimentaire et la dépense énergétique. Des facteurs obésogènes et génétiques perturbent la communication entre le corps et le cerveau, essentielle au maintien de l'homéostasie du glucose et de l'énergie, ce qui entraîne des troubles métaboliques. L'adipokine leptine contrôle l'homéostasie énergétique en réduisant la prise alimentaire et en augmentant la dépense énergétique par son action dans l'hypothalamus. Cependant, chez les souris souffrant d'obésité induite par l'alimentation (DIO), la leptine circulante n'atteint pas ses neurones cibles dans l'hypothalamus médiobasal (MBH). Il a été démontré que les tanycytes, cellules épendymogliales qui tapissent le plancher du troisième ventricule, font la navette entre la leptine et le MBH par un mécanisme qui implique la formation d'hétérodimères par les récepteurs de l'EGF et de la leptine (LepR), et la voie de la kinase régulée extracellulaire (ERK). En effet, chez les souris DIO, la réactivation de l'ERK sauve le transport central de la leptine et chez les souris dont le récepteur de la leptine ou de l'EGFR est sélectivement désactivé dans les tanycytes, l'entrée de la leptine dans le cerveau est altérée. En outre, nous avons maintenant établi que l'inhibition de la libération de molécules médiée par les protéines membranaires associées aux vésicules (VAMP1-3) avec l'expression ciblée de la neurotoxine botulique de type B (BoNT/B) dans les tanycytes induit un état prédiabétique. Chez les souris maigres, l'expression sélective de BoNT/B dans les tanycytes a bloqué le transport de la leptine dans le cerveau, ce qui a entraîné une augmentation de la prise alimentaire, un dépôt de graisse abdominale et une élévation des taux sériques de leptine. Parallèlement, elle favorise le stockage des acides gras et entraîne une intolérance au glucose et une résistance à l'insuline. En outre, nous avons évalué si le traitement à la metformine pouvait avoir un impact sur le transport de la leptine chez les souris DIO. En effet, la metformine est un médicament amaigrissant et antidiabétique connu pour augmenter à la fois la sensibilité à la leptine et la phosphorylation ERK. Tout d'abord, nous avons montré que la metformine stimule la libération de la leptine précédemment absorbée par les tanycytes dans les tanycytes en culture primaire. Chez les souris DIO, nous avons observé qu'un traitement de 2 semaines à la metformine réduisait significativement le poids corporel et la prise alimentaire. En effectuant une microdialyse dans le MBH, nous avons montré pour la première fois que la metformine rétablissait le transport de la leptine dans le MBH, altéré chez les souris DIO. De manière intrigante, en désactivant sélectivement dans les tanycytes la LepR, mais pas la kinase régulée par l'AMP AMPK, une cible connue de la metformine, la capacité de la metformine à sauver le transport de leptine et à réduire le poids corporel chez les souris DIO a été émoussée. Ces résultats suggèrent que les effets anti-obésité de la metformine sont principalement médiés par son action sur les tanycytes, en améliorant le transport central de la leptine ;Ces résultats soulignent le rôle central des tanycytes dans la communication cerveau-périphérie, mettant en évidence leurs implications potentielles dans le diabète de type 2 et l'obésité, et la possibilité de les cibler pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des troubles métaboliques
Obesity is a growing epidemic in the world, characterized by an imbalance between food intake and energy expenditure. Disruption of the body-brain communication, essential for maintaining glucose and energy homeostasis, arises from obesogenic and genetic factors, leading to metabolic disorders. The adipokine leptin controls energy homeostasis by reducing food intake and increasing energy expenditure through its action in the hypothalamus, however in the context of diet-induced obesity (DIO) circulating leptin quickly fails to reach its target neurons in the mediobasal hypothalamus (MBH). Interestingly it has been shown that tanycytes, which are ependymoglial cells lining the floor of the third ventricle, shuttle leptin into the MBH in an extracellular-regulated kinase (ERK) and a leptin receptor (LepR) dependent manner. Indeed, in DIO mice, the reactivation of ERK rescues leptin central transport and in mice in which leptin receptor is selectively knocked out in tanycytes (LeprTanKO), leptin entry in the brain is impaired. In addition, we now establish that the inhibition of vesicle-associated membrane proteins (VAMP1-3)-mediated molecules release with targeted expression of botulinum neurotoxin type B (BoNT/B) in tanycytes induces a prediabetic state. In mice on a standard diet, selective expression of BoNT/B in tanycytes blocks leptin transport into the brain, resulting in increased food intake, abdominal fat deposition, and heightened leptin levels. Concurrently, it favors fatty acid storage and leads to glucose intolerance and insulin resistance. Furthermore, we assessed whether metformin treatment could impact on leptin-transport in DIO mice. Indeed, metformin is a weight loss promoting anti-diabetic drug known both to increase leptin sensitivity and to induce ERK phosphorylation. Firstly, we show that metformin boosts the release of leptin previously taken up by tanycytes in a model of tanycyte primary culture. In vivo, we observe that a chronic metformin treatment significantly induces body weight loss and reduces food intake in DIO mice. Hypothalamic microdialysis approaches showed that this metformin-induced reduction in body weight was associated with the rescue of leptin transport into the brain. Intriguingly, knocking out selectively LepR, but not the AMP-regulated kinase AMPK, a known metformin target, in tanycytes blunted both the ability of metformin to rescue leptin shuttles and to induce weight loss in DIO mice, suggesting that the anti-obesity effects of metformin are mainly mediated by its action on tanycytes. These findings underscore the central role of tanycytes in brain-periphery communication, highlighting their potential implications in type 2 diabetes and their possible action modulation as a therapeutic strategy against overweight and obesity

Les tanycytes du noyau arqué de l’hypothalamus (ARH) sont des cellules épendymogliales spécialisées se trouvant le long des parois du troisième ventricule (3V). Ils sont constitués d’un corps cellulaire polarisé dont la partie apicale entre en contact avec le liquide céphalo-rachidien (LCR) et dont la partie basale envoie un prolongement cytoplasmique vers les neurones du parenchyme nerveux. Leur localisation stratégique à l’interface entre le LCR contenant le glucose, et les neurones à pro-opiomélanocortine (POMC) répondant à des variations de glucose, renforce la possibilité que les tanycytes jouent un rôle important dans les mécanismes de détection hypothalamique du glucose, ainsi que dans le contrôle de la balance énergétique. Le but de ma thèse a été de tester l’hypothèse que les tanycytes de l’ARH formeraient un réseau métabolique de cellules interconnectées, au sein duquel le lactate, produit à partir du glucose circulant dans le LCR, diffuserait vers les neurones à POMC pour les alimenter en énergie, et les informer sur le statut glycémique de l’organisme afin de contrôler la balance énergétique. Les enregistrements électrophysiologiques ont indiqué qu’une majorité de neurones à POMC n’utilise pas le glucose, mais le lactate comme substrat énergétique pour soutenir leur activité électrique, via son métabolisme en pyruvate. Il a été montré que l’apport du lactate à ces neurones implique une navette fonctionnelle avec les tanycytes de l’ARH, dans laquelle ces derniers produisent le lactate à partir du glucose et le libèrent aux neurones à POMC via les transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). De plus, les études ont démontré que la perturbation du réseau tanycytaire, formé par les connexines (Cxs) 43, conduit à une inhibition de l’activité électrique des neurones à POMC qui résulte d’un déficit de lactate dans l’ARH. De manière intéressante, il a été montré que le réseau tanycytaire contrôle la biodisponibilité du lactate dans cette région en réponse à des changements de taux circulants de glucose et régule le comportement alimentaire et le métabolisme énergétique chez les souris. Ces découvertes mettent en évidence un mécanisme utilisé par l’hypothalamus pour détecter les variations des taux circulants de glucose et pour maintenir la balance énergétique
Tanycytes of the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARH) are specialized ependymoglial cells distributed along the lateral walls of the third ventricle (3V); their cell bodies contact the cerebrospinal fluid (CSF) while their processes arching in the tissue contact arcuate neurons. Their strategic location at the interface between the glucose-containing CSF and glucose-responsive proopiomelanocortin (POMC) neurons raises the possibility that tanycytes play a role in hypothalamic glucose detection mechanisms controlling energy balance. The aim of my thesis was to test the hypothesis that tanycytes convert glucose-containing CSF into lactate and distribute it to POMC neurons via a connexin 43 (Cx43)-mediated tanycytic metabolic networks, to control the energy balance. Electrophysiological recordings intriguingly indicated that most of the POMC neurons do not use glucose but lactate as energy substrate to sustain their electrical activity via its metabolism into pyruvate. The endogenous lactate required to sustain POMC neuronal activity is provided by ARH tanycytes via the conversion of glucose and shuttled to neurons via monocarboxylate transporters (MCTs). Furthermore, our study demonstrated that disruption of the Cx43-mediated tanycytic metabolic network leads to inhibition of POMC neuronal activity due to lactate deficiency into the ARH. These results thus show the importance of this network in the supply of lactate to POMC neurons. Finally, the tanycytic network was also shown to control the bioavailability of lactate in the ARH in response to changes in circulating glucose and to regulate feeding behavior and the energy metabolism in mice. Overall, our findings shed new lights on the mechanism used by the hypothalamus to monitor circulating levels of glucose and maintain of energy balance

Le comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique dépendent de l’intégrationhypothalamique de signaux périphériques de différentes natures : métaboliques, hormonales.Ce dialogue continu entre la périphérie et le cerveau est indispensable pour le maintien del’homéostat énergétique et permet ainsi une adéquation entre apports et dépenses caloriques.Malgré ce système finement régulé, des variations significatives de poids peuvent survenir eton observe alors un déséquilibre de la balance énergétique. L’origine de ce désordre estcomplexe, multifactorielle, avec une composante comportementale expliquant le trouble desconduites alimentaires. L’implication de l’hypothalamus dans ces pathologies est peu étudiéeet notamment sa communication avec la périphérie. En effet les mécanismes de transport dessignaux hormonaux au travers de l’éminence médiane, véritable porte d’entrée du cerveau,sont défaillants chez le sujet obèse. Le rôle des tanycytes dans le transport de ces signaux dontla leptine est aujourd’hui bien démontrée. Ces cellules gliales spécialisées forment un pontentre les vaisseaux sanguins et le système nerveux central et contrôlent l’accès des hormonespériphériques. Or des données récentes montrent qu’une voie de transport au sein destanycytes est défaillante, pouvant être à l’origine d’une résistance au passage de ces signaux,et mener à un éventuel trouble du comportement alimentaire, de l’anorexie à l’obésité.Au cours de ma thèse j’ai d’abord examiné comment évoluait in vivo l’activation de certainesrégions hypothalamiques impliquées dans la régulation de la prise alimentaire en réponse à lafaim chez une population de patientes souffrant d’anorexie mentale de type restrictif ou chezdes patientes maigres constitutionnelles grâce à des techniques d’IRM métaboliques. Nousavons pu mettre en évidence une inversion de la réponse glutamatergique à la prisealimentaire chez la patiente anorexique associée à un seuil basal plus élevé que les témoinsdans la condition de jeûne alors même que l’activation de neurones glutamatergiques dans lenoyau arqué hypothalamique et l’aire hypothalamique latérale, deux régions indispensables àla régulation de la prise alimentaire, provoque une perte d’appétit chez la souris nourrie adlibitum. De plus nous avons pu montrer que le nombre de fibres nerveuses passant à travers lenoyau arqué hypothalamique était considérablement réduit chez la patiente anorexique etmince constitutive reflétant un caractère spécifique au phénotype de la maigreur, ce noyauétant considéré comme le chef d’orchestre de la régulation homéostatique. A l’inverse, l’airehypothalamique latérale contient plus de fibres nerveuses chez les patientes anorexiques.Enfin des analyses de volumétrie ont permis de constater des variations dans l’ultrastructurehypothalamiques, variations corrélées au poids des sujets.Ensuite, en miroir de l’anorexie, nous avons souhaité mieux comprendre le phénomène derésistance hormonale à la leptine du sujet obèse. Pour cela j’ai conçu une étude ayant pourobjectif de mettre en évidence à la fois des modifications d’imagerie comme dans l’anorexiemais également neuro-hormonales, de métabolisme, et de comportement alimentaire chez lesujet obèse, à l’issue d’un traitement par metformine. Ce traitement améliore en effet lepassage de la leptine dans les tanycytes de l’hypothalamus médio-basal dans un modèle desouris obèses. Les recrutements pour cette seconde étude sont en cours.L’ensemble de ces données démontrent pour la première fois des anomalies structurelles etfonctionnelles de l’ultrastructure hypothalamique in vivo chez la patiente anorexique mentale,avec nous l’espérons, la mise en évidence future de ces anomalies chez le sujet obèse afin depermettre une meilleure compréhension du mécanisme de leptinorésistance chez ces patients
Eating behavior and energy homeostasis depend on the hypothalamic integration of peripheralsignals of different natures, metabolic and hormonal. This continuous dialogue between theperiphery and the brain is essential for maintaining the energy homeostasis and thus allows abalance between caloric intake and energy expenditure. Despite this regulated system,significant variations in weight can occur and there is then an imbalance in the energybalance. The origin of this disorder is complex, multifactorial, with a behavioral componentexplaining the eating disorder. The implication of the hypothalamus in these pathologies islittle studied and in particular its communication with the periphery. In fact, the mechanismsfor hormonal transport through the median eminence, the real gateway to the brain, are faultyin the obese subject. The role of tanycytes in the transport of these signals, like leptin, is nowwell demonstrated. These specialized glial cells form a bridge between the blood vessels andthe central nervous system and control the access of peripheral hormones. However, recentdata show that a transport route within the tanycytes is faulty, which can be the source ofresistance to the passage of these signals, and lead to a possible eating disorder, from anorexiato obesity.During my thesis, I first examined how the activation of certain hypothalamic regionsinvolved in the regulation of food intake in response to hunger evolved in a population ofpatients suffering from restrictive anorexia nervosa or in lean constitutional patients usingmetabolic MRI techniques. We were able to demonstrate that the glutamatergic tonus wasaltered in the anorexic patient even though the activation of glutamatergic neurons in thehypothalamic arcuate nucleus and the lateral hypothalamic area, two regions essential for theregulation of food intake, causes a loss of appetite in mice fed ad libitum. In addition, wewere able to show that the number of nerve fibers passing through the hypothalamic arcuatenucleus was considerably reduced in the anorexic patient, this nucleus being considered as theleader of homeostatic regulation. Conversely, the lateral hypothalamic area contains muchless nerve fibers in thin constitutive and anorexic patients reflecting a character specific to theleanness phenotype. Finally, volume analyzes revealed variations in the hypothalamicultrastructure, variations correlated with the weight of the subjects.Then, mirroring anorexia, we wanted to better understand the phenomenon of hormonalresistance to leptin in the obese subject. For this I designed a study with the aim ofhighlighting both changes in imaging as in anorexia nervosa, but also neuro-hormonal,metabolism, and eating behavior in the obese subject, in the resulting from metformintreatment. This treatment improves the passage of leptin through the tanycytes of the midbasalhypothalamus in an obese mouse model. Recruitment for this second study is underway.All of these data demonstrate for the first time structural and functional anomalies of thehypothalamic ultrastructure in vivo in the anorexic mental patient, with hopefully the futuredemonstration of these anomalies in the obese subject in order to allow a better understandingof the mechanism of leptin resistance in these patients

De plus en plus d’études suggèrent queles cellules non neuronales du système nerveux central participent activement au contrôle de la libération neuroendocrine de la GnRH (gonadotrophin releasing hormone), le neurohormone qui contrôle la maturation sexuelle et la fonction de reproduction. Dans l’hypothalamus, l’interrelation entre les cellules épendymogliales de l’éminence médiane, appelées tanycytes, et les terminaisons neuroendocrines apparaissent comme un paramètre essentiel dans la régulation de la libération de la GnRH dans le sang porte hypophysaire. Cependant, les processus de communication cellule-cellule qui engendrent les changements structuraux et physiologiques au niveau de cette jonction neurovasculaire restent très peu connus. Dans la première partie de ce travail, nous rapportons que les cellules endothéliales purifiées de l’éminence médiane provoquent la réorganisation du cytosquelette d’actine des tanycytes via la sécrétion de monoxyde d’azote (NO). Nos résultats montrent aussi que les produits d’activation de la guanylyl cyclase soluble et de la cyclooxygénase, enzymes cibles du NO, sont impliqués dans ce remanieent du cytosquelette d’actine des tanycytes induite par les cellules endothéliales. De plus, par microscopie électronique, nous démontrons que la stimulation de la libération endogène de NO dans l’éminence médiane induit une plasticité morphologique permettant aux terminaisons nerveuses à GnRH, habituellement enveloppées par les pieds tanycytaires, de contacter directement l’espace péricapillaire. Par ailleurs, l’inhibition de la synthèse in vivo de NO dans l’éminence médiane perturbe le déroulement normal du cycle de reproduction chez le rat femelle. Le deuxième partie de ce travail vise à étudier le rôle des estrogènes sur le remaniement du cytosquelette d’actine des tanycytes induit par les cellules endothéliales. Nous montrons que les estrogènes potentialisent l’effet des cellules endothéliales de l’éminence médiane sur le remaniement du cytosquelette d’actine des tanycytes en induisant la rétraction de leurs prolongements. Parallèlement à cela, on observe une augmentation de l’expression de la eNOS dans les cellules endothéliales (suggérant une augmentation de NO libéré), et une augmentation de l'expression des cyclooxygénases dans les tanycytes. Les deux premières études démontrent une fonction jusqu’alors inconnue des cellules endothéliales dans l’induction d’une plasticité des tanycytes dépendante des oestrogènes, et qui semble importante dans le contrôle de la reproduction par le cerveau. Dans la troisième partie de ce travail, nous donnons des arguments en faveur d’une action directe du TGFβ1 d’origine gliale sur les neurones à GnRH dans l’aire préoptique. Par contre, au niveau de l’éminence médiane, les observations semblent écarter la possibilité d’une action directe du TGFβ1 sur les terminaisons nerveuses à GnRH. En conclusion générale, l’esemble de ce travail de thèse fournit de nouvelles données sur les interrelations endothélio-glio-neuronales et montre l’importance des cellules non neuronales dans le contrôle neuroendocrine de la fonction de reproduction femelle.

Le gène Prss56 code pour une sérine protéase impliquée dans le développement de l'oeil humain et certaines de ses pathologies. Le patron d'expression et la fonction de Prss56 dans le reste du système nerveux central sont cependant inconnus. Dans cette étude, j'utilise l'allèle murin Prss56Cre, comportant l'insertion de la recombinase Cre au sein du locus, pour établir le patron d'expression de ce gène et tracer le devenir des cellules exprimant Prss56. Je montre que Prss56 est spécifiquement exprimé dans trois niches neurogéniques : le gyrus dentelé (GD), la zone sous-ventriculaire (SVZ) et la zone ventriculaire de l'hypothalamus (ZVH). Dans le GD embryonnaire, Prss56 est exprimé par une sous-population de glie radiaire. La migration et la différenciation des cellules tracées récapitulent les étapes successives de la neurogenèse du GD et l'établissement d'une sous-population de cellules souches neurales adultes (CSNa). Dans la SVZ, Prss56 est exprimé après la naissance dans une sous-population de CSNa principalement localisée dans la partie médio-ventrale du mur latéral. Cette sous-population génère préférentiellement des cellules granulaires profondes et des cellules périglomérulaires Calbindin-positives du bulbe olfactif. Enfin, Prss56 est exprimé par une sous-population de tanycytes alpha-2, les potentielles cellules souches de la ZVH adulte. Je montre que certains tanycytes tracés déplacent leur soma vers le parenchyme et pourraient être à l'origine d'un nouveau type cellulaire de ce territoire. A travers ces diverses observations, ce travail établit que la lignée Prss56Cre constitue un outil idéal pour l'étude de nombreux aspects de la neurogenèse adulte
The Prss56 gene encodes a serine protease involved in eye pathologies and development in humans. Prss56 expression pattern and function in the rest of the central nervous system were however unknown. Here, I used a knock-in allele in the mouse, Prss56Cre, carrying a Cre recombinase insertion in the locus, to establish the pattern of expression of the gene and to trace the derivatives of Prss56-expressing cells. I found that, in the adult mouse, Prss56 is specifically expressed in three neurogenic niches: the dentate gyrus (DG), the subventricular zone (SVZ) and the hypothalamus ventricular zone (HVZ). In the prospective DG, Prss56 is expressed during embryogenesis in a subpopulation of radial glia. Consistently, the pattern of migration and differentiation of traced cells during development recapitulates the successive steps of DG neurogenesis, including the formation of a subpopulation of adult neural stem cells (aNSC). In the SVZ, Prss56 is expressed after birth in a subpopulation of aNSC mainly localized in the medial-ventral region of the lateral wall. This subpopulation preferentially gives rise to deep granule and calbindin-positive periglomerular cells in the olfactory bulb. Finally, Prss56 is also expressed in a subpopulation of alpha2-tanycytes, potential aNSC of the adult HVZ. My observations reveal that some traced tanycytes translocate their soma into the parenchyma and might give rise to a novel cell type in this territory. In conclusion, this study establishes the Prss56Cre line as a novel and efficient tool to study various aspects of adult neurogenesis in the mouse

Le gène Prss56 code pour une sérine protéase impliquée dans le développement de l'oeil humain et certaines de ses pathologies. Le patron d'expression et la fonction de Prss56 dans le reste du système nerveux central sont cependant inconnus. Dans cette étude, j'utilise l'allèle murin Prss56Cre, comportant l'insertion de la recombinase Cre au sein du locus, pour établir le patron d'expression de ce gène et tracer le devenir des cellules exprimant Prss56. Je montre que Prss56 est spécifiquement exprimé dans trois niches neurogéniques : le gyrus dentelé (GD), la zone sous-ventriculaire (SVZ) et la zone ventriculaire de l'hypothalamus (ZVH). Dans le GD embryonnaire, Prss56 est exprimé par une sous-population de glie radiaire. La migration et la différenciation des cellules tracées récapitulent les étapes successives de la neurogenèse du GD et l'établissement d'une sous-population de cellules souches neurales adultes (CSNa). Dans la SVZ, Prss56 est exprimé après la naissance dans une sous-population de CSNa principalement localisée dans la partie médio-ventrale du mur latéral. Cette sous-population génère préférentiellement des cellules granulaires profondes et des cellules périglomérulaires Calbindin-positives du bulbe olfactif. Enfin, Prss56 est exprimé par une sous-population de tanycytes alpha-2, les potentielles cellules souches de la ZVH adulte. Je montre que certains tanycytes tracés déplacent leur soma vers le parenchyme et pourraient être à l'origine d'un nouveau type cellulaire de ce territoire. A travers ces diverses observations, ce travail établit que la lignée Prss56Cre constitue un outil idéal pour l'étude de nombreux aspects de la neurogenèse adulte
The Prss56 gene encodes a serine protease involved in eye pathologies and development in humans. Prss56 expression pattern and function in the rest of the central nervous system were however unknown. Here, I used a knock-in allele in the mouse, Prss56Cre, carrying a Cre recombinase insertion in the locus, to establish the pattern of expression of the gene and to trace the derivatives of Prss56-expressing cells. I found that, in the adult mouse, Prss56 is specifically expressed in three neurogenic niches: the dentate gyrus (DG), the subventricular zone (SVZ) and the hypothalamus ventricular zone (HVZ). In the prospective DG, Prss56 is expressed during embryogenesis in a subpopulation of radial glia. Consistently, the pattern of migration and differentiation of traced cells during development recapitulates the successive steps of DG neurogenesis, including the formation of a subpopulation of adult neural stem cells (aNSC). In the SVZ, Prss56 is expressed after birth in a subpopulation of aNSC mainly localized in the medial-ventral region of the lateral wall. This subpopulation preferentially gives rise to deep granule and calbindin-positive periglomerular cells in the olfactory bulb. Finally, Prss56 is also expressed in a subpopulation of alpha2-tanycytes, potential aNSC of the adult HVZ. My observations reveal that some traced tanycytes translocate their soma into the parenchyma and might give rise to a novel cell type in this territory. In conclusion, this study establishes the Prss56Cre line as a novel and efficient tool to study various aspects of adult neurogenesis in the mouse

yes
Thyroid hormone (TH) is essential for adult brain function and its actions include several key roles in the hypothalamus. Although TH controls gene expression via specific TH receptors of the nuclear receptor class, surprisingly few genes have been demonstrated to be directly regulated by TH in the hypothalamus, or the adult brain as a whole. This study explored the rapid induction by TH of retinaldehyde dehydrogenase 1 (Raldh1), encoding a retinoic acid (RA)-synthesizing enzyme, as a gene specifically expressed in hypothalamic tanycytes, cells that mediate a number of actions of TH in the hypothalamus. The resulting increase in RA may then regulate gene expression via the RA receptors, also of the nuclear receptor class. In vivo exposure of the rat to TH led to a significant and rapid increase in hypothalamic Raldh1 within 4 hours. That this may lead to an in vivo increase in RA is suggested by the later induction by TH of the RA-responsive gene Cyp26b1. To explore the actions of RA in the hypothalamus as a potential mediator of TH control of gene regulation, an ex vivo hypothalamic rat slice culture method was developed in which the Raldh1-expressing tanycytes were maintained. These slice cultures confirmed that TH did not act on genes regulating energy balance but could induce Raldh1. RA has the potential to upregulate expression of genes involved in growth and appetite, Ghrh and Agrp. This regulation is acutely sensitive to epigenetic changes, as has been shown for TH action in vivo. These results indicate that sequential triggering of two nuclear receptor signalling systems has the capability to mediate some of the functions of TH in the hypothalamus.

Yes
Hypothalamic tanycytes in median eminence (ME) are emerging as a crucial cell population that regulates endocrine output, energy balance and the diffusion of blood-born molecules. Tanycytes have recently been considered as potential somatic stem cells in the adult mammalian brain, but their regenerative and tumorigenic capacities are largely unknown. Here we found that Rax+ tanycytes in ME of mice are largely quiescent but quickly enter the cell cycle upon neural injury for self-renewal and regeneration. Mechanistically, Igf1r signaling in tanycytes is required for tissue repair under injury conditions. Furthermore, Braf oncogenic activation is sufficient to transform Rax+ tanycytes into actively dividing tumor cells that eventually develop into a papillary craniopharyngioma-like tumor. Together, these findings uncover the regenerative and tumorigenic potential of tanycytes. Our study offers insights into the properties of tanycytes, which may help to manipulate tanycyte biology for regulating hypothalamic function and investigate the pathogenesis of clinically relevant tumors.

yes
Tanycytes play multiple roles in hypothalamic functions, including sensing peripheral nutrients and metabolic hormones, regulating neurosecretion and mediating seasonal cycles of reproduction and metabolic physiology. This last function reflects the expression of TSH receptors in tanycytes, which detect photoperiod-regulated changes in TSH secretion from the neighbouring pars tuberalis. The present overall aim was to determine the signal transduction pathway by which TSH signals in tanycytes. Expression of the TSH receptor in tanycytes of 10-day-old Sprague Dawley rats was observed by in situ hybridisation. Primary ependymal cell cultures prepared from 10-day-old rats were found by immunohistochemistry to express vimentin but not GFAP and by PCR to express mRNA for Dio2, Gpr50, Darpp-32 and Tsh receptors that are characteristic of tanycytes. Treatment of primary tanycyte/ependymal cultures with TSH (100 IU/l) increased cAMP as assessed by ELISA and induced a cAMP-independent increase in the phosphorylation of ERK1/2 as assessed by western blot analysis. Furthermore, TSH (100 IU/l) stimulated a 2.17-fold increase in Dio2 mRNA expression. We conclude that TSH signal transduction in cultured tanycytes signals via Gαs to increase cAMP and via an alternative G protein to increase phosphorylation of ERK1/2.

yes
Metabolic syndrome is a global public health problem and predisposes individuals to obesity, diabetes and cardiovascular disease. Although the underlying mechanisms remain to be elucidated, accumulating evidence has uncovered a critical role of adipokines. Chemerin, encoded by the gene Rarres2, is a newly discovered adipokine involved in inflammation, adipogenesis, angiogenesis and energy metabolism. In humans, local and circulating levels of chemerin are positively correlated with body mass index and obesity-related biomarkers. In this review, we discuss both peripheral and central roles of chemerin in regulating body metabolism. In general, chemerin is upregulated in obese and diabetic animals. Previous studies by gain or loss of function show an association of chemerin with adipogenesis, glucose homeostasis, food intake and body weight. In the brain, the hypothalamus integrates peripheral afferent signals including adipokines to regulate appetite and energy homeostasis. Chemerin increases food intake in seasonal animals by acting on hypothalamic stem cells, the tanycytes. In peripheral tissues, chemerin increases cell expansion, inflammation and angiogenesis in adipose tissue, collectively resulting in adiposity. While chemerin signalling enhances insulin secretion from pancreatic islets, contradictory results have been reported on how chemerin links to obesity and insulin resistance. Given the association of chemerin with obesity comorbidities in humans, advances in translational research targeting chemerin are expected to mitigate metabolic disorders. Together, the exciting findings gathered in the last decade clearly indicate a crucial multifaceted role for chemerin in the regulation of energy balance, making it a promising candidate for urgently needed pharmacological treatment strategies for obesity.

Yes
Long-term and reversible changes in body weight are typical of seasonal animals. Thyroid hormone (TH) and retinoic acid (RA) within the tanycytes and ependymal cells of the hypothalamus have been implicated in the photoperiodic response. We investigated signalling downstream of RA and how this links to the control of body weight and food intake in photoperiodic F344 rats. Chemerin, an inflammatory chemokine, with a known role in energy metabolism, was identified as a target of RA. Gene expression of chemerin (Rarres2) and its receptors were localised within the tanycytes and ependymal cells, with higher expression under long (LD) versus short (SD) photoperiod, pointing to a physiological role. The SD to LD transition (increased food intake) was mimicked by 2 weeks of ICV infusion of chemerin into rats. Chemerin also increased expression of the cytoskeletal protein vimentin, implicating hypothalamic remodelling in this response. By contrast, acute ICV bolus injection of chemerin on a 12h:12h photoperiod inhibited food intake and decreased body weight with associated changes in hypothalamic neuropeptides involved in growth and feeding after 24hr. We describe the hypothalamic ventricular zone as a key site of neuroendocrine regulation, where the inflammatory signal, chemerin, links TH and RA signaling to hypothalamic remodeling.
BBSRC (grant number BB/K001043/1) and the Scottish Government.

Yes
Animals have evolved diverse seasonal variations in physiology and reproduction to accommodate yearly changes in environmental and climatic conditions. These changes in physiology are initiated by changes in photoperiod (daylength) and are mediated through melatonin, which relays photoperiodic information to the pars tuberalis of the pituitary gland. Melatonin drives thyroid‐stimulating hormone transcription and synthesis in the pars tuberalis, which, in turn, regulates thyroid hormone and retinoic acid synthesis in the tanycytes lining the third ventricle of the hypothalamus. Seasonal variation in central thyroid hormone signalling is conserved among photoperiodic animals. Despite this, different species adopt divergent phenotypes to cope with the same seasonal changes. A common response amongst different species is increased hypothalamic cell proliferation/neurogenesis in short photoperiod. That cell proliferation/neurogenesis may be important for seasonal timing is based on (i) the neurogenic potential of tanycytes; (ii) the fact that they are the locus of striking seasonal morphological changes; and (iii) the similarities to mechanisms involved in de novo neurogenesis of energy balance neurones. We propose that a decrease in hypothalamic thyroid hormone and retinoic acid signalling initiates localised neurodegeneration and apoptosis, which leads to a reduction in appetite and body weight. Neurodegeneration induces compensatory cell proliferation from the neurogenic niche in tanycytes and new cells are born under short photoperiod. Because these cells have the potential to differentiate into a number of different neuronal phenotypes, this could provide a mechanistic basis to explain the seasonal regulation of energy balance, as well as reproduction. This cycle can be achieved without changes in thyroid hormone/retinoic acid and explains recent data obtained from seasonal animals held in natural conditions. However, thyroid/retinoic acid signalling is required to synchronise the cycles of apoptosis, proliferation and differentiation. Thus, hypothalamic neurogenesis provides a framework to explain diverse photoperiodic responses.
MRC. Grant Number: MR/P012205/1 - Scottish Government - BBSRC. Grant Number: BB/K001043/1 - Physiological Society

yes
Seasonal rhythms in energy balance are well documented across temperate and equatorial zones animals. The long-term regulated changes in seasonal physiology consists of a rheostatic system that is essential to successful time annual cycles in reproduction, hibernation, torpor, and migration. Most animals use the annual change in photoperiod as a reliable and robust environmental cue to entrain endogenous (i.e. circannual) rhythms. Research over the past few decades has predominantly examined the role of first order neuroendocrine peptides for the rheostatic changes in energy balance. These anorexigenic and orexigenic neuropeptides in the arcuate nucleus include neuropeptide y (Npy), agouti-related peptide (Agrp), cocaine and amphetamine related transcript (Cart) and pro-opiomelanocortin (Pomc). Recent studies also indicate that VGF nerve growth factor inducible (Vgf) in the arcuate nucleus is involved in the seasonal regulation of energy balance. In situ hybridization, qPCR and RNA-sequencing studies have identified that Pomc expression across fish, avian and mammalian species, is a neuroendocrine marker that reflects seasonal energetic states. Here we highlight that long-term changes in arcuate Pomc and Vgf expression is conserved across species and may provide rheostatic regulation of seasonal energy balance.
Academy of Medical Sciences, Leverhulme Trust
The full text will be available at the end of the publisher's embargo: 27th May 2021