Rozprawy doktorskie: „Peptides de l’immunité innée”

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Toubiana, Mylène. "L’immunité innée chez la moule méditerranéenne Mytilus galloprovincialis : de la transmission du signal à la régulation génique". Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20201/document.

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La moule de Méditerranée Mytilus galloprovincialis (Mollusque Bivalve), est un animal important tant au niveau écologique qu'économique. Comme tous les invertébrés, elle ne possède qu'un système d'immunité innée pour lutter contre les infections. Cependant, étant constamment exposée à une grande variété de microorganismes invasifs et potentiellement pathogènes, et existant depuis plus de 500 millions d'années, son système immunitaire paraît très efficace. C'est afin de mieux comprendre comment celui-ci fonctionne, que ces travaux concernant la structure des peptides impliqués dans la réponse immunitaire, ainsi que leur régulation, ont été entrepris. Ils ont permis (i) de déterminer que le niveau d'expression constitutive des gènes liés à l'immunité, ainsi que la nature et l'intensité de la régulation de leur expression, sont fortement dépendant de la saison et de l'origine géographique des moules ; (ii) de confirmer le rôle essentiel de la structure tridimensionnelle des peptides antimicrobiens (AMP) dans les activités biologiques ; (iii) de déterminer la structure complète de la mytimycine, peptide strictement antifongique, ainsi que de la cytokine MIF ; (iv) de confirmer l'existence d'un fort polymorphisme des ARNm codant les molécules effectrices de l'immunité au niveau individuel, intra et inter-populationnel ; (v) de déterminer que les niveaux d'expression des gènes liés à l'immunité dépendent des microorganismes injectés, ce qui suggère une reconnaissance/réponse spécifique; (vi) de démontrer l'existence d'une voie de transmission du signal fonctionnelle depuis des récepteurs membranaires de type Toll (TLR) jusqu'au facteur NF-κB, mais pas d'une voie de type IMD. Ainsi, la réponse immunitaire innée de la moule apparait extrêmement complexe, mettant en jeux des effecteurs polymorphes dont l'expression est modulée en fonction de la saison, de l'origine géographique et de façon spécifique en réponse à différents microorganismes. Par contre, la transcription de leurs gènes pourrait être sous le contrôle d'une seule voie de transmission du signal
The Mediterranean mussel, Mytilus galloprovincialis (bivalve, mollusc), is an ecologically and economically essential animal. As other invertebrates, it possesses only an innate immune system to protect itself against infections. However, constantly exposed to a large variety of invasive and potentially pathogen microorganisms, and existing since more than 500 million years, its immune system seems very effective. To improve our understanding on such a system, present works were made concerning the structure and expression regulation of peptides involved in the immune response. They allowed (i) to determine that the constitutive expression levels of genes linked to immunity, as well as the nature and intensity of their expression regulation, are strongly dependent on the season and on the geographical origin of mussels; (ii) to confirm the crucial role of the three-dimensional structure of antimicrobial peptides (AMP) in biological activities; (iii) to determine the complete structure of mytimycine, a strictly antifungal peptide, as well as of cytokine MIF; (iv) to confirm the existence of an extended polymorphism of mRNA coding for the molecular effectors of immunity in individuals, within and between populations; (v) to determine that expression levels of genes linked to immunity are strongly dependent to the injected microorganisms, suggesting a specific recognition/ response; (vi) to demonstrate the existence of a functional signalling pathway from Toll-like receptors (TLR) to NF-κB factor, but not of an IMD-like pathway. In conclusion, the immune response of the mussel appeared extremely complex, involving polymorphic effectors expressed differently according to the season, the geographical origin, and specifically in response to different microorganisms. On the other hand, their gene transcription could be under the control of only one signal transmission pathway

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Paquet, Amélie. "Peptides de l’immunité innée (défensines et cathélicidines) : expression dans les contextes d’obésité et de diabète de type 2, et lien avec la régulation fonctionnelle des adipocytes médullaires et l’os". Electronic Thesis or Diss., Littoral, 2024. https://documents.univ-littoral.fr/access/content/group/50b76a52-4e4b-4ade-a198-f84bc4e1bc3c/BULCO/Th%C3%A8ses/MABLab/123427_PAQUET_2024_archivage.pdf.

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L'obésité est un facteur de risque majeur de diabète de type 2 (DT2), favorisés par une inflammation systémique et une résistance à l'insuline. Ces pathologies métaboliques sont associées à une fragilité osseuse augmentant significativement le risque de fracture souvent sans modification de la masse osseuse. Elles s'accompagnent aussi d'un niveau de graisse dans la moelle osseuse (adiposité médullaire (AM)) anormalement élevé et suspectée de jouer un rôle délétère sur l'os. Cependant, les mécanismes responsables de l'accroissement de l'AM et ses conséquences sur l'os sont encore mal définis. Les défensines et la cathélicidine, des peptides antimicrobiens de l'immunité innée dont l'expression est modifiée dans l'obésité et le DT2, semblent influencer la différenciation ostéoblastique de cellules souches squelettiques (CSS). Cette thèse explore les relations entre l'expression du gène de la cathélicidine, la régulation de l'AM, et les altérations osseuses dans les contextes d'obésité et de DT2. La première partie de ce travail a évalué, dans des modèles murins d'obésité (basé sur un régime riche en lipides, High Fat Diet-HFD) et de DT2 (HFD associé à un traitement par streptozotocine-STZ), les relations entre l'expression de la cathélicidine murine (CRAMP : cathelicidin-related antimicrobial peptid), l'AM, la microarchitecture et la fragilité osseuse. Les souris C57BL/6J mâles soumises à un régime HFD développent une obésité hyperinsulinémique, caractérisée par un gain de poids, une hyperglycémie modérée, une intolérance au glucose et une insulino-résistance. Cette obésité a induit une réduction de l'épaisseur trabéculaire et corticale du tibia, associée à une expansion significative de l'AM, sans modification des taux circulants du peptide CRAMP malgré une baisse de l'expression de ses transcripts dans le tissu adipeux viscéral (TAV). Ces observations soulignent un effet de l'insuline sur l'accumulation des adipocytes médullaires (AdMeds). En revanche, le modèle HFD/STZ induit une hyperglycémie et une insulinopénie marquées, caractéristiques d'un DT2, limitant l'expansion des graisses périphériques et médullaires par rapport aux souris HFD. Ces souris diabétiques présentent une fragilité osseuse accrue, avec une réduction du nombre de trabécules de tibia et une baisse de rigidité de l'os cortical fémoral, associées à des taux réduits de CRAMP circulant. Cela suggèrent une corrélation entre la diminution de CRAMP circulant dans le DT2 et une qualité osseuse compromise à l'origine de la fragilité osseuse des souris diabétiques. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons étudié in vitro l'expression du gène de la cathélicidine humaine (CAMP) dans les AdMeds différenciés à partir de CSS, et sa régulation par divers stimuli métaboliques. Pour la première fois, nous avons détecté l'expression des transcrits de CAMP dans les AdMeds dès le jour 3 de différenciation, avec une augmentation linéaire jusqu'à maturité des AdMeds au jour 21. En présence de fortes concentrations de glucose (11 ou 25 mM), le taux d'ARNm de CAMP est significativement réduit dans les AdMeds, ce qui corrobore la corrélation négative observée entre CRAMP circulant et la glycémie des souris diabétiques. En outre, le traitement des AdMeds différenciés avec du butyrate ou de l'oléate a entraîné une augmentation des ARNm de CAMP, tandis que le propionate a induit un effet inverse. Ces régulations suggèrent que les taux altérés d'acides gras libres dans les contextes d'obésité/DT2 ou de fragilité osseuse peuvent impacter la sécrétion de CAMP dans le plasma et la moelle osseuse. Ce travail de thèse suggère que l'expression systémique de CAMP pourrait constituer un marqueur immuno-métabolique de la fragilité osseuse associée au DT2. D'autres études sont nécessaires pour préciser les mécanismes régulant l'expression de la cathélicidine en contextes d'obésité et de DT2 et mieux comprendre son rôle dans la régulation de l'AM et de la qualité osseuse
Obesity is a major risk factor for developing type 2 diabetes (T2D), the diseases favoured by systemic inflammation and insulin resistance. These metabolic diseases are associated to bone fragility increasing significantly the risk of fracture, often without modification in bone mineral density. Obesity and T2D are also accompanied by an abnormal high level of fat in the bone marrow (bone marrow adiposity (BMA)) which is suspected to exert a deleterious effect on the bone. However, the underlying mechanisms increasing the BMA and its consequences on bone tissue are not fully understood. The defensins and the cathelicidin, the antimicrobial peptides of the innate immunity the expression of which is modified in obesity and T2D, seem to influence the osteoblastic differentiation of skeletal stem cells (SSC). This PhD thesis explores the relationships between the expression of the cathelicidin gene, the regulation of BMA, and the bone alterations in the context of obesity and T2D. The first part of this work evaluated, in murine models of obesity -based on High Fat Diet - HFD) and of T2D (induced by HFD combined with streptozotocin-STZ treatment), the relations between the expression of the murine cathelicidin (CRAMP : cathelicidin-related antimicrobial peptide), the BMA, and bone microarchitecture and fragility. C57BL/6J male mice fed with HFD have developed hyperinsulinemic obesity, characterized by weight gain, a moderate hyperglycaemia, an impaired glucose tolerance with an insulin resistance. This obesity induced decreased trabecular and cortical thickness of the tibia, associated with a significant expansion of BMA, without changes in the circulating levels of the CRAMP peptide despite a decreased expression of its transcripts in visceral adipose tissue (VAT). These findings highlight the role of insulin in the accumulation of bone marrow adipocytes (BMAds). In contrast, the HFD/STZ mice model induces a marked hyperghycemia and insulinopenia, features of T2D, limiting the expansion of both peripheral and marrow fat as compared to the HFD group. The HFD/STZ diabetic mice also exhibit increased bone fragility, as characterized by a reduction in the trabeculae number of the tibia and a decrease of cortical rigidity of the femur, associated with decreased of CRAMP circulating levels. These alterations suggest a correlation between declined serum levels of CRAMP with a compromised bone quality leading to the bone fragility in diabetic mice. In the second part of this thesis, we studied in vitro the expression of the human cathelicidin gene (CAMP) in BMAds differentiated from SSC, as well as its regulation in response to various metabolic stimuli. For the first time to our knowledge, this study detected the expression of CAMP transripts in BMAds as early as the third day of differentiation, with a gradual increase until mature adipocytes on day 21. Under high glucose concentration (11 or 25 mM), the mRNA levels of CAMP are significantly reduced in BMAds, thus corroborating the negative correlation observed between circulating CRAMP and glycaemia in diabetic mice. Furthermore, treatment of differentiated BMAds with butyrate or oleate led to an increase in CAMP transcripts, whereas propionate caused an opposite effect on CAMP expression in vitro. These regulations suggest that abnormal levels of free fatty acids in the contexts of obesity and T2D or of bone fragility, may have effects on plasma and bone marrow levels of CAMP. Although further studies are needed, this thesis work suggests that the systemic expression of CAMP could constitute an immune-metabolic marker of bone fragility related to T2D. Future research is essential to clarify the mechanisms regulating the cathelicidin expression and better understand its role in the regulation of BMA and bone quality in the contexts of obesity and T2D

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Simoni, Yannick. "L’immunité innée dans le diabète sucré". Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T074/document.

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Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β du pancréas par les lymphocytes T auto-réactifs. Durant ma thèse, nous nous sommes intéressés au rôle des cellules de l’immunité innée dans le T1D à l’aide d’un modèle murin de la maladie : la souris NOD. Au contraire des cellules du système adaptatif (lymphocytes T et B), les cellules de l’immunité innée constituent la première ligne de défense de l’organisme lors d’une infection. Cette population est constituée entre autre de neutrophiles, cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), macrophages, mais aussi de lymphocytes T et B non conventionnels tel que les cellules iNKT et B-1a. Précédemment, notre laboratoire a mis en lumière le rôle des lymphocytes iNKT dans le développement du T1D. Durant la première partie de ma thèse, nous avons démontré que les lymphocytes iNKT17, une sous-population des lymphocytes iNKT, ont un rôle délétère dans le T1D chez la souris NOD. Ces cellules infiltrent le pancréas et y produisent de l’IL-17, une cytokine pro-inflammatoire. Grâce à des expériences de transferts, nous avons mis en évidence que les lymphocytes iNKT17 exacerbent la maladie via la production d’IL-17. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés aux mécanismes qui induisent l’activation des lymphocytes T auto-réactifs. Nous avons observé chez la souris NOD, que la mort physiologique des cellules β conduit à l’activation de cellules de l’immunité innée : les neutrophiles, les lymphocytes B-1a et les pDC. La coopération entre ces cellules conduit à l’activation des pDC qui produisent de l’IFNα. Cette cytokine active les lymphocytes T auto-réactifs qui vont détruire les cellules β du pancréas. Nos résultats montrent que l’immunité innée est un acteur important dans la physiopathologie du diabète sucré
The type 1 diabetes ( T1D ) is an autoimmune disease characterized by the destruction of β cells in the pancreas by autoreactive T lymphocytes. During my thesis, we are interested in the role of cells of innate immunity in T1D using a mouse model of the disease: NOD mice. In contrast to cells of the adaptive system (T and B lymphocytes ) cells of innate immunity is the first line of defense of the body during infection . This population consists of neutrophils , among other , plasmacytoid dendritic cells ( pDC ) , macrophages , T lymphocytes but not conventional B as iNKT cells and B -1a.Previously, our laboratory has highlighted the role of iNKT cells in the development of T1D . During the first part of my thesis , we demonstrated that iNKT17 cells, a subpopulation of iNKT cells, have a deleterious role in T1D in NOD mice . These cells infiltrate the pancreas and there produce IL -17 , a proinflammatory cytokine. Through transfer experiments , we demonstrated that lymphocytes iNKT17 exacerbate disease through the production of IL-17 . In the second part of my thesis , we investigated the mechanisms that induce the activation of autoreactive T lymphocytes. We observed in NOD mice , the physiological death of β cells leads to activation of innate immunity cells : neutrophils, lymphocytes B- 1a and pDCs . The cooperation between these cells leads to activation of pDC that produce IFNa . This cytokine activates autoreactive T cells which will destroy the β cells of the pancreas. Our results show that innate immunity is an important player in the pathogenesis of diabetes mellitus

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Decque, Adrien. "Etude de la SUMOylation dans l’immunité innée et l’oncogenèse". Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066312/document.

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La SUMOylation est une modification post-traductionnelle réversible permettant de diversifier les fonctions de centaines de substrats. Elle est impliquée dans des processus essentiels à la cellule et à l'organisme, tels que la réparation de l'ADN, la mitose, la transcription. A l'aide de modèles murins génétiquement modifiés déficients pour l'unique enzyme E2 de SUMOylation, UBC9, nous avons caractérisé les conséquences de la réduction de la SUMOylation sur l'immunité innée et l'oncogenèse.Nous révélons un rôle majeur de la SUMOylation dans la régulation négative du gène codant pour l'IFN- . La dérégulation de ce gène par l'absence d'Ubc9 a des conséquences importantes sur l'immunité innée, avec une augmentation de l'expression du programme transcriptionnel inflammatoire, une hypersensibilité au choc endotoxique, et une protection contre les infections virales. L'étude du profil chromatinien de SUMO autour du gène Ifnb1 a révélé trois nouveaux domaines à potentiel régulateur. Enfin, la SUMOylation régule l'expression de rétrovirus endogènes, potentiellement déclencheurs d'une réponse interféron.Le second axe de recherche a permis de caractériser les conséquences de la réduction de la SUMOylation sur la transformation cellulaire et l'oncogenèse colorectale. Nous montrons une sensibilité accrue des cellules transformées à la perte de SUMOylation comparées aux cellules primaires. De plus, les souris hétérozygotes pour Ubc9 présentent une réduction du nombre de polypes intestinaux dans un modèle d'oncogenèse colorectale.Ces résultats permettent d'affiner nos connaissances sur le rôle de la SUMOylation dans l'oncogenèse et l'immunité innée
SUMOylation is a reversible post-translational modification modifying the functions of hundreds ofproteins. It is implicated in essential cellular and organismal processes, such as nuclear shuttling, DNArepair, mitosis, transcription. Using genetically modified models, deficient for the uniqueSUMOylation E2 enzyme UBC9, we characterized the consequences of a decrease in globalSUMOylation in two processes: innate immunity and oncogenesis.We reveal a major role for SUMOylation in the negative regulation of the gene coding for IFN-.Deregulation of this gene in the absence of Ubc9 has dramatic consequences on innate immunity, withincreased inflammatory transcriptional program expression, endotoxic shock hypersensitivity, andprotection against viral infection. Chromatin binding profile analysis of SUMO surrounding the Ifnb1gene revealed three new putative regulatory domains. Finally, SUMOylation regulates endogenousretroviruses expression, potential triggers for interferon response.Our second research axis allowed the characterization of the consequences of global SUMOylationdecrease on cellular transformation and colorectal oncogenesis. Our results show increased sensitivityof transformed cells to SUMOylation loss, when compared to primary cells. Furthermore, decreasingUBC9 levels by half causes a two-fold decrease in intestinal polyp numbers developing in the colon ofmice, in a chemically-induced model of colorectal oncogenesis.Altogether, these results helped increasing our knowledge of the role of SUMOylation in majorcellular processes implicated in oncogenesis and innate immunity

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Decque, Adrien. "Etude de la SUMOylation dans l’immunité innée et l’oncogenèse". Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2014. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2014PA066312.pdf.

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La SUMOylation est une modification post-traductionnelle réversible permettant de diversifier les fonctions de centaines de substrats. Elle est impliquée dans des processus essentiels à la cellule et à l'organisme, tels que la réparation de l'ADN, la mitose, la transcription. A l'aide de modèles murins génétiquement modifiés déficients pour l'unique enzyme E2 de SUMOylation, UBC9, nous avons caractérisé les conséquences de la réduction de la SUMOylation sur l'immunité innée et l'oncogenèse.Nous révélons un rôle majeur de la SUMOylation dans la régulation négative du gène codant pour l'IFN- . La dérégulation de ce gène par l'absence d'Ubc9 a des conséquences importantes sur l'immunité innée, avec une augmentation de l'expression du programme transcriptionnel inflammatoire, une hypersensibilité au choc endotoxique, et une protection contre les infections virales. L'étude du profil chromatinien de SUMO autour du gène Ifnb1 a révélé trois nouveaux domaines à potentiel régulateur. Enfin, la SUMOylation régule l'expression de rétrovirus endogènes, potentiellement déclencheurs d'une réponse interféron.Le second axe de recherche a permis de caractériser les conséquences de la réduction de la SUMOylation sur la transformation cellulaire et l'oncogenèse colorectale. Nous montrons une sensibilité accrue des cellules transformées à la perte de SUMOylation comparées aux cellules primaires. De plus, les souris hétérozygotes pour Ubc9 présentent une réduction du nombre de polypes intestinaux dans un modèle d'oncogenèse colorectale.Ces résultats permettent d'affiner nos connaissances sur le rôle de la SUMOylation dans l'oncogenèse et l'immunité innée
SUMOylation is a reversible post-translational modification modifying the functions of hundreds ofproteins. It is implicated in essential cellular and organismal processes, such as nuclear shuttling, DNArepair, mitosis, transcription. Using genetically modified models, deficient for the uniqueSUMOylation E2 enzyme UBC9, we characterized the consequences of a decrease in globalSUMOylation in two processes: innate immunity and oncogenesis.We reveal a major role for SUMOylation in the negative regulation of the gene coding for IFN-.Deregulation of this gene in the absence of Ubc9 has dramatic consequences on innate immunity, withincreased inflammatory transcriptional program expression, endotoxic shock hypersensitivity, andprotection against viral infection. Chromatin binding profile analysis of SUMO surrounding the Ifnb1gene revealed three new putative regulatory domains. Finally, SUMOylation regulates endogenousretroviruses expression, potential triggers for interferon response.Our second research axis allowed the characterization of the consequences of global SUMOylationdecrease on cellular transformation and colorectal oncogenesis. Our results show increased sensitivityof transformed cells to SUMOylation loss, when compared to primary cells. Furthermore, decreasingUBC9 levels by half causes a two-fold decrease in intestinal polyp numbers developing in the colon ofmice, in a chemically-induced model of colorectal oncogenesis.Altogether, these results helped increasing our knowledge of the role of SUMOylation in majorcellular processes implicated in oncogenesis and innate immunity

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Lartigue, Aurélia. "Les modèles murins de lupus erythemateux dissemine (LED) : rôle de l’immunité innée et de l’immunité spécifique". Rouen, 2008. http://www.theses.fr/2008ROUES009.

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Le LED est une maladie autoimmune caractérisée par la production d’Ac anti-nucléaires et la formation de complexes immuns responsables des lésions tissulaires. Chez la souris WB, qui présente un lupus associé à un syndrome des anti-phospholipides et à un risque accru d’athérosclérose, nous avons caractérisé de nombreux autoanticorps dirigés contre la nucléophosmine. Ces derniers sont associés à la présence d’anticorps anti-cardiolipine et pourrait être responsables des anomalies vasculaires. Chez les souris B6lpr/lpr invalidées pour le gène tlr9, nous avons observé une aggravation de la maladie et démontré le rôle protecteur de TLR9 par son implication dans la réponse anti-nucléosome. A l’inverse, les souris invalidées pour tlr2 et tlr4 présentent une maladie plus modérée, suggérant un effet délétère des récepteurs TLR2 et TLR4, probablement lié à leur rôle dans la différenciation des lymphocytes B, en particulier au niveau de la zone marginale de la rate
SLE is an autoimmune disease characterised by the production of anti-nuclear Ab and immune complex formation which induce tissue lesions. Lupus disease in mice WB is associated with anti-phospholipid syndrome and risk of atherosclerosis development, we characterised Ab directed against nucleophosmin. This autoAb population is associated with presence of anti-cardiolipin Ab and could be responsible for vascular lesions. We showed that disease development is dramatically increased in B6lpr/lpr lupus mice knocked out for tlr9 and this protective role of TLR9 could be explained by its implication in anti-nucleosome Ab response. Inversely, clinical signs of the disease are improved in TLR2-/- and TLR4-/- mice suggesting a harmful effect of TLR2 and TLR4 due to their implication in B cell differentiation and more precisely in marginal zone B cell emergency

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Geoffre, Nicolas. "Modulation de la carcinogenèse hépatique par une protéine de l’immunité innée REG3A". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASQ030.

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur primitive la plus fréquente dans le foie se développant essentiellement sur un foie cirrhotique. Le CHC est au 6ème rang en termes d’incidence et au 2nd en termes de mortalité. La compréhension imparfaite des mécanismes impliqués dans le CHC empêche le développement de traitements efficaces contre ce cancer. Notre étude a porté sur les effets d’une lectine humaine de type C, REG3A, sur la carcinogenèse hépatique. Il s’agit d’une protéine secrétée de 16 kDa liant certains poly-oligosaccharides agissant par voie autocrine et paracrine sur différents organes inflammatoires et tumoraux. REG3A déploie des activités biologiques variées dans la prolifération et la survie des cellules, le contrôle de l’inflammation et du stress oxydatif. Son rôle dans la carcinogenèse est controversé. Nous montrons que la surexpression de REG3A retarde l’apparition du CHC dans deux modèles murins de carcinogenèse chimique et génétique. Nous montrons que cet effet de REG3A est associé à une réduction significative des protéines O-GlcNAcylées. Nous décrivons comment la O-GlcNAcylation via REG3A déséquilibre la balance stabilité / dégradation de l’oncogène c-MYC, favorise la dégradation de c-MYC et freine le développement tumoral dans les modèles étudiés. Au total, notre étude révèle un lien entre lectine, O-GlcNAcylation et contrôle tumoral. Les mécanismes par lesquels REG3A régule la O-GlcNAcylation des protéines restent cependant à élucider
The hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer developing mainly on a cirrhotic background. HCC is the 6th most commonly occurring and the 2nd most deadly cancer in the world. Little is known about the mechanisms involved in HCC making it difficult to develop effective treatments against this aggressive cancer. Our study investigated the effects of a human C-type lectin, REG3A, on liver carcinogenesis. REG3A is a secreted 16 kDa protein, which binds specific poly/oligosaccharides targets and acts on various inflamed and cancerous organs in autocrine and paracrine manner. REG3A displays several biological activities in cell growth and survival, the tissue protection against inflammation and oxidative stress. Its role in carcinogenesis is still controversial. We demonstrated that overexpression of REG3A delayed the onset of HCC in two murine models of chemical and genetic carcinogenesis. We showed that the slow-down effect of REG3A was associated with a significant reduction of O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAcylation) of proteins. We described how this phenomenon unbalances the stability / degradation of the c-MYC oncogene, promotes c-MYC degradation and slows tumor development at least in our experimental models. Overall, our study reveals a link between lectin, O-GlcNAcylation and carcinogenesis. However, the mechanisms by which REG3A regulates O-GlcNAcylation remain to be elucidated

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Madore, Charlotte. "Plasticité morphofonctionnelle du système de l’immunité innée cérébrale : modulation par l’inflammation et la nutrition". Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR22059/document.

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Le système de l’immunité innée cérébrale (SIIC) est principalement composé des cellules microgliales. En réponse à des stimuli immuns, inflammatoires ou un trauma neurologique, la microglie s’active et produit des facteurs pro et anti-inflammatoires qui d’une part coordonnent la réponse de l’immunité innée cérébrale et d’autre part modulent l’activité neuronale et, in fine, le comportement. Plus récemment, les cellules microgliales se sont révélées jouer un rôle clé dans le développement cérébral. Ainsi, par leurs activités de phagocytose, elles participent à la maturation des réseaux neuronaux. Si l’activation du SIIC permet de défendre le tissu cérébral des agressions, l’activation prolongée des cellules microgliales a aussi des effets délétères. Ainsi, dans le cerveau adulte, la production soutenue de cytokines inflammatoires contribue au développement de pathologies neurodégénératives. Au cours du développement les stimuli inflammatoires, en perturbant l’activité des cellules microgliales conduisent à une dysfonction de circuits neuronaux qui pourrait être impliquée dans des pathologies neuropsychiatriques à composante neurodéveloppementale. La compréhension de la régulation des cellules microgliales et de leur réponse est donc capitale. L’activité microgliale repose sur ses propriétés morphologique, dynamique et sa communication avec les neurones qui impliquent des profils de synthèse de facteurs (cytokines, chemokines, facteurs de croissance, etc..) et de récepteurs particuliers, la polarisation vers un phénotype pro ou anti-inflammatoire et la phagocytose. Peu d’études ont caractérisé l’ensemble des propriétés morphofonctionnelles des cellules microgliales in vivo. Par la combinaison d’approches de FACS, immunohistochimie, microscopie confocale et reconstruction en 3D, microscopie bi-photonique et dosage des facteurs de communication, il est aujourd’hui possible de mieux caractériser ces cellules afin de comprendre leur régulation par l’environnement et l’impact (bénéfique ou délétère) sur les fonctions neuronales. L’objectif général de cette thèse a été d’étudier les propriétés morphofonctionnelles des cellules microgliales in vivo dans deux situations physiopathologiques, une inflammation induite par l’administration périphérique de lipopolysaccharide (LPS) et une déficience alimentaire en acides gras polyinsaturés (AGPI) de type n-3, connus pour leurs propriétés immunomodulatrices. La première étude nous a permis de développer des outils nécessaires à l’étude de la plasticité morphofonctionnelle de la microglie et d’apporter de nouveaux éléments de compréhension de l’impact d’une inflammation périphérique sur l’activité de ces cellules in vivo. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons montré pour la première fois que le statut alimentaire maternel en AGPI n-3 influence les propriétés morphofonctionnelles des cellules microgliales au cours du développement post-natal ainsi que l’activité des réseaux neuronaux. De façon générale, nos résultats apportent des éléments de compréhension des relations entre plasticité morphologique et fonctionnelle des cellules microgliales in vivo
The brain innate immune system is mainly composed of microglial cells. Microglia are activated in response to an immune or inflammatory stimuli or a trauma, and then produce pro- and anti-inflammatory factors. These factors drive the innate immune response and can modulate neuronal activity and in fine, learning and memory. Recently, microglia have been shown to play a key role during brain development. Via their phagocytic activity, microglial cells can participate to neuronal networks maturation. Although brain innate immune system defends brain tissue from aggression, chronic activation of microglia can also be deleterious. In the adult brain, chronic production of inflammatory cytokines can contribute to the pathogenesis of neurodegenerative diseases. During development, inflammatory stimuli modifying microglia activity and homeostasis could lead to neuropsychiatric diseases with a neurodevelopmental origin. Understanding how microglia are regulated and how they respond to various stimuli is therefore crucial.Microglia activity is characterized by morphological and dynamic properties of microglia,by its communication with neurons by its polarization into a specific phenotype, and by their phagocytic profile. Few studies have characterized all the morphofunctional properties of microglial cells in vivo. Using a combination of approaches including FACS, immunohistochemistry, confocal microscopy, 3D reconstruction, two-photon microscopy and communication factors assays, it is now possible to better characterize these cells in order to understand their regulation by the environment and the resulting impact (beneficial or deleterious) on neuronal functions. The main goal of this thesis was to study the morphofunctional properties of microglial cells in vivo in two pathophysiological states: a peripheral inflammation induced by a peripheral injection of lipopolysaccharide (LPS) and in an n-3 PUFAs nutritional state. In the first study, we developed tools to investigate microglial morphofunctional plasticity and gained a better understanding of the impact of peripheral inflammation on the activity of these cells in vivo. In the second part of this thesis, we showed for the first time that maternal nutritional status in n-3 PUFAs affect the morphofunctional properties of microglial cells and the establishment of neural circuits during the postnatal development of the pups. Overall, our results provide new insights in the relationship between morphological and functional plasticity of microglial cells in vivo

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Morel, Victoria. "Rôle chromatinien de SUMO dans l’immunité innée et ses implications dans l’immunothérapie des cancers". Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS434.

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L'immunothérapie est récemment apparue comme une approche anti-cancéreuse prometteuse, mais ne profitant qu'à un nombre limité de patients. Étant donné que la perte de la SUMOylation dans les cellules immunitaires induit une réponse massive d'interféron de type I (IFN-I) et que l’IFN-I agit en synergie avec la thérapie par blocage des points de contrôle, nous avons étudié l'effet de la manipulation de la voie SUMO sur les réponses immunitaires anti-tumorales. Mes résultats ont révélé que des souris hypoSUMOylées présentent un délai significatif de croissance tumorale sous anti-PD-1 par rapport aux WT et que cette réponse dépend en partie de la signalisation IFN-I et implique à la fois les populations myéloïdes et lymphocytaires. De plus, nous avons défini le répertoire des substrats endogènes de SUMO dans des macrophages stimulés ou non avec des pathogènes. Au total, 1232 substrats ont été identifiés, dont 30 différentiellement SUMOylés. La validation et la caractérisation fonctionnelle de ces substrats donnent un aperçu du mécanisme par lequel SUMO régule l'immunité. De plus, il est connu que SUMO agit au niveau de la chromatine et fonctionne comme un régulateur de l'identité cellulaire. Une autre partie de mon projet vise donc à évaluer le rôle de la SUMOylation dans un processus physiopathologique associé aux changements de destin cellulaire. Plus précisément, nous avons étudié le rôle de SUMO dans le système musculaire squelettique et montré qu’une hypoSUMOylation améliore la régénération musculaire. Nous espérons que ces études éclaireront les fonctions de SUMO dans la régénération tissulaire et permettront l'identification de nouveaux traitements contre le cancer
Immunotherapy has recently emerged as a promising approach for cancer treatment but it only benefits to a limited number of patients. Since loss of SUMOylation in immune cells induces a massive type I interferon (IFN-I) response and IFN-I-based innate responses were found to synergize with checkpoint blockade for the rejection of tumors, we investigated the effect of manipulating the SUMO pathway on anti-tumor immune responses. My results revealed that hypoSUMOylated mice show a significant delay in tumor growth upon PD-1 blockade as compared to the WT and that this anti-tumor response partly depends on IFN-I signaling and involved both myeloid and lymphocytic populations. We then identify the repertoire of endogenous SUMO substrates in macrophages either unstimulated or upon pathogenic stimuli. In total, 1232 substrates of SUMO were identified, 30 of which were differentially SUMOylated upon immune stimuli. Validation and functional characterization of these substrates give some insight into the mechanism by which SUMO regulates immunity. Moreover, it is known that SUMO acts at the chromatin and functions as a general safeguard of cell identity. In this context, another part of my project seeks to assess the function of SUMOylation in a patho-physiological process associated with cell fate changes. More precisely, we studied the role of SUMO in the skeletal muscle system and have shown that hypoSUMOylation improve muscle regeneration. We anticipate these studies to provide new insight into SUMO functions involved in the tissue regeneration as well as to allow the identification of new potential strategies to manipulate inflammation for cancer therapeutic purposes

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Castanier, Céline. "Étude de la régulation de la protéine mitochondriale MAVS au cours de l’immunité innée antivirale". Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T046.

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L’immunité innée représente la première ligne de défense d’un organisme face à une infection virale, en engendrant une réponse rapide capable de restreindre la menace microbienne. Dans la cellule, les récepteurs Toll-likes (TLRs) et les hélicases cytosoliques RIG-I like (RLRs) représentent les deux systèmes majeurs de reconnaissance des virus. Les acides nucléiques viraux sont notamment reconnus les hélicases cytosoliques RIG-I et MDA5. Ces deux protéines possèdent deux domaines CARD impliqués dans le recrutement de la protéine adaptatrice MAVS, capable d’induire l’activation des promoteurs interférons (IFNs) de type I et de NF-B pour la mise en place d’une réponse antivirale. De façon surprenante, MAVS est localisée au niveau de la mitochondrie et a besoin de cette association au compartiment mitochondrial pour exercer sa fonction. Bien que de nombreuses études aient montré le rôle crucial de la protéine mitochondriale MAVS dans la signalisation antivirale des RLRs, sa régulation est encore mal connue à ce jour. Ce travail de doctorat a permis de mettre en évidence que la dégradation de MAVS suite à une infection virale est nécessaire à la transduction du signal antiviral. Nous avons ainsi déterminé que l’E3 ubiquitine ligase TRIM25 induit l’ubiquitination puis la dégradation de MAVS quelques heures après une infection virale. De plus, nous avons montré que l’activation du signalosome aboutissant à la production des IFNs de type I et dépendant de MAVS n’a lieu que suite à sa translocation de la mitochondrie vers le cytosol permise par la dégradation de MAVS. Enfin, nous avons mis en évidence le rôle essentiel de l’élongation du réseau mitochondrial suite à une infection virale pour la transduction du signal dépendant de MAVS
Innate Immunity acts as the first line of the host defense against viral infection, providing a rapid response to restrict the microbial threats. Toll-like receptors (TLRs) and cytosolic RIG-I-like helicases (RLRs) are the two major receptor systems for detecting virus. Viral nucleic acids are recognised by the helicases RIG-I and MDA5. These receptors contain two CARD domains involve in the recruitment of the mitochondrial antiviral signaling adaptor MAVS whose activation triggers a rapid production of type 1 interferons (IFNs) and of pro-inflammatory cytokines. Interestingly, it has been reported that MAVS must be localized to mitochondria to exert its function. While MAVS is essential for this signaling, its function and regulation remain unclear. In this work, we report that RLR activation triggers MAVS ubiquitination by the E3 ubiquitin ligase TRIM25 and marks it for proteasomal degradation concomitantly with downstream signaling. MAVS appears to function as a recruitment platform to first assemble a signaling complex, then the proteasome-mediated MAVS degradation is required to unleash into the cytosol this signaling complex allowing the signalosome activation and ensuing type I IFNs production. Futhermore, we reported that mitochondrial dynamics regulate MAVS-mediated signaling after viral infection

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Lebossé, Fanny. "Interactions in vivo entre l’immunité innée intrahépatique et la réplication du virus de l’hépatite B". Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10192.

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La complexité de la prise en charge des hépatites B chroniques est en partie liée à la persistance virale. La clairance du virus est compliquée du fait du mode de réplication du virus et de l'interaction de HBV avec les acteurs de la réponse immunitaire innée. On distingue plusieurs stades d'infection chronique à HBV, qui se caractérisent par un équilibre variable entre réplication virale et réponse immunitaire de l'hôte. La définition clinique de ces différentes phases est insuffisante pour discriminer le risque évolutif des patients. Des études de cohorte sont nécessaires pour mieux appréhender les relations entre réplication virale et immunité lors des infections chroniques à HBV. Le premier travail est une étude de cohorte rétrospective s'intéressant aux relations entre marqueurs virologiques sériques et intrahépatiques et expression intrahépatique des gènes de l'immunité innée. Les gènes de l'immunité innée étudiés sont moins exprimés au cours des hépatites B chroniques en comparaison à des contrôles sains, sans influence de la réplication virale. Le taux d'AgHBs sérique pourrait refléter l'importance de la réponse immunitaire innée intrahépatique, notamment la réponse IFN de type I pour les patients négatifs pour l'AgHBe. Le deuxième travail est une étude de cohorte prospective, qui ne retrouve pas de bénéfice à l'addition d'un traitement par PEG-IFN chez des patients co-infectés HBV/HIV et répondant au traitement par NUCS. Cette étude souligne de façon intéressante que le taux d'AgHBs à l'initiation du traitement pourrait être prédictif de la réponse au traitement, des taux plus faibles d'AgHBs étant favorables. L'ensemble de ces résultats démontre l'importance de la relation entre réponse immunitaire et réplication virale pour expliquer les différentes phases de l'hépatite B chronique. Ces résultats pourraient se révéler intéressants pour le développement de nouvelles prises en charge thérapeutiques de patients infectés chroniquement par HBV
Chronic HBV infections (CHB) are difficult to treat diseases because of viral persistence. It’s explained by the particular replication of Hepatitis B Virus (HBV) and its interplays with host immunity. CHB is characterized by different stages, which reflect a balance between viral replication and immune response. However, our knowledge regarding the natural history of CHB is insufficient to allow us to predict patients’ prognosis. Further clinical studies are needed to improve our understanding of interplays between HBV replication and host immunity. The first study is a retrospective one about interplays between serological and intrahepatic viral markers and intrahepatic innate immunity genes expression. Immunity genes seem to be down-regulated during CHB in comparison to healthy controls, without impact of the level of viral replication. HBsAg levels in blood may reflect the intrahepatic innate immune response and especially the type I IFN response for HBeAg negative patients. The second part is a prospective study which shows any relevance of adding PEG-IFN to HIV/HBV co-infected responders to NUCS therapy patients. The results highlight the potential interest of baseline HBsAg level to predict PEG-IFN response (low HBsAg levels being more favorable). Finally, these results highlight the role of interplays between HBV replication and innate immune response during the natural history of CHB. They may be interesting in the context of the development of new antiviral strategies

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Perrin, Jackie. "Virulence bactérienne et défenses de l’hôte : contribution des cellules phagocytaires dans l’immunité innée chez la drosophile". Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015), 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10098.

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Chez les eucaryotes, les cellules phagocytaires participent à la défense contre les pathogènes en assurant la reconnaissance des corps étrangers, leur internalisation et leur élimination. Nous avons développé l’utilisation de la mouche Drosophila melanogaster pour l’étude prospective de la contribution des phagocytes dans l’immunité innée et leur rôle dans les interactions hôte-pathogène. Dans les phagocytes, les GTPases de la famille Rho ont un rôle essentiel dans la dynamique du cytosquelette d’actine au cours de l’adhésion cellulaire et de l’internalisation des pathogènes. Nous avons montré que la RhoGTPase Rac2 est spécifiquement impliquée dans la réponse immunitaire cellulaire chez la drosophile et contribue à la résistance aux infections par la bactérie pathogène Pseudomonas aeruginosa. Cette bactérie pose des problèmes majeurs de santé publique, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. Je me suis intéressée à la toxine ExoS de P. Aeruginosa qui est injectée dans les cellules hôtes où elle cible les RhoGTPases. En particulier, Rac2 est inhibée par cette toxine ce qui a pour conséquence d’affecter la phagocytose et la résistance aux pathogènes. En parallèle, j’ai participé à l’identification de nouveaux facteurs de virulence de P. Aeruginosa en collaboration avec le Pr P. Cosson (Centre Médical Universitaire, Genève). Mon étude a aussi porté sur la recherche de nouveaux acteurs de la réponse immunitaire cellulaire. Je me suis intéressée à une famille de protéines conservées au cours de l’évolution, les nonaspanines ou protéines TM9SF, dont la fonction dans la phagocytose avait été montrée chez l’amibe. Nous avons prouvé que TM9SF4 joue un rôle important dans la résistance aux infections chez la drosophile via son implication dans la phagocytose et l’adhésion cellulaire
In eukaryotes, phagocytic cells are involved in the defense against pathogens by insuring the recognition of foreign bodies, their internalization and elimination. We developed the use of the fly Drosophila melanogaster for the prospective study of the phagocytes contribution in the innate immunity and their role in host-pathogen interactions. In phagocytes, the GTPases of the family Rho have an essential role in the actin cytoskeleton dynamics that take place during cellular adhesion and pathogen internalisation. We proved that the RhoGTPase Rac2 is specifically involved in drosophila cellular immune response and contributes to the resistance in infections by the pathogenic bacteria Pseudomonas aeruginosa. This bacteria raises major public health problems, in particular at the patients affected by cystic fibrosis. I focused in the toxin ExoS of P. Aeruginosa which is injected in host cells targeting RhoGTPases. In particular, Rac2 is inhibited by this toxin resulting in reduced phagocytosis and resistance to infection. In parallel, I participated in the identification of new virulence factors of P. Aeruginosa in association with Pr P. Cosson (Centre Médical Universitaire, Geneva). My work also concerned the research for new players of the cellular immune response. I looked into an evolutionary conserved family of proteins, the nonaspanins also called TM9SF proteins, who’s function in the phagocytosis had been previously shown in amoeba. We proved that TM9SF4 plays an important role in drosophila infection resistance via its implication in phagocytosis and cellular adhesion

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Waldschmidt, Ingrid. "Effet de l’effort, l’entrainement et l’inflammation sur l’immunité innée des voies respiratoires profondes du Trotteur Français". Caen, 2013. http://www.theses.fr/2013CAEN2095.

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Les chevaux athlètes sont couramment atteints d’affections respiratoires, touchant principalement les voies respiratoires profondes et à l’origine de contre-performance. Malgré la fréquence de ces affections, les mécanismes impliqués restent méconnus même si le lien entre l’inflammation respiratoire et l’immunité semble incontestable. Les pistes de recherche sont néanmoins nombreuses et les connaissances sur l’étiologie de ces affections nécessitent d’être améliorées. L’objectif global de cette thèse est de mieux comprendre l’impact de l’effort, l’entrainement et l’inflammation sur l’immunité innée respiratoire pulmonaire. Pour cela, la première partie de ce travail a consisté à établir un modèle expérimental d’évaluation de l’immunité innée pulmonaire du cheval, notamment un modèle de stimulation des TLR, récepteurs impliqués dans la reconnaissance des motifs pathogènes. Les macrophages alvéolaires ont été isolés des lavages broncho-alvéolaires des chevaux par adhésion et les conditions de stimulation des TLR 2/6, 3 et 4 ont été mises au point par PCR. La production de cytokines par les macrophages alvéolaires a été quantifiée par ELISA et l’expression des TLR par PCR. Ce modèle expérimental est utilisable dans divers conditions physiologiques ou pathologiques afin d’évaluer la capacité des macrophages alvéolaires à identifier des motifs pathogènes ex vivo. Ce modèle expérimental a été utilisé dans la seconde étape de ce travail afin d’évaluer l’effet de l’effort et l’entrainement sur l’immunité innée respiratoire des chevaux en suivi longitudinal. Un lot de 8 chevaux expérimentaux a été entrainé et des prélèvements respiratoires ont été réalisés à des étapes clés du protocole. Les macrophages alvéolaires ont été isolés et leur réponse immune évaluée selon le protocole préalablement défini. Les résultats de cette étude ont montré un effet modeste de l’effort ponctuel et un effet néfaste et durable de l’entrainement sur l’immunité innée respiratoire, notamment une immunosuppression anti-virale et anti-bactérienne. L’effet de l’inflammation a été évalué sur un lot de chevaux de terrain, souffrant d’affections respiratoires (IAD et infection bactérienne) en utilisant ce même modèle d’évaluation de l’immunité innée respiratoire. Les résultats de cette étude ont montré que la réponse des macrophages alvéolaires de chevaux atteint d’IAD n’est pas significativement différente de celle de chevaux sains tandis la réponse des cellules à la stimulation du TLR 4 est augmentée chez les chevaux atteints d’affections respiratoires. Cependant le nombre réduit de chevaux inclus dans l’étude nous oblige à rester prudent dans l’interprétation de ces résultats. Pour conclure, la réalisation de ces travaux a permis d’établir un modèle expérimental permettant d’évaluer la réponse immunitaire des macrophages alvéolaires face à des mimétiques de pathogènes. L’utilisation de ce modèle a permis de mettre en évidence l’impact négatif de l’entrainement sur l’immunité anti-virale et anti-bactérienne, expliquant en partie la plus grande susceptibilité des chevaux athlètes aux affections pulmonaires durant ces périodes. L’étiologie de l’IAD reste encore floue, des études complémentaires utilisant un effectif plus élevé de chevaux seraient nécessaires pour compléter nos résultats
Lower airway diseases are a common problem in sport and racing horses. Because the innate immunity plays an essential role in lung defense mechanisms against pathogens, we aimed to assess the effect of acute exercise, training and inflammation on pulmonary innate immune responses. In the first step of these PhD research, we evaluate an experimental model to assess equine pulmonary innate immune response which could be used in several conditions. Alveolar macrophages were isolated from broncho-alveolar lavages using an adhesion method and stimulated by TLR 2/6, 3 and 4 agonists. TLR are receptors able to recognize pathogen associated molecular patterns and to induce an immune response. Best conditions of alveolar macrophages stimulations were selected using PCR method. Evaluation of alveolar macrophages response to TLR ligands was performed by measurement of cytokine production in culture supernatants by ELISA. TLR relative expression was quantified by PCR. This experimental model was used in the second step of this work to evaluate the effect of strenuous exercise and training on respiratory innate immunity of horses. A longitudinal study was organized using eight young standardbred horses. Horses were trained and respiratory samplings were performed at different step of the protocol. Results of this study show a moderate effect of strenuous exercise and a negative and prolonged effect of training on alveolar macrophage response against viruses and bacteria. Effect of respiratory inflammation was assessed on owner horses presented at Cirale for respiratory affections. Pulmonary innate immunity was evaluated using the experimental model and compared between healthy horses and horses suffering of IAD and bacterial infection. Results show that alveolar macrophage response of IAD horses was not different from those of healthy horses. Alveolar macrophage response to TLR 4 stimulation was higher in bacterial infection group than in healthy group but the low number of horses included in each group need to take these results with caution. To conclude, this PhD research provides an experimental model to evaluate the ability of alveolar macrophages to recognize pathogens and initiate an immune response. The effect of strenuous exercise and training was assessed using this experimental model and show the negative impact of training on viral and bacterial immunity, which partly explain the high sensitivity of horses to respiratory affections during training periods. Molecular mechanisms involved in IAD stay unknown; complementary studies including higher number of horses should be required to complete these data

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Georgel, Anne-France. "Analyse des réponses anti-bactériennes et anti-virales respiratoires induites par les agonistes des récepteurs de l’immunité innée". Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S053.

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Les infections virales et bactériennes pulmonaires représentent un problème de santé publique majeur. Les approches thérapeutiques actuelles par antibiotique ont montré leur efficacité mais également leur limite notamment dans des cas de micro-organismes multirésistants ou dans le traitement de patients atteints de pathologies aggravantes. La stimulation de l’immunité innée pourrait représenter une voie thérapeutique complémentaire aux traitements actuels. En effet, l’activation du système immunitaire inné induit la production locale de molécules antimicrobiennes et le recrutement de cellules effectrices qui interviennent dans le contrôle de l’infection.Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des senseurs de l’immunité innée. Leur activation entraîne une cascade de signalisation qui module la transcription de gènes de l’immunité comme ceux codant certaines cytokines. TLR5 reconnaît la flagelline, protéine structurale des flagelles bactériens. TLR5 est exprimé à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et des cellules épithéliales.Dans la première partie de travail, nous avons évalué la capacité de la flagelline à contrôler la réplication du virus de la grippe A H3N2. Nous avons tout d’abord montré que l’administration intranasale ou systémique de flagelline était capable d’activer des gènes antiviraux au niveau pulmonaire. L’administration de la flagelline conduit à une diminution de la réplication virale chez les souris infectées par le virus de la grippe A H3N2. Cet effet est également observé chez les souris Il22-/- et Ifnar-/- suggérant un mécanisme indépendant de l’interféron de type I et de l’IL-22. Enfin, nous avons également montré que l’association de la flagelline à l’oseltamivir (inhibiteur de neuraminidase) était plus efficace que les traitements administrés séparément.La deuxième partie de ce travail correspond à l’étude clinique ASTRAL qui évalue la capacité des cellules mononucléées sanguines à répondre à différents agonistes de TLR chez des patients atteints de pneumonie franche lobaire aiguë. Cette étude a démarré en octobre 2017 et prévoit d’inclure 38 patients. L’objectif est d’observer la réponse induite par des agonistes de TLR à travers des analyses transcriptionnelles et des dosages de cytokines. Les premiers résultats (analyse chez 7 patients) montrent que les cellules mononucléées sanguines peuvent être activées par des agonistes de TLR dans le contexte de pneumonie
Viral and bacterial infections remain a burden for health care systems. The current therapeutic approaches by antibiotic have shown their effectiveness but also their limit especially in cases of multidrug-resistant microorganisms or in the treatment of patients with aggravating pathologies. Stimulation of innate immunity could be a complementary therapeutic approach to current treatments. Indeed, the activation of the innate immune system induces local production of antimicrobial molecules and the recruitment of effector cells involved in controlling infection.The Toll-like Receptors (TLRs) are innate sensors that trigger signaling cascades and promotes the archetypal pro-inflammatory responses involved in antimicrobial defense. TLR5 recognizes flagellin, the structural protein of bacterial flagella. TLR5 is expressed on the surface of macrophages, dendritic cells and epithelial cells.In the first part of the work, we assessed the ability of flagellin to control the replication of influenza A virus H3N2. We first showed that intranasal or systemic administration of flagellin activated transcription of anti-viral genes in lung tissue. Administration of flagellin reduced viral replication in the lung of mice infected with H3N2 IAV. This effect is also observed in Il22-/- and Ifnar-/- mice suggesting a mechanism independent of type I interferon and interleukin 22 signaling. Finally, we also showed that the combination of flagellin with oseltamivir (neuraminidase inhibitor) was more efficacious than standalone treatments.The second part of this work is the ASTRAL clinical study, which assesses the ability of blood mononuclear cells to respond to different TLR agonists in patients with acute lobar pneumonia. This study started in October 2017 and plans to include 38 patients. The objective is to observe the response after TLR agonist stimulation by transcriptional analysis and cytokine assays. The first results (analysis of 7 patients) show that blood mononuclear cells can be activated by TLR agonists in the context of pneumonia

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Tzou, Phoebe. "Expression et fonction des peptides antimicrobiens chez la drosophile". Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA112023.

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Les peptides antimicrobiens sont retrouvés chez des organismes aussi distants que les plantes, les insectes et les vertébrés suggérant qu'ils jouent un rôle important dans la défense de l'hôte contre les infections microbiennes. Chez la drosophile, sept classes de peptides possédant des spectres d'activité ont été identifiées. Ces peptides sont produits par le corps gras, un analogue du foie des mammifères, et sont secrétés dans l'hémolymphe où ils agissent contre les agents infectieux. Cette réponse antimicrobienne est régulée transcriptionnellement. Deux cascades conservées au cours de l'évolution, appelées Toll et Imd, contrôlent l'expression des gènes codant les peptides antimicrobiens. Durant ma thèse, j'ai étudié le profil d'expression et la fonction des gènes codant les peptides antimicrobiens chez la drosophile. En utilisant des drosophiles transgéniques contenant une fusion entre la GFP et le promoteur de chacun des sept gènes codant un peptide antimicrobien, nous avons montré que ces gènes sont exprimés dans de nombreux tissus en relation avec le monde extérieur. Nos travaux soulignent le rôle prédominant de la voie Imd dans le contrôle de l'expression locale des peptides antimicrobiens. Cette réponse, retrouvée chez les plantes et les mammifères, joue probablement un rôle important pour limiter l'infection au site d'entrée des pathogènes. Nous avons, par ailleurs, développé une approche génétique pour étudier in vivo la fonction des gènes codant les peptides antimicrobiens. En utilisant le système UAS/GAL4, nous avons généré des drosophiles mutées pour les voies Toll et Imd qui ne produisent qu 'un ou deux peptides antimicrobiens après infection microbienne. Nos résultats montrent que dans certains cas, la sur-expression d'un seul gène codant un peptide antimicrobien est suffisante pour restaurer une résistance normale à ces drosophiles. Nos travaux soulignent l'importance des peptides antimicrobiens dans la lutte contre les infections microbiennes
The widespread distribution of antimicrobial peptides throughout the animal and plant kingdoms suggests that they have served a fundamental role in the successful evolution of multi-cellular organisms. In Drosophila, seven classes of antimicrobial peptides with different spectra of activities have been identified. These antimicrobial peptides are made in the fat body, an analog of mammalian liver, and are secreted into the hemolymph where they counter microbial agents. This transcriptionally regulated antimicrobial response is governed by two distinct signaling cascades, the Toll and Imd pathways, that share similarities with the signaling cascades that regulate NF- kB in the innate immune response in mammals. During my thesis, l have analyzed the expression profile and function of the seven antimicrobial peptides during immune response in Drosophila. Using GFP reporter transgenes, we have first analyzed the pattern of expression of the seven antimicrobial peptide genes. Our data show that antimicrobial peptide gene is expressed in surface epithelia in a tissue-specific manner. We also show that Imd pathway plays a critical role in the activation of this local response to infection. This local antimicrobial response has also been found in vertebrates and plants, suggesting a critical role of antimicrobial peptides in limiting local infection. The second part of my thesis addresses the in vivo function of antimicrobial peptides in Drosophila. We have expressed antimicrobial peptide genes via the control of UAS/GAL4 system in imd; Toll double-mutants that do not express any known endogenous antimicrobial peptide gene. Our results show that constitutive expression of a single peptide, in some cases, is sufficient to rescue the imd; Toll susceptibility to microbial infection. This work has provided the first evidence for the functional relevance of antimicrobial peptides in resisting infection in Drosophila adults

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Mitta, Guillaume. "Implication des peptides antimicrobiens dans l'immunité innée de la moule, "Mytilus galloprovincialus"". Montpellier 2, 1999. http://www.theses.fr/1999MON20155.

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Les mecanismes immunitaires innes des vertebres sont une mosaique de mecanismes ancestraux partages avec des animaux evolutivement plus primitifs. Les peptides antimicrobiens sont une de ces composantes conservees au travers du regne animal. En effet, ils participent vraisemblablement chez tous les metazoaires aux processi d'immunite innee. Toutefois, leurs implications dans la reponse anti-infectieuse peuvent etre assez differentes. L'objet de cette these etait de comprendre comment ces peptides pouvaient participer aux processi de defense de la moule. Une premiere phase de caracterisation biochimique de telles molecules avait ete entreprise chez la moule, mytilus galloprovincialis, dans le cadre de la these de florence hubert. Notre travail a consiste (i) a poursuivre cette etape de caracterisation biochimique et a caracteriser genetiquement ces molecules, (ii) a mettre au point des outils permettant de suivre l'expression de ces molecules et (iii) a essayer de comprendre leurs implications dans la reponse anti-infectieuse de cet animal. Nous avons pu ainsi mettre a jour la grande diversite de peptides antimicrobiens dont la moule dispose. Ces molecules ont ete classes en fonction de leur structure primaire en trois groupes : les defensines, les myticines et les mytilines. L'obtention des genes codant ces peptides nous a permis de montrer qu'ils etaient synthetises dans les hemocytes sous forme de precurseurs avant d'etre stockes, sous forme mature, dans des organites de ces cellules circulantes. L'utilisation d'un modele experimental d'infection (injections de bacteries) nous a permis de comprendre que ces peptides etaient vraisemblablement impliques a differents niveaux de la reponse anti-infectieuse. Pour la mytiline, par exemple, son intervention semble se decomposer en deux phases avec (i) une action precoce ou les peptides transitent via les hemocytes vers le site d'injection ou ils agissent sur les bacteries phagocytees et (ii) une action systemique plus tardive accompagnee d'une augmentation de la concentration plasmatique en peptides. Tous ces elements ont permis de montrer que l'implication des peptides antimicrobiens dans le systeme immunitaire de la moule se demarquait des autres modeles invertebres decrits et se rapprochait de ce qui a ete decrit chez les mammiferes.

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Labed, Sid ahmed. "Caractérisation génétique de l'immunité innée dans l'épiderme de C.elegans". Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4050.

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Pour comprendre les mécanismes de l'immunité innée, nous utilisons Caenorhabditis elegans comme un organism model host et coniospora Drechmeria comme un pathogène. D. coniospora adhère à la cuticule de C. elegans pour infecter son épiderme. Le ver répond par une régulation de gènes de défense multiples, y compris des gènes codant pour des peptides antimicrobiens (AMP) comme nlp-29. En utilisant des vers transgéniques portant des constructions rapporteurs fluorescents comme nlp-29p :: gfp, nous pouvons suivre l'expression des gènes in vivo AMP et de chercher des gènes nécessaires à l'induction de gènes AMP à travers les écrans génétiques. Le but de mon projet était de caractériser des mutants qui ont été identifiés dans un nouvel écran génétique saturée, où 57 nouveaux allèles Nipi qui manquent nlp-29 d'induction après l'infection ont été isolés. Adaptation d'une nouvelle cartographie combinée SNP et toute stratégie de séquençage du génome, nous avons pu isoler 15 allèles de gènes nouveaux Nipi déjà connus et 12 allèles de 6 «nouveaux» gènes. Notre travail a confirmé le rôle principal de la MAPK PKCδ/p38 dans la régulation de l'expression nlp-29 AMP après l'infection, ainsi que le facteur de transcription STA-2/STAT et le transporteur SNF-12/SLC6. Nous faire progresser nos connaissances en identifiant NIPI-4 comme un régulateur positif de l'expression des gènes nlp peptide antimicrobien après l'infection. NIPI-4 est un membre de la famille des kinases nématode spécifique et est prévu pour être un pseudokinase. Nous avons montré qu'il agit dans l'épiderme partie aval de la MAPK p38
To understand the mechanisms of innate immunity, we use Caenorhabditis elegans as a model host and Drechmeria coniospora as a fungal pathogen. D. coniospora adheres to the cuticle of C. elegans to infect its epidermis. The worm responds by an up-regulation of multiple defence genes, including genes encoding anti-microbial peptides (AMP) like nlp-29. Using transgenic worms carrying fluorescent reporter constructs like nlp-29p::gfp, we can follow AMP gene expression in vivo and look for genes required for the induction of AMP genes through genetic screens. The aim of my project was to characterize mutants that have been identified in a new saturated genetic screen, where 57 new Nipi alleles that lack nlp-29 induction after infection were isolated. Adapting a new combined SNP mapping and whole genome sequencing strategy we were able to isolate 15 new alleles of previously known Nipi genes and 12 alleles of 6 “new” genes. Our work confirmed the primary role of the PKCδ/p38 MAPK in the regulation of nlp-29 AMP expression after infection, as well as the STA-2/STAT transcription factor and the SNF-12/SLC6 transporter. We further advance our knowledge by identifying NIPI-4 as a positive regulator of nlp antimicrobial peptide genes expression after infection. NIPI-4 is a member of a nematode-specific kinase family and is predicted to be a pseudokinase. We showed that it acts in the epidermis partially downstream of the p38 MAPK. It also controls the constitutive expression of antimicrobial peptide genes of the cnc family that are targets of TGFß regulation. Together these suggested that NIPI-4 acts with STA-2 and SNF-12 to regulate AMP gene expression in the epidermis

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Tahtouh, Muriel. "Rôle des facteurs du complément dans l’immunité innée du système nerveux de la sangsue : hmC1q, un facteur chimiotactique contribuant à l’activation microgliale". Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10056/document.

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Le système nerveux des invertébrés présente des caractéristiques fonctionnelles différentes de celles des vertébrés. Chez la sangsue Hirudo medicinalis, modèle d’étude privilégié en neurobiologie, une réparation efficace de la chaîne nerveuse est possible après lésion. Ce processus physiologique nécessite la mobilisation des cellules microgliales présentes au sein au système nerveux de la sangsue et rappelle certaines phases d’une réaction inflammatoire. Une recherche des effecteurs moléculaires impliqués dans ce recrutement cellulaire a été entreprise. Une protéine homologue au facteur du complément humain C1q, nommée HmC1q, a été caractérisée et a été montrée comme impliquée dans le phénomène d’accumulation précoce de la microglie. En effet, constitutivement exprimée au sein des neurones, HmC1q s’accumule directement au niveau de la lésion du connectif et a été démontrée capable d’augmenter le recrutement d’une sous-population de cellules microgliales en réponse à la lésion. HmC1q se comporte ainsi comme une cytokine à activité chimio-attractante. La production d’une forme recombinante en levure de type Pichia pastoris a permis ensuite de préciser les modalités d’action de ce nouveau facteur chimiotactique, fortement actif au sein du système nerveux de la sangsue. Les expériences de cytométrie en flux, d’immunopréciptation et de chimiotactisme réalisées avec un anticorps anti-gC1qR plaident pour l’existence d’une structure réceptrice homologue au gC1qR des vertébrés sur la sous-population réactive à HmC1q.Par ce travail, il a été mis en évidence, pour la première fois dans le SNC d’un invertébré, l’existence d'une « nouvelle cytokine » HmC1q, ayant une homologie avec la protéine C1q des vertébrés, mais également faisant partie de la vaste famille des cytokines C1q-TNF. Les résultats originaux obtenus suggèrent que HmC1q puisse avoir un rôle-clé dans le dialogue neurone-glie nécessaire au maintien de l’intégrité du système nerveux
The nervous system of invertebrates has functional characteristics different from those of vertebrates. In the leech Hirudo medicinalis, a well-recognized model in neurobiology, the nerve cord repair might be effective after injury. This physiological process requires the mobilization of microglial cells present in the leech nervous system and seems to mimic some key-phases of an inflammatory reaction.A search of the effector molecules involved in this cell recruitment was undertaken. A protein homologous to human complement factor C1q, named HmC1q, was characterized and was shown to be involved in the early accumulation of microglia. Indeed, constitutively expressed in neurons, HmC1q is directly expressed on the cut end of the connective and, in response to the injury, has been shown to increase the recruitment of a subpopulation of microglial cells. Thus HmC1q behaves as a chemoattractant cytokine. The production of its recombinant form in the yeast Pichia pastoris enabled us to specify the molecular mechanisms by which this new chemoattractant, might be highly active in the leech nervous system. The experiments carried out by flow cytometry, immunopreciptation and in chemotaxis analysis that were performed with an anti-gC1qR, argue for the existence of an human homologous gC1qR-like receptor at the surface the reactive of microglial cell subpopulation reactive to HmC1q. By this work, it was shown, for the first time in the CNS of an invertebrate, the existence of a « new cytokine » HmC1q, homologous to the vertebrate protein C1q, but also belonging to the vast C1q-TNF cytokine family. Finally the present original results suggest that HmC1q may have a key role in neuron-glia dialogue that is essential to maintain the integrity of the nervous system

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Tasiemski, Aurélie. "Caractérisation et rôle des peptides antimicrobiens dans l'immunité innée de la sangsue Theromyzon tessulatum". Lille 1, 2001. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2001/50376-2001-349.pdf.

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Couturier-Maillard, Aurélie. "Etude des interactions du microbiote intestinal avec le récepteur de l’immunité innée NOD2 dans la maladie de Crohn et le cancer colorectal". Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S008/document.

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Pathologie multifactorielle, la maladie de Crohn pourrait être la conséquence de facteurs environnementaux, génétiques et impliquerait également une dérégulation de la réponse immunitaire vis-à-vis du microbiote intestinal. En effet, des variations qualitatives et quantitatives du microbiote intestinal ont pu être mises en évidence chez les patients atteints de cette pathologie. Dysbiose également observée dans le cancer colorectal dont le risque de développement est doublé chez les patients atteints de maladie de Crohn.Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle du récepteur de l’immunité innée NOD2, dont les polymorphismes génétiques prédisposent à la maladie de Crohn ainsi qu’à l’influence du microbiote intestinal dans l’établissement de colites et du cancer colorectal.Un modèle murin de colite chimique et de cancer associé à la colite (CAC) a permis de mettre en évidence une aggravation des signes cliniques de ces pathologies chez les animaux Nod2-/- et Rip2-/- en comparaison aux animaux sauvages suggérant un rôle protecteur de NOD2 et de son adaptateur protéique RIP2 dans la colite et à plus long terme dans la tumorigenèse.En vue de déterminer l’origine de ce sur-risque observé chez les animaux Nod2 ou Rip2-déficients nous avons tout d’abord vérifié le caractère transmissible de la colite. Des expériences de co-hébergement et d’adoption ont montré une transmission de la susceptibilité associée aux animaux déficients à des animaux sauvages de manière horizontale (par les congénères) et verticale (par la mère). Une analyse systématique du microbiote dans le modèle de CAC a mis en évidence une réduction de la diversité microbienne ainsi qu’une dysbiose chez les animaux Nod2-/- suggérant une implication de la flore dans l’établissement du sur-risque observé chez les animaux déficients. L’administration d’une antibiothérapie à large spectre a conforté cette hypothèse en réduisant la susceptibilité des animaux Nod2-/-. Une analyse transcriptionnelle a été réalisée afin d’établir les mécanismes moléculaires associés à la colite en réponse au microbiote et a permis de mettre en cause l’IL-6 ainsi que ses gènes cibles déjà décrits pour leur caractère pro-tumoral. Implication confirmée par inhibition de la voie IL-6 à l’aide d’un anticorps bloquant son récepteur capable de réduire la tumorigenèse. Enfin, la génération de souris axéniques Nod2-/- et leur recolonisation par une flore issue de souris sauvages a montré la possibilité d’inverser le sur-risque observé chez les Nod2-/-.Pour conclure, dans un contexte déficient pour Nod2, une réponse inflammatoire à l’encontre du microbiote intestinal dépendante de l’IL-6 favoriserait la mise en place d’une flore délétère qui prédisposerait à la colite et au CAC. Le caractère transmissible de cette flore représente en soi un outil pour l’étude des interactions avec le système immunitaire inné et adaptatif. Enfin, la mise en évidence de la ou des bactéries colitogènes ainsi que des mécanismes inflammatoires impliqués, permettra la mise au point de thérapies ciblées en vue de réduire la tumorigenèse associée à une inflammation persistante chez les patients atteints de la maladie de Crohn
Crohn's disease is a multifactorial disease that could result from environmental factors, genetic factors and would also involved a dysregulation of the immune response against the intestinal microbiota. Indeed, qualitative and quantitative variations of the gut microbiota could be detected in Crohn’s patients or colorectal cancers patients. Moreover, risk of colorectal cancer development is two-fold increased in patients with Croh's disease.In this study, we focused on the role of innate immunity receptor Nod2, which polymorphisms predispose to Crohn's disease, and the influence of gut microbiota in the development of colitis and colorectal cancer.A chemical colitis model and chemical colitis associated cancer (CAC) in mouse highlighted an increased susceptibility of Nod2-/- and Rip2-/- animals compared to WT animals suggesting that NOD2 and its adaptor protein RIP2 can protect from colitis and tumorigenesis.To determine the origin of this increased risk observed in Nod2 or RIP2-deficient animals we first checked the transmissibility of colitis. Co-housing and cross-fostering experiments showed a transmission of susceptibility associated with deficient animals in WT animals horizontally (by congeners) and vertically (by mother). A systematic analysis of the microbiota in CAC model showed a reduction of microbial diversity and a dysbiosis in Nod2-/- animals suggesting an involvement of the flora in the establishment of the increased risk observed in deficient animals. Administration of a broad-spectrum antibiotherapy has confirmed this hypothesis by reducing the susceptibility of Nod2-/- animals. A transcriptional analysis was performed to determine the molecular mechanisms associated with colitis in response to microbiota and highlighted IL-6 and its target genes already described for theirs pro-tumoral effects. Involvement of IL-6 was confirmed by inhibition of IL-6 using an antibody blocking IL-6 receptor that can reduced tumorigenesis. Finally, the generation of germ free Nod2-deficient mice and recolonization by WT mice microbiota showed the ability to reverse the increased risk observed in Nod2-/- mice.Finally, in a context Nod2-deficient, an IL-6-dependent inflammatory response directed against intestinal microbiota, promote the establishment of pro-colitogenic microbiota and would predisposed to colitis and CAC. The transmissibility of this flora may be itself a tool to study interactions between innate and adaptive immune systems. Finally, identification of colitogenic bacteria and inflammatory mechanisms involved, will allow the development of therapies in order to reduce tumorigenesis associated with persistent inflammation in patients with Crohn disease

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Kieffer, Anne-Estelle. "Implication de l'ubiquitine dans l'immunité innée : Activité antimicrobienne des fragments N-et C-terminaux de l'ubiquitine". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13146.

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L'ubiquitine (Ub) est une protéine multifonctionnelle très conservée, impliquée dans la dégradation des protéines. Nos résultats l'intègrent dans le concept de la Neuroimmunité. Stockée dans les granules de sécrétion des cellules chromaffines, l'Ub est libérée dans la circulation, lors d'un stress avec les catécholamines et des peptides antimicrobiens dérivés des chromogranines et de la proenképhaline A. Le fragment C-terminal Ub65-76 possède une puissante activité antifongique, traverse le mur cellulaire fongique et inhibe la calcineurine, une enzyme calmoduline-dépendante nécessaire à la croissance fongique. L'Ub65-76 et le fragment N-terminal Ub1-34 qui pourraient être générés suite à une infection par S. Aureus, agissent en synergie pour tuer les champignons et ne montrent pas de toxicité vis-à-vis des cellules mammaliennes. La partie C-terminale de l'Ub (65-76) pourrait être utilisée en clinique en combinaison avec le peptide N-terminal (1-34) et des peptides antimicrobiens issus des chromogranines
Ubiquitin (Ub) is a multifunctionnal highly converved protein, which is implicated in protein degradation. Our results integrate Ub into the concept of Neuroimmunity. Ub is stored in secretory granules of chromaffin cells and released during stress into the circulation with catecholamines and antimicrobial peptides derived from chromogranins and proenkephalin-A during stress. The C-terminal fragment Ub65-76 displays a potent antifungal activity, crosses the cell wall of fungi and inhibits calmodulin-dependent calcineurin, an enzyme crucial for fungal growth. Ub65-76 and the N-terminal peptide (residues 1-34) could be generated during an infection with S. Aureus and act synergistically to kill fungi. Furthermore, they don't display any toxicity towards mammalian cells. The Ub C-terminal-derived peptide (Ub65-76) could be used with the N-terminal peptide (Ub1-34) and antimicrobial peptides derived from chromogranins as new antifungal agents

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Dagnelie, Marie-Ange. "Etude d'acquisition de connaissances sur l'acné nodulaire du dos : impact du microbiote cutané et de l’immunité innée dans la physiopathologie de l’acné sévère du dos". Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1025/document.

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L'acné est une dermatose inflammatoire multifactorielle affectant jusqu'à 85 % de la population mondiale ägée de 11 à 30 ans. Cutibacterium acnes est une bactérie jouant un rôle majeur dans la physiopathologie de cette maladie. Ces dernières années, le microbiote cutané et l'immunité innée ont commencé à faire leur apparition comme deux entités pouvant être impliquées dans l'acné. Ainsi, ce travail de Thèse visait à mieux comprendre l'impact du microbiote cutané et de l'immunité innée dans la physiopathologie de l'acné sévère du dos. L'étude clinique, déposée au Comité de Protection des Personnes (CPP) sous le numéro 21-15, a permis le recrutement de 24 patients atteints d'acné sévère du dos et 12 volontaires sains, sur lesquels plusieurs prélèvements ont été réalisés (protocole nºRD.03.SPR. 105704 et nºID-RCB 2015- A01139-40). Ce travail a d'abord eu pour but de faire une caractérisation moléculaire des isolats de C. acnes provenant des patients et des sujets sains. A l'issue de cette première partie, la prédominance importante du phylotype IA1 (CC18/A1) en contexte d'acné sévère du dos a orienté l'étude sur une nouvelle question. En effet, la Thèse a ensuite visé à décrypter l'impact de la diversité des phylotypes de C. acnes sur le niveau d'activation de l'immunité innée en contexte d'acné sévère. li s'agissait de déterminer si cette perte de diversité des phylotypes observée en contexte d'acné sévère était une cause ou une conséquence de la maladie. Un système de cocultures in vitro entre bactéries et explants de peau humaine saine a été mis au point et l'évaluation de la réponse inflammatoire par immunohistochimie et ELISA à la suite de ces cocultures a permis de démontrer que la perte de diversité des phylotypes était une cause très probable de l'inflammation cutanée observée en contexte d'acné sévère. En parallèle de ce travail, une caractérisation du niveau d'activation de l'immunité innée de la peau cliniquement saine de patients atteints d'acné sévère en comparaison à des sujets sains a été réalisée, en ciblant les marqueurs TGF-ß, TLR-2, IL-1 ß, IL-1 O, IL-17, et ß-défensine-2. L'étude de ces marqueurs a également été réalisée dans deux types de lésions inflammatoires d'acné (papule et nodule) en comparaison à de la peau cliniquement saine. A l'issue de ce travail, nous avons mis en évidence une activation anormale du système immunitaire innée, notamment via la surexpression du TLR-2 et de la ß-défensine-2 dans la peau des patients atteints d'acné sévère comparée aux individus sains. Ce travail de Thèse ouvre la voie à de nouveaux paradigmes pour expliquer la physiopathologie de l'acné sévère, notamment par le déséquilibre relatif observé entre les sousgroupes de C. acnes, qui, de pair avec la suractivation du TLR- 2 et de la ß-défensine-2, expliquerait l'inflammation cutanée importante observée dans cette dermatose et l'apparition de nodules inflammatoires. Ce travail ouvre également la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques, basées sur les pré et pro-biotiques cutanés pour restaurer une flore microbienne équilibrée, ou encore des stratégies basées sur la modulation de l'immunité innée chez les patients souffrants d'acné sévère
Acne is a multifactorial inflammatory skin disease affecting up to 85% of the world's population between 11 to 30 years-old. Cutibacterium acnes is a bacterium that plays a major role in acne physiopathology. Recently, skin microbiota and innate immunity have begun to appear as two entities that may be involved in this skin inflammatory disease. Thus, this Thesis aimed to better understand the impact of skin microbiota and innate immunity in the physiopathology of severe back acne. The clinical study, filed with the Committee for the Protection of Persons (CPP) under the number 21-15, allowed the recruitment of 24 patients with severe back acne and 12 healthy volunteers, from whom several samples were peñormed (protocol nºRD.03.SPR.105704 and NºID-RCB 2015-A01139-40). The aim of this work was first to make a molecular characterization of C. acnes isolates from patients and healthy subjects. At the end of this first part, the important predominance of the IA1 (CC18/A1) phylotype in the context of severe back acne guided the study to a new question. Indeed, the Thesis then aimed to decipher how far the diversity of C. acnes phylotypes could impact on the activation level of innate immunity in the context of severe acne. The question was whether this loss of phylotype diversity observed in the context of severe acne was a cause or consequence of the disease. To answer this new question, an in vitro coculture system between bacteria and healthy human skin has been developed. The evaluation of the skin inflammatory response by immunohistochemistry and ELISA after different coculture conditions showed that the loss phylotype diversity was a possible cause of cutaneous inflammation observed in acne context. ln parallel with this work, a characterization of the activation level of the innate immunity of non lesiona! skin from severe acne patients comparing with healthy subjects was carried out, targeting the TGF-ß, TLR- 2, IL-1ß, IL-10, IL-17, and ß-defensin-2 markers. These markers study was also peñormed in two types of inflammatory lesions of acne (papule and nodule) in comparison to non lesiona! skin. At the end of this work, we were able to demonstrate an abnormal activation of the innate immune system, notably via the overexpression of TLR-2 and ß-defensin-2 in the skin of severe acne patients comparing with healthy individuals. This Thesis work paves the way for new paradigms to explain severe acne physiopathology, including the relative imbalance observed between C. acnes subgroups, which, together with TLR-2 and ß-defensin-2 overactivations, would explain the important cutaneous inflammation observed in this dermatosis and the appearance of inflammatory nodules. Besides, this work paves the way for the development of new therapeutic approaches, based on skin pre- and pro-biotics to restore a balanced microbial flora, and also for strategies based on the modulation of innate immunity in patients suffering from severe acne

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Wallet, Pierre. "Le rôle des Guanylate Binding Proteins dans l’immunité cytosolique du macrophage : bactériolyse et morts cellulaires inflammasome-dépendant et indépendant". Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1037.

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Francisella tularensis, l'agent de la tularémie, est une bactérie intracellulaire capable d'infecter un grand nombre de cellules dont les macrophages. Le système immunitaire inné cytosolique est capable de détecter la bactérie à différents stades de son cycle d'infection. Dans un premier temps, le macrophage détecte la bactérie cytosolique et produit de l'interféron de type I. Cet interféron induit l'expression de milliers de gènes. Le macrophage est ensuite capable de détecter l'ADN cytosolique de la bactérie via un récepteur spécifique AIM2. La liaison AIM2-ADN entraine la formation d'un complexe multi-protéique appelé inflammasome et se composant de AIM2-ASC-caspase-1. L'activation de ce complexe conduit à la maturation de la caspase-1. Caspase-1 permet la sécrétion de deux cytokines majeures antimicrobiennes : l'IL-1beta et l'IL-18. De plus, caspase-1 induit une mort programmée des cellules infectées appelée pyroptose. La sécrétion de cytokines et la pyroptose sont deux évènements majeurs pour lutter contre les pathogènes. Ma thèse a consisté à identifier le lien entre l'interféron et l'activation de l inflammasome AIM2 dans des macrophages infectés par la bactérie Francisella. En réalisant un crible a l'aide d'ARNs interférents, j'ai découvert que 2 protéines sont impliquées dans l'activation de cet inflammasome, les guanylate binding proteins 2 et 5 (GBP2 et GBP5). En collaboration avec l'équipe du Dr. Broz en Suisse, nous avons démontré que les GBPs étaient impliquées dans le contrôle de la réplication intracellulaire de Francisella et également dans la lyse de la bactérie permettant le relargage d'ADN et l'activation de l'inflammasome AIM2. Les GBPs sont induites par l'interféron de type I mais très majoritairement par l'interféron de type II (IFN- gamma). Nous avons mis en évidence que le contrôle de la réplication bactérienne est GB dépendant et inflammasome-dépendant en absence d'IFN- gamma mais qu'il devient totalement GB dépendant et inflammasome-indépendant dans des macrophages pré-stimulés avec de l'IFN- gamma. De plus, la mort des macrophages pré-stimulés avec de l'IFN- gamma et infectés par Francisella est également GBP-dépendante et inflammasome-indépendante. En prenant en compte tous ces résultats, nous concluons que les GBPs sont des protéines impliquées dans l'immunité des macrophages infectés par Francisella mais qu'elles ont un double rôle : d'une part celui d'induire l'activation de l'inflammasome (la pyroptose) sous le contrôle de l'interféron de type I et d'autre part, d'induire une mort cellulaire et la lyse des bactéries cytosoliques de manière indépendante de l'inflammasome sous le contrôle d'IFN- gamma. Nos résultats placent donc les GBPs comme les effecteurs majeurs de l'immunité cytosolique antibactérienne suite au traitement par l'IFN-gamma
Francisella tularensis is an intracellular bacterium, and the causative agent of tularemia, capable of infecting a large number of cells including macrophages. The innate cytosolic immune system is capable of detecting the bacterium at different stages of its infection cycle. Macrophages first detect the DNA of the cytosolic bacterium and produce type I interferon. Type I interferon subsequently induces the expression of thousands of genes. The macrophages then detect the cytosolic DNA of the bacterium via a cytosolic DNA sensor called AIM2. The AIM2-DNA binding results in the formation of a multi-protein complex called the AIM2 inflammasome composed of AIM2-ASC-caspase-1. Activation of this complex leads to the maturation of caspase-1. Caspase-1 activation leads to the secretion of two major antimicrobial cytokines, IL-1ß and IL-18. In addition, caspase-1 induces a programmed cell death termed pyroptosis. Cytokine secretion and pyroptosis are two major events in the control of pathogens. My PhD focused in identifying the link between interferon and activation of the AIM2 inflammasome in macrophages infected with the pathogenic bacterium Francisella. I performed a RNA interference screening and identified two proteins involved in the activation of the AIM2 inflammasome: guanylate binding proteins 2 and 5 (GBP2 and GBP5). In collaboration with Dr. Broz’s team in Switzerland, we demonstrated that GBPs are involved in the control of intracellular replication of Francisella and also in the lysis of the bacterium allowing the release of bacterial DNA and the activation of inflammasome AIM2. GBPs are induced by type I interferon but to a much greater extent by type II interferon (IFN-gamma). In the second part of my work, we demonstrate that the control of bacterial replication is GBP-dependent and inflammasome-dependent in the absence of IFN-gamma but that it becomes fully GBP-dependent and inflammasome-independent in macrophages primed with IFN-gamma. Cell-death of macrophages primed with IFN-? and infected with Francisella is also GBP-dependent and inflammasome-independent. Taken together, these results demonstrate that GBPs are innate immunity proteins involved in the death of macrophages and the bacterial growth restriction through two differents pathways : one induces the activation of inflammasome (induction of Pyroptosis) controlled with type I interferon signaling and, another induces cell-death and bacterial killing in an inflammasome-independent manner under the control of IFN-gamma. Our results thus discriminates the antimicrobial action of the inflammasome and of GBPs and position GBPs as the master antibacterial effectors of IFN-gamma, a key cytokine to fight cytosolic bacteria

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Cellura, Cinzia. "Spécificité de la réponse immunitaire de type innée : régulation de l'expression des gènes des peptides antimicrobiens chez la moule Mytilus gallosprovincialis (Mollusque bivalve)". Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20035.

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Barassé, Valentine. "Etude de peptides de venin de fourmis : diversité moléculaire et lien avec la fonction immunitaire". Thesis, Toulouse, INPT, 2020. http://www.theses.fr/2020INPT0111.

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Les venins d’animaux sont des bibliothèques naturelles de composés bioactifs optimisés au cours de l’évolution, appelés toxines. Les venins de nombreux animaux restent néanmoins inexploités, notamment ceux des insectes. Plusieurs études portant sur les venins de fourmis ont révélé que ces venins étaient riches en peptides. La caractérisation du peptidome du venin de Tetramorium bicarinatum a également permis de constater que, malgré la diversité de peptides matures, ces derniers se classent en 3 grandes familles de précurseurs dont certaines ont déjà été décrites chez d’autres hyménoptères. Il est de plus apparu que des gènes codant certains d’entre eux s’expriment en dehors du système vulnérant. Ces résultats posent les questions des mécanismes impliqués dans la diversification des toxines peptidiques de venins de fourmis, ainsi que leur rôle en dehors de la fonction venimeuse. Pour répondre à ces problématiques, la première partie de ce travail de thèse a consisté en la caractérisation via des approches protéotranscriptomiques, des venins de 7 espèces de fourmis appartenant aux différentes tribus phylogénétiques de la sousfamille des Myrmicinae, et du venin d’une espèce appartenant à une sous-famille proche, les Pseudomyrmecinae. Cent toxines peptidiques aux structures variées ont ainsi été identifiées et classées en 8 superfamilles de précurseurs. La seconde partie a consisté en l’exploration du lien entre les toxines peptidiques du venin de T. bicarinatum et son immunité innée via des méthodes de biologie moléculaire et cellulaire. La présence de transcrits codant certains peptides a été vérifiée dans des organes impliqués dans l’immunité innée (i.e. corps gras, tubes digestifs). L’expression des gènes les codant a également été évaluée suite à une infection bactérienne. Il a ainsi été montré que les transcrits codant les peptides de venin sélectionnés sont présents dans les organes testés, et que certains sont produits dans les corps gras en réponse à une infection bactérienne. Ces résultats confirment l’existence d’un lien entre les peptides de venin et l’immunité innée de la fourmi T. bicarinatum, bien que des études complémentaires soient nécessaires
Animal venoms are natural libraries of bioactive compounds, called toxins, which have been finetuned through the course of evolution. However, numerous venomous organisms are still neglected, especially venomous insects. Several studies of ant venoms revealed that they were peptide-rich. Furthermore, the characterization of the ant Tetramorium bicarinatum venom peptidome revealed that, despite the diversity of mature peptides, they belonged to 3 superfamilies of precursors, some of which have already been described in other aculeate hymenoptera. This study also observed that genes encoding some of them were expressed outside the venom apparatus. These results raise questions about the mechanisms involved in the diversification of peptide toxins from ant venoms, as well as their role apart from the venomous function. To address these issues, the first part of this thesis work consisted in the characterization via proteotranscriptomics approaches of 7 venoms from ants belonging to the different phylogenetic tribes of the Myrmicinae subfamily, and of the venom of one species. belonging to a close subfamily, the Pseudomyrmecinae. A total of 100 peptide toxins with various structures were thus identified and classified into 8 precursor superfamilies. The second part explored the link between peptide toxins of T. bicarinatum venom and its innate immunity via molecular and cellular biology methods. The presence of transcripts encoding certain peptides have been verified in organs which are involved in innate immunity of insects (i.e. fat bodies, digestive tracts). The expression of the genes encoding them has also been evaluated following a bacterial infection. It has thus been shown that the transcripts encoding the selected venom peptides are present in the organs tested, and that some are produced in fat bodies in response to a bacterial infection. These results confirm the existence of a link between the venom peptides and the innate immunity of the ant T. bicarinatum, although further studies are needed

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Sonthi, Molruedee. "Structure, polymorphisme et régulation de l'expression de la mytimycine, peptide antifongique de la moule Mytilus". Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20105/document.

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Les peptides antimicrobiens sont des éléments clés des mécanismes d'immunité innée développés pour combattre les microorganismes. Parmi ceux-ci, il y a les peptides antifongiques dont l'un, la mytimycine (MytM), avait été partiellement décrite chez la moule Mytilus edulis. Les buts de cette thèse consistaient en la caractérisation complète de la MytM chez M. edulis et chez M. galloprovincialis, ainsi qu'en la compréhension du rôle de ce peptide dans l'immunité de la moule. Les résultats montrent (i) une diversité des séquences nucléotides et en acides aminés en fonction de l'origine géographique des moules, résultant probablement d'une adaptation aux conditions environnementales; (ii) que 2 gènes différents codant la MytM sont simultanément présents dans le génome d'une même moule; (iii) que le niveau d'expression du gène de la MytM dépend de la nature du stimulus, suggérant l'existence de processus de reconnaissance spécifiques; et (iv) que le niveau d'expression du gène de la MytM varie d'une moule à l'autre. En conclusion, la MytM joue un rôle essentiel et spécifique chez la moule. Les données apportées par cette thèse enrichissent notre connaissance sur l'immunité innée des invertébrés
Antimicrobial peptides are crucial elements of the innate immune mechanisms developed to fight microorganisms. Among them are antifungal peptides from which one, named mytimycin (MytM), had been partially reported in the blue mussel, Mytilus edulis. The purposes of this thesis were to fully characterize MytM in M. edulis and M. galloprovincialis and to understand how this peptide participates in mussel immunity. Results showed (i) the diversity of MytM mRNA and translated amino acid sequences according to geographic origin of mussels, probably resulting from adaptation to their environments; (ii) that 2 different MytM genes are simultaneously present in the genome of the same individual mussel; (iii) that expression level of MytM gene depends on the nature of the challenge, suggesting specific recognition processes; and (iv) MytM expression level was different from one mussel to another. In conclusion, MytM appeared to play a prominent and specific role in mussels. The advancement of our works added new data to the knowledge of innate immunity in invertebrates

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Arafah, Sonia. "Induction par un stress de la résistance aux peptides antimicrobiens chez Yersinia". Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S008.

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Lorsque les bactéries colonisent un hôte, elles sont rapidement confrontées à l'activité d'effecteurs de l'immunité innée parmi lesquels figurent les peptides anti-microbiens. Produites par de nombreux organismes vivants, ces molécules sont pourvues de charges électro-positives et de domaines hydrophobes responsables de leur activité : leurs interactions avec les charges électro-négatives portées par des composés de la surface bactérienne est suivie d'une perméabilisation de la membrane cytoplasmique susceptible d'aboutir à la mort cellulaire. Cependant, au cours de leur évolution, les bactéries ont développé des mécanismes défensifs à l'égard des peptides anti-microbiens. Ainsi, lorsque Yersinia pseudotuberculosis - une bactérie pathogène pour le tractus digestif de l'homme et de nombreux animaux et choisie comme modèle pour cette étude- a poussé dans un milieu carencé en fer, sa survie est augmentée en présence d'un peptide anti-microbien particulier : la polymyxine B. A l'opposé, celle de Y. Enterocolitica, une espèce phylogénétiquement proche, reste inchangée dans les mêmes conditions expérimentales. Nous avons donc émis l'hypothèse que des gènes, présents uniquement chez Y. Pseudotuberculosis, conféreraient au microorganisme la capacité de résister à la polymyxine B. Afin de les caractériser, nous avons construit une banque constituée de dix mille fragments génomiques (obtenus aléatoirement) de Y. Pseudotuberculosis, puis recherché le(s)quel(s) d'entre eux permet(tent) l'induction d'une résistance à la polymyxine B chez Y. Enterocolitica privée de fer. Nous avons ainsi identifié deux régions chromosomiques distinctes de Y. Pseudotuberculosis qui sont impliquées dans le phénotype de résistance. La première comporte trois gènes, YPTB0331, YPTB0332 et YPTB0333, spécifiant respectivement un transporteur putatif, une protéine de fonction inconnue et un régulateur transcriptionnel de la famille LysR. La seconde région comprend deux gènes, YPTB2685 et YPTB2686, codant des produits de fonction inconnue. L'inactivation de l'un des gènes de chacune de ces régions, YPTB0333 et YPTB2686, altère la résistance de Y. Pseudotuberculosis à la polymyxine B mais également à des peptides anti-microbiens d'Invertébrés (dérivés de cécropines, polyphémusine). Elle est également associée à une diminution de la virulence bactérienne in vivo, qui est essentiellement due à une colonisation réduite des plaques de Peyer intestinales, étape déterminante du processus infectieux chez l'hôte. Le mécanisme de résistance mis en jeu par YPTB0331-0332-0333 est une modification de la surface bactérienne, responsable d'une réduction du contact des peptides avec la bactérie. Le rôle exercé par YPTB2685 et YPTB2686 serait d'inactiver (voire de dégrader) la polymyxine B

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Li, Hui. "Comportements cellulaires et régulation génétique au cours des réactions d’immunité innée chez la moule Mytilus galloprovincialis". Montpellier 2, 2008. http://www.theses.fr/2008MON20099.

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La mytiliculture occupe une place très importante dans l'aquaculture, cependant, le système immunitaire de la moule, qui joue un rôle décisif face aux diverses maladies infectieuses, reste mal connu. Comme tous les invertébrés, notre modèle d'étude, la moule méditerranéenne Mytilus galloprovincialis, ne possède qu'un système d'immunité innée souvent décrit comme peu complexe et non spécifique. Les résultats de cette thèse ont montré que le système immunitaire des moules (i) est capable de répondre différemment à diverses stimulations, ce qui suggère une reconnaissance spécifique ; (ii) répond différemment suivant l'origine géographique des animaux, ce qui montre une adaptation à l'environnement ; (iii) est influencé par la saison, ce qui explique les mortalités saisonnières constatées ; (iv) présente un polymorphisme des peptides antimicrobiens, ce qui augmente d'autant le nombre d'effecteurs moléculaires. En conclusion, le système d'immunité innée de la moule apparaît comme complexe, impliquant des effecteurs polymorphes, capable de répondre spécifiquement à divers stimuli, adapté à l'environnement et influencé par la saison
The mytiliculture is one of the most important aquaculture in the world, however, little is known on the mussel immune system, which plays a critical role in case of infectious diseases. Like all the other invertebrates, our model, the Mediterranean mussel Mytilus galloprovincialis, possesses only an innate immune system considered to be primitive and non-specific. In the present study, our results showed that the mussel immune system (i) is capable of responding differently to a variety of stimulations, suggesting a specific recognition process; (ii) reacts differently according to the geographic origin of the animals, showing an adaptation to their own environment; (iii) is influenced by the season, which explains the seasonal mortalities; (iv) presents an extended polymorphism of antimicrobial peptides, which increases in turn the number of molecular effectors. In conclusion, the innate immunity system of the mussel appears more complex than suspected and involving polymorphic immune effectors. Moreover, this system is capable of responding specifically to different stimuli, of adaptation to the environment, and is influenced by the season

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Benachour, Hamanou. "Peptides antimicrobiens : un lien entre l'immuno-inflammation et les facteurs de risque du syndrome métabolique et des maladies cardiovasculaires". Thesis, Nancy 1, 2010. http://www.theses.fr/2010NAN10012/document.

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Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont des affections immuno-inflammatoires chroniques qui sont liées à de nombreux facteurs de risque. Les défensines et les cathélicidines sont des peptides antimicrobiens considérés comme des effecteurs clés de l'immunité innée, mais aussi des réponses inflammatoires. Il a été postulé que ces peptides sont impliqués dans le développement de l'athérosclérose. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons étudié l'expression des gènes de la cathélicidine LL-37 et des défensines-a DEFA1-3 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) dans la cohorte Stanislas. Nous avons démontré que l'expression des ARNm de ces gènes est significativement corrélée avec les indicateurs de risque des MCV, à savoir l'obésité, la pression artérielle, les taux circulants des triglycérides et du glucose, l'hypo-HDL-C et les leucocytes. De plus, des taux élevés des ARNm de ces gènes sont associés au syndrome métabolique. Nous avons aussi démontré que l'expression des gènes des DEFA1-3 et de LL-37 est corrélée avec celle du récepteur chimio-attractant FPR et que le génotype TT du polymorphisme FPR1 c.32C>T est associé à une diminution des taux circulants de la E-sélectine, suggérant que ces peptides pourraient agir via FPR et que le polymorphisme c.32C>T affecte la fonction endothéliale. Enfin, nos études in vitro ont montré que l'expression des gènes des DEFA1-3 et de CRAMP, cathélicidine de la souris, est modulée par le glucose et l'insuline, respectivement dans les neutrophiles HL-60 et les adipocytes 3T3-L1. L'ensemble de ces études suggère que les DEFA1-3 et LL-37 pourraient constituer un lien entre le système immunitaire inné et le risque des MCV et du syndrome métabolique
Multiple risk factors for atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVD) act in a synergistic way through inflammatory pathways. Most of CVD risk factors stimulate the release of inflammatory mediators. Defensins and cathelicidins are antimicrobial peptides (AMPs) produced mainly by inflammatory cells. Beside their role in host defense, AMPs are also considered as effectors of inflammatory responses. They have been suggested to play a role in atherosclerosis. To verify this hypothesis, we studied a-defensins DEFA1-3 and cathelicidin LL-37 in a sample of the STANISLAS cohort. We demonstrated that mRNA levels of LL-37 and DEFA1-3 genes in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of studied subjects are significantly correlated with indicators of obesity, blood pressure, circulating triglycerides and fasting glucose levels, hypo-HDL-C, and leukocytes counts suggesting a role of these genes in CVD. Further analysis revealed that high expression of these genes might be associated with metabolic syndrome. We also showed that expression of LL-37 and DEFA1-3 genes was positively associated with that of FPR receptor gene and that the TT genotype of FPR1 c.32C>T/I11T polymorphism was significantly associated with decreased levels of soluble E-selectin suggesting that these peptides may act through this receptor and such a polymorphism may has an impact on endothelial cells function. In an in vitro model, we found that glucose and insulin modulate the expression of DEFA1-3 and CRAMP cathelicidin genes in human HL-60 neutrophils and mouse 3T3-L1 adipocytes cell lines, respectively. Together, our studies demonstrated that DEFA1-3 and LL-37 could be a potential link between innate immunity and CVD and metabolic syndrome

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Schmitt, Paulina. "Diversité moléculaire des effecteurs antimicrobiens chez l'huître creuse Crassostrea gigas : mise en évidence et rôle dans la réponse antimicrobienne". Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20158/document.

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Ce travail a contribué à la compréhension des bases moléculaires de l'immunité de l'huître creuse par la caractérisation la diversité de trois effecteurs antimicrobiens de C. gigas et par l'appréhension du rôle de cette diversité dans les mécanismes de défense. Des analyses phylogénétiques de deux peptides antimicrobiens (AMPs), Cg-Défensines (Cg-Defs) et Cg-Proline rich peptide (Cg-Prp), et d'une protéine de type Bactericidal Permeability Increasing protein, Cg-BPI, nous a permis montrer la grande diversité pour les 2 AMPs, qui est générée par plusieurs mécanismes génétiques et par des pressions de sélection directionnelles, suggèrant une diversité fonctionnelle des variants. L'importance biologique de cette diversité a été étudiée pour trois variants de Cg-Defs. Une forte activité antimicrobienne a été mise en évidence contre les bactéries à Gram positive, mais celle-ci diffère selon les variants. De plus, nous avons démontré que le mécanisme d'action des Cg-Defs contre S. aureus repose sur l'inhibition de la biosynthèse du peptidoglycane par le piegeage de son précurseur, le lipide II. Finalement, l'expression des transcrits et la localisation de ces effecteurs en réponse à une infection par un Vibrio pathogène ont montré un réseau complexe des profils d'expression des différents antimicrobiens, au niveau des populations hémocytaires et des tissus d'huître, suggérant une interaction entre les antimicrobiens du fait de leur colocalization. La combinaison entre les familles ou entre les variants d'une même famille produit de fortes activités synergiques qui élargissent les spectres d'activité. Ainsi, la diversité produit par la coévolution entre hôte et pathogènes pourrait améliorer l'activité des AMPs d'huître, lui conférant une plus grande protection contre les pathogènes de son environnement
This work contributed to the knowledge of the molecular bases of oyster immunity by the characterization of the diversity of three antimicrobials of C. gigas and the understanding of the role played by their diversity in the oyster antimicrobial response. Phylogenetic analyses of two antimicrobial peptides (AMPs), Cg-Defensins (Cg-Defs) and Cg-Proline rich peptide (Cg-Prp), and one Bactericidal Permeability Increasing protein, Cg-BPI, led us to the identification of a high diversity for both AMPs. Further analyses showed that this diversity is generated by gene duplication, allelic recombination and directional selection pressures, suggesting their functional diversification. The biological meaning of AMP diversity was investigated for the three major variants of Cg-Defs, which revealed a strong but variable potency against Gram-positive bacteria. We evidenced that oyster defensins kill S. aureus through binding to the cell wall precursor lipid II, resulting in the inhibition of peptidoglycan biosynthesis. Finally, transcript expression and localization of oyster antimicrobials after a pathogenic infection evidenced a complex network in their expression profiles in hemocyte populations and oyster tissues, suggesting a potential interplay between antimicrobials as a result of their colocalization. Indeed, the combination of oyster antimicrobials produced strong synergistic activities that enlarged their antimicrobial spectra. Thus, the diversity of oyster antimicrobials may provide significant means in acquiring functional divergence, probably concerned in the evolutionary arms race between hosts and their pathogens.From our data, it would provide oysters with a higher protection against the potential pathogens from their environment

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Herbiniere, Juline. "Contribution à la mise en évidence des effecteurs impliqués dans l'immunité innée d'Armadillidium vulgare, crustacé isopode terrestre infecté par une bactérie du genre Wolbachia". Phd thesis, Université de Poitiers, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00011699.

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Certaines populations d'Armadillidium vulgare (A. vulgare) présentent une descendance comportant un excès de femelles. Cette anomalie est dûe à une bactérie intracytoplasmique du genre Wolbachia [Gram(-)], responsable de la féminisation des mâles. Ces derniers présentent alors toutes les caractéristiques d'une femelle et transmettent la bactérie à leur descendance. Cependant, ce taux de transmission n'est pas contant. De plus, lors d'injections expérimentales de Wolbachia à des mâles sains de la même espèce, la bactérie s'implante dans tous les tissus (y compris les hémocytes), et l'individu présente une régression de ses caractères sexuels secondaires. Par contre, la même injection réalisée chez certains isopodes d'un genre différent conduit à l'élimination totale de la bactérie. Ainsi, Wolbachia semble capable d'interagir avec le système immunitaire de son hôte mais semble également capable de lui échapper.
Chez les crustacés, les hémocytes sont le siège de l'immunité innée, qui comporte deux types de réponses, une réponse cellulaire et une réponse humorale. La première concerne tous les phénomènes de phagocytose, d'encapsulation et de formation de nodules. La deuxième met en jeu de nombreuses protéines responsables de la mélanisation, de la coagulation et de l'activité antimicrobienne. Ces protéines sont stockées dans les granules des hémocytes et sont libérés dans l'hémolymphe lors d'une infection microbienne.
Chez les isopodes terrestres, aucune étude n'avait été réalisée sur la réponse immunitaire, nous nous sommes donc intéressés aux deux aspects de cette réponse. L'observation en cytologie fine des hémocytes et des organes hématopoïétiques d'A. vulgare infectés ou non par Wolbachia, nous a permis d'une part d'identifier les différents types d'hémocytes et de les comparer à ceux décrits chez les crustacés décapodes et, d'autre part, de suspecter une désorganisation du cytosquelette des cellules infectées par Wolbachia.
La recherche d'activité antimicrobienne a conduit à l'isolement et à la caractérisation d'un peptide antibactérien (armadillidine) produit et stocké dans les hémocytes mais également à mettre en évidence deux peptides (potentiellement antimicrobiens) issus du clivage de l'hémocyanine.
Afin d'identifier les protéines impliquées dans la réponse humorale, une cartographie bidimentionnelle des protéines hémocytaires des deux types d'animaux a été réalisée. L'analyse de ces cartes a permis de mettre en évidence de nombreuses protéines, connues chez les crustacés décapodes et chez d'autres invertébrés, impliquées dans la réponse immunitaire.
Cette étude contribue à la compréhension des mécanismes impliquées dans la réponse immunitaire et devrait permettre d'appréhender la relation d'A. vulgare avec Wolbachia.

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Rahabi, Mouna. "Les macrophages dans l'inflammation colique, approches expérimentale et translationnelle : impact des récepteurs Dectine-1 et mannose et des peptides Naticol(r)Gut". Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30104.

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La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sont les deux formes principales des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et sont le résultat de réactions inflammatoires excessives au niveau du système digestif. Bien qu'elles partagent certaines caractéristiques, ces deux entités se distinguent par des différences concernant la prédisposition génétique, les facteurs de risque, et les caractéristiques cliniques, endoscopiques et histologiques. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle des récepteurs lectines de type C dans l'inflammation colique. Nous montrons que dans un contexte de colite, l'absence de Dectine-1 prévient l'inflammation intestinale, tandis que l'absence du récepteur mannose (RM), l'exacerbe. Ceci a été confirmé dans un modèle expérimental d'exposition au DSS sur souris déficientes pour le RM chez qui nous avons relevé une augmentation marquée de l'expression de Dectine-1. Dectine-1 participe au recrutement des monocytes sanguins, précurseurs des macrophages, sur le site inflammatoire de la muqueuse colique et favorise la production d'IL-1ß de façon leucotriène B4- dépendante. Nous associons donc l'inflammation colique à une activation de l'axe Dectine-1/CCL2/LTA4H et à une régulation négative du RM sur les macrophages de patients atteints de MICI. Par ailleurs, la deuxième partie de notre travail montre que les peptides de collagène de poisson, dont les propriétés anti- inflammatoires ont été décrites dans d'autres contextes pathologiques tels que l'arthrite ou les dérégulations métaboliques, ont un effet bénéfique dans un contexte d'inflammation colique. Le Naticol(r)Gut, nom commercial des peptides de collagène de poisson que nous avons étudiés, régule l'inflammation par effet direct sur la polarisation des macrophages coliques vers un phénotype anti-inflammatoire et anti-oxydant. Par conséquent, nous avons montré que l'administration de Naticol(r)Gut module l'équilibre Th1/Th2 des cellules T CD4 en faveur d'une réponse Th2 et limite l'activation des cellules T CD8 cytotoxiques. L'atténuation du statut inflammatoire de l'intestin généré par l'administration de Naticol(r)Gut entraîne une eubiose intestinale subséquente caractérisée par une limitation du développement des espèces pathobiontes au profit des espèces probiotiques. De plus, nous observons des contributions similaires du Naticol(r)Gut dans la restauration du phénotype anti-inflammatoire, anti-oxydant et immuno-tolérant des monocytes humains de sujets atteints de MICI. Ces deux études appuient le rôle crucial que joue la polarisation des macrophages dans la physiopathologie de l'inflammation colique. Enfin, ce dernier travail appuierait l'effet protecteur du RM, récepteur au collagène, dans la colite
Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are the two main forms of chronic inflammatory bowel disease (IBD) and are the result of excessive inflammatory reactions in the digestive system. Although they share some characteristics, they are distinguished by differences in genetic predisposition, risk factors, and clinical, endoscopic and histological features. First, we have focused on the role of C-type lectin receptors in colonic inflammation. We show that in a colitis context the absence of Dectin-1 prevents intestinal inflammation, while the absence of the mannose receptor (MR) exacerbates it. This was confirmed in an experimental model of DSS exposure in MR-deficient mice in which we found a marked increase in the expression of Dectin-1. Dectin-1 is involved in the recruitment of blood monocytes, precursors of macrophages, to the inflammatory site of the colonic mucosa and promotes the production of IL-1ß in a leukotriene-B4-dependent manner. We therefore associate colonic inflammation with the activation of the Dectin1/CCL2/LTA4H axis and with a negative regulation of MR in macrophages from IBD patients. In addition, the second part of our work shows that fish collagen peptides, whose anti-inflammatory properties have been described in other pathological contexts such as arthritis or metabolic deregulation, have a beneficial effect in a context of colonic inflammation. Naticol(r)Gut, the trade name of the fish collagen peptides we studied, regulates inflammation by direct effect on the polarization of colonic macrophages towards an anti-inflammatory and antioxidant phenotype mediated by the recognition by the MR thereby supporting its protective effect. Therefore, we have shown that Naticol(r)Gut administration modulates the Th1/Th2 balance of CD4 T cells in favor of a Th2 response and limits the activation of cytotoxic CD8 T cells. The attenuation of the intestinal inflammatory status generated by the administration of Naticol(r)Gut subsequently leads to intestinal eubiosis characterized by a limitation of the development of pathobiontic species in favor of probiotic species. In addition, we observe similar contributions of Naticol(r) in restoring the anti-inflammatory, antioxidant and immunotolerant phenotype of human monocytes from subjects with IBD. These two studies support the crucial role of macrophage polarization through the C-type lectin receptors in the pathophysiology of colonic inflammation. Finally, the latter work supports the protective effect of the MR collagen receptor in colitis

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Kamar, Rita. "Mécanismes de résistance aux peptides antimicrobiens chez Bacillus thuringiensis : rôle de dltX dans la D-alanylation des acides téichoïques". Electronic Thesis or Diss., Paris, AgroParisTech, 2014. http://www.theses.fr/2014AGPT0029.

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Le groupe Bacillus cereus est très hétérogène du point de vue toxicité et il est difficile de prédire le potentiel pathogène d'une souche. Dans ce travail, nous avons étudié les différents phénotypes de colonisation/adaptation à l'hôte, et analysé la corrélation entre ces phénotypes et les maladies humaines, pour une collection de souches représentatives de la diversité pathologique de B. cereus chez l'homme. L'analyse statistique a révélé des corrélations entre plusieurs phénotypes, et une analyse en composante principale a permis de regrouper les souches en deux sous-populations distinctes. Notre étude a ainsi permis de montrer qu'un ensemble de caractères phénotypiques liés au pouvoir pathogène permet de discriminer les souches présentant un historique en maladies infectieuses des souches sans historique. Nous pensons que ces résultats faciliteront l'identification d'un phénotype ou d’une combinaison de phénotypes qui pourraient être utilisés dans le développement de stratégies de prévention des infections par B. cereus. Le résultat de cette étude suggère que B. cereus n'est pas exclusivement un pathogène opportuniste et pourrait plutôt être considéré comme un véritable agent pathogène en soi.Cependant, la virulence est un phénomène multifactoriel impliquant de nombreux facteurs du côté de l'hôte ainsi que de celui de l'agent pathogène envahisseur. Les peptides antimicrobiens (PAMs) cationiques constituent les principales molécules effectrices de l’immunité innée. La résistance des microorganismes vis à vis de ces composés est donc nécessaire pour qu’ils puissent se développer dans l’hôte et exercer leur pouvoir pathogène. Par conséquent, de nombreuses bactéries pathogènes ont développé des stratégies de résistance impliquant la réduction des charges négatives de l’enveloppe bactérienne, réduisant ainsi l'interaction et la fixation de ces PAMs. L'incorporation de résidus D-alanine aux acides téichoïques (ATs) représente l'un des mécanismes les plus courants de résistance bactérienne qui dépendent de telles modifications. Ce processus de D-alanylation est accompli par les produits des gènes de l’opéron dlt. Celui-ci contient cinq gènes dltXABCD dont les séquences sont très conservées dans la quasi-totalité des bactéries à Gram-positif. La première ORF, dltX, code pour une protéine dont la fonction est inconnue. Le but de la seconde partie de ce travail était donc de déterminer si cette protéine est impliquée dans le processus de D-alanylation chez Bacillus thuringiensis. Pour cela, nous avons procédé à une délétion en phase du gène dltX, qui n’affecte pas l’expression des autres gènes de l'opéron. Les caractéristiques de croissance du mutant dltX et celles de la souche de type sauvage se sont avérées similaires in vitro. Cependant la délétion de dltX affecte considérablement la résistance de B. thuringiensis aux PAMs et atténue significativement sa virulence chez deux espèces d’insectes: Galleria mellonella et Drosophila melanogaster. En outre, une analyse HPLC montre que la paroie du mutant dltX est dépourvue de D-alanine, et la mesure de la mobilité électrophorétique indique que cette absence de D-alanylation est associée à un changement de la charge globale à la surface bactérienne. Des expériences de microscopie électronique à balayage montrent aussi des modifications morphologiques du mutant dltX, ce qui suggère que l'absence de D-alanine affecte également la structure de la paroi cellulaire. Nos résultats montrent que DltX est essentiel pour l'incorporation de la D-alanine aux acides téichoïques. Par ailleurs nous avons également démontré que dltX n’affecte pas l’expression de l’opéron dlt. Par conséquent nos résultats indiquent clairement que DltX joue un rôle direct dans la résistance aux PAMs, contribuant ainsi à la survie et la virulence de B. thuringiensis chez les insectes. Ce travail est le premier qui étudie la participation de dltX dans la D-alanylation des ATs
The Bacillus cereus pathogenic spectrum ranges from strains used as probiotics to human-lethal strains (causing gastrointestinal disorders or local and severe systemic infections). However, prediction of the pathogenic potential of a strain remains difficult. In this work, we studied different phenotypes of colonization/adaptation to the host (adhesion, cytotoxicity, motility, biofilm formation, resistance to antimicrobial peptides and virulence), analyzing the correlation between these phenotypes and human disease in a collection of strains representative of the pathological diversity of B. cereus in humans. Statistical analysis revealed correlations between several phenotypes, and principal component analysis grouped the strains into two distinct subpopulations. We found that strains differed in pathogenic potential and that virulent strains could be differentiated from non-pathogenic strains. We believe that these findings will facilitate the identification of a phenotype or a combination of phenotypes of potential use in the development of effective prevention strategies and/or diagnostic tools for distinguishing between pathogenic and non-pathogenic B. cereus strains. Our result suggests that B. cereus is not an exclusively opportunistic pathogen and could instead be considered a real pathogen per se. However, virulence is a multifactorial phenomenon involving numerous factors from both the host and the invading pathogen. As cationic antimicrobial peptides (CAMPs) are the primary defense mechanism against invading organisms, virulence of pathogens like B. cereus requires bacterial resistance to such compounds. Consequently, many pathogens have developed resistance strategies involving the reduction of the cell envelope negative charge, thereby influencing the binding and interaction of these CAMPs. The incorporation of Dalanine esters into teichoic acids (TAs) represents one of the most common bacterial resistance mechanisms that depend on such charge modifications. That D-alanylation process is accomplished by the gene products of an operon containing five genes, dltXABCD, that is highly conserved among nearly all gram-positive bacteria. The small first ORF, dltX, encodes a protein of unknown function. The aim of the other part of this work was then to establish whether this protein is involved in the D-alanylation process in Bacillus thuringiensis. We therefore constructed an in frame deletion mutant of dltX, without affecting the expression of the other genes of the operon. The growth characteristics of the dltX mutant and those of the wild type strain were similar under standard in vitro conditions. However disruption of dltX drastically impaired the resistance of B. thuringiensis to CAMPs and significantly attenuated its virulence in two insect species: Galleria mellonella and Drosophila melanogaster. Moreover, HPLC studies showed the dltX mutant was devoid of D-alanine, and electrophoretic mobility measurements indicated that the cells carried a higher negative surface charge. Scanning electron microscopy experiments showed morphological alterations of these mutant bacteria, suggesting that depletion of D-alanine from TAs affects cell wall structure. Our findings suggest that DltX is essential for the incorporation of D-alanyl esters into teichoic acids. Moreover, we found that DltX does not affect the expression of the operon. We therefore conclude that dltX is translated into a functional protein that plays a direct biosynthetic, transport or addresser role. Altogether, our results clearly indicate that DltX plays a direct role in the resistance to CAMPs, thus contributing to the survival and virulence of B. thuringiensis in insects. The exact function of that protein remains to be elucidated. This work is the first report examining the involvement of dltX in the Dalanylation of TAs

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Atindehou, Ménonvè. "Caractérisation structurale et biologique de nouveaux agents antibactériens naturels actifs dans les infections intestinales : des peptides de la chromogranine A et des principes actifs de Chromolaena odorata". Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00856585.

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Les premières souches bactériennes résistantes aux antibiotiques sont connues depuis 70 ans et se sont multipliées ces dernières années posant un grave problème de santé publique. Parmi les nombreux types d'infections induites par ces bactéries, nous nous sommes intéressés aux infections intestinales qui peuvent dégénérer en maladies inflammatoires de l'intestin et cancers. Notre travail de thèse a consisté à proposer des outils thérapeutiques dans le traitement des pathologies intestinales infectieuses : des peptides antimicrobiens dérivés de la chromogranine A et des extraits de plantes de la médecine traditionnelle béninoise. La chromogranine A est une protéine libérée par les cellules nerveuses, neuroendocrines et immunitaires au cours d'un stress et maturée en peptides. Des peptides actifs contre quatre souches bactériennes pathogènes (Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, Shigella sonnei et Vibrio cholera non O1) ont été identifiés et l'interaction bactérie-peptide analysée. L'étude de la combinaison peptide-antibiotique montre que la cateslytine permet de réduire les doses d'antibiotiques nécessaires. Ensuite, nous avons étudié l'implication de deux peptides sur un modèle de cellules neuroendocrines, les cellules BON. La chromofungine provoque la stimulation des cellules BON en induisant un influx de calcium extracellulaire, tandis que la catestatine est capable de bloquer l'activité de la chromofungine.Après un screening des extraits de 14 plantes du Bénin, nous avons isolé deux molécules, la sinensétine et l'O-tétraméthyléther scutellaréine, responsables de l'activité antibactérienne de Chromolaena odorata contre les pathogènes étudiés.

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Aslam, Rizwan. "Les peptides antimicrobiens dérivés de la chromogranine A et Staphylococcus aureus : de l'analyse de l'interaction hôte-pathogène au développement de revêtement de polymère antimicrobien". Phd thesis, Université de Strasbourg, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01059511.

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Les chromogranines (Cgs) sont une famille de protéines acides exprimées dans les granules des cellules neuroendocrines et immunitaires. Plusieurs peptides dérivés des Cgs présentent des activités antimicrobiennes. L'objectif de ma thèse est d'évaluer l'interaction hôte-pathogène et ensuite de développer un polymère antimicrobien avec insertion du peptide antimicrobien cateslytin (CTL).Dans une première partie, nous avons évalué l'aptitude de la leukotoxine LukE/D à induire la sécrétion des neutrophiles et rôle des protéases bactériennes à dégrader les peptides dérivés de la CgA. Les neutrophiles activés sécrètent de nombreux composés que nous avons identifiés. De plus, la dégradation des PAMs dérivés de la CgA par les protéases de S.aureus a été déterminée. Sur tous les PAMs testés, CTL est le seul qui tue S.aureus et résister à dégradation. Par ailleurs, CgA et CgB sont dégradés par la protéase Glu-C pour produire de nouveaux fragments sans activité antibactérienne, mais d'activité antifongique.Dans une deuxième partie, nous avons décidé de préparer un revêtement conjugué à CTL. CTL-C est utilisé pour préparer des films avec le dépôt alterné de CHI et HA-CTL-C. Par la suite nous avons synthétisé HAFITC-CTL-C and HAFITC pour analyser leur interaction. HAFITC-CTL-C est rapidement détectable dans le cytoplasme sans provoquer la lyse cellulaire. De plus, les films contenant CTL-C ne sont pas toxiques pour les fibroblastes gingivaux humains.En conclusion, CTL est le seul peptide antimicrobien dérivé de la CgA qui peut tuer S.aureus et résiste à la dégradation protéolytique, ce qui est de bon augure pour de nouvelles études visant à développer des biomatériaux antimcrobiens.

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Schramm, Frédéric. "Inflammation cutanée et borréliose de Lyme : étude in vitro des interactions entre les cellules résidentes de la peau et Borrelia". Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00757050.

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Nous avons étudié le rôle de l'immunité innée de la peau lors de la transmission des Borrelia (agent infectieux de la borréliose de Lyme) par son vecteur, une tique dure du genre Ixodes. Nous avons montré que la salive de tique et la protéine salivaire Salp15 inhibent la réaction inflammatoire (production de chimiokines et de peptides antimicrobiens) des kératinocytes induite par Borrelia. Cet effet anti- " alarmine " de la salive de tique contribue probablement à créer un environnement cutané local favorable à la transmission de Borrelia. Nous avons montré que Borrelia induit également au niveau des fibroblastes cutanés la transcription de nombreux gènes proinflammatoires. Nous avons observé un effet toxique direct de la salive de tique sur les fibroblastes cutanés : cet effet dose-dépendant est de nature protéique mais non lié à la protéine Salp15. Ces résultats indiquent que les fibroblastes jouent un rôle important dans l'inflammation cutanée induite par Borrelia.

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Telford, Erica. "Dual role of three natural molecules in regulating the expression of β-defensin-3 and pro-inflammatory mediators". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC273.

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Les peptides antimicrobiens (PAMs) sont des effecteurs de la réponse innée produits et sécrétés par les cellules épithéliales intestinales. A l’interface entre l’épithélium et les microbes, ils représentent un élément important de la barrière muqueuse. Certains PAMs, tels que la bêta-défensine humaine 1 (BDH-1), sont exprimés de manière constitutive, tandis que d'autres PAMs, dont la BDH-2 et la BDH-3, sont induits par des signaux dérivés des microbes et de l'hôte. Les PAMs contrôlent la densité des bactéries commensales dans la lumière intestinale ainsi que la capacité invasive des agents pathogènes. En effet, les PAMs jouent un rôle majeur dans l’induction des réponses immunitaires innée et adaptative. Ainsi, outre leurs effets antimicrobiens et immunorégulateurs, les PAMs ont également une fonction angiogénique et anti-tumorale, entre autres. Il y a peu d’études sur la régulation des PAMs. Cependant, leur dérégulation a été associée à plusieurs pathologies humaines, notamment aux maladies inflammatoires chronique de l’intestin, ce qui souligne leur rôle majeur dans le maintien de l'homéostasie. Grâce à leurs effets multiples, les PAMs constituent une cible thérapeutique intéressante pour développer des solutions alternatives ou complémentaires aux antibiotiques afin de mieux faire face à l'émergence de maladies infectieuses et à la résistance aux antibiotiques. Enfin, les PAMs pourraient aider à rétablir l'homéostasie dans les maladies inflammatoires.À la suite d’un criblage d’une banque de molécules naturelles, notre équipe a identifié trois cibles prometteuses, l'andrographolide (AND), l'isoliquiritigénine (ISL) et l'oridonine (ORD), qui augmentent l'expression de BDH-3 sans induire celle de gènes pro-inflammatoires. Au cours de ce projet, nous avons étudié précisément l'effet de l'AND, de l'ISL et de l'ORD sur l'induction de l'expression de BDH-3 dans un modèle in vitro de cellules épithéliales intestinales. Ces molécules ont un effet inducteur non seulement individuellement mais également de manière synergique puisque la combinaison de ces molécules augmente fortement l’expression de BDH-3. En outre, AND, ISL et ORD ont réduit l'expression des gènes pro-inflammatoires IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α lorsque celle-ci était induite par des stimuli inflammatoires endogènes ou bactériens. D’autres études menées par le groupe ont pour but de définir in vitro et ex vivo l’activité de ces composés et de déterminer leurs mécanismes d’actions en étudiant les voies intracellulaires impliquées.En conclusion, l’AND, l’ISL et l’ORD représentent des outils prometteurs pour étudier la régulation des PAMs et pourraient devenir des candidats thérapeutiques pour les pathologies nécessitant un renforcement de la barrière muqueuse tout en réduisant l'inflammation
Antimicrobial peptides (AMPs) are innate immune effectors produced and secreted by intestinal epithelial cells at the microbe-epithelium interface, where they represent an important component of the mucosal barrier. Some AMPs, such as human beta defensin (HBD)-1, are constitutively expressed, while others, including HBD-2 and HBD-3, are induced by a broad range of microbial- and host-derived signals. AMPs control the density of luminal commensal bacteria and invasive capacities of pathogens and have a role in perpetuating the innate immune response and inducing the adaptive response. Indeed, they present antimicrobial, immunoregulatory, angiogenic and anti-tumor effects, among the others. Little is known about regulation of AMP expression, but its deregulation has been associated with several human pathologies, including inflammatory bowel diseases, highlighting their crucial role in maintaining the homeostasis. Due to their multifaceted activities, AMPs represent an appealing therapeutic target for developing novel or complementary solutions to antibiotics, to face the emergence of infectious diseases in public health and the crisis of antimicrobial resistance, and to help re-establishing homeostasis in inflammatory diseases.By screening a bank of natural molecules, our team identified three promising targets, andrographolide (AND), isoliquiritigenin (ISL) and oridonin (ORD), which increase the expression of HBD-3 without inducing pro-inflammatory genes. This project thoroughly studied the effect of AND, ISL and ORD on inducing expression of HBD-3 in an in vitro model of intestinal epithelial cells. These molecules not only produced this effect when used alone, but also acted synergistically, highly inducing the expression of HBD-3 when used in combination. Moreover, AND, ISL and ORD hindered the expression of the pro-inflammatory genes IL-1β, IL-6, IL-8 and TNF-α upon stimulation of cells with endogenous or bacterial inflammatory stimuli. Further studies conducted by the group aimed at characterizing the activity of the compounds in vitro and ex vivo and unravelling their mechanisms of action by studying the intracellular pathways involved.In conclusion, AND, ISL and ORD represent useful tools to study the regulatory network controlling expression of AMPs and might develop to be candidate drugs for pathologic conditions in which strengthening the mucosal barrier, while reducing inflammation, is needed

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Bleau, Christian. "Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins". Thèse, 2015. http://hdl.handle.net/1866/13913.

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Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.
Endothelial cells (EC) act as a physical barrier against invasion by pleiotropic blood borne viruses but their contribution in innate antiviral defense is poorly known. Dysfunctions in blood-brain barrier EC (BMECs) and liver sinusoidal EC (LSECs) have been reported in viral neuropathologies and hepatitis, suggesting that loss of ECs integrity may contribute to the pathogenesis. Mouse hepatitis coronaviruses (MHV), differing in their ability to induce severe to subclinical hepatitis and neurological diseases and / or their tropism for ECs, are relevant viral models to study the consequences of EC infection in viral pathogenesis. Following hematogenous infection, the MHV3 serotype, the most virulent MHV, induces fulminant hepatitis, characterized by severe inflammatory response, followed by neurological damage whereas the less virulent MHV-A59 serotype induces milder hepatitis but does not invade the central nervous system (CNS). In addition, MHV3, in contrast to MHV-A59, shows ability to induce TLR2-dependent cytokine response. The attenuated MHV3 variants, 51.6-MHV3 and YAC-MHV3, are characterized by a weak tropism for LSECs and induce moderated and subclinical hepatitis respectively. Given the importance of LSECs in hepatic tolerance and the elimination of circulating pathogens, it has been postulated that the severity of hepatitis and inflammatory response induced by MHVs correlates with infection and alterations in vascular and tolerogenic properties of LSECs. Hepatic inflammatory disorders may result from differential activation of TLR2, rather than other TLRs and helicases, according to serotypes. Moreover, given the role of BMECs in preventing CNS infections, it has been postulated that secondary cerebral invasion by coronaviruses is related to infection of BMECs and subsequent breakdown of the blood-brain barrier (BBB). Through in vitro and in vivo infections of isolated BMECs, LSECs or mice with the different MHVs, we demonstrated, first, that in vitro productive infection of LSECs by the highly virulent MHV3 serotype, in contrast to 51.6- et YAC-MHV3 variants, altered their production of vasoactive factors and overthrew their intrinsic tolerogenic properties by promoting inflammatory cytokines and chemokines production. These disturbances were reflected in vivo by an uncontrolled inflammatory response and a deregulation of intrahepatic leukocyte recruitment, favoring viral replication and liver damages. We demonstrated, using TLR2 KO mice and LSECs treated with siRNA for TLR2 that the abnormal inflammatory response induced by MHV3 depended in part on preferential induction and activation of TLR2 by the virus on the surface of hepatic cells. Moreover, the severity of the primary viral replication in the liver and disorders in intrahepatic leucocyte recruitment induced by MHV3, but not by MHV-A59 and 51.6-MHV3, correlated with a subsequent brain invasion at the BBB level. Such invasion was related to productive infection of BMECs and subsequent IFN--dependent disruption of tight junction proteins occludin, VE-cadherin and ZO-1, resulting in an increase of BBB permeability and further viral entry into the CNS. Overall, the results of this study highlight the importance of structural and functional integrity of LSECs and BMECs during acute viral infections by MHVs to limit liver damages associated with viral-induced exacerbation of inflammatory response and prevent brain invasion by MHVs following viral spread through the bloodstream. They also reveal a new worsening role for TLR2 in the evolution of acute viral hepatitis paving the way for new therapies targeting TLR2-induced inflammatory activity.

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Pelletier, Sandy. "Définition des interactions entre l’immunité innée et adaptative pendant l’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC)". Thèse, 2013. http://hdl.handle.net/1866/9182.

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La majorité des individus exposés au virus de l’hépatite C (VHC) développent une infection chronique. Une réponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associée avec la guérison spontanée du VHC, mais les mécanismes sous-jacents demeurent mal définis. Le rôle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la guérison spontanée du VHC est encore méconnu. Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de l’immunité innée car elles tuent les cellules infectées et sécrètent diverses cytokines. Les DC reconnaissent des agents infectieux et elles sont les premières à initier et réguler l’immunité adaptative. Les cellules NK et les DC interagissent également entre elles afin de réguler l’immunité innée et adaptative. L’hypothèse du projet de doctorat est que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernières puissent générer une réponse immunitaire adaptative capable d'éliminer le VHC. Le premier objectif était d’établir une corrélation entre l'activité des cellules NK et l'évolution de l'infection au VHC. Nous avons observé une augmentation de la cytotoxicité, mais une diminution de la sécrétion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont résolu spontanément pendant la phase aiguë en comparaison aux contrôles non infectés, démontrant alors une dissociation entre ces deux fonctions. Nos résultats suggèrent que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë indépendamment de l’évolution de l’infection. Le deuxième objectif était d’établir une corrélation entre le phénotype et la fonction des DC, et l'évolution de l'infection. Nous avons d’abord observé que les DC plasmacytoïdes de tous les patients infectés ont un phénotype plus immature que les contrôles, et que ce phénotype est plus prononcé chez les patients ayant résolu spontanément. De plus, en réponse à des stimulations, nous avons observé que pendant la phase aiguë précoce, les DC myéloïdes (mDC) de tous les patients infectés indépendamment de l’évolution de l’infection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrôles. Cependant, cette hyperréactivité n’est pas soutenue au cours de l’évolution chronique. Le troisième objectif était d’établir une corrélation entre les interactions NK/DC et l’évolution de l’infection. Nous avons étudié la capacité des cellules NK à lyser les DC potentiellement tolérogéniques, ainsi que la capacité des DC matures à activer les cellules NK, et nous avons observé aucune différence entre les patients infectés et les contrôles. Finalement, nous avons démontré pour la première fois la capacité des DC immatures à inhiber la fonction des cellules NK. En conclusion, nous avons démontré que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC indépendamment de l’évolution de l’infection. De plus, la capacité des cellules NK à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques est intacte. Finalement, les mDC sont hyperréactives pendant la phase aiguë de l’infection, mais cette hyperréactivité n’est pas soutenue avec la persistance de l’infection. Cette perte d’hyperréactivité des mDC ne semble pas affecter la capacité des DC à activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rôle dans l’inefficacité de l’immunité adaptative à éliminer le VHC.
The majority of individuals exposed to the hepatitis C virus (HCV) develop a chronic infection. It is known that a strong and sustained adaptive immune response is associated with the spontaneous clearance of HCV, however the underlying mechanisms are not well defined. The role of natural killer (NK) cells and dendritic cells (DCs) during the spontaneous resolution of HCV remains unknown. NK cells are the primary effector population of the innate immune response which are able to kill infected cells and secrete various cytokines. On the other hand, DCs are the first cell type to initiate and regulate adaptive immunity after recognizing infectious pathogens. NK cells and DCs can also interact reciprocally to further regulate innate and adaptive immunity. Our hypothesis is that NK cell activity during acute HCV will modulate DC function to prime a highly efficient adaptive immune response resulting in viral clearance. The first aim of my project was to establish a correlation between NK cell activity and the outcome of HCV infection. We observed increased NK cell cytotoxicity, but decreased cytokine secretion during acute HCV in patients with chronic evolution as well as spontaneous resolution, further demonstrating a dissociation between these two NK cell functions. Our results suggest that NK cells are activated during acute HCV infection regardless of infection outcome. The second aim was to establish a correlation between DC phenotype, function and the outcome of infection. We observed that plasmacytoid DCs (pDCs) from all HCV-infected patients have a more immature phenotype as compared to negative controls, yet this is more pronounced in spontaneous resolvers. Furthermore, we observed that during the early acute phase, myeloid DCs (mDCs) from all HCV-infected patients, regardless of outcome, have increased production of cytokines as compared to un-infected controls in response to stimulation. However, this hyperresponsiveness of mDCs is not sustained with chronic evolution. The third aim was to establish a correlation between the NK/DC cross-talk and infection outcome. We studied the capacity of NK cells to kill potentially tolerogenic DCs, as well as the capacity of mature DCs to activate NK cells, and we observed no major differences between different stages of HCV infection and un-infected controls. However, we obtained unprecedented data which suggests that immature DCs have the capacity to inhibit NK cell function. In conclusion, our results demonstrate that NK cells are activated during acute HCV infection regardless of its outcome. Furthermore, the capacity of NK cells to kill potentially tolerogenic DCs is intact for all groups of patients. Finally, mDCs are hyperresponsive during acute HCV, but this hyperresponsiveness is not sustained with persistence of viremia. The loss of mDC hyperresponsiveness does not seem to affect the capacity of DCs to activate NK cells, but might play a role in the capacity of DCs to prime a highly efficient adaptive immune response resulting in viral clearance.

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Chapuy, Laurence. "Identification et caractérisation moléculaire et fonctionnelle des cellules tissulaires de l’immunité innée chez les patients atteints de maladies inflammatoires intestinales". Thèse, 2019. http://hdl.handle.net/1866/23528.

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Les maladies inflammatoires intestinales (MII), maladie de Crohn (MC) et colite ulcéreuse (CU), représentent un problème de santé publique majeur en raison de leur prévalence, de leur chronicité et de l’absence de traitement curatif disponible. La physiopathologie de ces maladies implique des facteurs de prédisposition génétique, des facteurs environnementaux et une réponse anormale du système immunitaire. De par leur position à l’interface entre les facteurs environnementaux, les cellules épithéliales et les cellules de l’immunité adaptative, les cellules de l’immunité innée (phagocytes monocucléés (MNPs) et granulocytes) sont des acteurs importants dans l’initiation et le maintien de l’inflammation intestinale. Largement étudiés chez la souris, leur investigation chez l’humain restait parcellaire, souvent contradictoire dans le colon et rarement étudiée dans le ganglion mésentérique (MLN). Nous avons caractérisé par des méthodes de cytométrie de flux multi-couleurs, de cytométrie de masse (CyTOF) et de séquencage de l’ARN (total et à l’échelon de la cellule unique), les MNPs de la muqueuse colique et des ganglions mésentériques chez les patients atteints de MC et de CU. Nous avons également évalué la fonction des MNPs et des basophiles sur les réponses mémoires T CD4+ autologues tissulaires. Notre travail a mis en évidence des similitudes et des différences entre la MC et la CU, dans la distribution des MNPs et le profil de la réponse mémoire T CD4+ dans le colon et le ganglion. La sous-population de MNPs HLADR+SIRPα+CD14+CD64+CD163- qualifiée de monocytes inflammatoires, et non les macrophages HLADR+SIRPα+CD14+CD64+CD163+, s’accumule dans la muqueuse inflammatoire des patients atteints de MC et de CU, et promeut les réponses mémoires de type Th17 et Th17/Th1 d’une manière dépendante de l’IL-1β. La fréquence de cette population corrèle avec le score de sévérité endoscopique en MC. Cependant, la distribution des MNPs ganglionnaires diffère entre la MC et la CU. Nous montrons que, dans les ganglions des patients atteints de CU, les MNPs HLADR+SIRPα+CD14+CD64+ sont enrichis en cellules CD163+, qui incluent principalement des cellules ‘monocyte-like’ HLA-DRdim en plus de macrophages HLA-DRhi. Parmi les cellules dendritiques (DCs) HLADR+SIRPα+CD14-CD64-, les DCs plasmocytoides prédominent dans les deux MII, avec une fréquence supérieure en MC qu’en CU. Par ailleurs, l’IL-1β dans la MC et l’IL-12 dans la CU favorisent un profil pathogénique dans les lymphocytes T CD4+ (IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, IL-6) de la muqueuse colique. Par sérendipité, nous avons aussi mis en évidence que l’IL-12 et les monocytes inflammatoires tissulaires induisent la production d’IL-8 par les lymphocytes T CD4+ mémoires de la muqueuse intestinale et des MLNs dans la CU mais pas dans la MC. Au cours de cette étude, nous avons également observé l’accumulation de basophiles, mais pas de mastocytes, dans la muqueuse colique et le MLN en MC et en CU, et montré qu’ils favorisaient également les réponses Th17 et Th17/Th1 et non Th1 dans les lymphocytes T CD4+ mémoires exprimant CCR7. En conclusion, la caractérisation des MNPs de la muqueuse intestinale et des MLNs dans les maladies inflammatoires intestinales (MII) permet de mieux appréhender la physiopathologie de la maladie, dans l’espoir d’optimiser la stratification des MII et de permettre ainsi une prise en charge thérapeutique personnalisée.
Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), two common forms of inflammatory bowel disease (IBD), represent a major public health problem because of their prevalence, chronicity and lack of available curative treatment. The pathophysiology of these diseases involves predisposing genetic factors, environmental triggers, and a dysfunctional immune response. Innate immune cells, including mononuclear phagocytes (MNPs) and granulocytes, are important players in the initiation and maintenance of intestinal inflammation due to their position at the interface between the external environment, epithelium and adaptive immune cells. Although widely studied in mice, their investigation in humans remains fragmentary, often with contradictory findings reported in the colon, and they are rarely studied in the mesenteric lymph nodes (MLNs). MNPs from the colon and MLNs of patients with CD and UC were characterized by multi-color flow cytometry, mass cytometry (CyTOF) and RNA sequencing (bulk and single cell). The function of MNPs and basophils on autologous memory CD4+ T cell responses was also assessed. The results presented here highlight similarities and differences in the distribution of MNPs between CD and UC, and the profile of memory CD4+ T cell response in colon and MLNs. HLADR+SIRPα+CD14+CD64+CD163- MNPs, defined as inflammatory monocytes, but not HLADR+SIRPα+CD14+CD64+CD163+ macrophages, accumulated in the inflammatory mucosa of CD and UC patients, and promoted Th17 and Th17/Th1 memory responses in an IL-1β dependent manner. The frequency of this subpopulation correlated with endoscopic severity in CD. In contrast, the distribution of these two MNP populations in the MLNs differs between CD and UC. HLADR+SIRPα+CD14+CD64+ MNPs were enriched in CD163+ cells that predominantly included HLA-DRdim monocytes-like cells over HLA-DRhi macrophages in UC patients only. Among HLADR+SIRPα+CD14-CD64- dendritic cells (DCs), plasmocytoid DCs predominated in both UC and CD, with higher frequency in CD versus UC. IL-1β in CD and IL-12 in UC favor a pathogenic CD4+ T cell profile (IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, IL-6 expression/production) in the colonic mucosa. It was also demonstrated that IL-12 and inflammatory tissue monocytes induced IL-8 production by memory CD4+ T cells in intestinal mucosa and MLNs of UC but not CD. In this study, it was also observed that basophils and not mast cells accumulated, in the colonic mucosa and MLNs of CD and UC patients, and favored Th17 and Th17/Th1, but not Th1, responses in CCR7+ memory CD4+ T cells. In conclusion, characterization of MNPs in the intestinal mucosa and MLNs of IBD patients contributes to a better understanding of IBD pathophysiology and opens avenues to optimize patient stratification, and thus, personalized treatment of IBD patients.

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Jeidane, Saloua. "Génétique fonctionnelle et validation biologique d’un locus quantitatif d’expression lié en trans- à un réseau de gènes impliqués dans l’immunité innée". Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/19314.

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Contrairement aux maladies génétiques mendéliennes, qui dépendent d’un seul gène causal, les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants, qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et les facteurs environnementaux. La génomique fonctionnelle nous a permis d’identifier de nombreux locus génétiques liés aux caractères complexes, qui sont appelés «locus de traits quantitatifs» (QTL). Cependant, de telles études ne permettent pas une caractérisation précise de l'architecture génétique des traits complexes. Plus récemment, il est devenu possible d’identifier des locus génétiques associés aux niveaux d'expression de gènes, appelés«locus de traits quantitatifs d’expression» (eQTLs). Dans de tels cas, les variants génétiques peuvent affecter l'expression soit des gènes qui se situent dans leur voisinage (cis-eQTLs), soit de ceux qui résident plus loin (trans-eQTLs). Dans des cas particuliers, un même locus peut affecter l’expression de plusieurs gènes situés dans différents chromosomes, formant ce qu’on appelle des ‘trans-eQTLs hotspots’. Ceux-ci peuvent avoir d’importants intérêts biologiques, car ils sont généralement enrichis en gènes fonctionnellement apparentés qui peuvent influencer le même trait phénotypique. Dans cette thèse, en analysant l'expression des gènes dans des échantillons de cœurs obtenus à partir d'un panel de souches consanguines recombinantes de souris AxB / BxA, nous avons détecté un QTL lié en trans- à l'expression de 190 transcrits, dont la majorité est connue pour être sensible aux interférons de type I. Le même locus correspondait également à celui d'un cis-eQTL pour le gène Ypel5, ce qui suggère que ce dernier peut être un régulateur commun des gènes trans-eQTL. Donc, le but principale de cette thèse fut de valider biologiquement le rôle du gène cis-eQTL dans la régulation du ‘trans-eQTLs hotspots’. Les travaux présentés dans cette thèse ont montrés que la réduction de l'expression de Ypel5 dans des macrophages de souris a stimulée l'expression de plusieurs gènes qui appartiennent au ‘trans-eQTL hotspot’, et ce d’une manière dépendante d’IFNB1. Le knockdown de YPEL5 a également augmenté l’induction d’IFNB1 dans les cellules humaines HEK293T. Lorsque ces dernières ont été soumis à des stimuli qui activent les kinases TBK1 / IKBKE, nous avons détecté des interactions fonctionnelles de YPEL5 avec l'activité de ces kinases, ainsi que des interactions physiques avec IKBKE. Nos résultats préliminaires (présentés dans le chapitre3) suggèrent aussi l’implication de YPEL5 dans la régulation du cycle cellulaire et /ou de la sénescence. En conclusion, nous sommes parmi les premiers groupes à fournir des preuves biologiques montrant le rôle d'un gène cis-eQTL en tant que régulateur commun de gènes appartenant à un ‘hotspot de trans-eQTL’. La validation biologique des analyses génomiques a ainsi permis de découvrir Ypel5 comme un nouveau régulateur négatif de la réponse antivirale innée qui agit (au moins en partie) au niveau des kinases TBK1 / IKBKE.
Unlike Mendelian genetic diseases, which depend on a single causal gene, complex quantitative traits are measurable characteristics of living organisms, which result from the interaction between several genes and environmental factors. Functional genomics has allowed us to identify many genetic loci linked to complex traits, which are called "quantitative trait loci" (QTL). However, such studies do not allow an accurate characterization of the genetic architecture of complex traits. More recently, it has become possible to identify genetic loci associated with gene expression levels, called "expression quantitative trait locus" (eQTLs). In such cases, the genetic variants can affect the expression of genes that are either located in their vicinity (cis-eQTLs) or that reside further away (trans-eQTLs). In particular cases, the same locus can affect the expression of several genes located on different chromosomes, forming so-called ‘trans-eQTLs hotspots’. These may have important biological interests, as they are generally enriched in functionally related genes, which may influence the same phenotypic trait. In this thesis, by analyzing the expression of genes in hearts from a panel of AxB / BxA mouse recombinant inbred strains, we detected a QTL linked in trans- to the expression of 190 transcripts, the majority of which are known to be sensitive to type I interferon. The same locus also corresponded to that of a cis-eQTL for the Ypel5 gene, suggesting that it could be a common regulator of the trans-eQTL genes. Therefore, the main purpose of this thesis was to biologically validate the role of the cis-eQTL gene in the regulation of the ‘trans-eQTL hotspot’. The work presented in this thesis showed that the silencing of Ypel5 expression in mouse macrophages stimulated the expression of several genes that belong to the ‘trans-eQTL hotspot’ in an IFNB1-dependent manner. YPEL5 knockdown also increased IFNB1 induction in human HEK293T cells. When the latter were subjected to stimuli that activate the TBK1/IKBKE kinases, we detected functional interactions of YPEL5 with the activity of these kinases and physical interactions with IKBKE. Our preliminary results (presented in Chapter 3) suggest also the involvement of YPEL5 in the regulation of cell cycle progression and / or senescence. In conclusion, we are among the first groups to provide biological evidence showing the role of a cis-eQTL gene as a common regulator of genes belonging to a ‘trans-eQTL hotspot’. The biological validation of genomic analysis thus revealed Ypel5 as a new negative regulator of the innate antiviral response that acts (at least in part) at the level of the TBK1 / IKBKE kinases.

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Thibodeau, Valérie. "Étude de l’immunité mucosale génitale chez des femmes béninoises hautement exposées au VIH-1 séronégatives (HESN) et séropositives". Thèse, 2014. http://hdl.handle.net/1866/12798.

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Rozprawy doktorskie na temat „Peptides de l’immunité innée”

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